استرادیول استات

فمرینگ یک استروژن است که برای موارد زیر تجویز می شود:

• درمان علائم وازوموتور متوسط تا شدید ناشی از یائسگی (1.1)
• درمان آتروفی واژن و واژن متوسط تا شدید ناشی از یائسگی (1.2)

1.1 درمان علائم وازوموتور متوسط تا شدید ناشی از یائسگی.

1.2 درمان واژن متوسط ​​تا شدید و آتروفی واژن ناشی از یائسگی.

به طور کلی، هنگامی که استروژن برای یک زن یائسه دارای رحم تجویز می شود، باید پروژستین نیز برای کاهش خطر سرطان آندومتر در نظر گرفته شود. زن بدون رحم نیازی به پروژسترون ندارد. با این حال، در برخی موارد، زنان هیسترکتومی شده با سابقه اندومتریوز ممکن است به پروژسترون نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.14) مراجعه کنید]. استفاده از استروژن به تنهایی یا در ترکیب با پروژسترون باید با کمترین دوز موثر و برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی و خطرات برای هر زن باشد. زنان یائسه باید به صورت دوره‌ای و از نظر بالینی مناسب ارزیابی شوند تا مشخص شود که آیا درمان هنوز ضروری است یا خیر.

• یک حلقه به مدت 3 ماه در واژن قرار داده شود. بیماران باید با کمترین دوز شروع شوند. (2.1، 2.2)

2.1 درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی درمان را با mg/day 0.05 شروع کنید. تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. درمان باید با کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمان شروع شود. تلاش برای کاهش یا قطع دارو باید در فواصل 3 تا 6 ماهه انجام شود.

2.2 درمان واژن متوسط ​​تا شدید و آتروفی واژن ناشی از یائسگی. درمان را با 0.05 میلی گرم در روز شروع کنید. تنظیم دوز باید بر اساس پاسخ بالینی انجام شود. درمان باید با کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمان شروع شود. تلاش برای کاهش یا قطع دارو باید در فواصل 3 تا 6 ماهه انجام شود.

دو نقطه قوت Femring در دسترس است: Femring (0.05 میلی گرم در روز): هر حلقه مایل به سفید، نرم و انعطاف پذیر دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 12.4 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.05 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود. فمرینگ (0.10 میلی گرم در روز): هر حلقه مایل به سفید، نرم و انعطاف پذیر دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 24.8 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.10 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود.

• Femring (0.05 میلی گرم در روز): هر حلقه مایل به سفید، نرم و انعطاف پذیر دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 12.4 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.05 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود. (3)
• Femring (0.10 میلی گرم در روز): هر حلقه مایل به سفید، نرم و انعطاف پذیر دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 24.8 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.10 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود. (3)

فمرینگ در زنان با هر یک از شرایط زیر منع مصرف دارد:

• خونریزی غیر طبیعی دستگاه تناسلی تشخیص داده نشده
• شناخته شده، مشکوک یا سابقه سرطان سینه
• نئوپلازی شناخته شده یا مشکوک وابسته به استروژن
• DVT فعال، PE یا سابقه این شرایط
• بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (به عنوان مثال، سکته مغزی و MI)، یا سابقه این شرایط
• واکنش آنافیلاکتیک شناخته شده یا آنژیوادم به Femring
• اختلال یا بیماری شناخته شده کبد
• کمبود پروتئین C، پروتئین S یا آنتی ترومبین شناخته شده یا سایر اختلالات ترومبوفیلیک شناخته شده
• حاملگی شناخته شده یا مشکوک
• خونریزی غیر طبیعی دستگاه تناسلی تشخیص داده نشده (4)
• شناخته شده، مشکوک یا سابقه سرطان سینه (4، 5.2)
• نئوپلازی شناخته شده یا مشکوک وابسته به استروژن (4، 5.2)
• DVT فعال، PE، یا سابقه این شرایط (4، 5.1)
• بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (به عنوان مثال، سکته مغزی و MI)، یا سابقه این شرایط (4، 5.1)
• واکنش آنافیلاکتیک شناخته شده یا آنژیوادم به Femring (4)
• اختلال یا بیماری شناخته شده کبدی (4، 5.10)
• پروتئین شناخته شده C، پروتئین S یا کمبود آنتی ترومبین، یا سایر اختلالات ترومبوفیلیک شناخته شده (4)
• حاملگی شناخته شده یا مشکوک (4، 8.1)

هیچ مطالعه تداخل دارویی برای Femring انجام نشده است.

• محرک‌ها و/یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند (7.1)

7.1 فعل و انفعالات متابولیک مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها تا حدی توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند. بنابراین، محرک‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند. القا کننده های CYP3A4 مانند St. فرآورده‌های خار مریم (Hypericum perforatum)، فنوباربیتال، کاربامازپین و ریفامپین ممکن است غلظت استروژن‌های پلاسما را کاهش دهند و احتمالاً منجر به کاهش اثرات درمانی و/یا تغییر در نمایه خونریزی رحمی شود. مهارکننده‌های CYP3A4 مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر و آب گریپ فروت ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن‌ها را افزایش داده و عوارض جانبی ایجاد کنند.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• اختلالات قلبی عروقی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].
• نئوپلاسم های بدخیم [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز > 5 درصد) خونریزی واژینال و حساسیت پستان است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Millicent به شماره 1-877-810-2101 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در یک کارآزمایی بالینی 13 هفته‌ای که شامل 225 زن یائسه تحت درمان با Femring و 108 زن تحت درمان با حلقه‌های واژینال پلاسبو بود، واکنش‌های نامطلوب با نرخ ≥ 2 درصد در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. بروز واکنش های نامطلوب در ≥ 2 درصد از افراد ارائه شده در فرکانس نزولی اصطلاح ترجیحی AE = رویداد نامطلوب. NOS = در غیر این صورت عارضه جانبی دارونما مشخص نشده است (n = 108) استرادیول 0.05 میلی گرم در روز (n = 113) استرادیول 0.10 میلی گرم در روز (n = 112) n (درصد) n (درصد) n (درصد) سردرد (NOS) 10 (9.9) 8 (9.9) خونریزی 2 (1.9) 9 (8.0) 11 (9.8) کاندیدیازیس واژینال 3 (2.8) 7 (6.2) 12 (10.7) حساسیت پستان 2 (1.9) 7 (6.2) 12 (10.7) کمردرد 4 (3.2) شکم (3.7) 74 (3.7) شکم (3.7) شکم (3.6) (2.8) 8 (7.1) 3 (2.7) سینوزیت (NOS) 2 (1.9) 2 (1.8) 4 (3.6) درد رحم 1 (0.9) 2 (1.8) 5 (4.5) عفونت ادراری (NOS) 2 (1.9) 4 (3.9)

6.2 تجربه پس از بازاریابی 1. چند مورد از سندرم شوک سمی (TSS) در زنانی که از حلقه های واژینال استفاده می کنند گزارش شده است. TSS یک بیماری نادر اما جدی است که ممکن است باعث مرگ شود. علائم هشداردهنده TSS عبارتند از تب، تهوع، استفراغ، اسهال، درد عضلانی، سرگیجه، غش، یا آفتاب سوختگی - بثورات پوستی روی صورت و بدن. 2. مواردی از چسبیدن حلقه به دیواره واژن یا مثانه، که برداشتن حلقه را دشوار می کند، در زنانی که از حلقه های واژینال استفاده می کنند گزارش شده است و ممکن است نیاز به برداشتن دستگاه با جراحی داشته باشد. زنان باید به دقت از نظر زخم یا فرسایش دیواره واژن یا مثانه ارزیابی شوند. مواردی از فرسایش واژن و زخم واژن با سایر حلقه های واژینال استرادیول گزارش شده است. اگر زخم یا فرسایش رخ داده است، باید توجه داشت که حلقه را بیرون نگذارید و تا زمان بهبود کامل آن را تعویض نکنید تا از چسبیدن حلقه به بافت واژن جلوگیری شود. 3. چند مورد از انسداد روده مرتبط با استفاده از حلقه واژن گزارش شده است. شکایات مداوم شکمی که با انسداد همراه است باید به دقت ارزیابی شوند. 4. چند مورد از قرار دادن غیر عمدی حلقه در مثانه، که ممکن است نیاز به جراحی داشته باشد، برای زنانی که از حلقه‌های واژینال استفاده می‌کنند گزارش شده است. علائم مداوم ادراری غیر قابل توضیح باید به دقت ارزیابی شوند. عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید Femring شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم ادراری تناسلی سرطان رحم، خونریزی واژن، کیست تخمدان، قاعدگی نامنظم، متروراژی، منوراژی، دیسمنوره، بزرگ شدن رحم. سینه ها سرطان سینه، بیماری فیبروکیستیک سینه، اختلال سینه، توده سینه، بزرگ شدن سینه، درد سینه، درد نوک پستان، ترشحات سینه. قلبی عروقی درد قفسه سینه، افزایش فشار خون، ضربان قلب نامنظم، آمبولی ریه، تصادف عروق مغزی (سکته مغزی)، همی پارزی، حمله ایسکمیک گذرا، ترومبوز. معده و روده درد شکم، پانکراتیت، کوله سیستیت، سنگ کلیه، استفراغ. اریتم عمومی پوست، اریتم مولتی فرم، اریتم ندوزوم، راش، هیرسوتیسم، خارش. چشم کوری، عدم تحمل لنز تماسی. سیستم عصبی مرکزی سرگیجه، سردرد، افسردگی، عصبی بودن، اختلالات خلقی، تحریک پذیری. عوارض وسایل پزشکی متفرقه، کمردرد، آنژیوادم، افزایش/کاهش وزن، ادم، افزایش/کاهش میل جنسی، کهیر، حساسیت مفرط، آنافیلاکسی.

مصرف بیش از حد استروژن ممکن است باعث تهوع، استفراغ، حساس شدن سینه ها، سرگیجه، درد شکم، خواب آلودگی و خستگی شود و خونریزی قطع مصرف ممکن است در زنان رخ دهد. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع فمرینگ با انجام مراقبت‌های علامتی مناسب است.

• مادران شیرده: نشان داده شده است که تجویز استروژن به زنان شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر مادر می شود (8.3)
• استفاده در سالمندان: افزایش خطر ابتلا به زوال عقل در زنان بالای 65 سال در مطالعات کمکی حافظه ابتکار سلامت زنان در ابتکار بهداشت زنان گزارش شده است (5.3، 8.5).

8.1 بارداری Femring نباید در دوران بارداری استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به نظر می رسد که در کودکان متولد شده از زنانی که از استروژن ها و پروژستین ها به عنوان یک ضد بارداری خوراکی در اوایل بارداری به طور سهوی استفاده کرده اند، خطر نقص مادرزادی افزایش یافته است.

8.3 مادران شیرده فمرینگ نباید در دوران شیردهی استفاده شود. نشان داده شده است که تجویز استروژن به زنان شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​مادر می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادر زنانی که درمان با استروژن به تنهایی دریافت می کنند، شناسایی شده است. هنگام تجویز Femring به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان Femring در کودکان نشان داده نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از Femring برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به فمرینگ با افراد جوان‌تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد. مطالعات ابتکاری بهداشت زنان در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی (CE روزانه [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژستین (CE روزانه [0.625 میلی‌گرم] به اضافه MPA [2.5 میلی‌گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی نسبی بالاتری برای سکته مغزی غیرکشنده و سرطان سینه مهاجم در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات کمکی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، در مقایسه با دارونما، خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی یا استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با دارونما وجود داشت. از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها برای زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

8.6 نارسایی کلیه تأثیر نارسایی کلیه بر فارماکوکینتیک Femring مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک Femring مطالعه نشده است.

فمرینگ نباید در دوران بارداری استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به نظر می رسد که در کودکان متولد شده از زنانی که از استروژن ها و پروژستین ها به عنوان یک ضد بارداری خوراکی در اوایل بارداری به طور سهوی استفاده کرده اند، خطر نقص مادرزادی افزایش یافته است.

در دوران شیردهی نباید از فمرینگ استفاده شود. نشان داده شده است که تجویز استروژن به زنان شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​مادر می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادر زنانی که درمان با استروژن به تنهایی دریافت می کنند، شناسایی شده است. هنگام تجویز Femring به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

فمرینگ در کودکان نشان داده نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی که از فمرینگ استفاده می کنند برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به فمرینگ با افراد جوان تر تفاوت دارند یا خیر، وجود نداشته است. مطالعات ابتکاری بهداشت زنان در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی (CE روزانه [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته مغزی در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژستین (CE روزانه [0.625 میلی‌گرم] به اضافه MPA [2.5 میلی‌گرم] در مقابل دارونما)، خطر نسبی نسبی بالاتری برای سکته مغزی غیرکشنده و سرطان سینه مهاجم در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات کمکی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، در مقایسه با دارونما، خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی یا استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با دارونما وجود داشت. از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها برای زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

Femring (حلقه واژینال استرادیول استات) یک حلقه مایل به سفید، نرم و انعطاف پذیر با هسته مرکزی حاوی استرادیول استات است. Femring از الاستومر سیلیکون پخته شده تشکیل شده از دی متیل پلی سیلوکسان سیلانول، سیلیس (زمین دیاتومه)، پروپیل ارتوسیلیکات معمولی، اکتوات قلع. سولفات باریم و استرادیول استات. حلقه ها دارای ابعاد زیر هستند: قطر خارجی 56 میلی متر، قطر مقطع 7.6 میلی متر، قطر هسته 2 میلی متر. Femring در دو نوع قوی موجود است: Femring 0.05 میلی گرم در روز دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 12.4 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.05 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود. Femring 0.10 میلی گرم در روز دارای یک هسته مرکزی است که حاوی 24.8 میلی گرم استرادیول استات است که با سرعتی معادل 0.10 میلی گرم استرادیول در روز به مدت 3 ماه آزاد می شود. استرادیول استات از نظر شیمیایی به عنوان estra-1,3,5 (10)-triene-3,17β-diol-3-acetate توصیف می شود. فرمول مولکولی استرادیول استات C 20 H 26 O 3 و وزن مولکولی استرادیول استات 314.42 است. فرمول ساختاری استرادیول استات از نظر شیمیایی به عنوان estra-1,3,5 (10)-triene-3,17b-diol-3-acetate توصیف می شود.

12.1 مکانیسم عمل استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تناسلی زنانه و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها، هورمون لوتئینه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح بالای این هورمون ها در زنان یائسه می شوند.

12.2 فارماکودینامیک هیچ داده فارماکودینامیک برای Femring وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب استرادیول استات به استرادیول هیدرولیز می شود که از طریق مخاط واژن جذب می شود، همانطور که میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) برای استرادیول حدود 1 ساعت (محدوده 0.25 تا 1.5 ساعت) مشهود است. پس از دستیابی به Cmax، غلظت استرادیول در طی 24 تا 48 ساعت اول شروع به کاهش می‌کند و سپس با سرعت نسبتاً ثابتی در باقیمانده فاصله دوز 3 ماهه کاهش می‌یابد (شکل 1 را برای نتایج حاصل از حلقه‌های ذخیره شده به مدت 16 ماه ببینید). مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که با افزایش سن حلقه ها پس از ذخیره سازی، این آزادسازی اولیه بیشتر است. شکل 1. میانگین غلظت سرمی استرادیول پس از تجویز دوزهای متعدد Femring (0.05 میلی گرم در روز استرادیول) (دوز دوم تجویز شده در 13 هفته) (حداقل: میانگین (± انحراف معیار) پروفایل غلظت سرمی-زمان برای دوز 1 از 0 تا 24 ساعت) پس از تجویز Femring (0.05 میلی گرم در روز استرادیول به طور متوسط)، 6 استرادیول استرادیول به طور متوسط 0.05 میلی گرم در روز بود. pg/ml; نرخ تحویل استرادیول آشکار در داخل بدن 0.052 میلی گرم در روز بود. پس از تجویز Femring (0.10 میلی گرم در روز استرادیول)، میانگین غلظت سرمی استرادیول 76 pg/mL بود. نرخ زایمان در داخل بدن آشکار 0.097 میلی گرم در روز بود. نتایج در جدول 2 در زیر خلاصه شده است. جدول 2. خلاصه میانگین (درصد RSD)* پارامترهای فارماکوکینتیک برای دوز فمرینگ (به عنوان استرادیول) تعداد افراد C max (pg/mL) T max (ساعت) C avg (pg/mL) استرادیول 1 25 1129 (25) 0.9 (41 (41) (261) mg/day 40. 25 141 (25) 6.2 (84) 35.9 (21) استرون سولفات 1 25 2365 (44) 9.3 (39) 494.6 (48) استرادیول 2 12 1665 (23) 0.7 (90) 1-0-1.diol 0.7 - 0.1 میلی گرم - 4. 76.0 (24) استرون 3 11 --- 45.7 (25) * انحراف استاندارد نسبی، 1 مطالعه 1، 2 مطالعه 2، 3 مطالعه 3، 4 - مشخص نشد مطابق با اجتناب از متابولیسم عبور اول که با تجویز واژینال استرادیول به دست آمد، غلظت استرادیول سرم کمی بیشتر از غلظت استرون بود. توزیع توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. مقدار نیمه عمر حذف ظاهری استرادیول 21 تا 26 ساعت است. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی با Femring در جمعیت های خاص، از جمله زنان مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. شکل 1. میانگین غلظت سرمی استرادیول پس از تجویز دوزهای متعدد فمرینگ (0.05 میلی گرم در روز استرادیول) (دوز دوم تجویز شده در هفته 13) (ورودی: میانگین (±SD) غلظت سرمی

استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تولید مثل زنان و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها، هورمون لوتئینه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح بالای این هورمون ها در زنان یائسه می شوند.

هیچ اطلاعات فارماکودینامیکی برای Femring وجود ندارد.

جذب استرادیول استات به استرادیول هیدرولیز می شود که از طریق مخاط واژن جذب می شود، همانطور که با میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) برای استرادیول حدود 1 ساعت (محدوده 0.25 تا 1.5 ساعت) مشهود است. پس از دستیابی به Cmax، غلظت استرادیول در طی 24 تا 48 ساعت اول شروع به کاهش می‌کند و سپس با سرعت نسبتاً ثابتی در باقیمانده فاصله دوز 3 ماهه کاهش می‌یابد (شکل 1 را برای نتایج حاصل از حلقه‌های ذخیره شده به مدت 16 ماه ببینید). مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که با افزایش سن حلقه ها پس از ذخیره سازی، این آزادسازی اولیه بیشتر است. شکل 1. میانگین غلظت سرمی استرادیول پس از تجویز دوزهای متعدد Femring (0.05 میلی گرم در روز استرادیول) (دوز دوم تجویز شده در 13 هفته) (حداقل: میانگین (± انحراف معیار) پروفایل غلظت سرمی-زمان برای دوز 1 از 0 تا 24 ساعت) پس از تجویز Femring (0.05 میلی گرم در روز استرادیول به طور متوسط)، 6 استرادیول استرادیول به طور متوسط 0.05 میلی گرم در روز بود. pg/ml; نرخ تحویل استرادیول آشکار در داخل بدن 0.052 میلی گرم در روز بود. پس از تجویز Femring (0.10 میلی گرم در روز استرادیول)، میانگین غلظت سرمی استرادیول 76 pg/mL بود. نرخ زایمان در داخل بدن آشکار 0.097 میلی گرم در روز بود. نتایج در جدول 2 در زیر خلاصه شده است. جدول 2. خلاصه میانگین (درصد RSD)* پارامترهای فارماکوکینتیک برای دوز فمرینگ (به عنوان استرادیول) تعداد افراد C max (pg/mL) T max (ساعت) C avg (pg/mL) استرادیول 1 25 1129 (25) 0.9 (41 (41) (261) mg/day 40. 25 141 (25) 6.2 (84) 35.9 (21) استرون سولفات 1 25 2365 (44) 9.3 (39) 494.6 (48) استرادیول 2 12 1665 (23) 0.7 (90) 1-0-1.diol 0.7 - 0.1 میلی گرم - 4. 76.0 (24) استرون 3 11 --- 45.7 (25) * انحراف استاندارد نسبی، 1 مطالعه 1، 2 مطالعه 2، 3 مطالعه 3، 4 - مشخص نشد مطابق با اجتناب از متابولیسم عبور اول که با تجویز واژینال استرادیول به دست آمد، غلظت استرادیول سرم کمی بیشتر از غلظت استرون بود. توزیع توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون به طور عمده به SHBG و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. مقدار نیمه عمر حذف ظاهری استرادیول 21 تا 26 ساعت است. استفاده در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی با Femring در جمعیت های خاص، از جمله زنان مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. شکل 1. میانگین غلظت سرمی استرادیول پس از تجویز دوزهای متعدد فمرینگ (0.05 میلی گرم در روز استرادیول) (دوز دوم تجویز شده در هفته 13) (ورودی: میانگین (±SD) غلظت سرمی

جهش زایی، اختلال در باروری تجویز طولانی مدت استروژن های طبیعی و مصنوعی در گونه های حیوانی خاصی باعث افزایش فراوانی سرطان پستان، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد می شود. استرادیول استات از نظر جهش در چهار سویه سالمونلا تیفی موریوم نیاز به هیستیدین و در یک سویه اشرشیاکلی نیازمند به تریپتوفان مورد سنجش قرار گرفت. استرادیول استات باعث ایجاد جهش در هیچ یک از سویه های باکتریایی آزمایش شده در شرایط مورد استفاده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) مراجعه کنید.

17.1 خونریزی واژینال زنان یائسه را از اهمیت گزارش خونریزی غیرطبیعی واژینال به پزشک خود در اسرع وقت آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

17.2 واکنش‌های نامطلوب احتمالی با درمان تنها با استروژن، زنان یائسه را از عوارض جانبی احتمالی جدی درمان با استروژن به تنهایی از جمله اختلالات قلبی عروقی، نئوپلاسم‌های بدخیم و دمانس احتمالی آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید.

17.3 واکنش‌های نامطلوب احتمالی کمتر جدی اما شایع با درمان تنها با استروژن، زنان یائسه را از عوارض جانبی احتمالی کمتر جدی اما شایع درمان به تنهایی استروژن مانند سردرد، درد و حساسیت پستان، تهوع و استفراغ مطلع کنید. تماس با خون ممکن است باعث تغییر رنگ Femring در حین استفاده شود. این تأثیری بر آزادسازی دارو ندارد. زنان یائسه را از اهمیت گزارش خونریزی غیرطبیعی واژینال در اسرع وقت به پزشک خود اطلاع دهید.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای -20 درجه سانتیگراد تا 40 درجه سانتیگراد (4- درجه فارنهایت تا 104 درجه فارنهایت) مجاز است. بدون بسته بندی نگهداری نکنید. بلافاصله پس از خارج کردن از کیسه محافظ وارد کنید.