استرادیول والرات

به هشدارهای جعبه ای مراجعه کنید. استفاده از استروژن های بدون مخالف در زنان دارای رحم با افزایش خطر سرطان آندومتر مرتبط است. 1. اختلالات قلبی عروقی درمان با استروژن و استروژن/پروژستین با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی و همچنین ترومبوز وریدی و آمبولی ریوی (ترومبوآمبولی وریدی یا VTE) مرتبط است. در صورت بروز یا مشکوک به هر یک از این موارد، مصرف استروژن باید فوراً قطع شود. عوامل خطر بیماری عروقی شریانی (مانند فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (مانند سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، چاقی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک) باید به طور مناسب مدیریت شوند. الف بیماری عروق کرونر قلب و سکته مغزی در مطالعه ابتکار بهداشت زنان (WHI)، افزایش تعداد سکته های قلبی و سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شده است. این مشاهدات اولیه هستند. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید). در مطالعه فرعی CE/MPA در مورد WHI، افزایش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان انفارکتوس میوکارد غیر کشنده و مرگ CHD) در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد (37 در مقابل 30 در هر 10000 زن در سال). افزایش خطر در سال اول مشاهده شد و همچنان ادامه داشت. در همان مطالعه فرعی WHI، افزایش خطر سکته مغزی در زنان دریافت کننده CE/MPA در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد (29 در مقابل 21 در هر 10000 زن در سال). افزایش خطر پس از سال اول مشاهده شد و ادامه یافت. در زنان یائسه مبتلا به بیماری قلبی مستند (n=2763، میانگین سنی 66.7 سال) یک کارآزمایی بالینی کنترل شده پیشگیری ثانویه از بیماری قلبی عروقی (مطالعه جایگزینی قلب و استروژن/پروژسترون؛ HERS) درمان با CE/MPA (0.625mg/2.5mg در روز) هیچ مزیتی برای کارد نداشت. در طی یک پیگیری متوسط ​​4.1 ساله، درمان با CE/MPA میزان کلی حوادث CHD را در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر ثابت کاهش نداد. حوادث CHD در گروه تحت درمان با CE/MPA نسبت به گروه دارونما در سال 1 بیشتر بود، اما در سال‌های بعد نه. دو هزار و سیصد و بیست و یک زن از کارآزمایی اولیه HERS موافقت کردند که در یک افزونه برچسب باز HERS، HERS II شرکت کنند. میانگین پیگیری در HERS II 2.7 سال دیگر بود که در مجموع 6.8 سال بود. میزان حوادث CHD در بین زنان در گروه CE/MPA و گروه دارونما در HERS، HERS II و به طور کلی قابل مقایسه بود. دوزهای بزرگ استروژن (5 میلی گرم استروژن کونژوگه در روز)، قابل مقایسه با مواردی که برای درمان سرطان پروستات و پستان استفاده می شود، در یک کارآزمایی بالینی آینده نگر بزرگ در مردان نشان داده شده است که خطر انفارکتوس میوکارد غیر کشنده، آمبولی ریه و ترومبوفلبیت را افزایش می دهد. ب ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در مطالعه ابتکاری بهداشت زنان (WHI)، افزایش VTE در زنان دریافت کننده CE در مقایسه با دارونما مشاهده شده است. این مشاهدات اولیه هستند. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید.) در مطالعه فرعی CE/MPA در مورد WHI، میزان VTE، از جمله ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی، در زنان دریافت کننده CE/MPA 2 برابر بیشتر از زنان دریافت کننده دارونما مشاهده شد. میزان VTE 34 در هر 10000 زن-سال در گروه CE/MPA در مقایسه با 16 در هر 10000 زن-سال در گروه دارونما بود. افزایش خطر VTE در طول سال اول مشاهده شد و همچنان ادامه داشت. در صورت امکان، مصرف استروژن ها باید حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع شود. 2. نئوپلاسم های بدخیم الف. سرطان آندومتر استفاده از استروژن های بدون مخالف در زنان با رحم سالم با افزایش خطر ابتلا به سرطان آندومتر مرتبط است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. اکثر مطالعات هیچ افزایش قابل توجهی را در ارتباط با استفاده از استروژن برای کمتر از یک سال نشان نمی دهند. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت است، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای پنج تا ده سال یا بیشتر و نشان داده شده است که این خطر حداقل برای 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نظارت بالینی تمام زنانی که ترکیبات استروژن/پروژسترون مصرف می کنند مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه برداری از آندومتر در صورت اندیکاسیون، باید برای رد بدخیمی در تمام موارد خونریزی غیرطبیعی واژینال مداوم یا مکرر تشخیص داده نشده انجام شود. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه استفاده از استروژن های طبیعی منجر به پروفایل خطر آندومتر متفاوت از استروژن های مصنوعی با دوز معادل استروژن می شود وجود ندارد. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به درمان با استروژن خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. ب سرطان پستان مطالعه فرعی WHI از CE روزانه (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی استروژنالون WHI، پس از میانگین پیگیری 7.1 سال، CE روزانه به تنهایی با افزایش خطر سرطان تهاجمی پستان مرتبط نبود (خطر نسبی [RR] 0.80). پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، مطالعه فرعی WHI CE روزانه (0.625 میلی گرم) به اضافه MPA (2.5 میلی گرم) خطر افزایش سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند در مقایسه با دارونما گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون درمانی توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در بین زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن سال بود، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما. زنان-سال برای CE پلاس MPA در مقایسه با دارونما. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود، بدون تفاوت ظاهری بین دو گروه. سایر عوامل پیش آگهی، مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه ها تفاوتی نداشت (به داروسازی بالینی، مطالعات بالینی مراجعه کنید). مطابق با ابتکار سلامت زنان (WHI)، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را برای درمان با استروژن به اضافه پروژسترون و خطر کمتر، اما همچنان افزایش یافته، برای درمان به تنهایی استروژن پس از چندین سال استفاده گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن به اضافه پروژسترون و درمان به تنهایی استروژن ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با خطر درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بوده و زودتر آشکار شده است. با این حال، این مطالعات تفاوت قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده است. گزارش شده است که استفاده از استروژن به اضافه پروژسترون منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه توسط یک پزشک معاینه پستان دریافت کنند و ماهانه خود معاینه پستان را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود. ج سرطان تخمدان مطالعه فرعی CE/MPA WHI گزارش داد که استروژن به اضافه پروژستین خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دهد. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، خطر نسبی سرطان تخمدان برای CE/MPA در مقابل دارونما 1.58 بود (95% فاصله اطمینان 0.77-3.24) اما از نظر آماری معنی دار نبود. خطر مطلق CE/MPA در مقابل دارونما 4.2 در مقابل 2.7 مورد در هر 10000 زن-سال بود. یک متاآنالیز 17 مطالعه اپیدمیولوژی آینده نگر و 35 مطالعه گذشته نگر نشان داد که زنانی که از درمان هورمونی برای علائم یائسگی استفاده می کردند، خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش می دادند. تجزیه و تحلیل اولیه، با استفاده از مقایسه مورد-شاهدی، شامل 12110 مورد سرطان از 17 مطالعه آینده نگر بود. خطرات نسبی مرتبط با استفاده فعلی از درمان هورمونی 1.41 بود (95% فاصله اطمینان [CI] 1.32 تا 1.50). هیچ تفاوتی در برآورد خطر بر اساس مدت قرار گرفتن در معرض (کمتر از 5 سال [متوسط ​​3 سال] در مقابل بیش از 5 سال [متوسط ​​10 سال] استفاده قبل از تشخیص سرطان) وجود نداشت. خطر نسبی مرتبط با استفاده ترکیبی فعلی و اخیر (قطع استفاده در طی 5 سال قبل از تشخیص سرطان) 1.37 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.27-1.48) بود، و خطر افزایش برای هر دو محصول استروژن به تنهایی و استروژن به علاوه پروژسترون قابل توجه بود. با این حال، مدت زمان دقیق استفاده از هورمون درمانی مرتبط با افزایش خطر سرطان تخمدان، ناشناخته است. 3. دمانس در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان (WHIMS)، 4532 زن یائسه سالم 65 سال و بالاتر مورد مطالعه قرار گرفتند که 35 درصد آنها 70 تا 74 سال و 18 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن تحت درمان با CE/MPA (1.8٪، 2229 = n) و 21 زن در گروه دارونما (0.9٪، n = 2303) تشخیص‌های احتمالی زوال عقل را دریافت کردند. خطر نسبی CE/MPA در مقابل دارونما 2.05 بود (95% فاصله اطمینان 1.21 - 3.48) و برای زنان با و بدون سابقه استفاده از هورمون یائسگی قبل از WHIMS مشابه بود. خطر مطلق زوال عقل احتمالی برای CE/MPA در مقابل دارونما 45 در مقابل 22 مورد در هر 10000 زن-سال و خطر بیش از حد مطلق برای CE/MPA 23 مورد در هر 10000 زن-سال بود. مشخص نیست که آیا این یافته ها در مورد زنان جوان یائسه صدق می کند یا خیر. (به فارماکولوژی بالینی، مطالعات بالینی و اقدامات احتیاطی، استفاده در سالمندان مراجعه کنید). ناشناخته است که آیا این یافته ها برای درمان با استروژن به تنهایی کاربرد دارند یا خیر. 4. بیماری کیسه صفرا افزایش 2 تا 4 برابری در خطر بیماری کیسه صفرا که نیاز به جراحی دارد در زنان یائسه دریافت کننده استروژن گزارش شده است. 5. هیپرکلسمی تجویز استروژن ممکن است منجر به هیپرکلسمی شدید در بیماران مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای استخوانی شود. در صورت بروز هیپرکلسمی، مصرف دارو باید قطع شود و اقدامات مناسب برای کاهش سطح کلسیم سرم انجام شود. 6. ناهنجاری های بینایی ترومبوز عروقی شبکیه در بیماران دریافت کننده استروژن گزارش شده است. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی جزئی یا کامل، یا شروع ناگهانی پروپتوز، دوبینی یا میگرن، مصرف دارو را در انتظار معاینه قطع کنید. اگر در معاینه ادم پاپی یا ضایعات عروقی شبکیه مشاهده شد، مصرف استروژن باید برای همیشه قطع شود.

الف. کلی 1. افزودن پروژستین در زمانی که زنی هیسترکتومی نکرده است مطالعات اضافه کردن پروژسترون به مدت 10 روز یا بیشتر از یک چرخه تجویز استروژن، یا روزانه با استروژن در یک رژیم مداوم، کاهش بروز هیپرپلازی آندومتر را گزارش کرده اند که تنها با درمان استروژن ایجاد می شود. هیپرپلازی آندومتر ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش احتمالی خطر سرطان سینه است. 2. افزایش فشار خون در تعداد کمی از گزارش های موردی، افزایش قابل توجهی در فشار خون به واکنش های خاص به استروژن ها نسبت داده شده است. در یک کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی و کنترل شده با دارونما، اثر کلی استروژن درمانی بر فشار خون مشاهده نشد. فشار خون باید در فواصل منظم با مصرف استروژن کنترل شود. 3. هیپرتری گلیسیریدمی در بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسریدمی از قبل، استروژن درمانی ممکن است با افزایش تری گلیسیرید پلاسما منجر به پانکراتیت و سایر عوارض شود. 4. اختلال در عملکرد کبد و سابقه زردی کلستاتیک در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، استروژن ها ممکن است ضعیف متابولیزه شوند. برای بیمارانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا حاملگی دارند، باید احتیاط کرد و در صورت عود، دارو را قطع کرد. 5. کم کاری تیروئید تجویز استروژن منجر به افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) می شود. بیماران با عملکرد طبیعی تیروئید می توانند افزایش TBG را با تولید هورمون تیروئید بیشتر جبران کنند، بنابراین غلظت سرمی T 4 و T 3 آزاد را در محدوده طبیعی حفظ کنند. بیماران وابسته به درمان جایگزینی هورمون تیروئید که همچنین استروژن دریافت می کنند ممکن است به افزایش دوز درمان جایگزینی تیروئید خود نیاز داشته باشند. این بیماران باید عملکرد تیروئید خود را کنترل کنند تا سطح هورمون آزاد تیروئید خود را در محدوده قابل قبولی حفظ کنند. 6. احتباس مایعات از آنجایی که استروژن ها ممکن است باعث درجاتی از احتباس مایعات شوند، بیمارانی که ممکن است تحت تأثیر این عامل قرار گیرند، مانند اختلال عملکرد قلبی یا کلیوی، هنگام تجویز استروژن نیاز به مشاهده دقیق دارند. 7. هیپوکلسمی استروژن ها باید در افراد مبتلا به هیپوکلسمی شدید با احتیاط مصرف شوند. 8. تشدید اندومتریوز اندومتریوز ممکن است با تجویز استروژن تشدید شود. چند مورد از تبدیل بدخیم ایمپلنت‌های باقی‌مانده آندومتر در زنانی که پس از هیسترکتومی تنها با استروژن درمان شده‌اند، گزارش شده است. برای بیمارانی که پس از هیسترکتومی به اندومتریوز باقیمانده مبتلا هستند، باید پروژسترون اضافه شود. 9. تشدید سایر بیماری ها استروژن ها ممکن است باعث تشدید آسم، دیابت شیرین، صرع، میگرن یا پورفیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و همانژیوم کبدی شوند و در زنان مبتلا به این بیماری ها باید با احتیاط مصرف شود. 10. انعقاد بیش از حد برخی از مطالعات نشان داده اند که زنانی که از درمان جایگزین استروژن استفاده می کنند دارای انعقاد بیش از حد هستند که در درجه اول به کاهش فعالیت آنتی ترومبین مربوط می شود. این اثر وابسته به دوز و مدت زمان ظاهر می شود و نسبت به استفاده از قرص های ضد بارداری خوراکی کمتر مشخص است. همچنین، زنان یائسه تمایل به افزایش پارامترهای انعقادی در ابتدا نسبت به زنان قبل از یائسگی دارند. برخی پیشنهادات وجود دارد که دوز پایین مسترانول پس از یائسگی ممکن است خطر ترومبوآمبولی را افزایش دهد، اگرچه اکثر مطالعات (در مورد استفاده کنندگان عمدتاً استروژن های کونژوگه) چنین افزایشی را گزارش نکرده اند. 11. خونریزی رحم و ماستودینیا برخی از بیماران ممکن است تظاهرات نامطلوب تحریک استروژنی مانند خونریزی غیرطبیعی رحم و ماستودینیا را داشته باشند. ب. اطلاعات بیمار به پزشکان توصیه می شود که بروشور اطلاعات بیمار را با بیمارانی که برای آنها تزریق استرادیول والرات، USP تجویز می کنند، در میان بگذارند. سی. آزمایشات آزمایشگاهی تجویز استروژن باید با کمترین دوز تایید شده برای اندیکاسیون شروع شود و سپس توسط پاسخ بالینی به جای سطح هورمون سرم (مانند استرادیول، FSH) هدایت شود. ت. تداخلات دارو/آزمایشگاه زمان پروترومبین تسریع شده، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش فاکتورهای II، VII آنتی ژن، آنتی ژن VIII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X، کمپلکس II-VII-X، و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش سطح آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III. افزایش سطح فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن؛ افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروئید (TBG) که منجر به افزایش سطح هورمون کل تیروئید در گردش می شود که با ید متصل به پروتئین (PBI)، سطح T 4 (با ستون یا با رادیوامونواسی) یا سطح T 3 توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. جذب رزین T3 کاهش یافته است که منعکس کننده TBG بالا است. غلظت T 4 آزاد و T 3 آزاد بدون تغییر هستند. بیماران تحت درمان جایگزین تیروئید ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید نیاز داشته باشند. سایر پروتئین‌های اتصال ممکن است در سرم (به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG)، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG)) افزایش یابد که به ترتیب منجر به افزایش کل کورتیکواستروئیدهای در گردش و استروئیدهای جنسی می‌شود. غلظت هورمون آزاد ممکن است کاهش یابد. سایر پروتئین های پلاسما ممکن است افزایش یابد (آنژیوتانسینوژن / سوبسترای رنین، آلفا-1-آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت کلسترول HDL و HDL 2 پلاسما، کاهش غلظت کلسترول LDL، افزایش سطح تری گلیسیرید. اختلال در تحمل گلوکز. کاهش پاسخ به تست متیراپون E. سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری تجویز طولانی مدت استروژن، با و بدون پروژسترون، در زنان با و بدون رحم، افزایش خطر سرطان آندومتر، سرطان سینه و سرطان تخمدان را نشان داده است. (به هشدارهای جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). تجویز طولانی مدت استروژن های طبیعی و مصنوعی در گونه های خاص حیوانی باعث افزایش فراوانی سرطان سینه، رحم، دهانه رحم، واژن، بیضه و کبد می شود. F. بارداری تزریق استرادیول والرات، USP نباید در دوران بارداری استفاده شود. (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). جی. نشان داده شده است که تجویز استروژن در مادران شیرده به مادران شیرده باعث کاهش کمیت و کیفیت شیر ​​می شود. مقادیر قابل تشخیص استروژن در شیر مادران دریافت کننده این دارو شناسایی شده است. هنگام تزریق استرادیول والرات، USP باید احتیاط کرد. اچ. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. دوزهای زیاد و مکرر استروژن در مدت زمان طولانی ممکن است بسته شدن اپی فیز را تسریع کند. بنابراین، در بیمارانی که رشد استخوان در آنها کامل نیست، نظارت دوره ای بر بلوغ استخوان و اثرات آن بر مراکز اپی فیزیال توصیه می شود. من استفاده از سالمندان مطالعات بالینی استرادیول والرات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. در مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان، شامل 4532 زن 65 ساله و بالاتر، که به طور متوسط ​​4 سال دنبال شد، 82% (n = 3729) 65 تا 74 سال بودند در حالی که 18% (n = 803) 75 سال و بالاتر بودند. اکثر زنان (80%) هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی نداشتند. زنانی که با استروژن های کونژوگه به ​​همراه مدروکسی پروژسترون استات درمان می شوند، گزارش شده است که خطر ابتلا به زوال عقل احتمالی را دو برابر افزایش می دهند. بیماری آلزایمر رایج ترین طبقه بندی زوال عقل احتمالی در هر دو گروه استروژن های مزدوج به همراه مدروکسی پروژسترون استات و گروه دارونما بود. 90 درصد از موارد احتمالی زوال عقل در 54 درصد از زنان بزرگتر از 70 سال رخ داده است. (به هشدارها، دمانس مراجعه کنید). ناشناخته است که آیا این یافته ها برای درمان با استروژن به تنهایی کاربرد دارند یا خیر.

استروژن های درون زا تا حد زیادی مسئول رشد و نگهداری سیستم تولید مثل زنان و ویژگی های جنسی ثانویه هستند. اگرچه استروژن‌های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل‌های متابولیکی وجود دارند، استرادیول استروژن اصلی انسان درون سلولی است و به طور قابل‌توجهی از متابولیت‌های آن، استرون و استریول، در سطح گیرنده قوی‌تر است. منبع اصلی استروژن در زنان بالغ که به طور معمول دوچرخه سواری می کنند، فولیکول تخمدان است که بسته به مرحله چرخه قاعدگی، روزانه 70 تا 500 میکروگرم استرادیول ترشح می کند. پس از یائسگی، بیشتر استروژن درون زا با تبدیل آندروستندیون ترشح شده از قشر آدرنال به استرون توسط بافت های محیطی تولید می شود. بنابراین، استرون و فرم کونژوگه سولفات، استرون سولفات، فراوان ترین استروژن های در گردش در زنان یائسه هستند. استروژن ها از طریق اتصال به گیرنده های هسته ای در بافت های پاسخگو به استروژن عمل می کنند. تا به امروز، دو گیرنده استروژن شناسایی شده است. این نسبت از بافتی به بافت دیگر متفاوت است. استروژن های در گردش ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها، هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) را از طریق مکانیسم بازخورد منفی تعدیل می کنند. استروژن ها باعث کاهش سطح بالای این هورمون ها می شوند که در زنان یائسه دیده می شود. فارماکوکینتیک جذب استروژن های مورد استفاده در درمان به خوبی از طریق پوست، غشاهای مخاطی و دستگاه گوارش جذب می شوند. هنگامی که برای یک عمل موضعی اعمال می شود، جذب معمولا برای ایجاد اثرات سیستمیک کافی است. هنگامی که با گروه‌های آریل و آلکیل برای تجویز تزریقی کونژوگه می‌شوند، سرعت جذب فرآورده‌های روغنی با مدت اثر طولانی‌مدت کند می‌شود، به طوری که یک تزریق عضلانی استرادیول والرات یا استرادیول سیپیونات طی چند هفته جذب می‌شود. توزیع توزیع استروژن های بیرونی مشابه استروژن های درون زا است. استروژن ها به طور گسترده در بدن توزیع می شوند و به طور کلی در غلظت های بالاتر در اندام های هدف هورمون جنسی یافت می شوند. استروژن ها در خون گردش می کنند تا حد زیادی به گلوبولین اتصال دهنده هورمون جنسی (SHBG) و آلبومین متصل می شوند. متابولیسم استروژن های اگزوژن به همان شیوه استروژن های درون زا متابولیزه می شوند. استروژن های در گردش در یک تعادل پویا از تبدیل های متابولیک وجود دارند. این تغییرات عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. استرادیول به طور برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که متابولیت اصلی ادرار است تبدیل شوند. استروژن‌ها همچنین از طریق کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج‌ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، به گردش مجدد کبدی می‌پردازند. در زنان یائسه، بخش قابل‌توجهی از استروژن‌های در گردش به‌صورت مزدوج‌های سولفات، به‌ویژه سولفات استرون، که به‌عنوان یک مخزن در گردش برای تشکیل استروژن‌های فعال‌تر عمل می‌کند، وجود دارد. هنگامی که به صورت خوراکی تجویز می شود، استروژن های طبیعی و استرهای آنها به طور گسترده ای متابولیزه می شوند (اثر عبور اول) و عمدتاً به صورت سولفات استرون با مقادیر کمتری از گونه های استروژن مزدوج و غیرکونژوگه در گردش می شوند. این منجر به محدودیت قدرت دهان می شود. در مقابل، استروژن های مصنوعی، مانند اتینیل استرادیول و استروژن های غیر استروئیدی، به آرامی در کبد و سایر بافت ها تجزیه می شوند که منجر به قدرت ذاتی بالای آنها می شود. فرآورده‌های دارویی استروژن که از راه‌های غیر خوراکی تجویز می‌شوند، در معرض متابولیسم گذر اول نیستند، بلکه تحت جذب کبدی، متابولیسم و ​​بازیافت روده‌ای کبدی نیز هستند. دفع استرادیول، استرون و استریول همراه با گلوکورونید و کونژوگه های سولفات از طریق ادرار دفع می شوند. تداخلات دارویی مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که استروژن ها تا حدی توسط سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می شوند. بنابراین، محرک‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است بر متابولیسم داروی استروژن تأثیر بگذارند. القا کننده های CYP3A4 مانند St. داروهای مخمر جان (Hypericum perforatum)، فنوباربیتال، کاربامازپین و ریفامپین ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن را کاهش دهند و احتمالاً منجر به کاهش اثرات درمانی و/یا تغییر در نمایه خونریزی رحمی شود. مهارکننده های CYP3A4 مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین، کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر و آب گریپ فروت ممکن است غلظت پلاسمایی استروژن را افزایش داده و ممکن است عوارض جانبی ایجاد کند. مطالعات بالینی مطالعات ابتکاری سلامت زنان ابتکار بهداشت زنان (WHI) در مجموع 27000 زن یائسه عمدتاً سالم را برای ارزیابی خطرات و مزایای استفاده از 0.625 میلی گرم استروژن های مزدوج خوراکی (CE) در روز به تنهایی یا استفاده از 25 میلی گرم e25 mg استروژن خوراکی به اضافه 0 0.0 ثبت نام کرد. مدروکسی پروژسترون استات (MPA) در روز در مقایسه با دارونما در پیشگیری از برخی بیماری های مزمن نقطه پایانی اولیه بروز بیماری کرونری قلب (CHD) (انفارکتوس میوکارد غیر کشنده و مرگ CHD)، با سرطان سینه مهاجم به عنوان پیامد نامطلوب اولیه مورد مطالعه بود. یک "شاخص جهانی" شامل اولین بروز CHD، سرطان مهاجم سینه، سکته مغزی، آمبولی ریه (PE)، سرطان آندومتر، سرطان کولورکتال، شکستگی لگن یا مرگ به دلیل دیگر بود. این مطالعه اثرات CE یا CE/MPA را بر علائم یائسگی ارزیابی نکرد. مطالعه فرعی CE/MPA زود متوقف شد، زیرا طبق قانون توقف از پیش تعریف شده، افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه و حوادث قلبی عروقی از مزایای مشخص شده در «شاخص جهانی» فراتر رفت. نتایج مطالعه فرعی CE/MPA، که شامل 16608 زن بود (میانگین سنی 63 سال، محدوده 50 تا 79. 83.9٪ سفید، 6.5٪ سیاه، 5.5٪ اسپانیایی)، پس از میانگین پیگیری 5.2 سال در جدول 1 در زیر ارائه شده است: جدول 1. خطر نسبی و مطلق مشاهده شده در زیرمطالعه CE/MPA WHI اقتباس شده از JAMA، 20; 288:321-333 رویداد زیرمجموعه ای از رویدادها در یک "شاخص جهانی" ترکیب شد، که به عنوان اولین وقوع رویدادهای CHD، سرطان سینه مهاجم، سکته مغزی، آمبولی ریه، سرطان آندومتر، سرطان کولورکتال، شکستگی لگن، یا مرگ ناشی از دلایل دیگر تعریف شده است. فواصل اطمینان تنظیم نشده برای چندین نگاه و مقایسه های متعدد) دارونما n = 8102 CE/MPA n = 8506 خطر مطلق به ازای هر 10000 نفر-سال حوادث CHD 1.29 (1.02-1.63) 30 37 غیر کشنده MI 1.32 (1.02-1.72) 23 1.7-1.72 مرگ (1.7-1.7 C) 7 سرطان سینه مهاجم شامل سرطان سینه متاستاتیک و غیر متاستاتیک به استثنای سرطان پستان درجا 1.26 (1.00-1.59) 30 38 سکته مغزی 1.41 (1.07-1.85) 21 29 آمبولی ریه 2.13 (1.39-1.39) 813 رنگی. سرطان 0.63 (0.43-0.92) 16 10 سرطان آندومتر 0.83 (0.47-1.47) 6 5 شکستگی لگن 0.66 (0.45-0.98) 15 10 مرگ به علت غیر از رویدادهای بالا 0.92 (1.74-1.40) جهانی (1.03-1.28) 151 170 ترومبوز ورید عمقی در فهرست جهانی گنجانده نشده است 2.07 (1.49-2.87) 13 26 شکستگی مهره ها 0.66 (0.44-0.98) 15 9 سایر شکستگی های پوکی استخوان .701-701.701. برای آن ها پیامدهای گنجانده شده در «شاخص جهانی»، خطرات بیش از حد مطلق به ازای هر 10000 زن-سال در گروهی که با CE/MPA درمان شدند، 7 رویداد CHD بیشتر، 8 سکته بیشتر، 8 PE بیشتر، و 8 سرطان سینه تهاجمی بیشتر بود، در حالی که کاهش خطر مطلق به ازای هر 10000 زن در چند سال سرطان لگن، 6 سرطان کمتر در ناحیه لگن بود. خطر بیش از حد مطلق رویدادهای گنجانده شده در "شاخص جهانی" 19 در هر 10000 زن-سال بود. تفاوتی بین گروه ها از نظر مرگ و میر به هر علتی وجود نداشت. (به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان مطالعه حافظه ابتکاری سلامت زنان (WHIMS)، یک مطالعه فرعی از WHI، 4532 زن یائسه عمدتا سالم 65 سال و بالاتر (47 درصد سن 65 تا 69 سال، 35 درصد 65 تا 69 سال، 35 درصد 70 تا 74 سال سن داشتند) و 5532 زن یائسه سالم، 70 تا 74 سال مورد بررسی قرار گرفتند. اثرات CE/MPA (625/0 میلی گرم استروژن کونژوگه به اضافه 5/2 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات) بر بروز زوال عقل احتمالی (نتیجه اولیه) در مقایسه با دارونما. پس از میانگین پیگیری 4 ساله، 40 زن در گروه استروژن/پروژسترون (45 در هر 10000 زن در سال) و 21 زن در گروه دارونما (22 در هر 10000 زن در سال) با احتمال زوال عقل تشخیص داده شدند. خطر نسبی زوال عقل احتمالی در گروه هورمون درمانی 2.05 (95% فاصله اطمینان، 1.21 تا 3.48) در مقایسه با دارونما بود. تفاوت بین گروه ها در سال اول درمان آشکار شد. مشخص نیست که آیا این یافته ها در مورد زنان جوان یائسه صدق می کند یا خیر. (به هشدارها و هشدارهای جعبه‌ای، دمانس مراجعه کنید).