استرادیول

به هشدارهای جعبه ای مراجعه کنید. 1. اختلالات قلبی عروقی درمان با استروژن و استروژن/پروژستین با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی و همچنین ترومبوز وریدی و آمبولی ریوی (ترومبوآمبولی وریدی یا VTE) مرتبط است. در صورت بروز هر یک از این موارد یا مشکوک بودن به استروژن ها باید فوراً قطع شود. عوامل خطر بیماری عروقی شریانی (مانند فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (مانند سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) باید به طور مناسب مدیریت شوند. الف بیماری عروق کرونر قلب و سکته مغزی در مطالعه ابتکار سلامت زنان (WHI)، افزایش تعداد سکته های قلبی و سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شده است. این مشاهدات اولیه هستند و مطالعه ادامه دارد. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید.) در مطالعه فرعی CE/MPA در مورد WHI، افزایش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان انفارکتوس میوکارد غیر کشنده و مرگ CHD) در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (30 در هر 1 سال) مشاهده شد. افزایش خطر در سال اول مشاهده شد و همچنان ادامه داشت. در همان مطالعه فرعی WHI، افزایش خطر سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد (29 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال). افزایش خطر پس از سال اول مشاهده شد و ادامه یافت. در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی مستند (2763=n، میانگین سنی 66.7 سال) یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون؛ HERS) درمان با CE/MPA (0.625 میلی گرم/2.5 میلی گرم در روز) هیچ فایده ای نداشت. در طی یک پیگیری متوسط ​​4.1 ساله، درمان با CE/MPA میزان کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر ثابت کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE/MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک افزونه برچسب باز HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE/MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. دوزهای بزرگ استروژن (5 میلی گرم استروژن کونژوگه در روز)، قابل مقایسه با مواردی که برای درمان سرطان پروستات و پستان استفاده می شود، در یک کارآزمایی بالینی آینده نگر بزرگ در مردان نشان داده شده است که خطر انفارکتوس میوکارد غیر کشنده، آمبولی ریه و ترومبوفلبیت را افزایش می دهد. ب ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعه ابتکاری بهداشت زنان (WHI)، افزایش VTE در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شده است. این مشاهدات اولیه هستند و مطالعه ادامه دارد. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید.) در مطالعه فرعی CE/MPA WHI، میزان VTE، از جمله ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی، در زنان دریافت کننده CE/MPA 2 برابر بیشتر از زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد. میزان VTE 34 در هر 10000 زن در گروه CE/MPA در مقایسه با 16 در هر 10000 زن سال در گروه دارونما بود. افزایش خطر VTE در طول سال اول مشاهده شد و همچنان ادامه داشت. در صورت امکان، مصرف استروژن ها باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع شود. 2. نئوپلاسم های بدخیم الف. سرطان آندومتر استفاده از استروژن های بدون مخالف در زنان با رحم سالم با افزایش خطر ابتلا به سرطان آندومتر مرتبط است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از یک سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای پنج تا ده سال یا بیشتر است و این خطر برای 8 تا بیش از 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که ترکیبات استروژن/پروژسترون مصرف می کنند مهم است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه برداری از آندومتر در صورت اندیکاسیون، باید برای رد بدخیمی در تمام موارد خونریزی غیرطبیعی واژینال مداوم یا مکرر تشخیص داده نشده انجام شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به درمان با استروژن خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. ب سرطان سینه استفاده از استروژن ها و پروژستین ها توسط زنان یائسه گزارش شده است که خطر ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد. مهمترین کارآزمایی بالینی تصادفی شده که اطلاعاتی در مورد این موضوع ارائه می دهد، مطالعه فرعی CE/MPA ابتکار سلامت زنان (WHI) است (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید). نتایج حاصل از مطالعات مشاهده ای عموماً با نتایج کارآزمایی بالینی WHI مطابقت دارد و هیچ گونه تغییر قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان سینه در بین استروژن ها یا پروژستین ها، دوزها یا مسیرهای تجویز مختلف گزارش نمی کند. مطالعه فرعی CE/MPA WHI افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را در زنانی که CE/MPA را برای میانگین پیگیری 5.6 سال مصرف کردند، گزارش کرد. مطالعات مشاهده ای همچنین افزایش خطر برای درمان ترکیبی استروژن / پروژسترون و افزایش خطر کمتر برای درمان استروژن به تنهایی را پس از چندین سال استفاده گزارش کرده اند. در کارآزمایی WHI و از مطالعات مشاهده‌ای، خطر اضافی با طول مدت استفاده افزایش یافت. از مطالعات مشاهده‌ای، به نظر می‌رسد که خطر در حدود پنج سال پس از توقف درمان به حالت اولیه باز می‌گردد. علاوه بر این، مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان ترکیبی استروژن/پروژستین در مقایسه با درمان به تنهایی استروژن، بیشتر بوده و زودتر آشکار شده است. در مطالعه فرعی CE/MPA، 26 درصد از زنان استفاده قبلی از استروژن به تنهایی و/یا هورمون درمانی ترکیبی استروژن/پروژسترون را گزارش کردند. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال در طول کارآزمایی بالینی، خطر نسبی کلی سرطان تهاجمی پستان 1.24 (فاصله اطمینان 95% 1.01 تا 1.54) و خطر مطلق کلی 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کردند، خطر نسبی سرطان مهاجم سینه 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان تهاجمی پستان 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن در سال برای CE/MPA در مقایسه با دارونما بود. در همین مطالعه فرعی، سرطان‌های مهاجم سینه بزرگ‌تر و در مراحل پیشرفته‌تر در گروه CE/MPA در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود و تفاوت ظاهری بین دو گروه وجود نداشت. سایر فاکتورهای پیش آگهی مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه ها تفاوتی نداشت. گزارش شده است که استفاده از استروژن به اضافه پروژسترون منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه تحت معاینه پستان توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرار گیرند و خودآزمایی سینه ماهانه را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. ج سرطان تخمدان مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI افزایش آماری غیر قابل توجهی خطر ابتلا به سرطان تخمدان را گزارش کرد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 1.58 بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.77 تا 3.24). خطر مطلق CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 4 در مقابل 3 مورد در هر 10000 زن-سال بود. یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27 تا 1.48) و خطر افزایش برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. با این حال، مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، ناشناخته است. 3. دمانس در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان (WHIMS)، 4532 زن یائسه به طور کلی سالم 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار گرفتند که 35 درصد از آنها 70 تا 74 سال و 18 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن تحت درمان با CE/MPA (1.8٪، 2229 = n) و 21 زن در گروه دارونما (0.9٪، n = 2303) تشخیص‌های احتمالی زوال عقل را دریافت کردند. خطر نسبی CE/MPA در مقابل دارونما 2.05 (فاصله اطمینان 95% 1.21 تا 3.48) بود و برای زنان با و بدون سابقه مصرف هورمون یائسگی قبل از WHIMS مشابه بود. خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE/MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن-سال و خطر بیش از حد مطلق برای CE/MPA 23 مورد در هر 10000 زن-سال بود. مشخص نیست که آیا این یافته ها در مورد زنان جوان یائسه صدق می کند یا خیر. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی و اقدامات احتیاطی، استفاده در سالمندان مراجعه کنید. 4. بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است. 5. هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در بیماران مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف دارو باید قطع شود و اقدامات مناسب برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام شود. 6. ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در بیماران دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، مصرف دارو را در انتظار معاینه قطع کنید. اگر در معاینه ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، مصرف استروژن باید برای همیشه قطع شود.

این محصول حاوی FD&C Yellow No. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود. الف. کلی 1. افزودن پروژسترون در زمانی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات در مورد افزودن پروژستین به مدت 10 روز یا بیشتر از یک دوره مصرف استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را نسبت به درمان با استروژن به تنهایی گزارش کرده است. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها همراه با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش احتمالی خطر سرطان سینه است. 2. افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجهی در فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد. فشار خون باید در فواصل منظم با مصرف استروژن کنترل شود. 3. هیپرتری گلیسیریدمی در بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل موجود، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت و سایر عوارض همراه باشد. 4. اختلال در عملکرد کبد و سابقه زردی کلستاتیک در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، استروژن ها ممکن است ضعیف متابولیزه شوند. برای بیمارانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارند، باید احتیاط کرد و در صورت عود، دارو را قطع کرد. 5. کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین اتصال تیروئید (TBG) می شود. بیماران با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. بیماران وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این بیماران باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون تیروئید آزاد خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند. 6. احتباس مایعات از آنجا که استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند، بیمارانی که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند آسم، صرع، میگرن، و اختلال عملکرد قلبی یا کلیوی، نیاز به مشاهده دقیق در هنگام تجویز استروژن دارند. 7. هیپوکلسمی استروژن ها باید در افراد مبتلا به هیپوکلسمی شدید با احتیاط مصرف شوند. 8. تشدید اندومتریوز اندومتریوز ممکن است با تجویز استروژن تشدید شود. چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت‌های باقی‌مانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی تنها با استروژن درمان شده‌اند، گزارش شده است. برای بیمارانی که پس از هیسترکتومی به اندومتریوز باقیمانده مبتلا هستند، باید پروژسترون را در نظر گرفت. 9. تشدید سایر شرایط استروژن ها ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن یا پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شوند و در زنان مبتلا به این بیماری ها باید با احتیاط مصرف شود. قرص استرادیول 2 میلی گرم حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین) که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود. ب. اطلاعات بیمار به پزشکان توصیه می شود که بروشور اطلاعات بیمار را با بیمارانی که برای آنها قرص استرادیول تجویز می کنند، در میان بگذارند. ج. آزمایشات آزمایشگاهی تجویز استروژن باید با کمترین دوز تایید شده برای اندیکاسیون شروع شود و سپس با پاسخ بالینی به جای سطح سرمی هورمون (مانند استرادیول، FSH) هدایت شود. (به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید.) D. تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (با ستون یا با رادیوامونواسی) یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. بیمارانی که تحت درمان جایگزینی تیروئید هستند ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین‌های اتصال‌دهنده ممکن است در سرم افزایش یافته باشند، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می‌شود. غلظت هورمون آزاد ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت HDL و HDL 2 subfraction پلاسما، کاهش غلظت کلسترول LDL، افزایش سطح تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز. کاهش پاسخ به تست متیراپون E. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری تجویز طولانی مدت استروژن، با و بدون پروژسترون، در زنان با و بدون رحم، افزایش خطر سرطان آندومتر، سرطان سینه و سرطان تخمدان را نشان داده است. (به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید.) تجویز طولانی‌مدت استروژن‌های طبیعی و مصنوعی در گونه‌های حیوانی خاص، تعداد سرطان‌های پستان، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد را افزایش می‌دهد. F. قرص استرادیول رده X بارداری نباید در دوران بارداری استفاده شود. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید.) G. مادران شیرده نشان داده شده است که تجویز استروژن به مادران شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادران دریافت کننده این دارو شناسایی شده است. هنگام تجویز استرادیول به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. H. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. نشان داده شده است که دوزهای زیاد و مکرر استروژن در مدت زمان طولانی بسته شدن اپی فیز را تسریع می کند و در صورتی که درمان قبل از اتمام بلوغ فیزیولوژیک در کودکان در حال رشد طبیعی شروع شود، منجر به کوتاهی قد بزرگسالان می شود. در بیمارانی که رشد استخوان در آنها کامل نیست، نظارت دوره ای بر بلوغ استخوان و اثرات آن بر مراکز اپی فیزیال توصیه می شود. درمان با استروژن در کودکان پیش از بلوغ همچنین باعث رشد زودرس سینه و قرنیه شدن واژن می شود و ممکن است به طور بالقوه باعث خونریزی واژینال در دختران شود. در پسران، درمان با استروژن ممکن است روند طبیعی بلوغ را تغییر دهد. سایر واکنش های فیزیولوژیکی و نامطلوب نشان داده شده که با درمان استروژن در بزرگسالان مرتبط است، می تواند به طور بالقوه در جمعیت کودکان رخ دهد، از جمله اختلالات ترومبوآمبولی و تحریک رشد تومورهای خاص. بنابراین، استروژن‌ها باید تنها زمانی برای بیماران اطفال تجویز شود که به وضوح مشخص شده باشد و همیشه باید از کمترین دوز مؤثر استفاده شود. من استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی قرص استرادیول در بیماران سالمند ثابت نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده بیشترین فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان، شامل 4532 زن 65 ساله و بالاتر، که به طور متوسط ​​4 سال دنبال شد، 82 درصد (n = 3729) 65 تا 74 سال بودند در حالی که 18 درصد (n = 803) 75 سال و بالاتر بودند. اکثر زنان (80%) هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی نداشتند. زنانی که با استروژن های کونژوگه به ​​همراه مدروکسی پروژسترون استات درمان می شوند، گزارش شده است که خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی را دو برابر افزایش می دهند. بیماری آلزایمر رایج ترین طبقه بندی زوال عقل احتمالی در هر دو گروه استروژن های مزدوج به همراه مدروکسی پروژسترون استات و گروه دارونما بود. 90 درصد از موارد احتمالی زوال عقل در 54 درصد از زنان با سن بالای 70 سال رخ داده است. (به هشدارها، دمانس مراجعه کنید.

الف. کلی 1. افزودن پروژستین در زمانی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات در مورد افزودن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر از یک چرخه تجویز استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، شیوع کمتر هیپرپلازی آندومتر را نسبت به درمان با استروژن به تنهایی گزارش کرده است. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها همراه با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش احتمالی خطر سرطان سینه است. 2. افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجهی در فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد. فشار خون باید در فواصل منظم با مصرف استروژن کنترل شود. 3. هیپرتری گلیسیریدمی در بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسریدمی از قبل، استروژن درمانی ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت و سایر عوارض شود. 4. اختلال در عملکرد کبد و سابقه زردی کلستاتیک در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، استروژن ها ممکن است ضعیف متابولیزه شوند. برای بیمارانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارند، باید احتیاط کرد و در صورت عود، دارو را قطع کرد. 5. کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین اتصال تیروئید (TBG) می شود. بیماران با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. بیماران وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این بیماران باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون تیروئید آزاد خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند. 6. احتباس مایعات از آنجا که استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند، بیمارانی که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند آسم، صرع، میگرن، و اختلال عملکرد قلبی یا کلیوی، نیاز به مشاهده دقیق در هنگام تجویز استروژن دارند. 7. هیپوکلسمی استروژن ها باید در افراد مبتلا به هیپوکلسمی شدید با احتیاط مصرف شوند. 8. تشدید اندومتریوز اندومتریوز ممکن است با تجویز استروژن تشدید شود. چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت‌های باقی‌مانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی تنها با استروژن درمان شده‌اند، گزارش شده است. برای بیمارانی که پس از هیسترکتومی به اندومتریوز باقیمانده مبتلا هستند، باید پروژسترون را در نظر گرفت. 9. تشدید سایر شرایط استروژن ها ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن یا پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شوند و در زنان مبتلا به این بیماری ها باید با احتیاط مصرف شود. قرص استرادیول 2 میلی گرم حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین) که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود. ب. اطلاعات بیمار به پزشکان توصیه می شود که بروشور اطلاعات بیمار را با بیمارانی که برای آنها قرص استرادیول تجویز می کنند، در میان بگذارند. ج. آزمایشات آزمایشگاهی تجویز استروژن باید با کمترین دوز تایید شده برای اندیکاسیون شروع شود و سپس با پاسخ بالینی به جای سطح سرمی هورمون (مانند استرادیول، FSH) هدایت شود. (به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید.) D. تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (با ستون یا با رادیوامونواسی) یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. بیمارانی که تحت درمان جایگزینی تیروئید هستند ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین‌های اتصال‌دهنده ممکن است در سرم افزایش یافته باشند، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می‌شود. غلظت هورمون آزاد ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت HDL و HDL 2 subfraction پلاسما، کاهش غلظت کلسترول LDL، افزایش سطح تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز. کاهش پاسخ به تست متیراپون E. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری تجویز طولانی مدت استروژن، با و بدون پروژسترون، در زنان با و بدون رحم، افزایش خطر سرطان آندومتر، سرطان سینه و سرطان تخمدان را نشان داده است. (به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید.) تجویز طولانی‌مدت استروژن‌های طبیعی و مصنوعی در گونه‌های حیوانی خاص، تعداد سرطان‌های پستان، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد را افزایش می‌دهد. F. قرص استرادیول رده X بارداری نباید در دوران بارداری استفاده شود. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید.) G. مادران شیرده نشان داده شده است که تجویز استروژن به مادران شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادران دریافت کننده این دارو شناسایی شده است. هنگام تجویز استرادیول به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. H. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. نشان داده شده است که دوزهای زیاد و مکرر استروژن در مدت زمان طولانی بسته شدن اپی فیز را تسریع می کند و در صورتی که درمان قبل از اتمام بلوغ فیزیولوژیک در کودکان در حال رشد طبیعی شروع شود، منجر به کوتاهی قد بزرگسالان می شود. در بیمارانی که رشد استخوان در آنها کامل نیست، نظارت دوره ای بر بلوغ استخوان و اثرات آن بر مراکز اپی فیزیال توصیه می شود. درمان با استروژن در کودکان پیش از بلوغ همچنین باعث رشد زودرس سینه و قرنیه شدن واژن می شود و ممکن است به طور بالقوه باعث خونریزی واژینال در دختران شود. در پسران، درمان با استروژن ممکن است روند طبیعی بلوغ را تغییر دهد. سایر واکنش های فیزیولوژیکی و نامطلوب نشان داده شده که با درمان استروژن در بزرگسالان مرتبط است، می تواند به طور بالقوه در جمعیت کودکان رخ دهد، از جمله اختلالات ترومبوآمبولی و تحریک رشد تومورهای خاص. بنابراین، استروژن‌ها باید تنها زمانی برای بیماران اطفال تجویز شود که به وضوح مشخص شده باشد و همیشه باید از کمترین دوز مؤثر استفاده شود. من استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی قرص استرادیول در بیماران سالمند ثابت نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده بیشترین فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان، شامل 4532 زن 65 ساله و بالاتر، که به طور متوسط ​​4 سال دنبال شد، 82 درصد (n = 3729) 65 تا 74 سال بودند در حالی که 18 درصد (n = 803) 75 سال و بالاتر بودند. اکثر زنان (80%) هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی نداشتند. زنانی که با استروژن های کونژوگه به ​​همراه مدروکسی پروژسترون استات درمان می شوند، گزارش شده است که خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی را دو برابر افزایش می دهند. بیماری آلزایمر رایج ترین طبقه بندی زوال عقل احتمالی در هر دو گروه استروژن های مزدوج به همراه مدروکسی پروژسترون استات و گروه دارونما بود. 90 درصد از موارد احتمالی زوال عقل در 54 درصد از زنان با سن بالای 70 سال رخ داده است. (به هشدارها، دمانس مراجعه کنید.

استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تولید مثل زنان و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی درون سلولی انسان است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون ترشح شده از قشر آدرنال به استرون توسط بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها، هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح بالای این هورمون ها در زنان یائسه می شوند. توزیع فارماکوکینتیک توزیع استروژن های اگزوژن مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون گردش می کنند تا حد زیادی به گلوبولین اتصال دهنده هورمون جنسی (SHBG) و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که متابولیت اصلی ادرار است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص، از جمله بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. تداخلات دارویی مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها تا حدی توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند. بنابراین، محرک‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند. القا کننده های CYP3A4 مانند St. فرآورده‌های خار مریم (Hypericum perforatum)، فنوباربیتال، کاربامازپین و ریفامپین ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن‌ها را کاهش دهند که احتمالاً منجر به کاهش اثرات درمانی و/یا تغییر در نمایه خونریزی رحمی می‌شود. مهارکننده های CYP3A4 مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر و آب گریپ فروت ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن را افزایش داده و ممکن است عوارض جانبی ایجاد کند. مطالعات بالینی پوکی استخوان بیشتر مطالعات آینده نگر در مورد اثربخشی این اندیکاسیون در زنان یائسه سفید پوست انجام شده است، بدون طبقه بندی توسط سایر عوامل خطر، و تمایل به نشان دادن یک اثر مفید جهانی بر استخوان دارند. نتایج یک مطالعه دو ساله، تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور و محدوده دوز نشان داده است که درمان با 0.5 میلی گرم استرادیول روزانه به مدت 23 روز (یک چرخه 28 روزه) از کاهش توده استخوانی مهره در زنان یائسه جلوگیری می کند. هنگامی که درمان با استروژن قطع می شود، توده استخوانی با سرعتی قابل مقایسه با دوره بلافاصله پس از یائسگی کاهش می یابد. شواهدی وجود ندارد که درمان جایگزینی استروژن توده استخوان را به سطوح قبل از یائسگی بازگرداند. مطالعات ابتکاری سلامت زنان ابتکار بهداشت زنان (WHI) در مجموع 27000 زن یائسه عمدتاً سالم را برای ارزیابی خطرات و مزایای استفاده از 0.625 میلی گرم استروژن های مزدوج خوراکی (CE) در روز به تنهایی یا استفاده از خوراکی 0.625 میلی گرم estrogens به اضافه 5/0 میلی گرم estrogenprox را بررسی کرد. استات (MPA) در روز در مقایسه با دارونما در پیشگیری از برخی بیماری های مزمن نقطه پایانی اولیه بروز بیماری کرونری قلب (CHD) (انفارکتوس میوکارد غیر کشنده و مرگ CHD)، با سرطان سینه مهاجم به عنوان پیامد نامطلوب اولیه مورد مطالعه بود. یک "شاخص جهانی" شامل اولین وقوع CHD، سرطان مهاجم سینه، سکته مغزی، آمبولی ریه (PE)، سرطان آندومتر، سرطان کولورکتال، شکستگی لگن یا مرگ به علت دیگر بود. این مطالعه اثرات CE یا CE/MPA را بر علائم یائسگی ارزیابی نکرد. مطالعه فرعی CE/MPA زود متوقف شد، زیرا طبق قانون توقف از پیش تعریف شده، افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه و حوادث قلبی عروقی از مزایای مشخص شده در «شاخص جهانی» فراتر رفت. نتایج مطالعه فرعی CE/MPA که شامل 16608 زن بود (میانگین سنی 63 سال، محدوده 50 تا 79. 83.9٪ سفید، 6.5٪ سیاه، 5.5٪ اسپانیایی)، پس از میانگین پیگیری 5.2 سال در جدول 1 در زیر ارائه شده است: جدول 1: خطر نسبی و مطلق مشاهده شده در زیرمطالعه CE/MPA WHI اقتباس شده از JAMA، 20; 288:321-333 رویداد زیرمجموعه ای از رویدادها در یک «شاخص جهانی» ترکیب شد، که به عنوان اولین وقوع رویدادهای CHD، سرطان سینه مهاجم، سکته مغزی، آمبولی ریه، سرطان آندومتر، سرطان کولورکتال، شکستگی لگن یا مرگ ناشی از دلایل دیگر تعریف شده است. فواصل اطمینان تنظیم نشده برای چندین نگاه و مقایسه های متعدد) دارونما n = 8102 CE/MPA n = 8506 خطر مطلق در هر 10000 رویداد CHD زن-سال مرگ غیر کشنده MI CHD 1.29 (1.02 تا 1.63) 1.32 (1.02 تا 1.72) 1.18) 1.18 تا 1.39 (0.7) 30 7 سرطان تهاجمی پستان شامل سرطان سینه متاستاتیک و غیر متاستاتیک به استثنای سرطان پستان درجا 1.26 (1.00 تا 1.59) 30 38 سکته 1.41 (1.07 تا 1.85) 21 29 آمبولی ریه 2.139) تا 2.13 (2.13). 16 سرطان کولورکتال 0.63 (0.43 تا 0.92) 16 10 سرطان آندومتر 0.83 (0.47 تا 1.47) 6 5 شکستگی لگن 0.66 (0.45 تا 0.98) 15 10 مرگ به دلایلی غیر از رویدادهای جهانی 0.31 تا 0.47 شاخص 1.15 (1.03 تا 1.28) 151 170 ترومبوز ورید عمقی در فهرست جهانی 2.07 (1.49 تا 2.87) گنجانده نشده است 13 26 شکستگی مهره ها 0.66 (0.44 تا 0.98) 15 709 پوکی استخوان دیگر (0.69 تا 0.86) 170 131 برای پیامدهایی که در «شاخص جهانی» گنجانده شده اند، خطرات بیش از حد مطلق به ازای هر 10000 زن در گروه تحت درمان با CE/MPA، 7 رویداد CHD بیشتر، 8 سکته بیشتر، 8 PE بیشتر، و 8 مورد کاهش خطر مطلق در هر 10 سال سرطان سینه، 8 زن بیشتر بود. 6 سرطان کولورکتال کمتر و 5 شکستگی کمتر لگن. خطر بیش از حد مطلق رویدادهای گنجانده شده در "شاخص جهانی" 19 در هر 10000 زن-سال بود. تفاوتی بین گروه ها از نظر مرگ و میر به هر علتی وجود نداشت. (به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید.) مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان (WHIMS)، یک مطالعه فرعی از WHI، 4532 زن یائسه عمدتاً سالم و 65 تا 67 سال سن را در سنین بالاتر ثبت نام کرد. 35% 70 تا 74 سال و 18% 75 سال و بالاتر برای ارزیابی اثرات CE/MPA (0.625 میلی گرم کونژوگه) بودند. استروژن به اضافه 2.5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات) بر بروز زوال عقل احتمالی (نتیجه اولیه) در مقایسه با دارونما. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه استروژن/پروژسترون (45 در هر 10000 زن در سال) و 21 زن در گروه دارونما (22 در هر 10000 زن در سال) با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی در گروه هورمون درمانی 2.05 (95% فاصله اطمینان، 1.21 تا 3.48) در مقایسه با دارونما بود. تفاوت بین گروه ها در سال اول درمان آشکار شد. مشخص نیست که آیا این یافته ها در مورد زنان جوان یائسه صدق می کند یا خیر. (به هشدارها و هشدارهای جعبه‌ای، دمانس مراجعه کنید.)