استرادیول و لوونورژسترل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی استروژن ها خطر بیماری کیسه صفرا را افزایش می دهند (5.4) در صورت بروز هیپرکلسمی شدید، از دست دادن بینایی، هیپرتری گلیسریدمی شدید یا زردی کلستاتیک، مصرف استروژن را قطع کنید (5.5، 5.6، 5.6، 5.9، 5 عملکرد تیروئید را تحت نظارت قرار دهید). 5.11، 5.18)

5.1 اختلالات قلبی عروقی خطر افزایش PE، DVT، سکته مغزی و MI با درمان با استروژن به اضافه پروژسترون گزارش شده است. افزایش خطر سکته مغزی و DVT با درمان به تنهایی استروژن گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به هر یک از این موارد، فورا استروژن را با یا بدون پروژسترون درمانی قطع کنید. هر گونه عامل خطر برای بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (VTE) (به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) را به درستی مدیریت کنید. سکته مغزی مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژسترون، افزایش آماری معنی‌داری خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله دریافت‌کننده روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (به‌ترتیب 33 در مقابل 25 سکته مغزی در هر 10.000 زن در 5 سال مطالعه) گزارش کرد. ] . افزایش خطر پس از سال اول نشان داده شد و ادامه یافت. 1 در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته، فوراً درمان با استروژن و پروژسترون را قطع کنید. مطالعه فرعی WHI به تنهایی استروژن، افزایش آماری معنی‌داری خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله که روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کنند در مقایسه با زنان در همان گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (به ترتیب 45 در مقابل 33 سکته مغزی در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. افزایش خطر در سال 1 نشان داده شد و ادامه یافت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله نشان می‌دهد که خطر سکته مغزی برای آن دسته از زنانی که به تنهایی CE (0.625 میلی‌گرم) دریافت می‌کنند در مقابل آنهایی که دارونما دریافت می‌کنند (18 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال) افزایش نمی‌یابد. 1 بیماری عروق کرونر قلب مطالعه فرعی WHI استروژن به همراه پروژسترون، خطر افزایش (از نظر آماری معنی دار) رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان MI غیر کشنده، MI خاموش، یا مرگ CHD) را در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم در مقابل 410 میلی گرم به ازای هر زن دریافت کننده دارونما) گزارش کرد. زنان - سال). 1 افزایش در خطر نسبی در سال 1 نشان داده شد و روندی به سمت کاهش خطر نسبی در سال های 2 تا 5 گزارش شد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی هیچ اثر کلی بر رویدادهای CHD در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما 2 گزارش نکرد [به مطالعات بالینی (14.5] مراجعه کنید. آنالیزهای زیرگروهی زنان 50 تا 59 ساله که کمتر از 10 سال از یائسگی گذشته بودند، کاهش (از نظر آماری معنی دار) رویدادهای CHD را در آن دسته از زنانی که CE (0.625 میلی گرم) به تنهایی دریافت می کردند در مقایسه با دارونما (8 در مقابل 16 در هر 10000 زن در سال) نشان می دهد. 1 در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی ثبت شده (2763=n)، میانگین سنی 66.7 سال، در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون؛ HERS)، درمان با CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم بدون فواید قلبی) نشان داد. در طول یک پیگیری متوسط ​​4.1 سال، درمان با CE به علاوه MPA نرخ کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با CHD ایجاد شده کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE به علاوه MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک (2,321) زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در گسترش برچسب باز HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE به علاوه MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. ترومبوآمبولی وریدی مطالعه فرعی استروژن به همراه پروژستین WHI نرخ آماری قابل توجهی از VTE (DVT و PE) را در زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به همراه MPA (2.5 میلی گرم) در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما (35 در مقابل 17 در هر 10000 زن در سال) گزارش کرد. افزایش معنی دار آماری در خطر ابتلا به DVT (26 در مقابل 13 در هر 10000 زن در سال) و PE (18 در مقابل 8 در هر 10000 زن در سال) نیز نشان داده شد. افزایش خطر VTE در طول سال اول نشان داده شد و ادامه یافت 3 [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فوراً درمان با استروژن و پروژسترون را قطع کنید. در مطالعه فرعی استروژن WHI، خطر VTE برای زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) به تنهایی در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر 10000 زن در سال) افزایش یافت، اگرچه تنها افزایش خطر DVT به معنی آماری (23 در مقابل 15 در هر 10،00 زن) رسید. افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد 4 [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در صورت بروز یا مشکوک بودن به VTE، فورا درمان با استروژن به تنهایی را قطع کنید. در صورت امکان، مصرف استروژن را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع کنید.

5.2 نئوپلاسم های بدخیم سرطان سینه پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، مطالعه فرعی WHI CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) خطر افزایش سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند در مقایسه با دارونما گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون درمانی توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان تهاجمی پستان 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن در سال برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود و تفاوت ظاهری بین دو گروه وجود نداشت. سایر عوامل پیش آگهی مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه 5 تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مطالعه فرعی WHI از CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI استروژن به تنهایی، پس از یک پیگیری متوسط ​​7.1 سال، روزانه CE-به تنهایی با افزایش خطر سرطان سینه مهاجم ارتباط نداشت [خطر نسبی (RR) 0.80] 6 [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مطابق با کارآزمایی‌های بالینی WHI، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان استروژن به همراه پروژسترون و افزایش کمتری در خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان به تنهایی استروژن، پس از چندین سال استفاده را گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن به اضافه پروژسترون و درمان به تنهایی استروژن ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر ابتلا به سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بود و زودتر آشکار شد. این مطالعات به طور کلی تفاوت قابل توجهی در خطر سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده اند. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه توسط یک پزشک معاینه پستان دریافت کنند و ماهانه خود معاینه پستان را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. سرطان آندومتر خطر افزایش سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در زنان دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد که بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر. نشان داده شده است که این خطر حداقل برای 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون استفاده می کنند، مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های تناسلی غیرطبیعی مداوم یا عودکننده تشخیص داده نشده با علت ناشناخته انجام دهید. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به استروژن درمانی در زنان یائسه خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. سرطان تخمدان مطالعه فرعی CE plus MPA WHI گزارش داد که استروژن به اضافه پروژسترون خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دهد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 1.58 (95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.77-3.24) بود، اما از نظر آماری معنی دار نبود. خطر مطلق CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 4 در مقابل 3 مورد در هر 10000 زن-سال بود. 7 یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27 تا 1.48) و خطر افزایش برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، با این حال، ناشناخته است.

5.3 دمانس احتمالی در مطالعه WHI Memory (WHIMS) استروژن به همراه پروژسترون مطالعه کمکی WHI، جمعیتی متشکل از 4532 زن یائسه 65 تا 79 ساله به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه CE به علاوه MPA و 21 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95 درصد فاصله اطمینان، 1.21-3.48). خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE به علاوه MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. در مطالعه کمکی WHIMS استروژن به تنهایی در مورد WHI، جمعیتی متشکل از 2947 زن 65 تا 79 ساله هیسترکتومی شده به طور تصادفی به CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی یا دارونما تقسیم شدند. پس از میانگین پیگیری 5.2 ساله، 28 زن در گروه استروژن به تنهایی و 19 زن در گروه دارونما با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی برای CE به تنهایی در مقابل دارونما 1.49 (95 درصد فاصله اطمینان، 0.83-2.66) بود. خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE-تنها در مقابل دارونما 37 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال 8 بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. هنگامی که داده‌های دو جمعیت در مطالعات فرعی استروژن WHIMS و استروژن به اضافه پروژسترون طبق پروتکل WHIMS جمع‌آوری شد، خطر نسبی کلی گزارش‌شده برای زوال عقل احتمالی 1.76 بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI، 1.19-2.60). از آنجایی که هر دو مطالعه کمکی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شده است، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر اعمال می‌شود یا خیر.

5.4 بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است.

5.5 هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در زنان مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف استروژن از جمله Climara Pro را قطع کنید و اقدامات مناسب را برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام دهید.

5.6 ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در زنان دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، معاینه Climara Pro را متوقف کنید. اگر در معاینه ادم پاپی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، استروژن ها از جمله کلیمارا پرو را برای همیشه قطع کنید.

5.7 افزودن پروژسترون هنگامی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات اضافه کردن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر در یک چرخه تجویز استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را گزارش کرده اند که تنها با درمان استروژن ایجاد می شود. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژسترون ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه است.

5.8 افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجه فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن بر فشار خون مشاهده نشد.

5.9 تشدید هیپرتری گلیسیریدمی در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، درمان با استروژن ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت شود. در صورت بروز پانکراتیت، Climara Pro را قطع کنید.

5.10 نارسایی کبدی و/یا سابقه زردی کلستاتیک استروژن ها ممکن است در زنان مبتلا به نارسایی کبدی متابولیزه ضعیفی داشته باشند. در هر زنی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارد، احتیاط کنید. در صورت عود زردی کلستاتیک مصرف Climara Pro را قطع کنید.

5.11 تشدید کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین اتصال تیروئید (TBG) می شود. زنان با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. زنان وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. عملکرد تیروئید را در این زنان در طول درمان با Climara Pro کنترل کنید تا سطح هورمون تیروئید آزاد آنها را در محدوده قابل قبولی حفظ کنید.

5.12 احتباس مایعات استروژن ها به اضافه پروژسترون ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایع شوند. هر زن مبتلا به بیماری (هایی) که ممکن است او را مستعد احتباس مایعات کند، مانند نارسایی قلبی یا کلیوی، تحت نظر بگیرید. درمان با استروژن و پروژسترون، از جمله Climara Pro را با شواهد پزشکی مربوط به احتباس مایعات متوقف کنید.

5.13 هیپوکلسمی هیپوکلسمی ناشی از استروژن ممکن است در زنان مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم رخ دهد. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی، از جمله Climara Pro، بیشتر از خطرات در چنین زنانی است یا خیر.

5.14 تشدید آندومتریوز چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت های باقیمانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی با درمان به تنهایی استروژن تحت درمان قرار گرفتند، گزارش شده است.

5.15 آنژیوادم ارثی استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی تشدید کند. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی، از جمله Climara Pro، بیشتر از خطرات در چنین زنانی است یا خیر.

5.16 تشدید سایر شرایط درمان با استروژن، از جمله Climara Pro، ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن، پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شود. در نظر بگیرید که آیا مزایای استروژن درمانی بر خطرات آن در زنان مبتلا به این شرایط بیشتر است یا خیر.

5.17 تست های آزمایشگاهی سطح هورمون محرک فولیکول سرم (FSH) و استرادیول در مدیریت زنان یائسه با علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید مفید نشان داده نشده است.

5.18 تداخل تست دارو و آزمایشگاه زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش سطح TBG منجر به افزایش هورمون کل تیروئید در گردش می شود، همانطور که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (توسط ستون یا با رادیو ایمونواسی) یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T 3 کاهش می یابد که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. زنان تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین های اتصال ممکن است در سرم افزایش یابد، به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)، که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می شود. غلظت هورمون آزاد مانند تستوسترون و استرادیول ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-ال-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و HDL 2 کلسترول، کاهش غلظت کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پایین (LDL) و در فرمول های خوراکی باعث افزایش سطح تری گلیسیرید شد. اختلال در تحمل گلوکز.

12.1 Mechanism of Action Endogenous estrogens are largely responsible for the development and maintenance of the female reproductive system and secondary sexual characteristics. Although circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions, estradiol is the principal intracellular human estrogen and is substantially more potent than its metabolites, estrone and estriol, at the receptor level. The primary source of estrogen in normally cycling adult women is the ovarian follicle, which secretes 70 to 500 mcg of estradiol daily, depending on the phase of the menstrual cycle. After menopause, most endogenous estrogen is produced by conversion of androstenedione, which is secreted by the adrenal cortex, to estrone in the peripheral tissues. Thus, estrone and the sulfate conjugated form, estrone sulfate, are the most abundant circulating estrogens in postmenopausal women. Estrogens act through binding to nuclear receptors in estrogen-responsive tissues. To date, two estrogen receptors have been identified. These vary in proportion from tissue to tissue. Circulating estrogens modulate the pituitary secretion of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and FSH, through a negative feedback mechanism. Estrogens act to reduce the elevated levels of these hormones seen in postmenopausal women. Levonorgestrel inhibits gonadotropin production resulting in retardation of follicular growth and inhibition of ovulation. Studies to assess the potency of progestins using estrogen-primed postmenopausal endometrial biochemistry and morphologic features have shown that levonorgestrel counteracts the proliferative effects of estrogens on the endometrium.

12.2 Pharmacodynamics Generally, a serum estrogen concentration does not predict an individual woman's therapeutic response to Climara nor her risk for adverse outcomes. Likewise, exposure comparisons across different estrogen products to infer efficacy or safety for the individual woman may not be valid.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Transdermal administration of Climara Pro produces mean maximum estradiol concentrations in serum in about 2 to 2.5 days. Estradiol concentrations equivalent to the normal ranges observed at the early follicular phase in premenopausal women are achieved within 12–24 hours after the first application. In one study, steady state estradiol concentrations in serum were measured during week 4 in 44 healthy, postmenopausal women during four consecutive Climara Pro applications of two formulations (0.045 mg estradiol/0.03 mg levonorgestrel and 0.045 mg estradiol/0.015 mg levonorgestrel) to the abdomen (each dose was applied for four 7-day periods). Both formulations were bioequivalent in terms of estradiol and estrone C max and AUC parameters. A summary of Climara Pro single and multiple applications estradiol, estrone and levonorgestrel pharmacokinetic parameters is shown in Table 2. Table 2: Summary of Mean Pharmacokinetic Parameters Summary of Mean (± SD) Pharmacokinetic Parameters Following a Single Application of Climara Pro in 24 Healthy Postmenopausal Women Parameter Units Estradiol Estrone Levonorgestrel All mean parameters are arithmetic means except T max which is expressed as the median. Single application Week 1 Data C ave Pg/mL 37.7 ± 10.4 41 ± 15 136 ± 52.7 C max Pg/mL 54.3 ± 18.9 43.9 ± 14.9 138 ± 51.8 T max Hours 42 84 90 C min Pg/mL 27.2 ± 7.66 32.6 ± 14.3 110 ± 41.7 AUC Pg.h/mL 6340 ± 1740 6890 ± 2520 22900 ± 8860 Summary of Mean (± SD) Pharmacokinetic Parameters (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro in 44 Healthy Postmenopausal Women Multiple application Week 4 Data C ave Pg/mL 35.7 ± 11.4 45.5 ± 62.6 166 ± 97.8 C max Pg/mL 50.7 ± 28.6 81.6 ± 252 194 ± 111 T max Hours 36 48 48 C min Pg/mL 33.8 ± 28.7 72.5 ± 253 153 ± 69.6 AUC Pg.h/mL 6002 ± 1919 7642 ± 10518 27948 ± 16426 At steady state, Climara Pro maintains during the application period an average serum estradiol concentration of 35.7 pg/mL as depicted in Figure 1. Figure 1: Mean Estradiol Concentration Profile (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro Following the application of the Climara Pro transdermal system, levonorgestrel concentrations are maximum in about 2.5 days. At steady state, Climara Pro maintains during the application period an average serum levonorgestrel concentration of 166 pg/mL as depicted in Figure 2. The mean levonorgestrel pharmacokinetic parameters of Climara Pro are summarized in Table 2. Figure 2: Mean Levonorgestrel Concentration Profile (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro Distribution The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin. Levonorgestrel in serum is bound to both SHBG and albumin. Following four consecutive weekly applications of Climara Pro mean (± SD) SHBG concentrations declined from a predose value of 47.5 (25.8) to 41.2 (22.4) nmol/L at week 4. Metabolism Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. The most important metabolic pathway for levonorgestrel occurs in the reduction of the Δ4- and the 3-oxo-group as well as hydroxylations at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the metabolites that circulate in the blood are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent levonorgestrel also circulates as the 17β-sulfate. In-vitro studies on the biotransformation of levonorgestrel in human skin did not indicate any significant metabolism of levonorgestrel during skin penetration. Excretion Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. Following patch removal, serum estradiol concentrations decline with a mean (± SD) terminal half-life of 3± 0.67 hours. Levonorgestrel and its metabolites are primarily excreted in the urine. Mean (± SD) terminal half-life for levonorgestrel was determined to be 28 ± 6.4 hours. Adhesion A study of the adhesion potential of Climara Pro was conducted in 104 healthy women of 45–75 years of age. Each woman applied a placebo patch, containing only the Climara Pro adhesive without active ingredient, to the upper outer abdominal areas weekly for three weeks. The adhesion assessment was done visually on Days 2, 4, 5, 6 and 7 of each of the three weeks using a four-point scale. The mean scores ranked in the highest category possible on the 0 to 4 scale demonstrating clinically acceptable adhesion performance. Figure 1 Figure 2

Absorption Transdermal administration of Climara Pro produces mean maximum estradiol concentrations in serum in about 2 to 2.5 days. Estradiol concentrations equivalent to the normal ranges observed at the early follicular phase in premenopausal women are achieved within 12–24 hours after the first application. In one study, steady state estradiol concentrations in serum were measured during week 4 in 44 healthy, postmenopausal women during four consecutive Climara Pro applications of two formulations (0.045 mg estradiol/0.03 mg levonorgestrel and 0.045 mg estradiol/0.015 mg levonorgestrel) to the abdomen (each dose was applied for four 7-day periods). Both formulations were bioequivalent in terms of estradiol and estrone C max and AUC parameters. A summary of Climara Pro single and multiple applications estradiol, estrone and levonorgestrel pharmacokinetic parameters is shown in Table 2. Table 2: Summary of Mean Pharmacokinetic Parameters Summary of Mean (± SD) Pharmacokinetic Parameters Following a Single Application of Climara Pro in 24 Healthy Postmenopausal Women Parameter Units Estradiol Estrone Levonorgestrel All mean parameters are arithmetic means except T max which is expressed as the median. Single application Week 1 Data C ave Pg/mL 37.7 ± 10.4 41 ± 15 136 ± 52.7 C max Pg/mL 54.3 ± 18.9 43.9 ± 14.9 138 ± 51.8 T max Hours 42 84 90 C min Pg/mL 27.2 ± 7.66 32.6 ± 14.3 110 ± 41.7 AUC Pg.h/mL 6340 ± 1740 6890 ± 2520 22900 ± 8860 Summary of Mean (± SD) Pharmacokinetic Parameters (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro in 44 Healthy Postmenopausal Women Multiple application Week 4 Data C ave Pg/mL 35.7 ± 11.4 45.5 ± 62.6 166 ± 97.8 C max Pg/mL 50.7 ± 28.6 81.6 ± 252 194 ± 111 T max Hours 36 48 48 C min Pg/mL 33.8 ± 28.7 72.5 ± 253 153 ± 69.6 AUC Pg.h/mL 6002 ± 1919 7642 ± 10518 27948 ± 16426 At steady state, Climara Pro maintains during the application period an average serum estradiol concentration of 35.7 pg/mL as depicted in Figure 1. Figure 1: Mean Estradiol Concentration Profile (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro Following the application of the Climara Pro transdermal system, levonorgestrel concentrations are maximum in about 2.5 days. At steady state, Climara Pro maintains during the application period an average serum levonorgestrel concentration of 166 pg/mL as depicted in Figure 2. The mean levonorgestrel pharmacokinetic parameters of Climara Pro are summarized in Table 2. Figure 2: Mean Levonorgestrel Concentration Profile (Week 4) Following Four Consecutive Weekly Applications of Climara Pro Distribution The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin. Levonorgestrel in serum is bound to both SHBG and albumin. Following four consecutive weekly applications of Climara Pro mean (± SD) SHBG concentrations declined from a predose value of 47.5 (25.8) to 41.2 (22.4) nmol/L at week 4. Metabolism Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. The most important metabolic pathway for levonorgestrel occurs in the reduction of the Δ4- and the 3-oxo-group as well as hydroxylations at positions 2α, 1β, and 16β, followed by conjugation. Most of the metabolites that circulate in the blood are sulfates of 3α, 5β-tetrahydro-levonorgestrel, while excretion occurs predominantly in the form of glucuronides. Some of the parent levonorgestrel also circulates as the 17β-sulfate. In-vitro studies on the biotransformation of levonorgestrel in human skin did not indicate any significant metabolism of levonorgestrel during skin penetration. Excretion Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. Following patch removal, serum estradiol concentrations decline with a mean (± SD) terminal half-life of 3± 0.67 hours. Levonorgestrel and its metabolites are primarily excreted in the urine. Mean (± SD) terminal half-life for levonorgestrel was determined to be 28 ± 6.4 hours. Adhesion A study of the adhesion potential of Climara Pro was conducted in 104 healthy women of 45–75 years of age. Each woman applied a placebo patch, containing only the Climara Pro adhesive without active ingredient, to the upper outer abdominal areas weekly for three weeks. The adhesion assessment was done visually on Days 2, 4, 5, 6 and 7 of each of the three weeks using a four-point scale. The mean scores ranked in the highest category possible on the 0 to 4 scale demonstrating clinically acceptable adhesion performance. Figure 1 Figure 2