اسومپرازول استرانسیوم

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با اسومپرازول استرانسیوم مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت بینابینی حاد نفریت بینابینی حاد در بیمارانی که PPI از جمله اسموپرازول استرانسیوم مصرف می کنند مشاهده شده است. نفریت بینابینی حاد ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد و به طور کلی به یک واکنش حساسیت مفرط ایدیوپاتیک نسبت داده می شود. در صورت بروز نفریت بینابینی حاد، مصرف داروی اسومپرازول استرانسیوم را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند اسموپرازول استرانسیوم ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان با PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوامل ضد باکتریایی (کلاریترومایسین و آموکسی سیلین) که برای استفاده در ترکیب با اسموپرازول استرانسیوم نشان داده شده است، به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی در آن بسته بندی مراجعه کنید.

5.4 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان با PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.5 لوپوس اریتماتوز پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله اسموپرازول مصرف می کنند گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتپوس ناشی از PPI CLE بودند. شایع ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود. شروع CLE تا 2 سال پس از درمان مداوم دارویی (از 1 تا 104 هفته) رخ داد. CLE عمدتاً در بیماران مسن‌تر اتفاق می‌افتد، اگرچه موارد در بیماران 7 ماهه گزارش شده است. به طور کلی، آنتی بادی های ضد هسته ای مثبت (ANA) و یافته های بافت شناسی، مطابق با تشخیص CLE مشاهده شد. درگیری اندام به طور معمول دیده نمی شد. به طور کلی بهبودی کامل در عرض 12 هفته پس از قطع دارو رخ می دهد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً در عرض 30 روز پس از شروع درمان PPI رخ می دهد، اما برخی موارد روزها یا سال ها پس از شروع درمان رخ می دهد. SLE عمدتاً در بیماران مسن‌تر رخ می‌دهد، اگرچه موارد در بزرگسالان جوان نیز رخ می‌دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. آزمایش آنتی بادی برای لوپوس، از جمله ANA و آنتی بادی های آنتی هیستون، ممکن است مثبت باشد. علائم و نشانه های بالینی SLE مرتبط با استفاده از PPI معمولاً پس از قطع PPI برگشت پذیر بودند. علائم بالینی معمولاً در عرض 8 هفته برطرف می شود. بهبود نتایج آزمایشات سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد. از مصرف PPI ها برای مدت طولانی تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر علائم یا علائمی مطابق با CLE یا SLE در بیماران دریافت کننده اسومپرازول استرانسیوم مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند.

5.6 تداخل با کلوپیدوگرل از مصرف همزمان اسموپرازول استرانسیوم با کلوپیدوگرل خودداری کنید. کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل کاملاً به دلیل یک متابولیت فعال است. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند با مصرف همزمان با داروهایی مانند اسموپرازول که فعالیت CYP2C19 را مهار می کند، مختل شود. مصرف همزمان کلوپیدوگرل با 40 میلی گرم اسموپرازول باعث کاهش فعالیت دارویی کلوپیدوگرل می شود. هنگام استفاده از اسومپرازول استرانسیوم، درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.7 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو- یا آکلرهدری شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در ادبیات گزارش شده است. اگر علائم بالینی مطابق با کمبود سیانوکوبالامین مشاهده شود، باید این تشخیص را در نظر گرفت.

5.8 هیپومنیزمی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه، در بیشتر موارد پس از یک سال درمان، گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به‌طور دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.9 استفاده همزمان از اسومپرازول استرانسیوم با داروهای خار مریم یا ریفامپین که باعث القای CYP2C19 یا CYP3A4 می شوند (مانند خارمریم یا ریفامپین) می تواند غلظت اسموپرازول را به میزان قابل توجهی کاهش دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]. از مصرف همزمان اسموپرازول استرانسیوم با خار مریم یا ریفامپین خودداری کنید.

5.10 تداخل با بررسی های تشخیصی برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان باید به طور موقت درمان با اسموپرازول را قبل از ارزیابی سطح CgA متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد.

5.11 مصرف همزمان ازومپرازول استرانسیوم با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوزهای بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت های سمی آن را افزایش داده و طولانی تر کند. در تجویز متوترکسات با دوز بالا، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. در بزرگسالان، پاسخ علامتی مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید (5.1) نفریت بینابینی حاد در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است. (5.2) درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل همراه باشد. (5.3) شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و روزانه با دوزهای متعدد PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.4) لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ قطع مصرف اسومپرازول استرانسیوم و مراجعه به متخصص برای ارزیابی (5.5) از مصرف همزمان اسموپرازول استرانسیوم با کلوپیدوگرل خودداری کنید. (5.6) کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.7) هیپومنیزیمی به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است (5.8) از مصرف همزمان اسموپرازول استرانسیوم با خار مریم یا ریفامپین به دلیل کاهش بالقوه سطح اسموپرازول خودداری کنید (5.9، 7.3). افزایش pH داخل معده ممکن است منجر به هیپرگاسترینمی و هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین و افزایش سطح کروموگرانین A شود که ممکن است در تحقیقات تشخیصی تومورهای نورواندوکرین اختلال ایجاد کند. (5.10، 12.2)

7. تداخلات دارویی 7.1 تداخل با درمان ضد رتروویروسی مصرف همزمان آتازاناویر و نلفیناویر با مهارکننده های پمپ پروتون توصیه نمی شود. انتظار می‌رود که مصرف همزمان آتازاناویر با مهارکننده‌های پمپ پروتون، غلظت پلاسمایی آتازاناویر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت دارویی شود. انتظار می رود مصرف همزمان ساکویناویر با مهارکننده های پمپ پروتون باعث افزایش غلظت ساکویناویر شود که ممکن است سمیت را افزایش دهد و نیاز به کاهش دوز داشته باشد. گزارش شده است که امپرازول، که اسموپرازول انانتیومر آن است، با برخی از داروهای ضد رتروویروسی تداخل دارد. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست. افزایش pH معده در طول درمان با امپرازول ممکن است جذب داروی ضد رتروویروسی را تغییر دهد. سایر مکانیسم‌های تعامل احتمالی از طریق CYP2C19 هستند. کاهش غلظت آتازاناویر و نلفیناویر برای برخی از داروهای ضد رترو ویروسی مانند آتازاناویر و نلفیناویر، کاهش سطح سرمی در صورت مصرف همزمان با امپرازول گزارش شده است. به دنبال دوزهای متعدد نلفیناویر (1250 میلی گرم، دو بار در روز) و امپرازول (40 میلی گرم در روز)، AUC به ترتیب 36 و 92 درصد، C max 37 درصد و 89 درصد و Cmin 39 درصد و 75 درصد برای نلفیناویر و M8 کاهش یافت. به دنبال دوزهای متعدد آتازاناویر (400 میلی گرم، روزانه) و امپرازول (40 میلی گرم، روزانه، 2 ساعت قبل از آتازاناویر)، AUC تا 94٪، C max تا 96٪، و Cmin تا 95٪ کاهش یافت. بنابراین مصرف همزمان با امپرازول و داروهایی مانند آتازاناویر و نلفیناویر توصیه نمی شود. افزایش غلظت ساکویناویر برای سایر داروهای ضد رتروویروسی مانند ساکویناویر، افزایش سطح سرمی با افزایش AUC به میزان 82 درصد، در C max به میزان 75 درصد و در Cmin تا 106 درصد به دنبال دوزهای متعدد ساکویناویر/ریتوناویر (1000/100 میلی گرم کوزویناویر) دو بار در روز به همراه 100/100 میلی گرم در روز همراه با 40 پراوم در روز گزارش شده است. 11 تا 15. بنابراین، نظارت بالینی و آزمایشگاهی برای سمیت ساکویناویر در طول مصرف همزمان با اسمومپرازول توصیه می شود. کاهش دوز ساکویناویر باید از منظر ایمنی برای بیماران فردی در نظر گرفته شود.

7.2 داروهایی که PH معده می تواند بر فراهمی زیستی تأثیر بگذارد به دلیل تأثیرات آن بر ترشح اسید معده، اسومپرازول می تواند جذب داروها را در جایی که pH معده تعیین کننده مهمی در فراهمی زیستی آنها است، کاهش دهد. مانند سایر داروهایی که اسیدیته داخل معده را کاهش می دهند، جذب داروهایی مانند کتوکونازول، آتازاناویر، نمک های آهن، ارلوتینیب و مایکوفنولات موفتیل (MMF) می تواند کاهش یابد، در حالی که جذب داروهایی مانند دیگوکسین می تواند در طول درمان با امپرازول افزایش یابد. اسومپرازول انانتیومر امپرازول است. درمان همزمان با امپرازول (20 میلی گرم در روز) و دیگوکسین در افراد سالم باعث افزایش فراهمی زیستی دیگوکسین تا 10٪ (30٪ در دو نفر) شد. انتظار می رود مصرف همزمان دیگوکسین با اسموپرازول استرانسیوم باعث افزایش مواجهه سیستمیک با دیگوکسین شود. بنابراین، در صورت مصرف همزمان دیگوکسین با اسومپرازول استرانسیوم، بیماران ممکن است نیاز به نظارت داشته باشند. گزارش شده است که مصرف همزمان امپرازول در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده. ارتباط بالینی کاهش مواجهه با MPA در رد عضو در بیماران پیوندی که ازومپرازول استرانسیوم و MMF دریافت می‌کنند ثابت نشده است. در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، از اسموپرازول استرانسیوم با احتیاط استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 اثرات روی متابولیسم کبدی/ مسیرهای سیتوکروم P-450 اسومپرازول به طور گسترده در کبد توسط CYP2C19 و CYP3A4 متابولیزه می شود. مطالعات in vitro و in vivo نشان داده‌اند که اسموپرازول احتمالاً CYPs 1A2، 2A6، 2C9، 2D6، 2E1 و 3A4 را مهار نمی‌کند. هیچ تداخل بالینی مرتبط با داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم های CYP انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی نشان داده است که اسموپرازول هیچ تداخل بالینی قابل توجهی با فنی توئین، کینیدین، کلاریترومایسین یا آموکسی سیلین ندارد. اگرچه مطالعات تداخل دارویی نشان نداده است که اسموپرازول تداخل بالینی قابل توجهی با وارفارین دارد، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد تغییرات در معیارهای پروترومبین در بین بیمارانی که همزمان با وارفارین و اسمومپرازول درمان می‌کنند، دریافت شده است. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های پمپ پروتون و وارفارین درمان می‌شوند، ممکن است نیاز به نظارت بر افزایش INR و زمان پروترومبین داشته باشند. اسومپرازول ممکن است به طور بالقوه با CYP2C19، آنزیم اصلی متابولیزه کننده اسومپرازول تداخل داشته باشد. مصرف همزمان اسموپرازول 30 میلی گرم و دیازپام، یک سوبسترای CYP2C19، منجر به کاهش 45 درصدی کلیرانس دیازپام شد. کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. مصرف همزمان اسموپرازول 40 میلی گرم باعث کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود. از مصرف همزمان اسموپرازول استرانسیوم با کلوپیدوگرل خودداری کنید. هنگام استفاده از اسومپرازول استرانسیوم، استفاده از درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. امپرازول به عنوان یک مهار کننده CYP2C19 عمل می کند. امپرازول که در دوزهای 40 میلی گرم روزانه به مدت یک هفته به 20 فرد سالم در مطالعه متقاطع داده شد، Cmax و AUC سیلوستازول را به ترتیب 18% و 26% افزایش داد. C max و AUC یکی از متابولیت های فعال آن، 3،4-دی هیدروسیلوستازول، که 4 تا 7 برابر سیلوستازول فعالیت دارد، به ترتیب 29% و 69% افزایش یافت. انتظار می رود مصرف همزمان سیلوستازول با اسموپرازول باعث افزایش غلظت سیلوستازول و متابولیت فعال آن شود. بنابراین کاهش دوز سیلوستازول از 100 میلی گرم دو بار در روز به 50 میلی گرم دو بار در روز باید در نظر گرفته شود. مصرف همزمان اسموپرازول و یک مهارکننده ترکیبی CYP2C19 و CYP3A4، مانند وریکونازول، ممکن است منجر به بیش از دو برابر شدن قرار گرفتن در معرض اسموپرازول شود. تنظیم دوز ازومپرازول معمولاً مورد نیاز نیست. با این حال، در بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون، که ممکن است به دوزهای بالاتر تا 240 میلی گرم در روز نیاز داشته باشند، ممکن است تنظیم دوز در نظر گرفته شود. داروهای شناخته شده برای القای CYP2C19 یا CYP3A4 یا هر دو (مانند ریفامپین) ممکن است منجر به کاهش سطح سرمی اسموپرازول شوند. گزارش شده است که امپرازول، که اسموپرازول یک انانتیومر آن است، با خار مریم سنت جان، یک القاء کننده CYP3A4، تداخل دارد. در یک مطالعه متقاطع بر روی 12 مرد سالم، خارمریم (300 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز) به طور قابل توجهی مواجهه سیستمیک با امپرازول را در متابولیسم های ضعیف CYP2C19 کاهش داد (Cmax و AUC به ترتیب 37.5٪ و 37.9.9٪ کاهش یافت (به ترتیب متابولیسم CYP2C19) و 6.9٪ کاهش یافت. درصد و 43.9 درصد). از مصرف همزمان St. جانز ورت یا ریفامپین با اسموپرازول استرانسیوم.

7.4 تداخل با بررسی تومورهای نورواندوکرین کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو منجر به هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین و افزایش سطح کروموگرانین A می شود که ممکن است در تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین تداخل ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.2).

7.5 تاکرولیموس مصرف همزمان اسموپرازول و تاکرولیموس ممکن است سطح سرمی تاکرولیموس را افزایش دهد.

7.6 درمان ترکیبی با کلاریترومایسین تجویز همزمان اسموپرازول، کلاریترومایسین و آموکسی سیلین منجر به افزایش سطوح پلاسمایی اسموپرازول و 14-هیدروکسی کلاریترومایسین شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید. مصرف همزمان کلاریترومایسین با سایر داروها می تواند منجر به عوارض جانبی جدی ناشی از تداخلات دارویی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی در اطلاعات مربوط به تجویز کلاریترومایسین مراجعه کنید]. به دلیل این تداخلات دارویی، کلاریترومایسین برای تجویز همزمان با برخی داروها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف در اطلاعات مربوط به تجویز کلاریترومایسین مراجعه کنید].

7.7 گزارش های موردی متوترکسات، مطالعات فارماکوکینتیک جمعیت منتشر شده، و تجزیه و تحلیل های گذشته نگر نشان می دهد که تجویز همزمان PPIs و متوترکسات (عمدتا در دوز بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت هیدروکسی آن را افزایش داده و طولانی کند. با این حال، هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با PPI انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. داروهای ضد رتروویروسی: استفاده با آتازاناویر و نلفیناویر توصیه نمی شود. اگر ساکویناویر همراه با اسموپرازول استرانسیوم استفاده می شود، سمیت را بررسی کنید و کاهش دوز ساکویناویر را در نظر بگیرید (7.1) ممکن است با داروهایی که pH معده بر فراهمی زیستی آنها تأثیر می گذارد تداخل داشته باشد (مانند کتوکونازول، نمک های آهن، ارلوتینیب، دیگوکسین و مایکوفنولات موفتیل). ممکن است نیاز به نظارت برای سمیت دیگوکسین داشته باشد (7.2) مهارکننده ترکیبی CYP 2C19 و 3A4: ممکن است سطح اسموپرازول را افزایش دهد (7.3) کلوپیدوگرل: اسومپرازول استرانسیوم قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل را کاهش می دهد. (7.3) سیلوستازول: ممکن است مواجهه سیستمیک با سیلوستازول و یک متابولیت فعال را افزایش دهد. کاهش دوز سیلوستازول را در نظر بگیرید (7.3) تاکرولیموس: اسومپرازول استرانسیوم ممکن است سطح سرمی تاکرولیموس را افزایش دهد (7.5) متوترکسات: اسومپرازول استرانسیوم ممکن است سطح سرمی متوترکسات را افزایش دهد (7.7)

6. واکنش های نامطلوب عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: نفریت بینابینی حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. کمبود (ویتامین B-12) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هیپومنیزیمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. 5.8)] 6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی اسموپرازول استرانسیوم از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده روی اسموپرازول منیزیم ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در زیر نمایشی از عوارض جانبی اسموپرازول منیزیم در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده است. بزرگسالان ایمنی اسموپرازول منیزیم در بیش از 15000 بیمار (18 تا 84 سال) در کارآزمایی‌های بالینی در سراسر جهان از جمله بیش از 8500 بیمار در ایالات متحده و بیش از 6500 بیمار در اروپا و کانادا مورد ارزیابی قرار گرفت. بیش از 2900 بیمار در مطالعات طولانی مدت تا 6 تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. به طور کلی، اسموپرازول منیزیم در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت و بلندمدت به خوبی تحمل شد. ایمنی در درمان ازوفاژیت فرسایشی در چهار کارآزمایی بالینی مقایسه‌ای تصادفی‌سازی شده مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 1240 بیمار با 22.3 میلی‌گرم ازومپرازول منیزیم (معادل 20 میلی‌گرم ازومپرازول)، 2434 بیمار با 44.6 میلی‌گرم میلی‌گرم تا 44.6 میلی‌گرم esomeprazole منیزیم بود. اسموپرازول) و 3008 بیمار که روزانه 20 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥1%) در هر سه گروه سردرد (به ترتیب 5.5، 5، و 3.8٪) و اسهال (بدون تفاوت بین سه گروه) بود. تهوع، نفخ شکم، درد شکم، یبوست و خشکی دهان به میزان مشابهی در بین بیمارانی که از امپرازول منیزیم یا امپرازول مصرف می کردند، رخ داد. عوارض جانبی دیگری که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به اسموپرازول منیزیم با بروز کمتر از 1٪ گزارش شده است، در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده است: بدن به عنوان یک کل: بزرگ شدن شکم، واکنش آلرژیک، آستنیا، کمردرد، درد قفسه سینه، درد قفسه سینه، ادم صورت، ادم محیطی، گرگرفتگی، خستگی، تب، اختلال شبه آنفولانزا، ادم عمومی، ادم پا، کسالت، درد، تشنج. قلبی عروقی: گرگرفتگی، فشار خون بالا، تاکی کاردی؛ غدد درون ریز: گواتر؛ دستگاه گوارش: نامنظمی روده، تشدید یبوست، سوء هاضمه، دیسفاژی، دیسپلازی دستگاه گوارش، درد اپی گاستر، نعوظ، اختلال مری، مدفوع مکرر، گاستروانتریت، خونریزی دستگاه گوارش، علائم گوارشی که به طور دیگری مشخص نشده است، سکسکه، ملنا، اختلال در دهان، اختلالات سرگیجه، اختلالات سرگیجه، اختلال، ادم زبان، استوماتیت اولسراتیو، استفراغ؛ شنوایی: گوش درد، وزوز گوش؛ هماتولوژیک: کم خونی، کم خونی هیپوکرومیک، لنفادنوپاتی دهانه رحم، اپیستاکسی، لکوسیتوز، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی. کبدی: بیلی روبینمی، عملکرد کبدی غیر طبیعی، SGOT افزایش یافته، SGPT افزایش یافته است. متابولیک/تغذیه: گلیکوزوری، هیپراوریسمی، هیپوناترمی، افزایش آلکالن فسفاتاز، تشنگی، کمبود ویتامین B12، افزایش وزن، کاهش وزن. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، آرتریت تشدید شده، آرتروپاتی، گرفتگی عضلات، سندرم فیبرومیالژیا، فتق، پلی میالژیا روماتیکا. سیستم عصبی/روانی: بی اشتهایی، بی‌اشتهایی، افزایش اشتها، گیجی، تشدید افسردگی، سرگیجه، هیپرتونی، عصبی بودن، کم هوشی، ناتوانی جنسی، بی‌خوابی، میگرن، تشدید میگرن، پارستزی، اختلال خواب، خواب‌آلودگی، لرزش، نقص در میدان بینایی تولید مثل: دیسمنوره، اختلال قاعدگی، واژینیت؛ تنفسی: تشدید آسم، سرفه، تنگی نفس، ادم حنجره، فارنژیت، رینیت، سینوزیت. پوست و ضمائم: آکنه، آنژیوادم، درماتیت، خارش، خارش آنی، راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولو پاپولار، التهاب پوست، افزایش تعریق، کهیر. حواس ویژه: اوتیت میانی، پاروسمی، کاهش چشایی، انحراف چشایی. دستگاه ادراری تناسلی: ادرار غیر طبیعی، آلبومینوری، سیستیت، سوزش ادرار، عفونت قارچی، هماچوری، دفعات دفع ادرار، مونیلیازیس، مونیلیازیس تناسلی، پلی اوری. بینایی: ورم ملتحمه، دید غیر طبیعی. تغییرات آزمایشگاهی بالقوه قابل توجه بالینی زیر در کارآزمایی‌های بالینی، صرف نظر از ارتباط با اسموپرازول منیزیم، در ≤ 1٪ از بیماران گزارش شده است: افزایش کراتینین، اسید اوریک، بیلی روبین تام، آلکالین فسفاتاز، ALT، AST، هموگلوبین، تعداد گلبول های سفید، پلاکت ها، گاسترین سرم، پتاسیم، سدیم، تیروکسین و هورمون محرک تیروئید [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. کاهش هموگلوبین، تعداد گلبول های سفید، پلاکت ها، پتاسیم، سدیم و تیروکسین مشاهده شد. یافته های آندوسکوپی که به عنوان عوارض جانبی گزارش شده اند عبارتند از: اثنی عشر، ازوفاژیت، تنگی مری، زخم مری، واریس مری، زخم معده، گاستریت، فتق، پولیپ یا گره خوش خیم، مری بارت، و تغییر رنگ مخاط. بروز عوارض جانبی مرتبط با درمان در طول درمان نگهدارنده 6 ماهه مشابه دارونما بود. هیچ تفاوتی در انواع عوارض جانبی مرتبط با درمان نگهدارنده تا 12 ماه در مقایسه با درمان کوتاه مدت مشاهده نشد. دو مطالعه کنترل شده با دارونما بر روی 710 بیمار برای درمان بیماری ریفلاکس علامت دار معده به مری انجام شد. شایع ترین عوارض جانبی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به اسمومپرازول منیزیم گزارش شده است، اسهال (4.3٪)، سردرد (3.8٪) و درد شکم (3.8٪) بود. درمان ترکیبی با آموکسی سیلین و کلاریترومایسین در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با اسموپرازول منیزیم به همراه آموکسی سیلین و کلاریترومایسین، هیچ واکنش جانبی اضافی مخصوص این ترکیبات دارویی مشاهده نشد. عوارض جانبی رخ داده محدود به آنهایی بود که هنگام استفاده از اسموپرازول منیزیم، آموکسی سیلین یا کلاریترومایسین به تنهایی مشاهده شد. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دارو برای بیمارانی که درمان سه گانه به مدت 10 روز دریافت کردند، اسهال (9.2٪)، انحراف طعم (6.6٪) و درد شکم (3.7٪) بود. هیچ عارضه جانبی اورژانسی در درمان با درمان سه گانه نسبت به منیزیم منیزیوم به تنهایی مشاهده نشد. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوارض جانبی آموکسی سیلین یا کلاریترومایسین، به درج بسته آنها، بخش واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با اسموپرازول منیزیم به‌علاوه آموکسی سیلین و کلاریترومایسین، هیچ گونه ناهنجاری اضافی آزمایشگاهی به ویژه این ترکیبات دارویی مشاهده نشد. برای اطلاعات بیشتر در مورد تغییرات آزمایشگاهی با آموکسی سیلین یا کلاریترومایسین، به درج بسته آنها، بخش واکنش های نامطلوب مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید از اسموپرازول منیزیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این گزارش ها بر اساس سیستم بدن در زیر فهرست شده اند: خون و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی؛ چشم: تاری دید؛ دستگاه گوارش: پانکراتیت، استوماتیت، کولیت میکروسکوپی؛ کبد صفراوی: نارسایی کبدی، هپاتیت با یا بدون زردی. سیستم ایمنی: واکنش/شوک آنافیلاکتیک؛ عفونت ها و آلودگی ها: کاندیدیازیس دستگاه گوارش. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل؛ اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپومنیزیمی. بافت همبند و اسکلتی عضلانی: ضعف عضلانی، میالژی، شکستگی استخوان. سیستم عصبی: انسفالوپاتی کبدی، اختلال چشایی؛ روانپزشکی: پرخاشگری، بیقراری، افسردگی، توهم. کلیه و ادرار: نفریت بینابینی؛ سیستم تولید مثل و پستان: ژنیکوماستی. تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونکواسپاسم. پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، اریتم مولتی فرم، هیپرهیدروزیس، حساسیت به نور، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی (بعضی کشنده). شایع ترین واکنش های جانبی در بزرگسالان (≥18 سال) (شود ≥1%) عبارتند از سردرد، اسهال، حالت تهوع، نفخ شکم، درد شکمی، یبوست، و خشکی دهان (6.1). 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

8. استفاده در جمعیت های خاص 8.1 بارداری حاملگی رده C خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد کپسول های تأخیری رهش اسموپرازول استرانسیوم در زنان باردار وجود ندارد. تراتوژنیسیته در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های صحرایی با اسومپرازول استرانسیوم یا اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی معادل 280 میلی‌گرم ازومپرازول/کیلوگرم در روز (حدود 57 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (MRHD) در سطح بدن 40 مشاهده نشد. هنگامی که به عنوان نمک استرانسیوم یا منیزیم تجویز شد، تغییراتی در مورفولوژی استخوان و دیسپلازی فیزیال در مطالعات سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی‌گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (تقریباً 33.6 میلی‌گرم بر اساس MHD سطح 4 M0 در روز) مشاهده شد. به دلیل تأثیر مشاهده شده در دوزهای بالای اسموپرازول استرانسیوم بر رشد استخوان در مطالعات موش، ازومپرازول استرانسیوم تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. داده های حیوانی یک مطالعه رشد جنینی (تراتوژنسیته) در موش ها با هر دو اسموپرازول استرانسیوم و اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی معادل 14 تا 280 میلی گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 57 برابر حداکثر مقدار توصیه شده سطح بدن انسان) انجام شد. در دوزهای آزمایش شده، هیچ اثر تراتوژنیک یا نامطلوبی بر رشد عمومی جنین یا ساختار احشایی یا اسکلتی جنین وجود نداشت. علاوه بر این، هنگامی که اسومپرازول به عنوان نمک استرانسیوم یا منیزیم تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر سطح کلسیم استخوان مادر و جنین وجود نداشت. قرار گرفتن جنین در معرض استرانسیوم و اسموپرازول وابسته به دوز بود. مطالعات مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با هر دو اسموپرازول استرانسیوم و اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی معادل 14 تا 280 میلی‌گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 57 میلی‌گرم eHD از سطح Mprazom4 در روز انجام شد. اساس). موش‌ها با یک رژیم غذایی استاندارد یا رژیم غذایی با سطوح پایین کلسیم و ویتامین D تغذیه شدند. هنگامی که به عنوان نمک استرانسیوم یا منیزیم تجویز می شد، بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) کاهش می یافت، وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش می یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از از شیر گرفتن در دوزهای برابر یا بیشتر از 18 میلی گرم در روز 69 میلی گرم در روز (69 میلی گرم در روز 69 میلی گرم در روز) مشهود بود. MRHD روزانه 40 میلی گرم روی سطح بدن مبنای منطقه). علاوه بر این، هنگامی که به عنوان نمک استرانسیوم یا منیزیم تجویز شد، کاهش طول استخوان ران، عرض و ضخامت استخوان قشر مغز، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولی بودن مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای مساوی یا بیشتر از 14 میلی گرم اسموپرازول به میزان 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح MHD مشاهده شد. دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در موش‌های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول (به عنوان استرانسیوم یا نمک منیزیم) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 33.6 برابر MRHD روزانه 40 میلی‌گرم سطح بدن) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. تفاوت معنی داری بین گروه های تغذیه شده با رژیم غذایی کامل و گروه هایی که از رژیم غذایی با سطوح کاهش یافته کلسیم و ویتامین D تغذیه شده بودند مشاهده نشد. اثرات نامطلوب بر استخوان مادر در موش‌های باردار و شیرده در مطالعات مسمومیت قبل و بعد از تولد مشاهده شد، زمانی که اسموپرازول استرانسیوم یا اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی معادل 14 تا 280 میلی‌گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (حدود 5 میلی‌گرم از 74 MR در سطح بدن در روز تا 73 برابر سطح بدن در روز) تجویز شد. اساس). هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن فمور مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی‌گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (حدود 33.6 برابر مساحت سطح بدن بر اساس MRHD روزانه) مشاهده شد.

8.3 مادران شیرده داده های منتشر شده محدود نشان می دهد که اسموپرازول و استرانسیوم در شیر انسان وجود دارد. به دلیل تأثیر اسموپرازول استرانسیوم که در دوزهای بالا بر رشد استخوان در مطالعات موش صحرایی مشاهده شده است، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های تأخیری رهش اسموپرازول استرانسیوم در بیماران اطفال ثابت نشده است. استرانسیوم به عنوان رقابت با کلسیم برای جذب روده شناخته شده است و در استخوان گنجانده می شود. بنابراین، استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود زیرا مطالعات ایمنی کافی انجام نشده است. در یک مطالعه مسمومیت موش های صحرایی نوجوان، پس از تجویز اسموپرازول استرانسیوم یا اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی معادل 140 تا 280 میلی گرم اسموپرازول/کیلوگرم در روز (34 تا 57 برابر MRHD روزانه 40 میلی گرم بر اساس سطح مرگ و میر بالا، افزایش دوز در سطح بدن افزایش یافت). وزن و افزایش وزن بدن، وزن استخوان ران را کاهش می دهد و طول استخوان ران و کاهش رشد کلی [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. GERD علامت دار در نوزادان کمتر از یک سال یک مطالعه اطفال از اسموپرازول منیزیم اثربخشی را برای GERD علامت دار در بیماران کمتر از یک سال ثابت نکرد. یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، ترک درمان بر روی 98 بیمار 1 تا 11 ماهه، شامل، مبتلا به GERD علامت دار، تفاوتی بین اسموپرازول منیزیم و دارونما نشان نداد.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی ازومپرازول منیزیم دریافت کردند، 1459 نفر در سنین 65 تا 74 سال و 354 بیمار بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، تنظیم دوز لازم نیست. فارماکوکینتیک و ایمنی استرانسیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است و بنابراین استفاده در این گروه از بیماران توصیه نمی شود. بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1) مادران شیرده: در صورت شیردهی، دارو را قطع کنید (8.3) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی اسموپرازول استرانسیوم در بیماران اطفال ثابت نشده است. برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود (8.4). نارسایی کلیوی: ایمنی اسموپرازول استرانسیوم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود (8.6، 12.3).

12. فارماکولوژی بالینی 12.1 مکانیسم اثر اسومپرازول یک مهارکننده پمپ پروتون است که ترشح اسید معده را با مهار خاص H + /K + -ATPase در سلول جداری معده سرکوب می کند. ایزومرهای S و R امپرازول پروتونه می شوند و در محفظه اسیدی سلول جداری تبدیل می شوند و بازدارنده فعال، سولفنامید آکیرال را تشکیل می دهند. اسومپرازول با اثر خاص بر روی پمپ پروتون، مرحله نهایی تولید اسید را مسدود می کند و در نتیجه اسیدیته معده را کاهش می دهد. این اثر تا دوز روزانه 20 تا 40 میلی گرم وابسته به دوز است و منجر به مهار ترشح اسید معده می شود.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت ضد ترشحی اثر اسموپرازول منیزیم بر pH داخل معده در بیماران مبتلا به بیماری ریفلاکس علامت دار معده به مری در دو مطالعه جداگانه تعیین شد. در اولین مطالعه بر روی 36 بیمار، 44.6 میلی گرم ازومپرازول منیزیم (معادل 40 میلی گرم ازومپرازول) و 22.3 میلی گرم اسموپرازول منیزیم (معادل 20 میلی گرم اسموپرازول) طی 5 روز تجویز شد. نتایج در جدول 3 نشان داده شده است: در مطالعه دوم، اثر روی pH داخل معده ای اسموپرازول منیزیم 44.6 میلی گرم که یک بار در روز در یک دوره پنج روزه تجویز می شود، مشابه مطالعه اول بود (درصد زمان با pH> 4 68٪ یا 16.3 ساعت بود). اثرات گاسترین سرم اثر اسموپرازول منیزیم بر غلظت گاسترین سرم در تقریباً 2700 بیمار در آزمایشات بالینی تا 8 هفته و در بیش از 1300 بیمار برای حداکثر 6 تا 12 ماه ارزیابی شد. میانگین سطح گاسترین ناشتا به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. این افزایش در عرض دو تا سه ماه پس از درمان به سطح اولیه رسید و در عرض چهار هفته پس از قطع درمان به سطح اولیه بازگشت. افزایش گاسترین باعث هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین و افزایش سطح کروموگرانین A (CgA) سرم می شود. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. اثرات سلولی شبه انتروکرومافین (ECL) در مطالعات سرطان زایی 24 ماهه امپرازول در موش صحرایی، یک رخداد قابل توجه مرتبط با دوز تومورهای کارسینوئید سلول ECL معده و هیپرپلازی سلولی ECL در حیوانات نر و ماده مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید] (11). تومورهای کارسینوئیدی نیز در موش‌هایی که تحت عمل فوندکتومی یا درمان طولانی‌مدت با سایر مهارکننده‌های پمپ پروتون یا دوزهای بالای آنتاگونیست‌های گیرنده H2 قرار گرفته‌اند، مشاهده شده است. نمونه های بیوپسی معده انسانی از بیش از 3000 بیمار تحت درمان با امپرازول در کارآزمایی های بالینی طولانی مدت به دست آمده است. بروز هیپرپلازی سلول ECL در این مطالعات با گذشت زمان افزایش یافت. با این حال، هیچ موردی از کارسینوئید سلول ECL، دیسپلازی یا نئوپلازی در این بیماران یافت نشده است. در بیش از 1000 بیمار تحت درمان با اسموپرازول منیزیم (10، 20 یا 40 میلی گرم در روز) تا 6 تا 12 ماه، شیوع هیپرپلازی سلول ECL با زمان و دوز افزایش یافت. هیچ بیمار به کارسینوئید سلول ECL، دیسپلازی یا نئوپلازی در مخاط معده مبتلا نشد. اثرات غدد درون ریز منیزیم اسومپرازول در دوزهای خوراکی 22.3 میلی گرم یا 44.6 میلی گرم به مدت 4 هفته تأثیری بر عملکرد تیروئید نداشت. سایر اثرات اسموپرازول بر روی سیستم غدد درون ریز با استفاده از مطالعات امپرازول ارزیابی شد. امپرازول که در دوزهای خوراکی 30 یا 40 میلی گرم به مدت 2 تا 4 هفته داده می شود، تأثیری بر متابولیسم کربوهیدرات، سطوح هورمون پاراتیروئید در گردش، کورتیزول، استرادیول، تستوسترون، پرولاکتین، کوله سیستوکینین یا سکرتین نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی یکبار کپسول 49.3 میلی گرمی اسموپرازول استرانسیوم تاخیری رهش (معادل 40 میلی گرم ازومپرازول) در 36 بزرگسال سالم در شرایط ناشتا، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) تقریباً 7 ساعت بعد از esprazodole رخ می دهد. میانگین Cmax اسموپرازول و سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) با کپسول‌های 44.6 میلی‌گرمی اسموپرازول منیزیم (معادل 40 میلی‌گرم اسموپرازول) قابل مقایسه بود. در مطالعه‌ای با استفاده از کپسول‌های تأخیری منیزیم اسموپرازول، با افزایش دوز، Cmax اسموپرازول به‌طور متناسب افزایش یافت، و با افزایش دوز از 22.3 میلی‌گرم (معادل 20 میلی‌گرم از 44.6 میلی‌گرم به 44.6 میلی‌گرم اسموپرازول) AUC آن سه برابر افزایش یافت. فراهمی زیستی سیستمیک پس از دوزهای متعدد افزایش می یابد و انتظار می رود که AUC اسموپرازول پس از دوز روزانه یک بار در روز از کپسول 49.3 میلی گرمی با رهش تأخیری به مدت 5 روز به 2.6 برابر افزایش یابد. در یک مطالعه تک دوز روی 39 فرد بالغ سالم تحت شرایط ناشتا، محتویات کپسول کپسول‌های 49.3 میلی‌گرمی اسموپرازول استرانسیوم با رهش تأخیری روی یک قاشق غذاخوری سس سیب پاشیده شد، میانگین Cmax و AUC اسموپرازول با کپسول esomeprazole-magreneslease قابل مقایسه بود. 44.6 میلی گرم تحت شرایط مشابه تجویز می شود. در یک مطالعه تأثیر غذا، AUC پس از تجویز یک دوز 49.3 میلی‌گرمی از کپسول‌های تأخیری رهش اسموپرازول استرانسیوم پس از یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با شرایط ناشتا، 52 درصد کاهش یافت. کپسول های تاخیری رهش اسومپرازول استرانسیوم باید حداقل یک ساعت قبل از غذا مصرف شود. نسخه:1.0 StartHTML:0000000201 EndHTML:0000015016 StartFragment:0000002884 EndFragment:0000014980 SourceURL:file://localhost/Users/LJ/Desktop/downloads/R2%20final-labeling-text%209-15-16-1.doc توزیع اسومپرازول 97% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اتصال به پروتئین پلاسما در محدوده غلظت 2 تا 20 میکرومول در لیتر ثابت است. حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار در داوطلبان سالم تقریباً 16 لیتر است. متابولیسم اسومپرازول به طور گسترده در کبد توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه می شود. متابولیت های اسموپرازول فاقد فعالیت ضد ترشحی هستند. بخش عمده ای از متابولیسم اسموپرازول به ایزوآنزیم CYP2C19 بستگی دارد که متابولیت های هیدروکسی و دسمتیل را تشکیل می دهد. مقدار باقیمانده به CYP3A4 وابسته است که متابولیت سولفون را تشکیل می دهد. ایزوآنزیم CYP2C19 در متابولیسم اسموپرازول پلی مورفیسمی را نشان می دهد، زیرا حدود 3٪ از قفقازی ها و 15 تا 20٪ از آسیایی ها فاقد CYP2C19 هستند و به آنها متابولیسم ضعیف می گویند. در حالت پایدار، نسبت AUC در متابولایزرهای ضعیف به AUC در بقیه جمعیت (متابولیزورهای گسترده) تقریباً 2 است. پس از تجویز دوزهای هم مولار، ایزومرهای S- و R به طور متفاوتی توسط کبد متابولیزه می شوند و در نتیجه سطوح پلاسمایی S- بیشتر از R-isomer است. دفع نیمه عمر حذف پلاسمایی اسموپرازول تقریباً 1 تا 1.5 ساعت است. کمتر از 1% داروی اصلی از طریق ادرار دفع می شود. تقریباً 80 درصد از دوز خوراکی اسموپرازول به صورت متابولیت های غیرفعال از طریق ادرار دفع می شود و بقیه به صورت متابولیت های غیرفعال در مدفوع یافت می شود. درمان ترکیبی با داروهای ضد میکروبی اسومپرازول منیزیم 44.6 میلی گرم یک بار در روز همراه با کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز و آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز به 17 فرد سالم مرد و زن داده شد. میانگین AUC و Cmax حالت پایدار اسومپرازول به ترتیب 70% و 18% در طول درمان ترکیبی سه گانه در مقایسه با درمان با اسموپرازول به تنهایی افزایش یافت. افزایش مشاهده شده در مواجهه با اسموپرازول در طول مصرف همزمان با کلاریترومایسین و آموکسی سیلین انتظار نمی رود که نگرانی های ایمنی قابل توجهی ایجاد کند. پارامترهای فارماکوکینتیک برای کلاریترومایسین و آموکسی سیلین در طول درمان ترکیبی سه گانه و تجویز هر دارو به تنهایی مشابه بود. با این حال، میانگین AUC و Cmax برای 14-هیدروکسی کلاریترومایسین به ترتیب 19٪ و 22٪ در طول درمان ترکیبی سه گانه در مقایسه با درمان با کلاریترومایسین به تنهایی افزایش یافت. این افزایش در مواجهه با 14-هیدروکسی کلاریترومایسین از نظر بالینی قابل توجه نیست. مصرف همزمان با کلوپیدوگرل نتایج یک مطالعه متقاطع در افراد سالم، یک تعامل فارماکوکینتیک بین کلوپیدوگرل (دوز بارگیری 300 میلی گرم / دوز نگهدارنده روزانه 75 میلی گرم) و اسموپرازول منیزیم 44.6 میلی گرم در روز را نشان داده است. یک بار در روز) در صورت مصرف همزمان به مدت 30 روز. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل در این دوره زمانی بین 35 تا 40 درصد کاهش یافت. پارامترهای فارماکودینامیک نیز اندازه گیری شد و نشان داد که تغییر در مهار تجمع پلاکتی به تغییر در قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل مرتبط است. مصرف همزمان با مایکوفنولات موفتیل تجویز امپرازول 20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز و یک دوز 1000 میلی گرمی تک MMF تقریباً یک ساعت پس از آخرین دوز امپرازول در 12 فرد سالم در یک مطالعه متقاطع منجر به کاهش 52% در Cmax و 23% کاهش MPA شد. جمعیت ویژه سالمندان مقادیر AUC و Cmax اسموپرازول در افراد مسن کمی بالاتر بود (به ترتیب 25% و 18%) در مقایسه با افراد جوان پس از تجویز اسموپرازول منیزیم تا حالت پایدار. تنظیم دوز بر اساس سن ضروری نیست. جنسیت مقادیر AUC و Cmax اسموپرازول در زنان کمی بیشتر از مردان بود (13%) پس از تجویز اسموپرازول منیزیم به حالت پایدار. تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک حالت پایدار اسموپرازول که پس از تجویز اسموپرازول منیزیم 44.6 میلی گرم یک بار در روز به 4 بیمار با نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh A)، متوسط (Child Pugh کلاس B) و شدید (Child Pugh کلاس B) و شدید (Child Pugh کلاس B) با نارسایی کبدی 3 و 3 زن با نارسایی کبدی 3 مقایسه شد. عملکرد طبیعی کبد در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط، AUCهای اسموپرازول در محدوده قابل انتظار در بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی AUC 2 تا 3 برابر بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس های A و B Child Pugh) توصیه نمی شود. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) از دوز 24.65 میلی گرم استرانسیوم اسموپرازول یک بار در روز نباید تجاوز کرد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. نارسایی کلیوی انتظار نمی رود فارماکوکینتیک اسموپرازول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نسبت به داوطلبان سالم تغییر کند زیرا کمتر از 1٪ از اسموپرازول بدون تغییر در ادرار دفع می شود. در یک مطالعه با فرآورده و دوز متفاوت استرانسیم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، کلیرانس استرانسیم با کاهش کلیرانس کراتینین کاهش یافت. فارماکوکینتیک استرانسیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مشخص نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. سایر مشاهدات فارماکوکینتیک به نظر نمی رسد مصرف همزمان داروهای ضد بارداری خوراکی، دیازپام، فنی توئین یا کینیدین باعث تغییر مشخصات فارماکوکینتیک اسموپرازول شود. مطالعاتی که مصرف همزمان اسموپرازول منیزیم و ناپروکسن (NSAID غیرانتخابی) یا روفکوکسیب (NSAID انتخابی COX-2) را ارزیابی کردند، هیچ گونه تغییر مرتبط بالینی در پروفایل فارماکوکینتیک اسموپرازول یا این NSAID ها را شناسایی نکردند.

12.4 میکروبیولوژی اسومپرازول، آموکسی سیلین و کلاریترومایسین درمان سه گانه نشان داده شده است که در برابر بیشتر سویه های هلیکوباکتر پیلوری (H. پیلوری) در شرایط آزمایشگاهی و در عفونت های بالینی فعال هستند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14)]. هلیکوباکتر پیلوری: تست حساسیت H. جدایه های پیلوری برای آموکسی سیلین و کلاریترومایسین با استفاده از روش رقت آگار انجام شد و حداقل غلظت های مهاری (MICs) تعیین شد. مقاومت قبل از درمان: میزان مقاومت قبل از درمان با کلاریترومایسین (MIC ≥1 میکروگرم در میلی لیتر) به هلیکوباکتر پیلوری 15٪ (66/445) در ابتدا در تمام گروه های درمان ترکیبی بود. در مجموع بیش از 99٪ (394/395) از بیماران H. پیلوری ایزوله هایی که در ابتدا به آموکسی سیلین حساس بودند (MIC ≤0.25 mcg/mL) حساس بودند. یک بیمار یک ایزوله هلیکوباکتر پیلوری پایه با MIC آموکسی سیلین = 0.5 میکروگرم در میلی لیتر داشت. نتایج تست حساسیت به کلاریترومایسین و نتایج بالینی/باکتریولوژیک: نتایج حساسیت به کلاریترومایسین هلیکوباکتر پیلوری پایه و H. نتایج ریشه کنی پیلوری در ویزیت روز 38 در جدول 5 نشان داده شده است: بیمارانی که پس از درمان سه گانه منیزیم/آموکسی سیلین/کلاریترومایسین با اسومپرازول ریشه کن نشده اند، احتمالا دارای ایزوله های هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به کلاریترومایسین خواهند بود. بنابراین، در صورت امکان، آزمایش حساسیت به کلاریترومایسین باید انجام شود. بیماران مبتلا به H مقاوم به کلاریترومایسین. پیلوری نباید دوباره با یک رژیم حاوی کلاریترومایسین درمان شود. نتایج تست حساسیت آموکسی سیلین و نتایج بالینی/باکتریولوژیکی: در کارآزمایی‌های بالینی اسموپرازول منیزیم/آموکسی سیلین/کلاریترومایسین، 83% (176/212) از بیماران در گروه درمان با اسموپرازول منیزیم/آموکسی سیلین/کلاریترومایسین که قبل از درمان MIC حساس به آموکسی سیلین داشتند (≤ 0.25 میلی‌لیتر) حساس به آموکسی سیلین بودند. 17 درصد (36/212) هلیکوباکتر پیلوری ریشه کن نشدند. از 36 بیمار که H. پیلوری تحت درمان سه گانه، 16 مورد هیچ نتیجه تست حساسیت پس از درمان و 20 ایزوله هلیکوباکتر پیلوری پس از درمان با MIC های حساس به آموکسی سیلین داشتند. 15 نفر از بیمارانی که با درمان سه گانه هلیکوباکتر پیلوری از بین نرفتند، دارای ایزوله هلیکوباکتر پیلوری پس از درمان با MIC های مقاوم به کلاریترومایسین بودند. هیچ بیمار مبتلا به H. ایزوله های پیلوری که در درمان مقاومت اضطراری نسبت به آموکسی سیلین ایجاد کردند. تست حساسیت برای هلیکوباکتر پیلوری: برای اطلاعات مربوط به تست حساسیت هلیکوباکتر پیلوری، به بخش میکروبیولوژی در اطلاعات تجویز کلاریترومایسین و آموکسی سیلین مراجعه کنید. اثرات بر اکولوژی میکروبی دستگاه گوارش: کاهش اسیدیته معده به هر وسیله ای، از جمله مهارکننده های پمپ پروتون، باعث افزایش تعداد باکتری های معده به طور معمول در دستگاه گوارش می شود. درمان با مهارکننده‌های پمپ پروتون ممکن است منجر به افزایش کمی خطر عفونت‌های گوارشی مانند سالمونلا و کمپیلوباکتر و احتمالاً کلستریدیوم دیفیسیل در بیماران بستری شود. TABLE3 table4 table5