ژل استرادیول 0.1%

ژل استرادیول 0.1٪ استروژنی است که برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی نشان داده شده است (1.1).

1.1 درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی

تجویز روزانه 0.25 تا 1.25 گرم ژل استرادیول 0.1٪ به سمت راست یا چپ بالای ران در روزهای متناوب. زنان باید با کمترین دوز موثر شروع شوند و دوز باید به صورت دوره ای ارزیابی شود (2).

2.1 اطلاعات مهم استفاده زمان شروع شروع ژل استرادیول 0.1% می تواند بر نمایه کلی منفعت-خطر تأثیر بگذارد. شروع ژل استرادیول 0.1٪ در زنان کمتر از 60 سال یا کمتر از 10 سال از شروع یائسگی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هنگامی که استروژن برای یک زن یائسه دارای رحم تجویز می شود، نشان داده شده است که افزودن پروژسترون خطر ابتلا به سرطان آندومتر را کاهش می دهد. خطرات احتمالی مرتبط با استفاده از پروژسترون‌ها به اضافه استروژن‌ها وجود دارد که با رژیم‌های استروژن به تنهایی متفاوت است. به اطلاعات مربوط به تجویز پروژسترون های نشان داده شده برای پیشگیری از هیپرپلازی آندومتر در زنان یائسه بدون هیسترکتومی که استروژن دریافت می کنند مراجعه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، یک زن بدون رحم، نیازی به استفاده از پروژسترون همراه با استروژن درمانی ندارد. با این حال، در برخی موارد، زنان هیسترکتومی شده با سابقه اندومتریوز ممکن است از افزودن یک پروژسترون سود ببرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

2.2 درمان علائم متوسط ​​تا شدید وازوموتور ناشی از یائسگی درمان را با 0.25 گرم یک بار در روز بر روی پوست قسمت بالای ران راست یا چپ شروع کنید. در صورت نیاز دوز را حداکثر تا 1.25 گرم تنظیم کنید. سطح کاربرد باید حدود 5 در 7 اینچ باشد (تقریباً به اندازه دو اثر کف دست). تمام محتویات یک بسته دوز واحد باید هر روز اعمال شود. برای جلوگیری از تحریک احتمالی پوست، ژل استرادیول 0.1٪ را در روزهای متناوب در قسمت بالای ران راست یا چپ بمالید. ژل استرادیول 0.1% را روی صورت، سینه ها یا پوست تحریک شده یا داخل یا اطراف واژن استفاده نکنید. اجازه دهید ژل پس از استفاده قبل از پانسمان خشک شود. محل مصرف را ظرف 1 ساعت پس از استفاده از ژل استرادیول 0.1٪ شستشو ندهید. از تماس ژل با چشم خودداری کنید. بعد از استفاده دست ها را بشویید.

ژل استرادیول 0.1% در پنج دوز 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 گرم برای استفاده از طریق پوست (به ترتیب مربوط به 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 میلی گرم استرادیول) موجود است. ژل استرادیول 0.1% یک ژل شفاف و بی رنگ است که در صورت خشک شدن بی بو است. بسته های فویل پر شده با یک دوز 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 گرم به ترتیب حاوی 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 میلی گرم استرادیول (3)

ژل استرادیول 0.1٪ در زنان با هر یک از شرایط زیر منع مصرف دارد: خونریزی غیرطبیعی تناسلی با علت ناشناخته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] فعلی یا سابقه سرطان پستان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نئوپلازی وابسته به استروژن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] DVT فعال، [1، PE، یا سابقه این موارد هشدار] بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (به عنوان مثال، سکته مغزی یا MI)، یا سابقه این موارد شرایط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش آنافیلاکتیک شناخته شده، آنژیوادم، یا حساسیت مفرط به ژل استرادیول 0.1٪ نارسایی یا بیماری کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] کمبود پروتئین C، پروتئین S، یا اختلالات ابهام‌زای ناشناخته ضد ترومبین، یا سایر اختلالات شناخته‌شده ابهام‌زای غیرقابل تشخیص ( 4 ) سرطان سینه یا سابقه سرطان سینه ( 4 , 5.2 ) نئوپلازی وابسته به استروژن (4، 5.2) DVT فعال، PE، یا سابقه این شرایط (4، 5.1) بیماری ترومبوآمبولیک شریانی فعال (مانند سکته مغزی و MI)، یا سابقه این شرایط (4، 5.1) شناخته شده واکنش آنافیلاکتیک یا حساسیت بیش از حد ژل، e1% 0. ) نارسایی یا بیماری کبدی (4، 5.9) کمبود پروتئین C، پروتئین S، یا آنتی ترومبین، یا سایر موارد اختلالات ترومبوفیلیک شناخته شده (4)

مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها تا حدی توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند. بنابراین، محرک‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند. القاء کننده های CYP3A4 مانند St. فرآورده‌های خار مریم (Hypericum perforatum)، فنوباربیتال، کاربامازپین و ریفامپین، ممکن است غلظت استروژن‌های پلاسما را کاهش دهند و احتمالاً منجر به کاهش اثرات درمانی و/یا تغییر در نمایه خونریزی رحمی شود. مهارکننده های CYP3A4 مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر و آب گریپ فروت ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن را افزایش داده و منجر به عوارض جانبی شود. القاء کننده ها و مهارکننده های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند و غلظت پلاسمایی استروژن را کاهش یا افزایش دهند (7).

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اختلالات قلبی عروقی [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نئوپلاسم های بدخیم [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع بیش از 5 درصد و بیشتر از دارونما) در هر گروه درمانی 0.1 درصد ژل استرادیول عبارتند از: متروراژی، حساسیت پستان، میکوز واژن، نازوفارنژیت، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Xiromed، LLC تماس بگیرید. در 844-XIROMED (844-947-6633) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ژل استرادیول 0.1٪ در دوزهای 0.25، 0.5 و 1.0 گرم در روز در یک مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما که در مجموع شامل 495 زن یائسه (86.5 درصد قفقازی) بود، مورد مطالعه قرار گرفت. عوارض جانبی که با نرخ بیش از 5 درصد و بیشتر از دارونما در هر یک از گروه های درمانی رخ داده اند در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: تعداد (%) افراد با عوارض جانبی رایج* در یک مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با دارونما ژل استرادیول 0.1٪ ژل استرادیول 0.1٪ دارونما کلاس ORGAN SYSTEM ترم ترجیحی 0.25 گرم در روز N=122 (1 گرم در روز) 0.1 = 0.5% گرم در روز N=125 n (%) N=125 n (%) *عوارض جانبی گزارش شده توسط >5 درصد بیماران در هر گروه درمانی. عفونت ها و عفونت ها نازوفارنژیت 7 (5.7) 5 (4.1) 6 (4.8) 5 (4.0) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 (5.7) 3 (2.4) 2 (1.6) 2 (1.6) میکوز واژن) 1 (4.8) 1 (4.8) (3.2) سیستم تولید مثل و اختلالات سینه حساسیت پستان 3 (2.5) 7 (5.7) 11 (8.8) 2 (1.6) Metrorrhagia 5 (4.1) 7 (5.7) 12 (9.6) 2 (1.6-1-1 هفته) ژل در محل مورد مطالعه 0.1٪، برنامه واکنش های سایت در کمتر از 1 درصد از زنان شرکت کننده مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ژل استرادیول 0.1٪ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم تناسلی ادراری آمنوره، دیسمنوره، کیست تخمدان، ترشحات واژینال پستان ژنیکوماستی تپش قلب و عروق، اکستراسیستول بطنی نفخ معده و روده نفخ پوست بثورات پوستی خارش، کهیر چشم انسداد ورید شبکیه، محل انسداد وریدهای شبکیه، محل استفاده نادرست عصبی، استنی، ناراحتی قفسه سینه، خستگی، احساس غیرطبیعی، افزایش ضربان قلب، بی خوابی، ضعف، اسپاسم عضلانی، درد در اندام، افزایش وزن

مصرف بیش از حد استروژن ممکن است باعث تهوع و استفراغ، حساس شدن سینه ها، درد شکم، خواب آلودگی و خستگی و خونریزی قطع مصرف در زنان شود. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع درمان ژل استرادیول 0.1٪ با انجام مراقبت های علامتی مناسب است.

8.1 خلاصه خطر بارداری ژل استرادیول 0.1% برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ژل استرادیول 0.1٪ در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (استروژن و پروژستین) قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی استروژن ها در شیر انسان وجود دارد و می تواند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهد. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از تثبیت شیردهی، احتمال وقوع آن کمتر است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ژل استرادیول 0.1٪ و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ژل استرادیول 0.1٪ یا از بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ژل استرادیول 0.1% برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از ژل استرادیول 0.1٪ برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به ژل استرادیول 0.1٪ با افراد جوان تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد. مطالعات ابتکاری سلامت زنان در کارآزمایی WHI به تنهایی استروژن (CE روزانه [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات جانبی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، خطر زوال عقل احتمالی در زنانی که به تنهایی استروژن دریافت می‌کردند، افزایش یافت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که کارآزمایی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر نیز صدق می‌کند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ژل استرادیول 0.1% برای پیشگیری از زوال عقل ثابت نشده است.

خلاصه خطر ژل استرادیول 0.1% برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ژل استرادیول 0.1٪ در زنان باردار وجود ندارد. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری های قلبی و نقص در کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (استروژن و پروژستین) قبل از بارداری یا در اوایل بارداری نشان نداده اند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

ژل استرادیول 0.1% برای استفاده در بیماران کودکان توصیه نمی شود. مطالعات بالینی در جمعیت کودکان انجام نشده است.

تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در مطالعات بالینی با استفاده از ژل استرادیول 0.1٪ وجود ندارد تا مشخص شود که آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به ژل استرادیول 0.1٪ با افراد جوان تر تفاوت دارند یا خیر. مطالعات ابتکاری سلامت زنان در کارآزمایی WHI به تنهایی استروژن (CE روزانه [0.625 میلی گرم] به تنهایی در مقابل دارونما)، خطر نسبی بالاتری برای سکته در زنان بالای 65 سال وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان در مطالعات جانبی WHIMS روی زنان یائسه 65 تا 79 ساله، خطر زوال عقل احتمالی در زنانی که به تنهایی استروژن دریافت می‌کردند، افزایش یافت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که کارآزمایی بر روی زنان 65 تا 79 ساله انجام شد، مشخص نیست که آیا این یافته‌ها در مورد زنان یائسه جوان‌تر نیز صدق می‌کند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ژل استرادیول 0.1% برای پیشگیری از زوال عقل ثابت نشده است.

ژل استرادیول 0.1% یک ژل شفاف و بی رنگ است که در صورت خشک شدن بی بو است. این برای ارائه غلظت ثابت استرادیول در گردش هنگامی که یک بار در روز روی پوست استفاده می شود، طراحی شده است. ژل در یک لایه نازک روی ناحیه کوچکی (200 سانتی متر مربع) از ران اعمال می شود. ژل استرادیول 0.1% در پنج دوز 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 گرم برای استفاده موضعی (به ترتیب مربوط به 0.25، 0.5، 0.75، 1.0 و 1.25 میلی گرم استرادیول) موجود است. جزء فعال ژل موضعی استرادیول، یک استروژن است. استرادیول یک پودر کریستالی سفید است که از نظر شیمیایی به عنوان estra-1,3,5 (10)-triene-3,17ß-diol توصیف می شود. دارای فرمول تجربی C 18 H 24 O 2 و وزن مولکولی 272.39 است. فرمول ساختاری این است: اجزای باقیمانده ژل (کاربومر، اتانول، پروپیلن گلیکول، آب تصفیه شده و تری اتانول آمین) از نظر دارویی غیر فعال هستند. ژل استرادیول 0.1٪ حاوی: 58.6٪ الکل است. ساختار شیمیایی ژل استرادیول

استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تولید مثل زنان و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون که توسط قشر آدرنال ترشح می شود، به استرون در بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن‌های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین‌ها، هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و FSH را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می‌کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح بالای این هورمون ها در زنان یائسه می شوند.

به طور کلی، غلظت استروژن سرم پاسخ درمانی یک زن به ژل استرادیول را 0.1٪ و همچنین خطر پیامدهای نامطلوب را پیش بینی نمی کند. به همین ترتیب، مقایسه قرار گرفتن در معرض محصولات مختلف استروژن برای استنباط اثربخشی یا ایمنی برای هر زن ممکن است معتبر نباشد.

Absorption Estradiol diffuses across intact skin and into the systemic circulation by a passive absorption process, with diffusion across the stratum corneum being the rate-limiting factor. In a 14-day, Phase 1, multiple-dose study, estradiol gel 0.1% demonstrated linear and approximately dose- proportional estradiol pharmacokinetics at steady state for both AUC 0-24 and C max following once daily dosing to the skin of either the right or left upper thigh (Table 2). Table 2: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Estradiol (uncorrected for baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Estradiol Gel 0.1% Parameter (units) Estradiol Gel 0.25 grams Estradiol Gel 0.5 grams Estradiol Gel 1.0 gram AUC 0-24 (pg

• h/mL) 236 (94) 504 (149) 732 (81) C max (pg/mL) 14.7 (84) 28.4 (139) 51.5 (86) C avg (pg/mL) 9.8 (92) 21 (148) 30.5 (81) t max * (h) 16 (0,72) 10 (0,72) 8 (0,48) E2:E1 ratio 0.42 0.65 0.65 *Median (Min, Max). Steady-state serum concentration of estradiol are achieved by day 12 following daily application of estradiol gel 0.1% to the skin of the upper thigh. The mean (SD) serum estradiol levels following once daily dosing at day 14 are shown in Figure 1. Figure 1: Mean (SD) Serum Estradiol Concentrations (Values Uncorrected for Baseline) on Day 14 Following Multiple Daily Doses of Estradiol Gel 0.1% The effect of sunscreens and other topical lotions on the systemic exposure of estradiol gel 0.1% has not been evaluated. Studies conducted using topical estrogen gel approved products have shown that sunscreens have the potential for changing the systemic exposure of topically applied estrogen gels. Distribution The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone target organs. Estrogens circulate in the blood largely bound to SHBG and albumin. Metabolism Exogenous estrogens are metabolized in the same manner as endogenous estrogens. Circulating estrogens exist in a dynamic equilibrium of metabolic interconversions. These transformations take place mainly in the liver. Estradiol is converted reversibly to estrone, and both can be converted to estriol, which is a major urinary metabolite. Estrogens also undergo enterohepatic recirculation via sulfate and glucuronide conjugation in the liver, biliary secretion of conjugates into the intestine, and hydrolysis in the intestine followed by reabsorption. In postmenopausal women, a significant proportion of the circulating estrogens exist as sulfate conjugates, especially estrone sulfate, which serves as a circulating reservoir for the formation of more active estrogens. Although the clinical significance has not been determined, estradiol from estradiol gel 0.1% does not undergo first pass metabolism and provides estradiol to estrone ratios at steady state in the range of 0.42 to 0.65. Excretion Estradiol, estrone, and estriol are excreted in the urine along with glucuronide and sulfate conjugates. The apparent terminal half-life for estradiol was about 10 hours following administration of estradiol gel 0.1%. Potential for Estradiol Transfer The effect of estradiol transfer was evaluated in healthy postmenopausal women who topically applied 1.0 gram of estradiol gel 0.1% (single dose) on one thigh. One and 8 hours after gel application, they engaged in direct thigh-to-arm contact with a partner for 15 minutes. While some elevation of estradiol levels over baseline was seen in the male subjects, the degree of transferability in this study was inconclusive. Effects of Washing The effect of application site washing on skin surface levels and serum concentrations of estradiol was determined in 16 healthy postmenopausal women after application of 1.0 gram of estradiol gel 0.1% to a 200 cm 2 area on the thigh. Washing the application site with soap and water 1 hour after application removed all detectable amounts of estradiol from the surface of the skin and resulted in a 30 to 38 percent decrease in the mean total 24-hour exposure to estradiol. Figure 1 Figure 1 Figure 1 Figure 1

, Mutagenesis, and Impairment of Fertility Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis and liver.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise women to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Vaginal Bleeding Inform postmenopausal women to report any vaginal bleeding to their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Unintentional Secondary Exposure to Estradiol Gel 0.1% Inform women about the possibility of secondary exposure to estradiol gel 0.1%: Apply estradiol gel 0.1% as directed and keep children from contacting exposed application site(s). If direct contact with the application site occurs, wash the contact area thoroughly with soap and water. Look for signs of unexpected sexual development, such as breast mass or increased breast size in prepubertal children. If signs of unintentional secondary exposure are noticed: Have the child(ren) evaluated by a healthcare provider. Have women contact their healthcare provider to discuss the appropriate use and handling of estradiol gel 0.1% when around children. Pets may also be unintentionally exposed to estradiol gel 0.1% if above precautions are not followed. Possible Serious Adverse Reactions with Estrogen-Alone Therapy Inform postmenopausal women of possible serious adverse reactions of estrogen-alone therapy including Cardiovascular Disorders and Malignant Neoplasms [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2 )]. Possible Less Serious but Common Adverse Reactions with Estrogen-Alone Therapy Inform postmenopausal women of possible less serious but common adverse reactions of estrogen-alone therapy such as headaches, breast pain and tenderness, nausea and vomiting.