استرادیول

به طور کلی، هنگامی که استروژن برای یک زن یائسه دارای رحم تجویز می شود، افزودن پروژسترون را برای کاهش خطر سرطان آندومتر در نظر بگیرید. به طور کلی، یک زن بدون رحم نیازی به استفاده از پروژسترون در کنار استروژن درمانی ندارد. با این حال، در برخی موارد، زنان هیسترکتومی شده که سابقه اندومتریوز دارند ممکن است به پروژسترون نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.14) مراجعه کنید]. از استروژن به تنهایی یا در ترکیب با پروژسترون در کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی و خطرات برای هر زن استفاده کنید. ارزیابی مجدد زنان یائسه به صورت دوره ای به عنوان مناسب بالینی برای تعیین اینکه آیا درمان هنوز ضروری است یا خیر. شروع درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 0.0375 میلی گرم در روز دو بار در هفته برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی یا علائم متوسط ​​تا شدید علائم فرج و آتروفی واژن ناشی از یائسگی. تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود (2.1، 2.2، 2.3) شروع درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 0.025 میلی گرم در روز برای پیشگیری از پوکی استخوان یائسگی (2.4) استرادیول را در ناحیه ترانس درمال، ناحیه شکم را به صورت خشک یا دو مرتبه تمیز کنید. باسن سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) روی سینه ها اعمال نکنید (2.5)

2.1 درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی درمان را با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 0.0375 میلی گرم در روز دو بار در هفته روی پوست شروع کنید. تنظیم دوز را بر اساس پاسخ بالینی انجام دهید. سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) را یکباره در زنی که در حال حاضر استروژن خوراکی مصرف نمی کند یا در خانمی که از درمان ترانس درمال استرادیول دیگری تغییر می کند، شروع کنید. در زنانی که در حال حاضر از استروژن های خوراکی استفاده می کنند، درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 1 هفته پس از قطع هورمون درمانی خوراکی یا اگر علائم یائسگی در کمتر از 1 هفته دوباره ظاهر شد، زودتر شروع شود. تلاش برای کاهش یا قطع سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) در فواصل 3 تا 6 ماه. در خانمی که رحم سالمی ندارد، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) به طور مداوم تجویز شود. در خانمی که رحم سالمی دارد، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) را بر اساس یک برنامه چرخه ای [به عنوان مثال، 3 هفته در سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) و سپس 1 هفته از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)] بدهید.

2.2 درمان علائم متوسط ​​تا شدید ولوار و آتروفی واژن به دلیل یائسگی درمان را با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 0.0375 میلی گرم در روز دو بار در هفته روی پوست شروع کنید. تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. تلاش برای کاهش یا قطع سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) در فواصل 3 تا 6 ماه. در زنانی که در حال حاضر استروژن های خوراکی مصرف نمی کنند یا در زنانی که از درمان ترانس درمال استرادیول دیگری استفاده می کنند، درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) ممکن است یکباره شروع شود. در زنانی که در حال حاضر از استروژن های خوراکی استفاده می کنند، درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 1 هفته پس از قطع هورمون درمانی خوراکی یا اگر علائم یائسگی در کمتر از 1 هفته دوباره ظاهر شد، زودتر شروع شود. در خانمی که رحم سالمی ندارد، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) به طور مداوم تجویز شود. در خانمی که رحم سالمی دارد، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) را بر اساس یک برنامه چرخه ای [به عنوان مثال، 3 هفته در سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) و سپس 1 هفته از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)] بدهید.

2.3 هیپواستروژنیسم به دلیل هیپوگنادیسم، اخته شدن یا نارسایی اولیه تخمدان 2.4 پیشگیری از پوکی استخوان پس از یائسگی درمان را با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 0.025 میلی گرم در روز دو بار در هفته روی پوست شروع کنید. در زنانی که در حال حاضر استروژن های خوراکی مصرف نمی کنند یا در زنانی که از درمان ترانس درمال استرادیول دیگری استفاده می کنند، درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) ممکن است یکباره شروع شود. در زنانی که در حال حاضر از استروژن های خوراکی استفاده می کنند، درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) 1 هفته پس از قطع هورمون درمانی خوراکی یا اگر علائم یائسگی در کمتر از 1 هفته دوباره ظاهر شد، زودتر شروع شود. سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) ممکن است به طور مداوم در زنانی که رحم سالمی ندارند تجویز شود. در خانمی با رحم سالم، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) ممکن است بر اساس یک برنامه چرخه ای تجویز شود [به عنوان مثال، 3 هفته در سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) و سپس 1 هفته از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)].

2.5 دستورالعمل استفاده، سمت چسب سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) روی یک ناحیه تمیز و خشک از تنه بدن (شامل شکم یا باسن) قرار دهید. سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) روی سینه ها قرار ندهید. سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) دو بار در هفته جایگزین کنید. سایت های برنامه را بچرخانید، با فاصله حداقل 1 هفته بین برنامه های کاربردی به یک سایت خاص. ناحیه ای را انتخاب کنید که چرب، آسیب دیده یا تحریک نشده باشد. از خط کمر خودداری کنید، زیرا لباس های تنگ ممکن است سیستم را از بین ببرند. بلافاصله پس از باز کردن کیسه و برداشتن آستر محافظ، سیستم را اعمال کنید. سیستم را با کف دست به مدت 10 ثانیه محکم در محل خود فشار دهید و مطمئن شوید که تماس خوبی به خصوص در اطراف لبه ها وجود دارد. در صورتی که سیستمی از کار افتاد، همان سیستم را مجدداً اعمال کنید یا یک سیستم جدید را در مکان دیگری اعمال کنید. در هر صورت، برنامه درمانی اصلی را ادامه دهید. اگر خانمی فراموش کرده است که از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) استفاده کند، از او بخواهید در اسرع وقت یک سیستم جدید استفاده کند. سیستم جدید را در برنامه درمانی اصلی اعمال کنید. قطع درمان در زنانی که از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) استفاده می کنند، ممکن است احتمال خونریزی، لکه بینی و عود علائم را افزایش دهد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی استروژن ها خطر بیماری کیسه صفرا را افزایش می دهند (5.4) اگر هیپرکلسمی شدید، از دست دادن بینایی، هیپرتری گلیسریدمی شدید یا زردی کلستاتیک رخ داد، استروژن را قطع کنید (5.5، 5.6، 5.9، 5.9، تیروئید 5). 5.11، 5.18)

5.1 اختلالات قلبی عروقی خطر افزایش سکته مغزی و DVT با درمان به تنهایی استروژن گزارش شده است. افزایش خطرات PE، DVT، سکته مغزی و MI با استروژن به همراه پروژسترون درمانی گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به هر یک از این موارد، فورا استروژن را با یا بدون پروژسترون درمانی قطع کنید. هر گونه عامل خطر برای بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (VTE) (به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) را به درستی مدیریت کنید. سکته مغزی مطالعه فرعی استروژن WHI افزایش معنی‌دار آماری خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله که به تنهایی CE (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (به ترتیب 45 در مقابل 33 سکته در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. افزایش خطر در سال 1 نشان داده شد و ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله نشان می‌دهد که خطر سکته مغزی برای آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقابل آنهایی که دارونما دریافت می‌کنند (18 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال) افزایش نمی‌یابد. 1 مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژسترون WHI افزایش آماری معنی‌داری خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله دریافت‌کننده CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (33 در مقابل 25 استوک در هر 10000 زن در 4 سال مطالعه) گزارش کرد. افزایش خطر پس از سال اول نشان داده شد و ادامه یافت. 1 در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته، فوراً درمان با استروژن و پروژسترون را قطع کنید. بیماری کرونری قلب مطالعه فرعی استروژن WHI به تنهایی هیچ اثر کلی را بر رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (که به عنوان MI غیر کشنده، MI خاموش یا مرگ CHD تعریف می شود) در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما 2 گزارش نکرد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل های زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله که کمتر از 10 سال از یائسگی گذشته بودند، کاهش (از نظر آماری معنی دار) در حوادث CHD در آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی گرم) دریافت می کردند در مقایسه با دارونما (8 در مقابل 16 در هر 10000 زن در سال) نشان می دهد. 1 مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژسترون WHI افزایش خطر (از نظر آماری معنی دار) را در حوادث CHD در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به همراه MPA (2.5 میلی گرم) در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (41 در مقابل 34 در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. 1 افزایش در خطر نسبی در سال 1 نشان داده شد و روندی به سمت کاهش خطر نسبی در سالهای 2 تا 5 گزارش شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی ثبت شده (2763 =، میانگین سنی 66.7 سال)، در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون). HERS)، درمان با CE روزانه (0.625 میلی گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی گرم) هیچ سود قلبی عروقی را نشان نداد. در طول یک پیگیری متوسط ​​4.1 سال، درمان با CE به علاوه MPA نرخ کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با CHD ایجاد شده کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE به علاوه MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک (2321) زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک برنامه افزودنی آزاد HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE به علاوه MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. ترومبوآمبولی وریدی در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، خطر VTE (DVT و PE) برای زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) - به تنهایی در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر 10000 زن در سال) افزایش یافت، اگرچه تنها خطر افزایش DVT به معنی 530 در هر 10 رسید. زنان - سال). افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد 3 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI، میزان VTE را در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی گرم) در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (35 در مقابل 17 در هر 10000 زن در سال) 2 برابر بیشتر گزارش کرد. افزایش معنی دار آماری در خطر ابتلا به DVT (26 در مقابل 13 در هر 10000 زن در سال) و PE (18 در مقابل 8 در هر 10000 زن در سال) نیز نشان داده شد. افزایش خطر VTE در سال اول نشان داده شد و ادامه یافت 4 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فوراً درمان با استروژن و پروژسترون را قطع کنید. در صورت امکان، مصرف استروژن را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع کنید.

5.2 نئوپلاسم های بدخیم سرطان آندومتر خطر افزایش سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در یک زن دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیرمصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد که بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر، و نشان داده شده است که این خطر حداقل 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون استفاده می کنند، مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های تناسلی غیرطبیعی مداوم یا عودکننده تشخیص داده نشده با علت ناشناخته انجام دهید. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به درمان با استروژن خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. سرطان پستان مطالعه فرعی WHI از CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، پس از یک پیگیری متوسط ​​7.1 سال، CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی با افزایش خطر سرطان سینه مهاجم (خطر نسبی [RR] 0.80) ارتباط نداشت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، مطالعه فرعی WHI CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) خطر افزایش سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند در مقایسه با دارونما گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون درمانی توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. 6 در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان مهاجم سینه 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن-سال برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود، بدون تفاوت ظاهری بین دو گروه. سایر عوامل پیش آگهی، مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه 6 تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. مطابق با کارآزمایی بالینی WHI، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان با استروژن به همراه پروژسترون و افزایش کمتری در خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان به تنهایی استروژن، پس از چندین سال استفاده را گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن به اضافه پروژسترون و درمان به تنهایی استروژن ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بود و زودتر آشکار شد. این مطالعات به طور کلی تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده اند. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه توسط یک پزشک معاینه پستان دریافت کنند و ماهانه خود معاینه پستان را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. سرطان تخمدان مطالعه فرعی CE plus MPA WHI گزارش داد که استروژن به اضافه پروژسترون خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دهد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 1.58 (95% فاصله اطمینان (CI)، 0.77-3.24) بود، اما از نظر آماری معنی دار نبود. خطر مطلق CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 4 در مقابل 3 مورد در هر 10000 زن در سال 7 بود. یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27-1.48) بود، و خطر افزایش برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. با این حال، مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، ناشناخته است.

5.3 زوال عقل احتمالی در مطالعه کمکی استروژن در مطالعه حافظه WHI (WHIMS)، جمعیتی متشکل از 2947 زن 65 تا 79 ساله هیسترکتومی شده به طور تصادفی به CE (0.625 میلی گرم) روزانه به تنهایی یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 5.2 ساله، 28 زن در گروه استروژن به تنهایی و 19 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 1.49 بود (95% فاصله اطمینان، 0.83 تا 2.66). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 37 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. در مطالعه کمکی WHIMS استروژن به همراه پروژسترون WHI، جمعیتی متشکل از 4532 زن یائسه 65 تا 79 ساله به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه CE به علاوه MPA و 21 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95٪ فاصله اطمینان، 1.21 تا 3.48). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. هنگامی که داده‌های دو جمعیت در مطالعات فرعی استروژن WHIMS و استروژن به اضافه پروژسترون طبق پروتکل WHIMS جمع‌آوری شد، خطر نسبی کلی گزارش‌شده برای زوال عقل احتمالی 1.76 بود (95% فاصله اطمینان (CI)، 1.19 تا 2.60). از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شده است، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا نه [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

5.4 بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است.

5.5 هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در زنان مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف استروژن از جمله سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) قطع کنید و اقدامات مناسب را برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام دهید.

5.6 ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در زنان دریافت کننده استروژن گزارش شده است. سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) تا زمان معاینه قطع کنید، در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن. اگر در معاینه ادم پاپیل یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، استروژن ها از جمله سیستم ترانس درمال استرادیول را برای همیشه قطع کنید (دو بار در هفته).

5.7 افزودن پروژسترون هنگامی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات اضافه کردن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر در یک چرخه تجویز استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را گزارش کرده اند که تنها با درمان استروژن ایجاد می شود. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژسترون ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه است.

5.8 افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجه فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد.

5.9 تشدید هیپرتری گلیسیریدمی در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. در صورت بروز پانکراتیت، سیستم ترانس درمال استرادیول را (دو بار در هفته) قطع کنید.

5.10 نارسایی کبدی و/یا سابقه زردی کلستاتیک استروژن ها ممکن است در زنان مبتلا به نارسایی کبدی متابولیزه ضعیفی داشته باشند. در هر زنی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارد، احتیاط کنید. در صورت عود زردی کلستاتیک، سیستم ترانس درمال استرادیول را قطع کنید (دو بار در هفته).

5.11 تشدید کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین اتصال تیروئید (TBG) می شود. زنان با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. زنان وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. عملکرد تیروئید را در این زنان در طول درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) کنترل کنید تا سطح هورمون آزاد تیروئید آنها در محدوده قابل قبولی حفظ شود.

5.12 احتباس مایعات استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند. هر زن مبتلا به بیماری (هایی) که ممکن است او را مستعد احتباس مایعات کند، مانند نارسایی قلبی یا کلیوی، تحت نظر بگیرید. درمان استروژن به تنهایی، از جمله سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)، با شواهد پزشکی مربوط به احتباس مایعات را قطع کنید.

5.13 هیپوکلسمی هیپوکلسمی ناشی از استروژن ممکن است در زنان مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم رخ دهد. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی، از جمله سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)، بیشتر از خطرات در چنین زنانی است.

5.14 تشدید آندومتریوز چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت های باقیمانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی با درمان به تنهایی استروژن تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است. افزودن پروژسترون درمانی را برای زنانی که پس از هیسترکتومی آندومتریوز باقی مانده دارند، در نظر بگیرید.

5.15 واکنش های شدید آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید و آنژیوادم چند مورد از واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید در استفاده پس از بازاریابی از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) گزارش شده است. درگیری پوست (کهیر، خارش، تورم لب ها، زبان و صورت) و یا دستگاه تنفسی (اختلال در تنفس) یا دستگاه گوارش (درد شکمی، استفراغ) مشاهده می شود. آنژیوادم شامل چشم/پلک، صورت، حنجره، حلق، زبان و اندام‌ها (دست‌ها، پاها، مچ پا و انگشتان) با یا بدون کهیر که نیاز به مداخله پزشکی دارد، در استفاده پس از بازاریابی از سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) گزارش شده است. آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره ممکن است منجر به انسداد راه هوایی شود. به هیچ زنی که در طول درمان با سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) دچار آنژیوادم می شود، سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته) ندهید. استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی تشدید کند. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی در چنین زنانی بیشتر از خطرات آن است.

5.16 تشدید سایر شرایط درمان با استروژن، از جمله سیستم ترانس درمال استرادیول (دو بار در هفته)، ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت، صرع، میگرن، پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شود. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی در چنین زنانی بیشتر از خطرات آن است.

5.17 آزمایشات آزمایشگاهی نشان داده نشده است که سطح سرمی هورمون محرک فولیکول (FSH) و استرادیول در مدیریت علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید و علائم متوسط ​​تا شدید ولو و آتروفی واژن مفید باشد. پارامترهای آزمایشگاهی ممکن است در هدایت دوز برای درمان هیپواستروژنیسم ناشی از هیپوگنادیسم، اختگی و نارسایی اولیه تخمدان مفید باشد.

5.18 تداخل تست دارو و آزمایشگاه زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، مجتمع IX، X، XII، VII-X، مجتمع II-VII-X. و بتا ترومبوگلوبولین؛ کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III. کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش سطح هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (با ستون یا با رادیوامونواسی) یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. زنان تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یافته باشند، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد مانند تستوسترون و استرادیول ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و HDL 2 کلسترول، کاهش غلظت کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و افزایش سطح تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: اختلالات قلبی عروقی [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نئوپلاسم‌های بدخیم [نگاه کنید به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.2)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥10) عبارتند از: سردرد، حساسیت پستان، نازوفارنژیت، سینوزیت، سردرد سینوسی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، کمردرد، افسردگی و خونریزی یا لکه بینی نامنظم واژن. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت داروسازی Zydus (USA) به شماره 1-877-993-8779 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. There were no clinical trials conducted with the revised formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly). The revised formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly) is bioequivalent to the original formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly). The following adverse reactions have been reported with estradiol transdermal system (twice-weekly) therapy: Table 1 Summary of Most Frequently Reported Adverse Reactions Regardless of Relationship Reported at a Frequency ≥5 Percent Estradiol transdermal system (twice-weekly) Placebo (N=157) N (%) 0.025 mg/day † (N=47) N (%) 0.0375 mg/day † (N=130) N (%) 0.05 mg/day † (N=103) N (%) 0.075 mg/day † (N=46) N (%) 0.1 mg/day † (N=132) N (%) Gastrointestinal disorders Constipation 2 (4.3) 5 (3.8) 4 (3.9) 3 (6.5) 2 (1.5) 4 (2.5) Dyspepsia 4 (8.5) 12 (9.2) 3 (2.9) 2 (4.3) 0 10 (6.4) Nausea 2 (4.3) 8 (6.2) 4 (3.9) 0 7 (5.3) 5 (3.2) General disorders and administration site conditions *** Influenza-like illness 3 (6.4) 6 (4.6) 8 (7.8) 0 3 (2.3) 10 (6.4) Pain NOS* 0 8 (6.2) 0 2 (4.3) 7 (5.3) 7 (4.5) Infections and infestations Influenza 4 (8.5) 4 (3.1) 6 (5.8) 0 10 (7.6) 14 (8.9) Nasopharyngitis 3 (6.4) 16 (12.3) 10 (9.7) 9 (19.6) 11 (8.3) 24 (15.3) Sinusitis NOS* 4 (8.5) 17 (13.1) 13 (12.6) 3 (6.5) 7 (5.3) 16 (10.2) Upper respiratory tract infection NOS* 3 (6.4) 8 (6.2) 11 (10.7) 4 (8.7) 6 (4.5) 9 (5.7) Investigations Weight increased 4 (8.5) 5 (3.8) 2 (1.9) 2 (4.3) 0 3 (1.9) Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 0 11 (8.5) 4 (3.9) 2 (4.3) 5 (3.8) 9 (5.7) Back pain 4 (8.5) 10 (7.7) 9 (8.7) 4 (8.7) 14 (10.6) 10 (6.4) Neck pain 3 (6.4) 4 (3.1) 4 (3.9) 0 6 (4.5) 2 (1.3) Pain in limb 0 10 (7.7) 7 (6.8) 2 (4.3) 6 (4.5) 9 (5.7) Nervous system disorders Headache NOS* 7 (14.9) 35 (26.9) 32 (31.1) 23 (50.0) 34 (25.8) 37 (23.6) Sinus headache 0 12 (9.2) 5 (4.9) 5 (10.9) 2 (1.5) 8 (5.1) Psychiatric disorders Anxiety NEC** 3 (6.4) 5 (3.8) 0 0 2 (1.5) 4 (2.5) Depression 5 (10.6) 4 (3.1) 7 (6.8) 0 4 (3.0) 6 (3.8) Insomnia 3 (6.4) 6 (4.6) 4 (3.9) 2 (4.3) 2 (1.5) 9 (5.7) Reproductive system and breast disorders Breast tenderness 8 (17.0) 10 (7.7) 8 (7.8) 3 (6.5) 17 (12.9) 0 Dysmenorrhea 0 0 0 3 (6.5) 0 0 Intermenstrual bleeding 3 (6.4) 9 (6.9) 6 (5.8) 0 14 (10.6) 7 (4.5) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Sinus congestion 0 4 (3.1) 3 (2.9) 3 (6.5) 6 (4.5) 7 (4.5) Vascular disorders Hot flushes NOS* 3 (6.4) 0 3 (2.9) 0 0 6 (3.8) Hypertension NOS* 2 (4.3) 0 3 (2.9) 0 0 2 (1.3) † Represents milligrams of estradiol delivered daily by each system. * NOS represents not otherwise specified. ** NEC represents not elsewhere classified. *** Application site erythema and application site irritation were observed in a small number of patients (3.2% or less of patients across treatment groups).

6.2 Postmarketing Experience The following additional adverse reactions have been identified during post-approval use of estradiol transdermal system (twice-weekly). Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Genitourinary System Vaginal hemorrhage and abnormal withdrawal bleeding or flow, breakthrough bleeding, spotting, uterine leiomyomata, vaginitis, vaginal discharge, ovarian cancer, endometrial hyperplasia, dysmenorrhea. Breast Enlargement, pain, nipple discharge, fibrocystic breast changes, breast cancer. Cardiovascular Deep venous thrombosis, pulmonary embolism, thrombophlebitis. Gastrointestinal Nausea, vomiting, abdominal cramps, bloating, cholelithiasis, liver function tests abnormal, diarrhea. Skin Application site reactions include localized bleeding, bruising, burning, discomfort, dryness, eczema, edema, erythema, erythema multiforme, erythema nodosum, inflammation, irritation, pain, papules and vesicles. Other skin reactions include paresthesia, skin discoloration, skin pigmentation, urticaria, swelling, loss of scalp hair, hirsutism, pruritus, and rash. Eyes Intolerance to contact lenses. Central Nervous System Migraine, dizziness, chorea, nervousness, affect liability, irritability. Miscellaneous Decrease in weight, reduced carbohydrate tolerance, edema, arthralgias, leg cramps, changes in libido, purpura, hypersensitivity, anaphylactic reaction, anaphylactoid reaction, angioedema.

12.1 Mechanism of Action Endogenous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondary sexual characteristics. Although circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions, estradiol is the principal intracellular human estrogen and is substantially more potent than its metabolites, estrone and estriol, at the receptor level. The primary source of estrogen in normally cycling adult women is the ovarian follicle, which secretes 70 to 500 mcg of estradiol daily, depending on the phase of the menstrual cycle. After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women. Estrogens act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. To date, 2 estrogen receptors have been identified. These vary in proportion from tissue to tissue. Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated levels of these hormones seen in postmenopausal women.

12.2 Pharmacodynamics Generally, a serum estrogen concentration does not predict an individual woman's therapeutic response to estradiol transdermal system (twice-weekly) nor her risk for adverse outcomes. Likewise, exposure comparisons across different estrogen products to infer efficacy or safety for the individual woman may not be valid.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In a multiple-dose study consisting of 3 consecutive system applications of the original formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly) which was conducted in 17 healthy, postmenopausal women, blood levels of estradiol and estrone were compared following application of these units to sites on the abdomen and buttocks in a crossover fashion. Systems that deliver nominal estradiol doses of approximately 0.0375 mg per day and 0.1 mg per day were applied to abdominal application sites while the 0.1 mg per day doses were also applied to sites on the buttocks. These systems increased estradiol levels above baseline within 4 hours and maintained respective mean levels of 25 and 79 pg/mL above baseline following application to the abdomen; slightly higher mean levels of 88 pg/mL above baseline were observed following application to the buttocks. At the same time, increases in estrone plasma concentrations averaged about 12 and 50 pg/mL, respectively, following application to the abdomen and 61 pg/mL for the buttocks. While plasma concentrations of estradiol and estrone remained slightly above baseline at 12 hours following removal of the systems in this study, results from another study show these levels to return to baseline values within 24 hours following removal of the systems. Figure 1 illustrates the mean plasma concentrations of estradiol at steady-state during application of these patches at 4 different dosages. Figure 1. Steady-State Estradiol Plasma Concentrations for Systems Applied to the Abdomen Nonbaseline-corrected Levels The corresponding pharmacokinetic parameters are summarized in Table 2. Table 2 Steady-State Estradiol Pharmacokinetic Parameters for Systems Applied to the Abdomen (mean ± standard deviation) Nonbaseline-corrected Data* Dosage (mg/day) C max † (pg/mL) C avg ‡ (pg/mL) C min (84 hr) § (pg/mL) 0.0375 46 ± 16 34 ± 10 30 ±10 0.05 83 ± 41 57 ± 23 # 41 ± 11 # 0.075 99 ± 35 72 ± 24 60 ± 24 0.1 133 ± 51 89 ± 38 90 ± 44 0.1 ¶ 145 ± 71 104 ± 52 85 ± 47 * Mean baseline estradiol concentration =11.7 pg/mL. † Peak plasma concentration. ‡ Average plasma concentration. § Minimum plasma concentration at 84 hr. # Measured over 80 hr. ¶ Applied to the buttocks. The revised formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly), with smaller system sizes, was shown to be bioequivalent to the original formulation of estradiol transdermal system (twice-weekly) used in the clinical trials. Distribution The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to sex hormone-binding globulin (SHBG) and albumin. Metabolism Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver by Cytochrome 450 isoforms CYP1A2 and CYP3A4. Estradiol undergoes further metabolism to sulfate and glucuronide conjugates. Estradiol and its metabolites are glucuronidated by UGT1A1 and UGT2B7. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women a significant portion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. Excretion Estradiol, estrone and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The half-life values calculated after dosing with the estradiol transdermal system (twice-weekly) ranged from 5.9 to 7.7 hours. After removal of the transdermal systems, serum concentrations of estradiol and estrone returned to baseline levels within 24 hours. Adhesion Based on combined data from 3 short-term clinical trials consisting of 471 observations, 85% of estradiol transdermal system (twice-weekly) adhered completely to the skin over the 3.5-day wear period. Three percent (3%) of the systems detached and were reapplied or replaced during the 3.5-day wear period. Approximately 80% of the transdermal systems evaluated in these studies were estradiol transdermal system (twice-weekly) 0.05 mg per day. figure-1