استروژن های استری شده و متیل تستوسترون

به هشدارهای جعبه ای مراجعه کنید. هشدارهای مرتبط با استروژن اختلالات قلبی عروقی درمان با استروژن و استروژن/پروژستین با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی و همچنین ترومبوز وریدی و آمبولی ریوی (ترومبوآمبولی وریدی یا VTE) مرتبط است. در صورت بروز یا مشکوک به هر یک از این موارد، مصرف استروژن باید فوراً قطع شود. عوامل خطر بیماری عروقی شریانی (مانند فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (مانند سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) باید به طور مناسب مدیریت شوند. بیماری عروق کرونر قلب و سکته مغزی: در مطالعه ابتکاری بهداشت زنان (WHI)، افزایش تعداد سکته های قلبی و سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شد. مطالعه فرعی فقط CE به نتیجه رسیده است. تاثیر این نتایج در دست بررسی است. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید. در مطالعه فرعی CE/MPA WHI، افزایش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (که به عنوان انفارکتوس میوکارد غیرکشنده و مرگ CHD تعریف می شود) در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (37 در مقابل 30 در هر 10000 زن در سال) مشاهده شد. افزایش خطر در سال 1 مشاهده شد و ادامه یافت. در همان مطالعه فرعی WHI، افزایش خطر سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد (29 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال). افزایش خطر پس از سال اول مشاهده شد و ادامه یافت. در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی مستند (2763=n، میانگین سنی 66.7 سال) یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون؛ HERS) درمان با CE/MPA (0.625 میلی گرم/2.5 میلی گرم در روز) هیچ فایده ای نداشت. در طی یک پیگیری متوسط ​​4.1 ساله، درمان با CE/MPA میزان کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر ثابت کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE/MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک برنامه افزودنی آزاد HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE/MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. دوزهای بزرگ استروژن (5 میلی گرم استروژن کونژوگه در روز)، قابل مقایسه با مواردی که برای درمان سرطان پروستات و پستان استفاده می شود، در یک کارآزمایی بالینی آینده نگر بزرگ در مردان نشان داده شده است که خطر انفارکتوس میوکارد غیر کشنده، آمبولی ریه و ترومبوفلبیت را افزایش می دهد. ترومبوآمبولی وریدی (VTE): در مطالعه ابتکار سلامت زنان (WHI)، افزایش VTE در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شد. مطالعه فرعی فقط CE به نتیجه رسیده است. تاثیر این نتایج در دست بررسی است. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید. در مطالعه فرعی CE/MPA WHI، میزان VTE، از جمله ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی، در زنان دریافت کننده CE/MPA 2 برابر بیشتر از زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد. میزان VTE 34 در هر 10000 زن-سال در گروه CE/MPA در مقایسه با 16 در هر 10000 زن-سال در گروه دارونما بود. افزایش خطر VTE در طول سال اول مشاهده شد و همچنان ادامه داشت. در صورت امکان، مصرف استروژن ها باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع شود. نئوپلاسم های بدخیم سرطان آندومتر: استفاده از استروژن های بدون مقاومت در زنان با رحم سالم با افزایش خطر سرطان آندومتر مرتبط است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از یک سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر و نشان داده شده است که این خطر حداقل 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که از ترکیبات استروژن/پروژسترون استفاده می کنند مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه برداری از آندومتر در صورت اندیکاسیون، باید برای رد بدخیمی در تمام موارد خونریزی غیرطبیعی واژینال مداوم یا مکرر تشخیص داده نشده انجام شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به درمان با استروژن خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. سرطان سینه: استفاده از استروژن ها و پروژستین ها توسط زنان یائسه خطر ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد. مهمترین کارآزمایی بالینی تصادفی شده که اطلاعاتی در مورد این موضوع ارائه می دهد، مطالعه فرعی CE/MPA ابتکار سلامت زنان (WHI) است. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید. نتایج حاصل از مطالعات مشاهده‌ای عموماً با نتایج کارآزمایی بالینی WHI مطابقت دارد و هیچ گونه تغییر قابل‌توجهی در خطر سرطان پستان در بین استروژن‌ها یا پروژستین‌ها، دوزها یا راه‌های مصرف مختلف گزارش نمی‌کند. مطالعه فرعی CE/MPA WHI افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را در زنانی که CE/MPA را برای میانگین پیگیری 5.6 سال مصرف کردند، گزارش کرد. مطالعات مشاهده ای همچنین افزایش خطر برای درمان ترکیبی استروژن / پروژسترون و افزایش خطر کمتر برای درمان استروژن به تنهایی را پس از چندین سال استفاده گزارش کرده اند. در کارآزمایی WHI و از مطالعات مشاهده‌ای، خطر اضافی با طول مدت استفاده افزایش یافت. از مطالعات مشاهده‌ای، به نظر می‌رسد که خطر در حدود پنج سال پس از توقف درمان به حالت اولیه باز می‌گردد. علاوه بر این، مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان ترکیبی استروژن/پروژستین در مقایسه با درمان به تنهایی استروژن، بیشتر بوده و زودتر آشکار شده است. در مطالعه فرعی CE/MPA، 26 درصد از زنان استفاده قبلی از استروژن به تنهایی و/یا هورمون درمانی ترکیبی استروژن/پروژسترون را گزارش کردند. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال در طول کارآزمایی بالینی، خطر نسبی کلی سرطان تهاجمی پستان 1.24 (فاصله اطمینان 95% 1.01-1.54) و خطر مطلق کلی 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در بین زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کردند، خطر نسبی سرطان مهاجم سینه 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان تهاجمی پستان 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن در سال برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در همین مطالعه فرعی، سرطان‌های مهاجم سینه بزرگ‌تر و در مراحل پیشرفته‌تر در گروه CE/MPA در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود و تفاوت ظاهری بین دو گروه وجود نداشت. سایر فاکتورهای پیش آگهی مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه ها تفاوتی نداشت. گزارش شده است که استفاده از استروژن به اضافه پروژسترون منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه تحت معاینه پستان توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرار گیرند و خودآزمایی سینه ماهانه را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. دمانس در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان (WHIMS)، 4532 زن یائسه سالم 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار گرفتند که 35 درصد آنها 70 تا 74 سال و 18 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن تحت درمان با CE/MPA (1.8٪، 2229 = n) و 21 زن در گروه دارونما (0.9٪، n = 2303) تشخیص‌های احتمالی زوال عقل را دریافت کردند. خطر نسبی CE/MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95% فاصله اطمینان 1.21 - 3.48) و برای زنان با و بدون سابقه استفاده از هورمون یائسگی قبل از WHIMS مشابه بود. خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE/MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن-سال و خطر بیش از حد مطلق برای CE/MPA 23 مورد در هر 10000 زن-سال بود. مشخص نیست که آیا این یافته ها در مورد زنان جوان یائسه صدق می کند یا خیر. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی و اقدامات احتیاطی، استفاده در دوران سالمندی مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا این یافته ها به تنهایی برای استروژن صدق می کند یا خیر. بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است. تحمل گلوکز بدتر شدن تحمل گلوکز در درصد قابل توجهی از بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن استفاده می کنند مشاهده شده است. به همین دلیل، بیماران دیابتی باید هنگام دریافت استروژن به دقت تحت نظر باشند. هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در بیماران مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف دارو باید قطع شود و اقدامات مناسب برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام شود. ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در بیماران دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، مصرف دارو را در انتظار معاینه قطع کنید. اگر در معاینه ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، مصرف استروژن باید برای همیشه قطع شود. هشدارهای مرتبط با متیل تستوسترون در بیماران مبتلا به سرطان سینه، درمان با آندروژن ممکن است با تحریک استئولیز باعث هیپرکلسمی شود. در این صورت مصرف دارو باید قطع شود. استفاده طولانی مدت از دوزهای بالای آندروژن با ایجاد پلیوزیس هپاتیس و نئوپلاسم های کبدی از جمله کارسینوم کبدی همراه بوده است. (مراجعه کنید به اقدامات احتیاطی - سرطان زایی (آندروژن ها) ) پلیوزیس هپاتیس می تواند یک عارضه تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. هپاتیت کلستاتیک و یرقان با 17 آلفا آلکیلاندروژن در دوز نسبتا کم رخ می دهد. اگر هپاتیت کلستاتیک همراه با یرقان ظاهر شد یا اگر آزمایشات عملکرد کبد غیرطبیعی شد، آندروژن باید قطع شود و علت باید تعیین شود. زردی ناشی از دارو در صورت قطع دارو قابل برگشت است. ادم با یا بدون نارسایی قلبی ممکن است یک عارضه جدی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، کلیوی یا کبدی باشد. علاوه بر قطع دارو، ممکن است نیاز به درمان دیورتیک نیز باشد.

احتیاط های عمومی مرتبط با استروژن ها افزودن پروژسترون در زمانی که زنی هیسترکتومی نکرده است: مطالعات اضافه کردن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر از یک چرخه تجویز استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را نسبت به درمان با استروژن به تنهایی گزارش کرده است. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش احتمالی خطر سرطان سینه است. فشار خون بالا: در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجه فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد. فشار خون باید در فواصل منظم با مصرف استروژن کنترل شود. هیپرتری گلیسیریدمی: در بیمارانی که از قبل هیپرتری گلیسیریدمی دارند، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت و سایر عوارض شود. اختلال در عملکرد کبد و سابقه زردی کلستاتیک در گذشته: استروژن‌ها ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضعیف متابولیزه شوند. برای بیمارانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارند، باید احتیاط کرد و در صورت عود، دارو را قطع کرد. کم کاری تیروئید: تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) می شود. بیماران با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T4 و T3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. بیماران وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این بیماران باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون تیروئید آزاد خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند. احتباس مایعات: از آنجایی که استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند، بیمارانی که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند اختلال عملکرد قلبی یا کلیوی، هنگام تجویز استروژن، نیاز به مشاهده دقیق دارند. هیپوکلسمی: استروژن ها باید در افراد مبتلا به هیپوکلسمی شدید با احتیاط مصرف شوند. سرطان تخمدان: مطالعه فرعی CE/MPA WHI گزارش داد که استروژن به اضافه پروژسترون خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دهد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE/MPA در مقابل دارونما 1.58 بود (95% فاصله اطمینان 0.77-3.24) اما از نظر آماری معنی دار نبود. خطر مطلق CE/MPA در مقابل دارونما 4.2 در مقابل 2.7 مورد در هر 10000 زن-سال بود. در برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک، استفاده از استروژن به تنهایی، به ویژه برای 10 سال یا بیشتر، با افزایش خطر سرطان تخمدان مرتبط است. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک این ارتباط را پیدا نکرده اند. تشدید اندومتریوز: اندومتریوز ممکن است با تجویز استروژن تشدید شود. چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت‌های باقی‌مانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی تنها با استروژن درمان شده‌اند، گزارش شده است. برای بیمارانی که پس از هیسترکتومی به اندومتریوز باقیمانده مبتلا هستند، باید پروژسترون را در نظر گرفت. تشدید شرایط دیگر: استروژن ها ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن یا پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شوند و در زنان مبتلا به این بیماری ها باید با احتیاط مصرف شود. احتیاط های عمومی مرتبط با متیل تستوسترون 1. زنان باید از نظر علائم ویریلیزاسیون (عمیق شدن صدا، هیرسوتیسم، آکنه، کلیتورومگالی و بی نظمی های قاعدگی) تحت نظر باشند. قطع دارودرمانی در زمان مشاهده ویریلیسم خفیف برای جلوگیری از ویریلیزاسیون غیرقابل برگشت ضروری است. پس از مصرف آندروژن در دوزهای بالا، چنین ویریل‌سازی معمول است. 2. دوز طولانی مدت آندروژن ممکن است منجر به احتباس سدیم و مایعات شود. این ممکن است مشکلی ایجاد کند، به ویژه در بیماران مبتلا به ذخیره قلبی یا بیماری کلیوی. 3. حساسیت مفرط ممکن است به ندرت رخ دهد. 4. ید متصل به پروتئین (PBI) ممکن است در بیمارانی که آندروژن مصرف می کنند کاهش یابد. 5. هیپرکلسمی ممکن است رخ دهد. اگر این اتفاق افتاد، دارو باید قطع شود. اطلاعات بیمار (استروژن ها) به پزشکان توصیه می شود که بروشور اطلاعات بیمار را با بیمارانی که برای آنها قرص های استروژن استریف و متیل تستوسترون کامل و نیمه قوی تجویز می کنند، در میان بگذارند. اطلاعات بیمار (آندروژن ها) پزشک باید به بیماران دستور دهد که هر یک از عوارض جانبی زیر آندروژن ها را گزارش کنند: زنان: گرفتگی صدا، آکنه، تغییر در دوره های قاعدگی یا موهای بیشتر روی صورت. همه بیماران: هر گونه تهوع، استفراغ، تغییر رنگ پوست یا تورم مچ پا. تست های آزمایشگاهی (استروژن ها) تجویز استروژن باید با کمترین دوز تایید شده برای اندیکاسیون شروع شود و سپس توسط پاسخ بالینی به جای سطح سرمی هورمون (مانند استرادیول، FSH) هدایت شود. تست های آزمایشگاهی (آندروژن ها) 1. زنان مبتلا به سرطان پستان منتشر باید در طول دوره درمان با آندروژن، سطح ادرار و کلسیم سرم را به طور مکرر تعیین کنند. (به هشدارها مراجعه کنید. 3. هموگلوبین و هماتوکریت باید به طور دوره ای از نظر پلی سیتمی در بیمارانی که دوزهای بالایی از آندروژن دریافت می کنند بررسی شود. تداخلات دارو/آزمایشگاه (استروژن) 1. زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. 2. افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش سطح هورمون کل تیروئید در گردش می شود که توسط ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T4 (با ستون یا با رادیوامونواسی) یا سطح T3 توسط رادیوایمنواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T3 کاهش می یابد که منعکس کننده افزایش TBG است. غلظت های T4 آزاد و T3 آزاد بدون تغییر هستند. بیمارانی که تحت درمان جایگزینی تیروئید هستند ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. 3. سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابند (به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)) که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). 4. افزایش غلظت کلسترول HDL و HDL 2 پلاسما، کاهش غلظت کلسترول LDL، افزایش سطح تری گلیسیرید. 5. اختلال در تحمل گلوکز. 6. کاهش پاسخ به تست متیراپون. تداخلات دارویی (آندروژن) ضد انعقادها: گزارش شده است که مشتقات جایگزین تستوسترون C-17، مانند متاندروستنولون، نیازهای ضد انعقادی بیماران دریافت کننده ضد انعقاد خوراکی را کاهش می دهد. بیمارانی که درمان ضد انعقاد خوراکی دریافت می کنند، به نظارت دقیق نیاز دارند، به ویژه هنگامی که آندروژن ها شروع یا متوقف می شوند. اکسی فن بوتازون: مصرف همزمان اکسی فن بوتازون و آندروژن ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی اکسی فن بوتازون شود. انسولین: در بیماران دیابتی، اثرات متابولیکی آندروژن ها ممکن است گلوکز خون و نیاز به انسولین را کاهش دهد. تداخل آزمایش دارو/آزمایشگاه (آندروژن ها) آندروژن ها ممکن است سطح گلوبولین متصل شونده به تیروکسین را کاهش دهند و در نتیجه سطح سرمی T4 کاهش یافته و جذب رزین T3 و T4 افزایش یابد. سطح هورمون آزاد تیروئید بدون تغییر باقی می ماند، با این حال، و هیچ شواهد بالینی از اختلال عملکرد تیروئید وجود ندارد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری (استروژن ها) تجویز طولانی مدت استروژن، با و بدون پروژسترون، در زنان دارای رحم و بدون رحم، افزایش خطر سرطان آندومتر، سرطان سینه و سرطان تخمدان را نشان داده است. (به هشدارهای جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. ) تجویز مداوم و طولانی مدت استروژن های طبیعی و مصنوعی در گونه های خاص حیوانی باعث افزایش فراوانی سرطان سینه، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد می شود. سرطان زایی (آندروژن ها) داده های حیوانی: تستوسترون با تزریق زیر جلدی و کاشت در موش ها و موش ها آزمایش شده است. این ایمپلنت باعث ایجاد تومورهای دهانه رحم در موش‌ها شد که در برخی موارد متاستاز دادند. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تزریق تستوسترون به برخی از سویه‌های موش ماده باعث افزایش حساسیت آن‌ها به هپاتوم می‌شود. تستوسترون همچنین برای افزایش تعداد تومورها و کاهش درجه تمایز کارسینوم های کبدی ناشی از مواد شیمیایی در موش ها شناخته شده است. داده های انسانی: گزارش‌های نادری از کارسینوم سلول‌های کبدی در بیمارانی که درمان طولانی‌مدت با آندروژن‌ها را در دوزهای بالا دریافت می‌کنند، وجود دارد. قطع دارو در همه موارد منجر به پسرفت تومورها نشد. بیماران سالمند تحت درمان با آندروژن ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرتروفی پروستات و کارسینوم پروستات باشند. بارداری (استروژن ها) قرص های استروژن و متیل تستوسترون استریفیه و قرص های نیمه قوت استروژن و متیل تستوسترون نباید در دوران بارداری استفاده شوند. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید.) حاملگی (آندروژن ها) اثرات تراتوژنیک: حاملگی رده X. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادران دریافت کننده این دارو شناسایی شده است. هنگام تجویز قرص های استروژن استروژن و متیل تستوسترون، قرص های کامل و نیمه قوی، باید احتیاط کرد. مادران شیرده (آندروژن ها) مشخص نیست که آیا آندروژن در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از آندروژن ها، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. استفاده در کودکان از قرص های استروژن و متیل تستوسترون استریفیه قرص های کامل و نیمه قوی برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی استروژن‌های استری شده و قرص‌های کامل و نیمه‌قوی متیل تستوسترون، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان، شامل 4532 زن 65 ساله و بالاتر، که به طور متوسط ​​4 سال دنبال شد، 82% (n = 3729) 65 تا 74 سال بودند در حالی که 18% (n = 803) 75 سال و بالاتر بودند. اکثر زنان (80%) هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی نداشتند. زنانی که با استروژن های کونژوگه به ​​همراه مدروکسی پروژسترون استات درمان می شوند، گزارش شده است که خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی را دو برابر افزایش می دهند. بیماری آلزایمر رایج ترین طبقه بندی زوال عقل احتمالی در هر دو گروه استروژن های مزدوج به همراه مدروکسی پروژسترون استات و گروه دارونما بود. 90 درصد از موارد احتمالی زوال عقل در 54 درصد از زنان بزرگتر از 70 سال رخ داده است. (به هشدارها، دمانس مراجعه کنید. مشخص نیست که آیا این یافته ها به تنهایی برای استروژن صدق می کند یا خیر.

Estrogens: Endogenous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondary sexual characteristics. Although circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions, estradiol is the principal intracellular human estrogen and is substantially more potent than its metabolites, estrone and estriol at the receptor level. The primary source of estrogen in normally cycling adult women is the ovarian follicle, which secretes 70 to 500 mcg of estradiol daily, depending on the phase of the menstrual cycle. After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, secreted by the adrenal cortex, to estrone by peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women. Estrogens act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. To date, two estrogen receptors have been identified. These vary in proportion from tissue to tissue. Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH), through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated levels of these hormones seen in postmenopausal women. Estrogen Pharmacokinetics Distribution The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to sex hormone binding globulin (SHBG) and albumin. Metabolism Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is the major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the gut followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. Excretion Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. Drug Interactions In vitro and in vivo studies have shown that estrogens are metabolized partially by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Therefore, inducers or inhibitors of CYP3A4 may affect estrogen drug metabolism. Inducers of CYP3A4 such as St. John’s Wort preparations (Hypericum perforatum), phenobarbital, carbamazepine, and rifampin may reduce plasma concentrations of estrogens, possibly resulting in a decrease in therapeutic effects and/or changes in the uterine bleeding profile. Inhibitors of CYP3A4 such as erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole, ritonavir and grapefruit juice may increase plasma concentrations of estrogens and may result in side effects. Clinical Studies Women’s Health Initiative Studies The Women’s Health Initiative (WHI) enrolled a total of 27,000 predominantly healthy postmenopausal women to assess the risks and benefits of either the use of oral 0.625 mg conjugated estrogens (CE) per day alone or the use of oral 0.625 mg conjugated estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate (MPA) per day compared to placebo in the prevention of certain chronic diseases. The primary endpoint was the incidence of coronary heart disease (CHD) (nonfatal myocardial infarction and CHD death), with invasive breast cancer as the primary adverse outcome studied. A “global index” included the earliest occurrence of CHD, invasive breast cancer, stroke, pulmonary embolism (PE), endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture, or death due to other cause. The study did not evaluate the effects of CE or CE/MPA on menopausal symptoms. The CE-only substudy has concluded. The impact of those results are under review. The CE/MPA substudy was stopped early because, according to the predefined stopping rule, the increased risk of breast cancer and cardiovascular events exceeded the specified benefits included in the "global index." Results of the CE/MPA substudy, which included 16,608 women (average age of 63 years, range 50 to 79; 83.9% White, 6.5% Black, 5.5% Hispanic), after an average follow-up of 5.2 years are presented in Table 1 below. TABLE 1 Relative and Absolute Risk Seen in the CE/MPA Substudy of WHI a Event c Relative Risk CE/MPA versus Placebo at 5.2 Years (95% CI*) Placebo n = 8102 CE/MPA n = 8506 Absolute Risk per 10,000 Women-years a adapted from JAMA , 2002; 288:321-333 b includes metastatic and non-metastatic breast cancer with the exception of in situ breast cancer c a subset of the events was combined in a “global index,” defined as the earliest occurrence of CHD events, invasive breast cancer, stroke, pulmonary embolism, endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture, or death due to other causes d not included in the Global Index * nominal confidence intervals unadjusted for multiple looks and multiple comparisons CHD events 1.29 (1.02 – 1.63) 30 37 Non-fatalMI 1.32 (1.02 – 1.72) 23 30 CHD death 1.18 (0.70 – 1.97) 6 7 Invasive breast cancer b 1.26 (1.00 – 1.59) 30 38 Stroke 1.41 (1.07 – 1.85) 21 29 Pulmonary embolism 2.13 (1.39 – 3.25) 8 16 Colorectal cancer 0.63 (0.43 – 0.92) 16 10 Endometrial cancer 0.83 (0.47 – 1.47) 6 5 Hip fracture 0.66 (0.45 – 0.98) 15 10 Death due to causes other than the events above 0.92 (0.74 – 1.14) 40 37 Global Index c 1.15 (1.03 – 1.28) 151 170 Deep vein thrombosis d 2.07 (1.49 – 2.87) 13 26 Vetebral fractures d 0.66 (0.44 – 0.98) 15 9 Other osteoporotic fractures d 0.77 (0.69 – 0.86) 170 131 For those outcomes included in the "global index," the absolute excess risks per 10,000 women-years in the group treated with CE/MPA were 7 more CHD events, 8 more strokes, 8 more PEs, and 8 more invasive breast cancers, while the absolute risk reductions per 10,000 women-years were 6 fewer colorectal cancers and 5 fewer hip fractures. The absolute excess risk of events included in the "global index" was 19 per 10,000 women-years. There was no difference between the groups in terms of all-cause mortality. (See BOXED WARNINGS , WARNINGS , and PRECAUTIONS .) Women’s Health Initiative Memory Study The Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), a substudy of WHI, enrolled 4,532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47% were age 65 to 69 years, 35% were 70 to 74 years, and 18% were 75 years of age and older) to evaluate the effects of CE/MPA (0.625 mg conjugated estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate) on the incidence of probable dementia (primary outcome) compared with placebo. After an average follow-up of 4 years, 40 women in the estrogen/progestin group (45 per 10,000 women-years) and 21 in the placebo group (22 per 10,000 women-years) were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia in the hormone therapy group was 2.05 (95% CI, 1.21 to 3.48) compared to placebo. Differences between groups became apparent in the first year of treatment. It is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women. (See BOXED WARNINGS and WARNINGS, Dementia .) Androgens: Endogenous androgens are responsible for the normal growth and development of the male sex organs and for maintenance of secondary sex characteristics. These effects include the growth and maturation of prostate, seminal vesicles, penis, and scrotum; the development of male hair distribution, such as beard, pubic, chest, and axillary hair, laryngeal enlargement, vocal cord thickening, alterations in body musculature, and fat distribution. Drugs in this class also cause retention of nitrogen, sodium, potassium, phosphorus, and decreased urinary excretion of calcium. Androgens have been reported to increase protein anabolism and decrease protein catabolism. Nitrogen balance is improved only when there is sufficient intake of calories and protein. Androgens are responsible for the growth spurt of adolescence and for the eventual termination of linear growth which is brought about by fusion of the epiphyseal growth centers. In children, exogenous androgens accelerate linear growth rates, but may cause a disproportionate advancement in bone maturation. Use over long periods may result in fusion of the epiphyseal growth centers and termination of growth process. Androgens have been reported to stimulate the production of red blood cells by enhancing the production of erythropoietic stimulating factor. Androgen Pharmacokinetics Testosterone given orally is metabolized by the gut and 44 percent is cleared by the liver in the first pass. Oral doses as high as 400 mg per day are needed to achieve clinically effective blood levels for full replacement therapy. The synthetic androgens (methyltestosterone and fluoxymesterone) are less extensively metabolized by the liver and have longer half-lives. They are more suitable than testosterone for oral administration. Testosterone in plasma is 98 percent bound to a specific testosterone-estradiol binding globulin, and about 2 percent is free. Generally, the amount of this sex-hormone binding globulin in the plasma will determine the distribution of testosterone between free and bound forms, and the free testosterone concentration will determine its half-life. About 90 percent of a dose of testosterone is excreted in the urine as glucuronic and sulfuric acid conjugates of testosterone and its metabolites; about 6 percent of a dose is excreted in the feces, mostly in the unconjugated form. Inactivation of testosterone occurs primarily in the liver. Testosterone is metabolized to various 17-keto steroids through two different pathways. There are considerable variations of the half-life of testosterone as reported in the literature, ranging from 10 to 100 minutes. In many tissues the activity of testosterone appears to depend on reduction to dihydrotestosterone, which binds to cytosol receptor proteins. The steroid-receptor complex is transported to the nucleus where it initiates transcription events and cellular changes related to androgen action.