استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطرات عروقی: در صورت بروز ترومبوتیک، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را متوقف کنید. استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از جراحی بزرگ قطع کنید. استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را زودتر از 4 هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. (5.1)
• بیماری کبد: در صورت بروز یرقان مصرف استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را قطع کنید. (5.3)
• فشار خون بالا: استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را برای زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا با بیماری عروقی تجویز نکنید. (5.4)
• اثرات متابولیک کربوهیدرات ها و لیپیدها: زنان پیش دیابتی و دیابتی که استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست مصرف می کنند را کنترل کنید. یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. (5.6)
• سردرد: تغییرات قابل توجه در سردرد را ارزیابی کنید و در صورت نیاز استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را قطع کنید. (5.7)
• خونریزی رحمی: خونریزی نامنظم یا آمنوره را ارزیابی کنید. (5.8)
• القای CYP3A4: زنانی که از القاء کننده های قوی CYP3A4 (به عنوان مثال، کاربامازپین، فنی توئین، ریفامپیسین و مخمر سنت جان) استفاده می کنند، نباید استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را به عنوان ضد بارداری خوراکی خود انتخاب کنند، زیرا احتمال کاهش اثر ضد بارداری وجود دارد. ( 5.13 , 7.1 )

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و سایر مشکلات عروقی اگر یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی (VTE) رخ دهد، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را متوقف کنید. استفاده از COC ها خطر ترومبوآمبولی وریدی را افزایش می دهد. با این حال، بارداری خطر ترومبوآمبولی وریدی را به همان اندازه یا بیشتر از استفاده از COC ها افزایش می دهد. خطر VTE در زنانی که از COC استفاده می کنند 3 تا 9 در هر 10000 زن-سال تخمین زده شده است. خطر VTE در سال اول استفاده بالاترین میزان است. داده های یک مطالعه ایمنی کوهورت بزرگ و آینده نگر از COC های مختلف نشان می دهد که این افزایش خطر در مقایسه با مصرف کنندگان غیر COC، در طول 6 ماه اول استفاده از COC بیشترین میزان را دارد. داده‌های این مطالعه ایمنی نشان می‌دهد که بیشترین خطر VTE پس از شروع اولیه COC یا شروع مجدد (پس از یک فاصله زمانی 4 هفته یا بیشتر بدون قرص) همان یا یک COC متفاوت وجود دارد. استفاده از COCها همچنین خطر ترومبوزهای شریانی مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را افزایش می دهد، به ویژه در زنانی که سایر عوامل خطر این حوادث را دارند. خطر بیماری ترومبوآمبولیک ناشی از داروهای ضد بارداری خوراکی پس از قطع مصرف COC به تدریج از بین می رود. در صورت امکان، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را حداقل 4 هفته قبل و تا 2 هفته بعد از عمل جراحی بزرگ یا سایر جراحی هایی که خطر ترومبوآمبولی دارند متوقف کنید. استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را زودتر از 4 هفته پس از زایمان در زنانی که شیر نمی‌دهند شروع کنید. خطر ترومبوآمبولی پس از زایمان پس از هفته سوم پس از زایمان کاهش می یابد، در حالی که خطر تخمک گذاری پس از هفته سوم پس از زایمان افزایش می یابد. نشان داده شده است که COCها خطرات نسبی و قابل انتساب حوادث عروق مغزی (سکته های مغزی ترومبوتیک و هموراژیک) را افزایش می دهند، اگرچه به طور کلی، این خطر در میان زنان مسن (بیش از 35 سال) دارای فشار خون بالا است که سیگار می کشند. COCها همچنین خطر سکته مغزی را در زنان با سایر عوامل خطر زمینه ای افزایش می دهند. در زنانی که عوامل خطر بیماری قلبی عروقی دارند باید با احتیاط از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده شود. در صورت از دست دادن دید غیرقابل توضیح، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را متوقف کنید. فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید.] 5.2 کارسینوم سینه‌ها و اندام‌های تناسلی زنانی که در حال حاضر سرطان سینه دارند یا داشته‌اند نباید از استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست استفاده کنند زیرا سرطان سینه یک تومور حساس به هورمون است. شواهد قابل توجهی وجود دارد که نشان می دهد COCها بروز سرطان سینه را افزایش نمی دهند. اگرچه برخی از مطالعات گذشته نشان داده اند که COCها ممکن است بروز سرطان سینه را افزایش دهند، مطالعات جدیدتر چنین یافته هایی را تایید نکرده اند. برخی از مطالعات نشان می دهد که COCها با افزایش خطر سرطان دهانه رحم یا نئوپلازی داخل اپیتلیال مرتبط هستند. با این حال، در مورد میزان این که این یافته ها ممکن است به دلیل تفاوت در رفتار جنسی و سایر عوامل باشد، اختلاف نظر وجود دارد. بیوپسی آندومتر در زیرمجموعه ای از افراد در کارآزمایی بالینی فاز 3 استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست انجام شد، هیچ یافته غیرمنتظره یا نگران کننده ای را برای افراد مصرف کننده COC نشان نداد. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.] 5.3 بیماری کبد در صورت بروز یرقان، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را قطع کنید. هورمون‌های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، متابولیزه ضعیفی داشته باشند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند و علت COC کنار گذاشته شود. آدنوم کبدی با استفاده از COC همراه است. برآورد خطر قابل انتساب 3.3 مورد در 100000 کاربر COC است. پارگی آدنوم کبدی ممکن است از طریق خونریزی داخل شکمی منجر به مرگ شود. مطالعات افزایش خطر ابتلا به سرطان کبد را در مصرف کنندگان طولانی مدت COC (بیش از 8 سال) نشان داده است. با این حال، خطر سرطان کبد در مصرف کنندگان COC کمتر از یک مورد در هر میلیون کاربر است. کلستاز خوراکی مرتبط با ضد بارداری ممکن است در زنان با سابقه کلستاز مرتبط با بارداری رخ دهد. زنان با سابقه کلستاز مرتبط با COC ممکن است با استفاده بعدی از COC عود کند.

5.4 فشار خون بالا برای زنان مبتلا به فشار خون به خوبی کنترل شده، فشار خون را کنترل کرده و در صورت افزایش قابل توجه فشار خون، استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را متوقف کنید. زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده یا فشار خون بالا مبتلا به بیماری عروقی نباید از COC استفاده کنند. افزایش فشار خون در زنانی که COC مصرف می کنند گزارش شده است و این افزایش در زنان مسن تر و با مدت زمان طولانی مصرف بیشتر است. با افزایش غلظت پروژسترون، بروز فشار خون بالا افزایش می یابد.

5.5 مطالعات بیماری کیسه صفرا نشان می دهد که خطر نسبی کمی افزایش یافته برای ابتلا به بیماری کیسه صفرا در بین مصرف کنندگان COC وجود دارد.

5.6 اثرات متابولیک کربوهیدرات و لیپید زنان پیش دیابتی و دیابتی که استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست مصرف می کنند را به دقت کنترل کنید. COCها ممکن است تحمل گلوکز را به روشی وابسته به دوز کاهش دهند. پیشگیری جایگزین را برای زنان مبتلا به دیس لیپیدمی کنترل نشده در نظر بگیرید. بخش کوچکی از زنان در حین مصرف COC دچار تغییرات نامطلوب چربی خواهند شد. زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی، یا سابقه خانوادگی آن، ممکن است در هنگام استفاده از COC در معرض افزایش خطر پانکراتیت باشند.

5.7 سردرد اگر خانمی که استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست مصرف می کند دچار سردردهای جدید شد که مکرر، مداوم یا شدید هستند، علت را ارزیابی کنید و در صورت نیاز استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را قطع کنید. افزایش دفعات یا شدت میگرن در طول مصرف COC (که ممکن است پیش از یک رویداد عروقی مغزی باشد) ممکن است دلیلی برای قطع فوری COC باشد.

5.8 بی نظمی های خونریزی خونریزی ناگهانی و لکه بینی گاهی در بیمارانی که COC مصرف می کنند، به خصوص در سه ماه اول استفاده رخ می دهد. اگر خونریزی ادامه پیدا کرد یا بعد از سیکل های منظم قبلی رخ داد، عللی مانند بارداری یا بدخیمی را بررسی کنید. اگر آسیب شناسی و بارداری کنار گذاشته شوند، بی نظمی های خونریزی ممکن است در طول زمان یا با تغییر به COC متفاوت برطرف شوند. زنانی که باردار نیستند و از استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست استفاده می کنند، ممکن است آمنوره را تجربه کنند. بر اساس یادداشت های روزانه بیماران، آمنوره تقریباً در 16 درصد از سیکل ها در زنانی که از استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست استفاده می کنند رخ می دهد. در صورت بروز آمنوره در دو یا چند سیکل متوالی، باید حاملگی را رد کرد. برخی از زنان ممکن است پس از قطع COC با آمنوره یا الیگومنوره مواجه شوند، به خصوص زمانی که چنین وضعیتی از قبل وجود داشته باشد. بر اساس یادداشت‌های روزانه بیماران از سه کارآزمایی بالینی که ایمنی و اثربخشی استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را برای پیشگیری از بارداری ارزیابی می‌کردند، 10 تا 23 درصد از زنان خونریزی داخل چرخه‌ای را در هر سیکل تجربه کردند.

5.9 استفاده از COC قبل یا در طول بارداری اولیه مطالعات گسترده اپیدمیولوژیک هیچ افزایش خطر نقص مادرزادی را در زنانی که قبل از بارداری از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده کرده اند نشان نداده است. مطالعات همچنین اثر تراتوژنیک را نشان نمی‌دهند، به‌ویژه تا آنجا که به ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام مربوط می‌شود، زمانی که به‌طور سهوی در اوایل بارداری مصرف شود. در صورت تایید بارداری، مصرف قرص های ضد بارداری باید قطع شود. تجویز داروهای ضد بارداری خوراکی برای تحریک خونریزی قطع مصرف نباید به عنوان آزمایشی برای بارداری استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.10 افسردگی زنان با سابقه افسردگی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرند و در صورت عود مجدد افسردگی به میزان جدی، مصرف استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست قطع شود.

5.11 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از COC ممکن است نتایج برخی از آزمایشات آزمایشگاهی مانند فاکتورهای انعقادی، لیپیدها، تحمل گلوکز و پروتئین های اتصال را تغییر دهد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.12 نظارت زنی که COC مصرف می کند باید سالیانه با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای بررسی فشار خون و سایر مراقبت های بهداشتی مشخص شده ملاقات کند.

5.13 تداخلات دارویی زنانی که داروهایی مصرف می‌کنند که محرک‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) هستند (به عنوان مثال، کاربامازپین، فنی‌توئین، ریفامپیسین، و St. John’s wort) نباید استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را به عنوان ضد بارداری خوراکی خود در حین استفاده از این القا کننده ها و حداقل تا 28 روز پس از قطع این القا کننده ها به دلیل احتمال کاهش اثربخشی ضد بارداری انتخاب کنند. [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.] 5.14 سایر شرایط در زنان مبتلا به آنژیوادم ارثی، استروژن های اگزوژن ممکن است علائم آنژیوادم را تحریک یا تشدید کنند. کلواسما ممکن است گاهی اتفاق بیفتد، به ویژه در زنان با سابقه کلواسما حاملگی. زنانی که تمایل به کلواسما دارند باید در حین مصرف COC از قرار گرفتن در معرض نور خورشید یا اشعه ماوراء بنفش خودداری کنند.

12.1 مکانیسم عمل COCها خطر باردار شدن را در درجه اول با سرکوب تخمک گذاری کاهش می دهند. مکانیسم های احتمالی دیگر ممکن است شامل تغییرات مخاط دهانه رحم باشد که نفوذ اسپرم را مهار می کند و تغییرات آندومتر که احتمال لانه گزینی را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک استروژن موجود در استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست استرادیول والرات است که یک پیش داروی مصنوعی از 17β-استرادیول است. پروژستین موجود در استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست دینوژست (DNG) است. DNG خواص مشتقات 19 نورتستوسترون و همچنین خواص مرتبط با مشتقات پروژسترون را نشان می دهد. [نگاه کنید به سم شناسی غیر بالینی (13.2).] الکتروفیزیولوژی قلب اثر استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست بر طولانی شدن QT در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و منفی (دارونما) در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. در مجموع 53 نفر استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست (حاوی 3 میلی گرم دینوژست و 2 میلی گرم استرادیول والرات)، دینوژست 10 میلی گرم و دارونما به عنوان دوزهای یک بار در روز به مدت 4 روز و موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم به عنوان یک دوز خوراکی تجویز شدند. حد بالایی فاصله اطمینان 90 درصد برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با خط پایه بر اساس روش تصحیح فریدریشیا (QTcF) زیر 10 میلی ثانیه بود، آستانه نگرانی نظارتی.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی استرادیول والرات، در طول جذب توسط مخاط روده یا در مسیر اولین عبور کبدی، به 17β-استرادیول و اسید والریک تبدیل می شود. این باعث ایجاد استرادیول و متابولیت های آن، استرون و سایر متابولیت ها می شود. حداکثر غلظت سرمی استرادیول 73.3 pg/ml در میانه حدود 6 ساعت (محدوده: 1.5-12 ساعت) به دست می آید و ناحیه زیر منحنی غلظت استرادیول [AUC(0-24hr)] 1301 pg·hr/ml پس از مصرف یکبار یک قرص حاوی 3 mg vaate-1 روز در شرایط روزه 8 روزه بود. رژیم متوالی فراهمی زیستی دینوژست حدود 91 درصد است. حداکثر غلظت سرمی دینوژست 91.7 نانوگرم در میلی لیتر در میانه حدود 1 ساعت (محدوده: 0.5 تا 1.5 ساعت) به دست می آید و ناحیه زیر منحنی غلظت دی انژست [AUC(0-24hr)] پس از تجویز خوراکی یکبار استرادیول والرات و قرص استرادیول حاوی والرات و استرادیول استرادی 964 نانوگرم در میلی لیتر بود. والرات/3 میلی گرم دینوژست تحت شرایط ناشتا. فارماکوکینتیک دینوژست متناسب با دوز در محدوده دوز 1 تا 8 میلی گرم است. حالت پایدار پس از 4 روز مصرف همان دوز 2 میلی گرم دینوژست حاصل می شود. میانگین نسبت تجمع برای AUC (0-24 ساعت) تقریباً 1.24 است. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما در حالت پایدار به دنبال دوزهای خوراکی مکرر یک قرص ترکیبی 2 میلی گرم استرادیول والرات / 3 میلی گرم دینوژست در زنان بارور در شرایط ناشتا در جدول 1 گزارش شده است. جدول 1 میانگین حسابی (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک سرم در حالت پایدار (در روز 24) به دنبال دوزهای خوراکی مکرر 2 میلی گرم EV/3 میلی گرم DNG در روزهای 8 تا 24 از رژیم 28 روزه در زنان بارور تحت شرایط ناشتا (N=15) پارامتر Estradiim max 85.2 (19.7) ng/ml 70.5 (25.9) pg/ml 483 (198) pg/ml T max Tmax = زمان رسیدن به حداکثر غلظت (ساعت) میانه (محدوده) برای T max 1.5 (1-2) 3 (1.5-12) 4 (3-12) AUC AUC (0-24hr) = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از نقطه داده 0 ساعت تا 48 ساعت پس از تجویز (0-24 ساعت) 828 ng 3 · 24 میلی لیتر (18 ساعت) pg·hr/ml 7562 (3403) pg·hr/ml t ½ (ساعت) 12.3 (1.4) NA NA: اطلاعات در دسترس نیست اثر غذای NA مصرف همزمان غذا در زنان منجر به کاهش 28 درصدی برای دینوژست C max و 23 درصد افزایش در استرادیول C max شد در حالی که قرار گرفتن در معرض (AUC) هر دو دینوژست و استرادیول تغییری نکرد. توزیع در سرم، 38٪ استرادیول به گلوبولین متصل کننده به هورمون جنسی (SHBG)، 60٪ به آلبومین و 2-3٪ به شکل آزاد در گردش است. حجم توزیع ظاهری تقریباً 2/1 لیتر بر کیلوگرم پس از تجویز داخل وریدی (IV) تعیین شد. بخش نسبتاً بالایی (10٪) از دینوژست در گردش به شکل آزاد وجود دارد که تقریباً 90٪ آن به طور غیر اختصاصی به آلبومین متصل است. Dienogest به SHBG و گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG) متصل نمی شود. حجم توزیع در حالت پایدار (Vd,ss) دینوژست 46 لیتر پس از تجویز IV 85 میکروگرم 3H-dienogest است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی استرادیول والرات، تقریباً 3٪ از دوز به طور مستقیم به عنوان استرادیول در دسترس زیستی است. استرادیول تحت یک اثر عبور اول گسترده قرار می گیرد و بخش قابل توجهی از دوز تجویز شده در حال حاضر در مخاط دستگاه گوارش متابولیزه می شود. خانواده CYP 3A مهمترین نقش را در متابولیسم استرادیول انسانی ایفا می کند. همراه با متابولیسم پیش سیستمیک در کبد، حدود 95٪ از دوز خوراکی قبل از ورود به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی استرون و کونژوگه های سولفات یا گلوکورونید آن هستند. Dienogest به طور گسترده توسط مسیرهای شناخته شده متابولیسم استروئید (هیدروکسیلاسیون، کونژوگاسیون)، با تشکیل متابولیت های غدد درون ریز عمدتا غیر فعال متابولیزه می شود. CYP3A4 به عنوان یک آنزیم غالب که متابولیسم دینوژست را کاتالیز می کند، شناسایی شد. دفع استرادیول و متابولیت های آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود و حدود 10 درصد آن از طریق مدفوع دفع می شود. نیمه عمر نهایی استرادیول تقریباً 14 ساعت است. دینوژست عمدتاً به شکل متابولیت ها از طریق کلیه دفع می شود و دینوژست بدون تغییر بخش غالب در پلاسما است. نیمه عمر نهایی دینوژست تقریباً 11 ساعت است. استفاده در جمعیت های خاص استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی برای نوجوانان پس از بلوغ زیر 18 سال و برای کاربران 18 سال و بالاتر یکسان باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود. استفاده در سالمندان: استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان یائسه مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هورمون های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ضعیف متابولیزه شوند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند. [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.] شاخص توده بدن: اثربخشی استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان با BMI بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری خوراکی یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. اثرات سایر داروها بر ضد بارداری های خوراکی ترکیبی القاء کننده های CYP3A4: داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم های خاصی از جمله CYP3A4 را القا می کنند، ممکن است اثربخشی COC ها را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از باربیتورات ها، بوسنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین و توپیرامات. به زنان توصیه کنید که در صورت استفاده از القا کننده های آنزیمی متوسط ​​یا ضعیف همراه با COC ها، از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. Dienogest سوبسترای CYP3A4 است. زنانی که از داروهایی استفاده می‌کنند که القاکننده‌های قوی CYP3A4 هستند (مثلاً کاربامازپین، فنی‌توئین، ریفامپیسین و مخمر سنت جان) نباید استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را به‌عنوان ضدبارداری خوراکی خود انتخاب کنند، در حالی که از این القاکننده‌ها استفاده می‌کنند و حداقل تا 28 روز به دلیل کاهش احتمال بروز دیسک به دلیل کاهش احتمال بروز دیسک در این موارد است. اثربخشی اثر ریفامپیسین القاکننده CYP3A4 در یک مطالعه غیرتصادفی و غیرتصادفی تک مرکزی بر روی 16 زن یائسه سالم مورد مطالعه قرار گرفت. همه داوطلبان یک رژیم درمانی شامل 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم قرص ترکیبی دینوژست را دریافت کردند که یک بار در روز طی 17 روز دوز مصرف می شد و ریفامپیسین که یک بار در روز در دوز خوراکی 600 میلی گرم در روزهای 12 تا 16 تجویز می شد. فارماکوکینتیک 24 ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 11 و 17 مقایسه شد. مصرف همزمان ریفامپیسین با قرص استرادیول والرات/دینوژست منجر به کاهش 52% و 83% در میانگین Cmax و AUC (0-24 ساعت) برای دینوژست و کاهش 25% و 44% در Cmax و AUC(0-24hr) در حالت استرادیول شد. مهارکننده های قوی CYP3A4: مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول باعث افزایش غلظت سرمی هورمون می شوند. اثر یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول، بر فارماکوکینتیک دی‌نوژست و استرادیول در یک مطالعه با برچسب باز، دو گروه موازی، متقاطع یک‌طرفه، در زنان یائسه قفقازی سالم مورد مطالعه قرار گرفت. یک قرص 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم دینوژست به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. دوازده داوطلب دوز خوراکی 400 میلی گرم کتوکونازول (یعنی 2 قرص حاوی 200 میلی گرم کتوکونازول) را یک بار در روز به مدت 7 روز (روزهای 8 تا 14) دریافت کردند. فارماکوکینتیک بیست و چهار ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 7 و 14 مقایسه شد. مصرف همزمان با مهارکننده قوی کتوکونازول منجر به افزایش 186% و 57% AUC (0-24 ساعت) در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول شد. همچنین افزایش 94% و 65% Cmax در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول هنگام تجویز همزمان با کتوکونازول وجود داشت. مهارکننده های CYP3A4 متوسط: مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​مانند اریترومایسین باعث افزایش غلظت سرمی هورمون می شوند. اثر یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین بر فارماکوکینتیک دی‌نوژست و استرادیول در یک مطالعه برچسب باز، دو گروه موازی، متقاطع یک‌طرفه، در زنان یائسه قفقازی سالم مورد مطالعه قرار گرفت. یک قرص 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم دینوژست به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. دوازده داوطلب دوز خوراکی 500 میلی گرم اریترومایسین را سه بار در روز به مدت 7 روز دریافت کردند (روزهای 8 تا 14). فارماکوکینتیک بیست و چهار ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 7 و 14 مقایسه شد. هنگامی که با مهارکننده متوسط ​​اریترومایسین تجویز شد، AUC (0 تا 24 ساعت) دی‌نوژست و استرادیول در حالت پایدار به ترتیب 62% و 33% افزایش یافت. همچنین افزایش 33% و 51% Cmax در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول هنگام تجویز همزمان با اریترومایسین وجود داشت. سایر مهارکننده های شناخته شده CYP3A4 مانند ضد قارچ های آزول، سایمتیدین، وراپامیل، ماکرولیدها، دیلتیازم، داروهای ضد افسردگی و آب گریپ فروت ممکن است غلظت دینوژست و استرادیول پلاسما را افزایش دهند. مهارکننده های پروتئاز HIV/HCV و مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: تغییرات قابل توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و پروژسترون در برخی موارد مصرف همزمان مهارکننده های پروتئاز HIV/HCV یا با ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مشاهده شده است. آنتی بیوتیک ها: گزارش هایی از بارداری در حین مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی و آنتی بیوتیک ها وجود دارد، اما مطالعات فارماکوکینتیک بالینی اثرات ثابت آنتی بیوتیک ها را بر غلظت پلاسمایی استروئیدهای مصنوعی نشان نداده است. اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی اتینیل استرادیول ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات را مهار کنند. نشان داده شده است که COCها به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می دهند که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با COCها یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروی مصرف شده همزمان مشورت کنید. مطالعات آزمایشگاهی با آنزیم‌های CYP انسانی پتانسیل مهاری دی‌نوژست را در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان نداد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد.

جذب پس از تجویز خوراکی استرادیول والرات، در طی جذب توسط مخاط روده یا در طی اولین گذر کبدی، به 17 بتا استرادیول و اسید والریک تبدیل می شود. این باعث ایجاد استرادیول و متابولیت های آن، استرون و سایر متابولیت ها می شود. حداکثر غلظت استرادیول سرم 73.3 pg/mL در میانه حدود 6 ساعت به دست می آید (محدوده: 1.5-12 ساعت) و سطح زیر منحنی غلظت استرادیول [AUC(0-24hr)] 1301 pg·hr/mL پس از مصرف یکبار قرص حاوی 3 میلی گرم استرادیول والرات تحت شرایط ناشتا در روز 1 از رژیم متوالی 28 روزه بود. فراهمی زیستی دینوژست حدود 91 درصد است. حداکثر غلظت دی انژست سرم 91.7 نانوگرم در میلی لیتر در میانه حدود 1 ساعت به دست می آید (محدوده: 0.5-1.5 ساعت) و سطح زیر منحنی غلظت دینوژست [AUC(0-24hr)] 964 نانوگرم در میلی لیتر پس از تجویز خوراکی استرادیول والرات و قرص استرادیول والرات/دینوژست حاوی 2 میلی گرم استرادیول والرات/3 میلی گرم دینوژست در شرایط ناشتا بود. فارماکوکینتیک دینوژست متناسب با دوز در محدوده دوز 1 تا 8 میلی گرم است. حالت پایدار پس از 4 روز مصرف همان دوز 2 میلی گرم دینوژست حاصل می شود. میانگین نسبت تجمع برای AUC (0-24 ساعت) تقریباً 1.24 است. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما در حالت پایدار به دنبال دوزهای خوراکی مکرر یک قرص ترکیبی 2 میلی گرم استرادیول والرات / 3 میلی گرم دینوژست در زنان بارور در شرایط ناشتا در جدول 1 گزارش شده است. جدول 1 میانگین حسابی (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک سرم در حالت پایدار (در روز 24) به دنبال دوزهای خوراکی مکرر 2 میلی گرم EV/3 میلی گرم DNG در روزهای 8 تا 24 از رژیم 28 روزه در زنان بارور تحت شرایط ناشتا (N=15) پارامتر Estradiim max 85.2 (19.7) ng/ml 70.5 (25.9) pg/ml 483 (198) pg/ml T max Tmax = زمان رسیدن به حداکثر غلظت (ساعت) میانه (محدوده) برای T max 1.5 (1-2) 3 (1.5-12) 4 (3-12) AUC AUC (0-24hr) = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از نقطه داده 0 ساعت تا 48 ساعت پس از تجویز (0-24 ساعت) 828 ng 3 · 24 میلی لیتر (18 ساعت) pg·hr/ml 7562 (3403) pg·hr/ml t ½ (ساعت) 12.3 (1.4) NA NA: اطلاعات در دسترس نیست اثر غذای NA مصرف همزمان غذا در زنان منجر به کاهش 28 درصدی برای دینوژست C max و 23 درصد افزایش در استرادیول C max شد در حالی که قرار گرفتن در معرض (AUC) هر دو دینوژست و استرادیول تغییری نکرد. توزیع در سرم، 38٪ استرادیول به گلوبولین متصل کننده به هورمون جنسی (SHBG)، 60٪ به آلبومین و 2-3٪ به شکل آزاد در گردش است. حجم توزیع ظاهری تقریباً 2/1 لیتر بر کیلوگرم پس از تجویز داخل وریدی (IV) تعیین شد. بخش نسبتاً بالایی (10٪) از دینوژست در گردش به شکل آزاد وجود دارد که تقریباً 90٪ آن به طور غیر اختصاصی به آلبومین متصل است. Dienogest به SHBG و گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG) متصل نمی شود. حجم توزیع در حالت پایدار (Vd,ss) دینوژست 46 لیتر پس از تجویز IV 85 میکروگرم 3H-dienogest است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی استرادیول والرات، تقریباً 3٪ از دوز به طور مستقیم به عنوان استرادیول در دسترس زیستی است. استرادیول تحت یک اثر عبور اول گسترده قرار می گیرد و بخش قابل توجهی از دوز تجویز شده در حال حاضر در مخاط دستگاه گوارش متابولیزه می شود. خانواده CYP 3A مهمترین نقش را در متابولیسم استرادیول انسانی ایفا می کند. همراه با متابولیسم پیش سیستمیک در کبد، حدود 95٪ از دوز خوراکی قبل از ورود به گردش خون سیستمیک متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی استرون و کونژوگه های سولفات یا گلوکورونید آن هستند. Dienogest به طور گسترده توسط مسیرهای شناخته شده متابولیسم استروئید (هیدروکسیلاسیون، کونژوگاسیون)، با تشکیل متابولیت های غدد درون ریز عمدتا غیر فعال متابولیزه می شود. CYP3A4 به عنوان یک آنزیم غالب که متابولیسم دینوژست را کاتالیز می کند، شناسایی شد. دفع استرادیول و متابولیت های آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود و حدود 10 درصد آن از طریق مدفوع دفع می شود. نیمه عمر نهایی استرادیول تقریباً 14 ساعت است. دینوژست عمدتاً به شکل متابولیت ها از طریق کلیه دفع می شود و دینوژست بدون تغییر بخش غالب در پلاسما است. نیمه عمر نهایی دینوژست تقریباً 11 ساعت است. استفاده در جمعیت های خاص استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان در سنین باروری ثابت شده است. انتظار می رود که اثربخشی برای نوجوانان پس از بلوغ زیر 18 سال و برای کاربران 18 سال و بالاتر یکسان باشد. استفاده از این محصول قبل از قاعدگی نشان داده نمی شود. استفاده در سالمندان: استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان یائسه مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این جمعیت اندیکاسیون ندارد. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هورمون های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ضعیف متابولیزه شوند. اختلالات حاد یا مزمن عملکرد کبد ممکن است نیاز به قطع مصرف COC داشته باشد تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به حالت عادی بازگردند. [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.] شاخص توده بدن: اثربخشی استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست در زنان با BMI بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با داروهای ضد بارداری خوراکی یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب تمام داروهایی که همزمان استفاده می شوند، مشورت کنید. اثرات سایر داروها بر ضد بارداری های خوراکی ترکیبی القاء کننده های CYP3A4: داروها یا محصولات گیاهی که آنزیم های خاصی از جمله CYP3A4 را القا می کنند، ممکن است اثربخشی COC ها را کاهش دهند یا خونریزی اولیه را افزایش دهند. برخی از داروها یا محصولات گیاهی که ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهند عبارتند از باربیتورات ها، بوسنتان، فلبامات، گریزئوفولوین، اکسکاربازپین و توپیرامات. به زنان توصیه کنید که در صورت استفاده از القا کننده های آنزیمی متوسط ​​یا ضعیف همراه با COC ها، از یک روش جایگزین پیشگیری از بارداری یا یک روش پشتیبان استفاده کنند و برای اطمینان از قابلیت اطمینان پیشگیری از بارداری، به مدت 28 روز پس از قطع القا کننده آنزیم، به پیشگیری از بارداری پشتیبان ادامه دهند. Dienogest سوبسترای CYP3A4 است. زنانی که از داروهایی استفاده می‌کنند که القاکننده‌های قوی CYP3A4 هستند (مثلاً کاربامازپین، فنی‌توئین، ریفامپیسین و مخمر سنت جان) نباید استرادیول والرات و استرادیول والرات/دینوژست را به‌عنوان ضدبارداری خوراکی خود انتخاب کنند، در حالی که از این القاکننده‌ها استفاده می‌کنند و حداقل تا 28 روز به دلیل کاهش احتمال بروز دیسک به دلیل کاهش احتمال بروز دیسک در این موارد است. اثربخشی اثر ریفامپیسین القاکننده CYP3A4 در یک مطالعه غیرتصادفی و غیرتصادفی تک مرکزی بر روی 16 زن یائسه سالم مورد مطالعه قرار گرفت. همه داوطلبان یک رژیم درمانی شامل 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم قرص ترکیبی دینوژست را دریافت کردند که یک بار در روز طی 17 روز دوز مصرف می شد و ریفامپیسین که یک بار در روز در دوز خوراکی 600 میلی گرم در روزهای 12 تا 16 تجویز می شد. فارماکوکینتیک 24 ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 11 و 17 مقایسه شد. مصرف همزمان ریفامپیسین با قرص استرادیول والرات/دینوژست منجر به کاهش 52% و 83% در میانگین Cmax و AUC (0-24 ساعت) برای دینوژست و کاهش 25% و 44% در Cmax و AUC(0-24hr) در حالت استرادیول شد. مهارکننده های قوی CYP3A4: مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول باعث افزایش غلظت سرمی هورمون می شوند. اثر یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول، بر فارماکوکینتیک دی‌نوژست و استرادیول در یک مطالعه با برچسب باز، دو گروه موازی، متقاطع یک‌طرفه، در زنان یائسه قفقازی سالم مورد مطالعه قرار گرفت. یک قرص 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم دینوژست به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. دوازده داوطلب دوز خوراکی 400 میلی گرم کتوکونازول (یعنی 2 قرص حاوی 200 میلی گرم کتوکونازول) را یک بار در روز به مدت 7 روز (روزهای 8 تا 14) دریافت کردند. فارماکوکینتیک بیست و چهار ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 7 و 14 مقایسه شد. مصرف همزمان با مهارکننده قوی کتوکونازول منجر به افزایش 186% و 57% AUC (0-24 ساعت) در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول شد. همچنین افزایش 94% و 65% Cmax در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول هنگام تجویز همزمان با کتوکونازول وجود داشت. مهارکننده های CYP3A4 متوسط: مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​مانند اریترومایسین باعث افزایش غلظت سرمی هورمون می شوند. اثر یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین بر فارماکوکینتیک دی‌نوژست و استرادیول در یک مطالعه برچسب باز، دو گروه موازی، متقاطع یک‌طرفه، در زنان یائسه قفقازی سالم مورد مطالعه قرار گرفت. یک قرص 2 میلی گرم استرادیول والرات و 3 میلی گرم دینوژست به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. دوازده داوطلب دوز خوراکی 500 میلی گرم اریترومایسین را سه بار در روز به مدت 7 روز دریافت کردند (روزهای 8 تا 14). فارماکوکینتیک بیست و چهار ساعته استرادیول و دینوژست در روزهای 7 و 14 مقایسه شد. هنگامی که با مهارکننده متوسط ​​اریترومایسین تجویز شد، AUC (0 تا 24 ساعت) دی‌نوژست و استرادیول در حالت پایدار به ترتیب 62% و 33% افزایش یافت. همچنین افزایش 33% و 51% Cmax در حالت پایدار برای دینوژست و استرادیول هنگام تجویز همزمان با اریترومایسین وجود داشت. سایر مهارکننده های شناخته شده CYP3A4 مانند ضد قارچ های آزول، سایمتیدین، وراپامیل، ماکرولیدها، دیلتیازم، داروهای ضد افسردگی و آب گریپ فروت ممکن است غلظت دینوژست و استرادیول پلاسما را افزایش دهند. مهارکننده های پروتئاز HIV/HCV و مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: تغییرات قابل توجهی (افزایش یا کاهش) در غلظت پلاسمایی استروژن و پروژسترون در برخی موارد مصرف همزمان مهارکننده های پروتئاز HIV/HCV یا با ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی مشاهده شده است. آنتی بیوتیک ها: گزارش هایی از بارداری در حین مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی و آنتی بیوتیک ها وجود دارد، اما مطالعات فارماکوکینتیک بالینی اثرات ثابت آنتی بیوتیک ها را بر غلظت پلاسمایی استروئیدهای مصنوعی نشان نداده است. اثرات داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی بر سایر داروها COCهای حاوی اتینیل استرادیول ممکن است متابولیسم سایر ترکیبات را مهار کنند. نشان داده شده است که COCها به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی لاموتریژین را کاهش می دهند که احتمالاً به دلیل القای گلوکورونیداسیون لاموتریژین است. این ممکن است کنترل تشنج را کاهش دهد. بنابراین، تنظیم دوز لاموتریژین ممکن است ضروری باشد. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با COCها یا پتانسیل تغییرات آنزیمی، با برچسب داروی مصرف شده همزمان مشورت کنید. مطالعات آزمایشگاهی با آنزیم‌های CYP انسانی پتانسیل مهاری دی‌نوژست را در غلظت‌های مرتبط بالینی نشان نداد. زنانی که تحت درمان جایگزینی هورمون تیروئید هستند ممکن است نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید داشته باشند زیرا غلظت سرمی گلوبولین متصل شونده به تیروئید با استفاده از COCها افزایش می یابد.