اتپلیرسن

EXONDYS 51 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 51 است، اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس افزایش دیستروفین در عضله اسکلتی که در برخی بیماران تحت درمان با EXONDYS 51 مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. EXONDYS 51 یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 51 است، نشان داده شده است. این اندیکاسیون بر اساس افزایش دیستروفین در عضله اسکلتی که در برخی از بیماران تحت درمان با EXONDYS 51 مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. (1)

30 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در هفته (2.1) به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی خطی (2.1، 2.3) تجویز شود. رقت مورد نیاز قبل از تجویز (2.2)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده EXONDYS 51 30 میلی گرم در کیلوگرم است که یک بار در هفته به عنوان انفوزیون داخل وریدی 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تجویز می شود. اگر یک دوز EXONDYS 51 فراموش شود، ممکن است در اسرع وقت پس از زمان برنامه ریزی شده تجویز شود.

2.2 دستورالعمل های آماده سازی EXONDYS 51 در ویال های تک دوز به عنوان یک محلول غلیظ بدون مواد نگهدارنده که نیاز به رقیق شدن قبل از تجویز دارد، عرضه می شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. دوز کل EXONDYS 51 را بر اساس وزن بیمار و دوز توصیه شده 30 میلی گرم در کیلوگرم محاسبه کنید. حجم EXONDYS 51 مورد نیاز و تعداد صحیح ویال ها را برای تامین دوز کامل محاسبه شده تعیین کنید. اجازه دهید ویال ها تا دمای اتاق گرم شوند. محتویات هر ویال را به آرامی 2 یا 3 بار برعکس کنید. تکان نخورید. هر ویال EXONDYS 51 را به صورت چشمی بررسی کنید. EXONDYS 51 یک محلول شفاف و بی رنگ است که ممکن است کمی مات داشته باشد و ممکن است حاوی ذرات آمورف سفید تا مایل به سفید باشد. اگر محلول موجود در ویال ها کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات اضافی غیر از ذرات آمورف سفید تا مایل به سفید است، استفاده نکنید. با یک سرنگ مجهز به سوزن بدون هسته گیج 21 یا کوچکتر، حجم محاسبه شده EXONDYS 51 را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. EXONDYS 51 خارج شده را در تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP رقیق کنید تا حجم کل 100-150 میلی لیتر باشد. محلول رقیق شده را به صورت چشمی بررسی کنید. در صورتی که محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات خارجی غیر از ذرات آمورف سفید تا مایل به سفید است، از آن استفاده نکنید. محلول رقیق شده را از طریق فیلتر 0.2 میکرونی در خط مصرف کنید. EXONDYS 51 فاقد مواد نگهدارنده است و باید بلافاصله پس از رقیق شدن مصرف شود. انفوزیون کامل محلول رقیق شده EXONDYS 51 در عرض 8 ساعت پس از رقیق سازی. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. EXONDYS 51 استفاده نشده را دور بریزید.

2.3 دستورالعمل مصرف استفاده از کرم بی حس کننده موضعی در محل تزریق قبل از تجویز EXONDYS 51 ممکن است در نظر گرفته شود. EXONDYS 51 از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. قبل و بعد از انفوزیون، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% USP بشویید. محلول رقیق شده EXONDYS 51 را به مدت 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تزریق کنید. سایر داروها را با EXONDYS 51 مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را همزمان از طریق همان خط دسترسی داخل وریدی تزریق نکنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، کاهش انفوزیون یا قطع درمان با EXONDYS 51 را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

EXONDYS 51 یک محلول شفاف و بی رنگ است که ممکن است کمی مات داشته باشد و ممکن است حاوی ذرات آمورف سفید تا مایل به سفید باشد و به شرح زیر موجود است: تزریق: محلول 100 میلی گرم در 2 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال تک دوز تزریق: 500 میلی گرم / 10 میلی گرم در هر میلی لیتر تزریقی 100 mg/2 ml (50 mg/mL) در ویال تک دوز (3) 500 mg/10 ml (50 mg/mL) در ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله برونکواسپاسم، درد قفسه سینه، سرفه، تاکی کاردی و کهیر، در بیماران تحت درمان با EXONDYS 51 رخ داده است. درمان (2.3، 5.1)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله برونکواسپاسم، درد قفسه سینه، سرفه، تاکی کاردی و کهیر در بیمارانی که تحت درمان با EXONDYS 51 قرار گرفته اند، رخ داده است. (2.3)].

شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥35٪ و بالاتر از دارونما) اختلال تعادل و استفراغ (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sarepta Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-SAREPTA (1-888-727-3782-3781-DA) یا F800-727-3781-DA یا F800 تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. EXONDYS 51 در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 24 هفته (مطالعه 1) مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 1)، و پس از آن یک پسوند برچسب باز (مطالعه 2) مورد مطالعه قرار گرفت. در مطالعه 1، 12 بیمار به طور تصادفی برای دریافت انفوزیون داخل وریدی هفتگی EXONDYS 51 (8=n) یا دارونما (n=4) به مدت 24 هفته قرار گرفتند. همه 12 بیمار در مطالعه 2 ادامه دادند و EXONDYS 51 برچسب باز را به صورت هفتگی تا 208 هفته دریافت کردند. در مطالعه 1، 4 بیمار دارونما، 4 بیمار EXONDYS 51 30 mg/kg و 4 بیمار EXONDYS 51 mg/kg 50 (1.7 برابر دوز توصیه شده) دریافت کردند. در مطالعه 2، 6 بیمار EXONDYS 51 30 میلی گرم/کیلوگرم در هفته و 6 بیمار EXONDYS 51 50 میلی گرم/کیلوگرم در هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی که در 2 یا بیشتر از بیمارانی که EXONDYS 51 دریافت کرده‌اند رخ داده‌اند و در مطالعه 1 بیشتر از گروه دارونما بودند، در جدول 1 ارائه شده‌اند (گروه‌های 30 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم جمع‌آوری شده‌اند). به دلیل تعداد کم بیماران، این فرکانس‌های خامی را نشان می‌دهند که ممکن است فرکانس‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکنند. رژیم دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هفته EXONDYS 51 توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی اختلال تعادل و استفراغ بود. جدول 1. عوارض جانبی در بیماران DMD تحت درمان با 30 یا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته 1 EXONDYS 51 با بروز حداقل 25 درصد بیشتر از دارونما (مطالعه 1) 1 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته = 1.7 برابر دوز توصیه‌شده، EXONDYS ٪% اختلال تعادل 38 0 استفراغ 38 0 درماتیت تماسی 25 0 واکنش های نامطلوب از مطالعات بالینی مشاهده ای عوارض جانبی زیر بوده است در طی مطالعات مشاهده‌ای که به عنوان بخشی از برنامه توسعه بالینی و ادامه تأیید پس از تأیید انجام شد، شناسایی شد. در مطالعات مشاهده‌ای برچسب باز، 163 بیمار حداقل یک دوز داخل وریدی EXONDYS 51 با دوزهای بین 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.017 برابر دوز توصیه‌شده) و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (1.7 برابر دوز توصیه‌شده) دریافت کردند. همه بیماران مرد بودند و دیستروفی عضلانی دوشن را از نظر ژنتیکی تایید کرده بودند. سن ورود به مطالعه 6 ماه تا 19 سال بود. اکثر بیماران (85%) قفقازی بودند. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از جمعیت مورد مطالعه مشاهده شد، سردرد، سرفه، بثورات پوستی و استفراغ بود. واکنش های حساسیت بیش از حد در بیماران تحت درمان با EXONDYS 51 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید EXONDYS 51 شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی پس از بازاریابی که در حین انفوزیون رخ داد شامل برونکواسپاسم، سیانوز لب ها و کسالت است. عوارض جانبی زیر نیز در بیماران دریافت کننده EXONDYS 51 گزارش شده است: تب، برافروختگی، وجود پروتئین ادرار و کم آبی بدن.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از EXONDYS 51 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی اثر EXONDYS 51 بر تولید شیر، وجود اتپلیرسن در شیر، یا اثرات EXONDYS 51 بر روی نوزاد شیرده وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به EXONDYS 51 و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرده از EXONDYS 51 یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان EXONDYS 51 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD است که قابل حذف اگزون 51 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] اندیکاسیون دارد. تجویز داخل وریدی اتپلیرسن (0، 100، 300، یا 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته که از روز 14 پس از زایمان شروع شد، منجر به نکروز توبولار کلیه در بالاترین دوز آزمایش شده و کاهش پارامترهای تراکم استخوان (محتوای مواد معدنی، سطح مواد معدنی) شد. یافته های کلیه با تغییرات پاتولوژی بالینی (افزایش نیتروژن و کراتینین اوره سرم، کاهش کلیرانس کراتینین ادرار) همراه بود. هیچ اثری بر روی سیستم تولید مثل مردان، رشد عصبی رفتاری، یا عملکرد ایمنی مشاهده نشد. دوز کلی بدون اثر مشخص نشد. قرار گرفتن در معرض اتپلیرسن پلاسما (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (100 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه با دوز توصیه شده برای انسان (30 میلی گرم بر کیلوگرم) بود.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندانی با EXONDYS 51 وجود ندارد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کلیوی اتپلیرسن در بزرگسالان غیر DMD با نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس تخمینی کراتینین کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، به دلیل تأثیر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی توصیه کرد.

خلاصه خطر هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از EXONDYS 51 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

EXONDYS 51 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای یک جهش تایید شده در ژن DMD است که قابل حذف اگزون 51 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. تجویز داخل وریدی اتپلیرسن (0، 100، 300، یا 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته که از روز 14 پس از زایمان شروع شد، منجر به نکروز توبولار کلیه در بالاترین دوز آزمایش شده و کاهش پارامترهای تراکم استخوان (محتوای مواد معدنی، سطح مواد معدنی) شد. یافته های کلیه با تغییرات پاتولوژی بالینی (افزایش نیتروژن و کراتینین اوره سرم، کاهش کلیرانس کراتینین ادرار) همراه بود. هیچ اثری بر روی سیستم تولید مثل مردان، رشد عصبی رفتاری، یا عملکرد ایمنی مشاهده نشد. دوز کلی بدون اثر مشخص نشد. قرار گرفتن در معرض اتپلیرسن پلاسما (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (100 میلی گرم بر کیلوگرم) مشابه با دوز توصیه شده برای انسان (30 میلی گرم بر کیلوگرم) بود.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندانی با EXONDYS 51 وجود ندارد.

تزریق EXONDYS 51 (اتپلیرسن) یک محلول استریل، آبی، بدون نگهدارنده و غلیظ برای رقیق سازی قبل از تزریق داخل وریدی است. EXONDYS 51 شفاف و بی رنگ است و ممکن است کمی مات داشته باشد و ممکن است حاوی ذرات بی شکل سفید تا مایل به سفید باشد. EXONDYS 51 در ویال های تک دوز حاوی 100 میلی گرم یا 500 میلی گرم اتپلیرسن (50 میلی گرم در میلی لیتر) عرضه می شود. EXONDYS 51 به عنوان محلول سالین ایزوتونیک بافر فسفات با اسمولالیته 260 تا 320 mOsm و pH 7.5 فرموله شده است. هر میلی لیتر EXONDYS 51 حاوی 50 میلی گرم اتپلیرسن است. 0.2 میلی گرم کلرید پتاسیم، 0.2 میلی گرم مونوبازیک فسفات پتاسیم، 8 میلی گرم کلرید سدیم، و 1.14 میلی گرم سدیم فسفات دوبازیک، بی آب، در آب تزریقی. این محصول ممکن است حاوی اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. Eteplirsen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس از زیر کلاس فسفرودیامیدات مورفولینو الیگومر (PMO) است. PMO ها مولکول های مصنوعی هستند که در آنها حلقه های ریبوفورانوزیل پنج عضوی موجود در DNA و RNA طبیعی با یک حلقه مورفولینو شش عضوی جایگزین می شوند. هر حلقه مورفولینو به جای پیوند فسفات با بار منفی که در DNA و RNA طبیعی وجود دارد، از طریق یک نیمه فسفرودی آمیدات بدون بار به هم متصل می شود. هر زیر واحد مورفولینو فسفرودیامیدات حاوی یکی از بازهای هتروسیکلیک موجود در DNA (آدنین، سیتوزین، گوانین یا تیمین) است. Eteplirsen شامل 30 زیر واحد مرتبط است. فرمول مولکولی اتپلیرسن C 364 H 569 N 177 O 122 P 30 و وزن مولکولی 10305.7 دالتون است. ساختار و توالی پایه اتپلیرسن عبارتند از: ساختار و توالی پایه اتپلیرسن

Eteplirsen برای اتصال به اگزون 51 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش های ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 51 هستند. پرش اگزون برای اجازه دادن به تولید پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی است که در مطالعه 2 و مطالعه 3 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

همه بیماران تحت درمان با EXONDYS 51 که مورد ارزیابی قرار گرفتند (36 نفر) مشخص شد که اسید ریبونوکلئیک پیام رسان (mRNA) را برای پروتئین دیستروفین کوتاه شده توسط واکنش زنجیره ای پلیمراز رونویسی معکوس تولید می کنند. در مطالعه 2، میانگین سطح پروتئین دیستروفین در بافت عضلانی پس از 180 هفته درمان با EXONDYS 51 0.93٪ از سطح طبیعی بود (یعنی 0.93٪ از سطح دیستروفین در افراد سالم). به دلیل اطلاعات ناکافی در مورد سطوح پروتئین دیستروفین قبل از درمان با EXONDYS 51 در مطالعه 1، نمی توان تولید دیستروفین را در پاسخ به EXONDYS 51 در مطالعه 1 تخمین زد. در مطالعه 3، میانگین سطح پروتئین دیستروفین 0.16% قبل از درمان نرمال و 0.441D EXYS هفته بعد از درمان نرمال 0.441D بود. مطالعات بالینی (14)]. افزایش متوسط ​​دیستروفین کوتاه شده در مطالعه 3 0.1٪ بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سطوح دیستروفین ارزیابی شده توسط وسترن بلات می تواند به طور معنی داری تحت تاثیر تفاوت در پردازش نمونه، تکنیک تحلیلی، مواد مرجع، و روش های کمی قرار گیرد. بنابراین، مقایسه نتایج دیستروفین از پروتکل‌های سنجش مختلف به یک ماده مرجع استاندارد و مطالعات پل زدن اضافی نیاز دارد.

به دنبال انفوزیون داخل وریدی منفرد یا چندگانه EXONDYS 51 در بیماران مرد DMD اطفال، پروفایل غلظت-زمان پلاسمایی اتپلیرسن به طور کلی مشابه بود و کاهش چند فازی را نشان داد. اکثر دفعات دارو در عرض 24 ساعت اتفاق افتاد. تناسب دوز تقریبی و خطی بودن در خواص PK به دنبال مطالعات چند دوز (0.5 میلی گرم در کیلوگرم در هفته [0.017 برابر دوز توصیه شده] تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته [1.7 برابر دوز توصیه شده]) مشاهده شد. پس از دوز هفتگی در این محدوده دوز، تجمع دارویی قابل توجهی وجود نداشت. تنوع بین آزمودنی برای eteplirsen C max و AUC از 20 تا 55 درصد است. به دنبال انفوزیون داخل وریدی یک یا چندگانه EXONDYS 51، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) اتپلیرسن در نزدیکی پایان انفوزیون (یعنی 1.1 تا 1.2 ساعت در محدوده دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) رخ داد. توزیع تحقیقات آزمایشگاهی نشان داد که اتصال اتپلیرسن به پروتئین پلاسما در انسان بین 6 تا 17 درصد است. میانگین حجم ظاهری توزیع (Vss) اتپلیرسن 600 میلی‌لیتر بر کیلوگرم بدنبال انفوزیون وریدی هفتگی EXONDYS 51 با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. 24 ساعت پس از پایان انفوزیون، میانگین غلظت اتپلیرسن 0.07% Cmax بود. تجمع اتپلیرسن در طول دوز یک بار در هفته مشاهده نشده است. حذف کلیرانس کل اتپلیرسن 339 میلی‌لیتر در ساعت بر کیلوگرم بدنبال 12 هفته درمان با mg/kg 30 در هفته بود. متابولیسم Eteplirsen به نظر نمی رسد توسط میکروزوم های کبدی از هیچ گونه آزمایش شده، از جمله انسان، متابولیزه شود. دفع کلیرانس کلیوی اتپلیرسن تقریباً دو سوم دوز تجویز شده را در 24 ساعت پس از تزریق داخل وریدی تشکیل می دهد. نیمه عمر حذف (t 1/2) اتپلیرسن 3 تا 4 ساعت بود. سن جمعیت خاص: فارماکوکینتیک اتپلیرسن در بیماران مرد DMD کودکان مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تجربه ای در مورد استفاده از EXONDYS 51 در بیماران 65 سال یا بالاتر وجود ندارد. جنسیت: اثرات جنسی ارزیابی نشده است. EXONDYS 51 در بیماران زن مطالعه نشده است. نژاد: تأثیر بالقوه نژاد مشخص نیست زیرا 89٪ از بیماران مورد مطالعه قفقازی بودند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک اتپلیرسن در افراد 51 تا 75 ساله غیر DMD با خفیف (8n=، کلیرانس کراتینین ≥60 میلی لیتر در دقیقه و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط (n=8، کلیرانس مجدد کراتینین <60mL/min و 30 mL/min) مورد بررسی قرار گرفت. اختلال و افراد سالم همسان (n=9، کلیرانس کراتینین > 90 میلی لیتر در دقیقه). آزمودنی ها یک دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم تک وریدی اتپلیرسن دریافت کردند. افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، مواجهه با اتپلیرسن بالاتری را نشان دادند. در افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، مواجهه (AUC) به ترتیب تقریباً 1.4 و 2.4 برابر افزایش یافت. تأثیر نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی بر فارماکوکینتیک و ایمنی اتپلیرسن مورد مطالعه قرار نگرفته است. مقادیر کلیرانس تخمینی کراتینین به دست آمده از معادله Cockcroft-Gault و تعاریف آستانه برای نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در بزرگسالان سالم قابل تعمیم به بیماران مبتلا به DMD نیست. بنابراین، تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه کرد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: EXONDYS 51 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی داده های آزمایشگاهی نشان داد که اتپلیرسن به طور قابل توجهی CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 را مهار نمی کند. Eteplirsen CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد و القای CYP1A2 به طور قابل ملاحظه ای کمتر از القاء کننده اولیه، امپرازول بود. Eteplirsen یک بستر نبود و هیچ پتانسیل بازدارندگی عمده ای برای هیچ یک از حامل های انسانی کلیدی آزمایش شده (OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، P-gp، BCRP، MRP2 و BSEP) نداشت. بر اساس داده های آزمایشگاهی در مورد اتصال پروتئین پلاسما، تداخلات CYP یا ناقل دارو و متابولیسم میکروزومی، انتظار می رود اتپلیرسن پتانسیل پایینی برای تداخلات دارویی و دارویی در انسان داشته باشد.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی تجویز اتپلیرسن به موش‌های نر تراریخته (Tg.rasH2) (0، 200، 500 یا 960 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در هفته به مدت 26 هفته (تزریق داخل وریدی به مدت 15 هفته، به دنبال آن تزریق زیر جلدی، 1 تا 1 بار). 60، 180 یا 600 mg/kg IV) در هفته به مدت 96 هفته منجر به افزایشی در نئوپلاسم ها نشد. جهش‌زایی Eteplirsen در آزمایش‌های in vitro (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی در سلول‌های CHO) و در داخل بدن (ریز هسته‌های مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری در حیوانات با eteplirsen انجام نشد. پس از تجویز داخل وریدی اتپلیرسن (0، 5، 40، یا 320 میلی گرم بر کیلوگرم) به میمون های نر یک بار در هفته به مدت 39 هفته، هیچ اثری بر سیستم تولید مثل نر مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض اتپلیرسن پلاسما (AUC) در میمون ها در بالاترین دوز آزمایش شده 20 برابر در انسان در دوز توصیه شده برای انسان (30 میلی گرم بر کیلوگرم) بود.

17 اطلاعات مشاوره ای بیمار واکنش های حساسیت مفرط به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که علائم حساسیت مفرط، از جمله برونکواسپاسم، درد قفسه سینه، سرفه، تاکی کاردی، و کهیر ممکن است با EXONDYS 51 رخ دهد. اقدامات احتیاطی (5.1)]. تولید شده برای: Sarepta Therapeutics, Inc. Cambridge, MA 02142 USA SAREPTA, SAREPTA THERAPEUTICS, EXONDYS, EXONDYS 51 و نشان EXONDYS 51 علائم تجاری Sarepta Therapeutics, Inc هستند که در اداره ثبت اختراعات و سایر علائم تجاری ایالات متحده ثبت شده اند. لوگوی Exondys 51

EXONDYS 51 را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. از نور محافظت کنید و EXONDYS 51 را تا زمان استفاده در کارتن اصلی نگهداری کنید.