اتوپوزید — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: اتوپوزید
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده توپوایزومراز
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های توپوایزومراز
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2016-04-19

جعبه هشدار

هشدارها Etoposide باید تحت نظارت یک پزشک متخصص با تجربه در استفاده از عوامل شیمی درمانی سرطان تجویز شود. ممکن است سرکوب میلوسکوپی شدید همراه با عفونت یا خونریزی ایجاد شود.

موارد مصرف

کپسول اتوپوزید در درمان نئوپلاسم های زیر نشان داده می شود: سرطان ریه سلول کوچک کپسول های اتوپوزید در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی تایید شده به عنوان خط اول درمان در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک.

دوز و روش مصرف

کپسول اتوپوزاید در سرطان ریه سلول کوچک، دوز توصیه شده کپسول اتوپوزید دو برابر دوز IV گرد شده به نزدیکترین 50 میلی گرم است (یعنی دو برابر mg/m2/day 2 به مدت 4 روز تا 50 mg/m2/day به مدت 5 روز). دوز باید به گونه ای تغییر یابد که اثرات سرکوب کننده مغز سایر داروها در ترکیب یا اثرات درمان با اشعه ایکس یا شیمی درمانی قبلی که ممکن است ذخیره مغز استخوان را به خطر بیندازد، در نظر گرفته شود. کپسول های Etoposide پایداری باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری شوند. کپسول ها به مدت 36 ماه در چنین شرایط سردخانه ای پایدار هستند. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در مورد این موضوع منتشر شده است 1-8. هیچ توافق کلی وجود ندارد که همه روش های توصیه شده در دستورالعمل ها ضروری یا مناسب هستند.

موارد منع مصرف

کپسول اتوپوزید در بیمارانی که حساسیت قبلی نسبت به اتوپوزید یا هر جزء از فرمولاسیون نشان داده اند منع مصرف دارد.

هشدارها

بیماران تحت درمان با اتوپوزید باید به طور مکرر از نظر سرکوب سلولی هم در طول درمان و هم بعد از درمان تحت نظر قرار گیرند. Myelosuppression منجر به مرگ گزارش شده است. سرکوب محدود کننده دوز مغز استخوان مهم ترین سمیت مرتبط با درمان با اتوپوزید است. بنابراین، مطالعات زیر باید در شروع درمان و قبل از هر چرخه بعدی اتوپوزید انجام شود: تعداد پلاکت، هموگلوبین، تعداد گلبول‌های سفید و تفاوت. بروز تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm 3 یا تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500/mm 3 نشانه ای برای متوقف کردن درمان بیشتر تا زمانی که شمارش خون به اندازه کافی بهبود یابد، است. بارداری Etoposide می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به یک زن باردار شود. نشان داده شده است که اتوپوزید در موش ها و موش ها تراتوژن است. در موش‌ها، دوز داخل وریدی اتوپوزید 0.4 mg/kg/day (حدود 1/20 دوز انسان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی باعث سمیت مادر، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته (ناهنجاری‌های اسکلتی، اگزانسفالی، انسفالوسل و آنوفت) شد. دوزهای بالاتر mg/kg/day 2/1 و mg/kg/day 6/3 (حدود 1/7 و 1/2 دوز انسانی بر اساس mg/m2) منجر به 90% و 100% جذب جنینی شد. در موش ها، یک دوز 1.0 mg/kg (1/16 دوز انسانی بر اساس mg/m2) اتوپوزید به صورت داخل صفاقی در روزهای 6، 7 یا 8 حاملگی باعث سمیت جنینی، ناهنجاری های جمجمه و ناهنجاری های عمده اسکلتی شد. یک I.P. دوز 1.5 mg/kg (حدود 1/10 دوز انسان بر اساس mg/m 2) در روز 7 حاملگی باعث افزایش بروز مرگ داخل رحمی و ناهنجاری‌های جنینی و کاهش معنی‌دار میانگین وزن بدن جنین شد. باید به زنان در سنین باروری توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری و یا در صورت باردار شدن بیمار در حین دریافت این دارو، باید در مورد خطر احتمالی برای جنین به بیمار هشدار داد. Etoposide باید یک سرطان‌زای بالقوه در انسان در نظر گرفته شود. بروز لوسمی حاد با یا بدون فاز پره لوسمی در موارد نادری در بیمارانی که با اتوپوزید به تنهایی یا همراه با سایر عوامل نئوپلاستیک درمان شده اند گزارش شده است. خطر ابتلا به سندرم پره لوسمی یا لوسمی نامشخص است. آزمایشات سرطان زایی با اتوپوزید در حیوانات آزمایشگاهی انجام نشده است.

احتیاط‌ها

عمومی در تمام مواردی که استفاده از اتوپوزید برای شیمی درمانی در نظر گرفته می شود، پزشک باید نیاز و سودمندی دارو را در برابر خطر عوارض جانبی ارزیابی کند. اکثر این عوارض جانبی در صورت تشخیص زودهنگام برگشت پذیر هستند. در صورت بروز واکنش های شدید، باید دوز دارو را کاهش داد و یا مصرف آن را قطع کرد و طبق قضاوت بالینی پزشک اقدامات اصلاحی مناسب انجام داد. شروع مجدد درمان با اتوپوزید باید با احتیاط و با در نظر گرفتن نیاز بیشتر به دارو و هوشیاری در مورد عود احتمالی مسمومیت انجام شود. بیماران با آلبومین سرم پایین ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت های مرتبط با اتوپوزید باشند. تداخلات دارویی سیکلوسپورین A با دوز بالا که منجر به غلظت بالای 2000 نانوگرم در میلی لیتر با اتوپوزید خوراکی می شود، منجر به افزایش 80 درصدی مواجهه با اتوپوزید با کاهش 38 درصدی کلیرانس کل بدن اتوپوزید در مقایسه با اتوپوزید به تنهایی شده است. آزمایشات آزمایشگاهی شمارش کامل دوره ای خون باید در طول دوره درمان با اتوپوزید انجام شود. آنها باید قبل از هر چرخه درمانی و در فواصل زمانی مناسب در طول و بعد از درمان انجام شوند. حداقل یک تعیین باید قبل از هر دوز اتوپوزید انجام شود. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، اصلاح دوز اولیه زیر باید بر اساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتینین در نظر گرفته شود: کلیرانس کراتینین اندازه گیری شده > 50 میلی لیتر در دقیقه 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه اتوپوزید 100 درصد دوز 75 درصد از دوز باید بر اساس دوز بالینی بیمار بر اساس دوز داروی بعدی باشد. اطلاعات در مورد بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه در دسترس نیست و باید کاهش دوز بیشتر در این بیماران در نظر گرفته شود. سرطان زایی (به هشدارها مراجعه کنید)، جهش زایی، اختلال در باروری اتوپوزید نشان داده شده است که در سنجش ایمز جهش زا است. درمان موش سوئیس آلبینو با mg/kg 1.5 داخل صفاقی. اتوپوزید در روز هفتم بارداری باعث افزایش مرگ و میر داخل رحمی و ناهنجاری های جنینی شد و همچنین میانگین وزن بدن جنین را به طور قابل توجهی کاهش داد. افزایش وزن مادر تأثیری نداشت. آتروفی برگشت‌ناپذیر بیضه در موش‌هایی که به مدت 30 روز با اتوپوزید 5/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16/1 دوز انسان بر اساس mg/m2) به‌صورت داخل وریدی درمان شدند، وجود داشت. اثرات تراتوژنیک بارداری رده D بارداری (به هشدارها مراجعه کنید). مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از اتوپوزید، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان از بیش از 600 بیمار در چهار مطالعه بالینی در پایگاه های داده NDA که اتوپوزید یا اتوپوزید فسفات را در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی برای درمان سرطان سلول کوچک ریه (SCLC) دریافت کرده بودند، حدود یک سوم آنها بالای 65 سال سن داشتند. هنگامی که سن بالا به عنوان یک عامل پیش آگهی برای پاسخ یا بقا در این مطالعات تعیین شد، مقایسه بین گروه های درمانی برای زیر مجموعه سالمندان انجام شد. در یک مطالعه (اتوپوزید در ترکیب با سیکلوفسفامید و وین کریستین در مقایسه با سیکلوفسفامید و وین کریستین یا سیکلوفسفامید، وین کریستین و دوکسوروبیسین) که در آن سن یک فاکتور پیش آگهی قابل توجه برای بقا بود، یک مزیت بقای برای بیماران مسن برای رژیم اتوپوزید در مقایسه با رژیم کنترل مشاهده شد. در این مطالعات، هیچ تفاوتی در سرکوب میلوسکوپی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، به جز افزایش فراوانی لکوپنی درجه III یا IV WHO در میان بیماران مسن در یک مطالعه اتوپوزید فسفات یا اتوپوزید در ترکیب با سیس پلاتین. بیماران مسن در این مطالعه نیز نسبت به بیماران جوانتر بی اشتهایی، موکوزیت، کم آبی، خواب آلودگی و سطح BUN بالاتری داشتند. در پنج مطالعه تک عاملی اتوپوزید فسفات در بیماران مبتلا به انواع تومورها، 34 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. لکوپنی درجه III یا IV WHO، گرانولوسیتوپنی و آستنی در میان بیماران مسن شایع‌تر بود. تجربه پس از بازاریابی همچنین نشان می دهد که بیماران مسن ممکن است به برخی از عوارض نامطلوب شناخته شده اتوپوزید، از جمله سرکوب میلوسکوپی، اثرات گوارشی، عوارض عفونی و آلوپسی حساس تر باشند. اگرچه برخی از تفاوت های جزئی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و غیر مسن مشاهده شده است، این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. شناخته شده است که اتوپوزید و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد (برای تنظیم دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به موارد احتیاطی: نارسایی کلیه مراجعه کنید).

احتیاط‌های عمومی

تداخلات دارویی

سیکلوسپورین A با دوز بالا که منجر به غلظت بالای 2000 نانوگرم در میلی لیتر با اتوپوزید خوراکی می شود، منجر به افزایش 80 درصدی قرار گرفتن در معرض اتوپوزید با کاهش 38 درصدی در کلیرانس کل بدن اتوپوزید در مقایسه با اتوپوزید به تنهایی شده است.

عوارض جانبی

داده های زیر در مورد عوارض جانبی بر اساس تجویز خوراکی و داخل وریدی اتوپوزید به عنوان یک دارو، با استفاده از چندین برنامه دوز مختلف برای درمان طیف گسترده ای از بدخیمی ها است. مسمومیت خونی سرکوب میلو وابسته به دوز و محدود کننده دوز است، به طوری که نادرهای گرانولوسیتی 7 تا 14 روز پس از تجویز دارو و نادرهای پلاکتی 9 تا 16 روز پس از تجویز دارو رخ می دهد. بهبود مغز استخوان معمولاً تا روز 20 کامل می شود و هیچ سمیت تجمعی گزارش نشده است. تب و عفونت نیز در بیماران مبتلا به نوتروپنی گزارش شده است. مرگ مرتبط با سرکوب میلو گزارش شده است. بروز لوسمی حاد با یا بدون فاز پره لوسمی به ندرت در بیمارانی که با اتوپوزید همراه با سایر عوامل ضد نئوپلاستیک درمان می شوند گزارش شده است (به هشدارها مراجعه کنید). مسمومیت گوارشی تهوع و استفراغ از مسمومیت های گوارشی اصلی هستند. شدت چنین حالت تهوع و استفراغ به طور کلی خفیف تا متوسط است و در 1٪ از بیماران نیاز به قطع درمان است. تهوع و استفراغ را معمولاً می توان با درمان استاندارد ضد استفراغ کنترل کرد. موکوزیت/ازوفاژیت خفیف تا شدید ممکن است رخ دهد. مسمومیت های گوارشی پس از مصرف خوراکی کمی بیشتر از پس از انفوزیون داخل وریدی است. هیپوتانسیون افت فشار خون گذرا به دنبال تزریق سریع وریدی در 1 تا 2 درصد بیماران گزارش شده است. با مسمومیت قلبی یا تغییرات الکتروکاردیوگرافی همراه نبوده است. هیپوتانسیون تاخیری مشاهده نشده است. برای جلوگیری از این اتفاق نادر، توصیه می شود که اتوپوزید با انفوزیون داخل وریدی آهسته در یک دوره 30 تا 60 دقیقه ای تجویز شود. اگر افت فشار خون رخ دهد، معمولاً به قطع انفوزیون و تجویز مایعات یا سایر درمان های حمایتی در صورت لزوم پاسخ می دهد. هنگام شروع مجدد انفوزیون، باید از سرعت تجویز کندتر استفاده شود. واکنش های آلرژیک واکنش های مشابه آنافیلاکتیک که با لرز، تب، تاکی کاردی، برونکواسپاسم، تنگی نفس و/یا افت فشار خون مشخص می شود گزارش شده است که در 7/0 تا 2 درصد بیمارانی که اتوپوزید داخل وریدی دریافت می کنند و در کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول خوراکی رخ می دهد. این واکنش‌ها معمولاً به توقف انفوزیون و تجویز عوامل پرسور، کورتیکواستروئیدها، آنتی‌هیستامین‌ها یا حجم‌دهنده‌ها به‌سرعت پاسخ می‌دهند. با این حال، واکنش ها می تواند کشنده باشد. فشار خون بالا و/یا گرگرفتگی نیز گزارش شده است. فشار خون معمولاً در عرض چند ساعت پس از قطع انفوزیون عادی می شود. واکنش های آنافیلاکسی مانند در طول تزریق اولیه اتوپوزید رخ داده است. تورم صورت/زبان، سرفه، دیافورز، سیانوز، گرفتگی گلو، اسپاسم حنجره، کمردرد و/یا از دست دادن هوشیاری گاهی همراه با واکنش های فوق رخ داده است. علاوه بر این، آپنه آشکار مرتبط با حساسیت به ندرت گزارش شده است. بثورات، کهیر و/یا خارش در دوزهای توصیه شده به ندرت گزارش شده است. در دوزهای تحقیقاتی، یک بثورات ماکولوپاپولار اریتماتو خارش عمومی، مطابق با پری واسکولیت گزارش شده است. آلوپسی آلوپسی برگشت پذیر که گاهی به طاسی کامل می رسد، در 66 درصد بیماران مشاهده شد. سایر مسمومیت ها عوارض جانبی زیر به ندرت گزارش شده است: درد شکمی، مزه مزه، یبوست، دیسفاژی، آستنی، خستگی، بی حالی، خواب آلودگی، کوری گذرا، نوریت بینایی، پنومونیت بینابینی/فیبروز ریوی، تب، تشنج (گاهی اوقات با واکنش های آلرژیک همراه است)، استیونز-پیدرم، نکروز نکروز رنگدانه، و یک گزارش واحد از تشعشع درماتیت را به یاد می آورد. سمیت کبدی، به طور کلی در بیمارانی که دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده از دارو دریافت می کنند، با اتوپوزید گزارش شده است. اسیدوز متابولیک نیز در بیمارانی که دوزهای بالاتر دریافت می کنند گزارش شده است. بروز واکنش‌های جانبی در جدول زیر از پایگاه‌های داده‌های متعدد از مطالعات روی 2081 بیمار به دست آمده است، زمانی که اتوپوزید به‌صورت خوراکی یا تزریقی به‌عنوان یک دارو استفاده شد. درصد اثر نامطلوب دارو محدوده بروز گزارش شده سمیت خونی لکوپنی (کمتر از 1000 WBC/mm3) لکوپنی (کمتر از 4000 WBC/mm3) ترومبوسیتوپنی (کمتر از 50.000 ترومبوسیتی بدون پلاکت) 100000 پلاکت در میلی متر 3 ) کم خونی 3 تا 17 60 تا 91 1 تا 20 22 تا 41 0 تا 33 سمیت دستگاه گوارش تهوع و استفراغ درد شکم بی اشتهایی اسهال استوماتیت کبدی 31 تا 43 0 تا 2 10 تا 13 1 تا 13 1 تا 6 0 تا 3 آلوپسی سمیت عصبی محیطی هیپوتانسیون واکنش آلرژیک 8 تا 66 1 تا 2 1 تا 2 1 به 2

مصرف بیش از حد

هیچ پادزهر اثبات شده ای برای مصرف بیش از حد اتوپوزید ایجاد نشده است.

بارداری

اثرات تراتوژنیک حاملگی دسته D (به هشدارها مراجعه کنید).

مادران شیرده

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از اتوپوزید، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از بیش از 600 بیمار در چهار مطالعه بالینی در پایگاه‌های داده NDA که اتوپوزید یا اتوپوزید فسفات را در ترکیب با سایر عوامل شیمی‌درمانی برای درمان سرطان سلول کوچک ریه (SCLC) دریافت کردند، حدود یک سوم آنها بالای 65 سال سن داشتند. هنگامی که سن بالا به عنوان یک عامل پیش آگهی برای پاسخ یا بقا در این مطالعات تعیین شد، مقایسه بین گروه های درمانی برای زیر مجموعه سالمندان انجام شد. در یک مطالعه (اتوپوزید در ترکیب با سیکلوفسفامید و وین کریستین در مقایسه با سیکلوفسفامید و وین کریستین یا سیکلوفسفامید، وین کریستین و دوکسوروبیسین) که در آن سن یک فاکتور پیش آگهی قابل توجه برای بقا بود، یک مزیت بقای برای بیماران مسن برای رژیم اتوپوزید در مقایسه با رژیم کنترل مشاهده شد. در این مطالعات، هیچ تفاوتی در سرکوب میلوسکوپی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، به جز افزایش فراوانی لکوپنی درجه III یا IV WHO در میان بیماران مسن در یک مطالعه اتوپوزید فسفات یا اتوپوزید در ترکیب با سیس پلاتین. بیماران مسن در این مطالعه نیز نسبت به بیماران جوانتر بی اشتهایی، موکوزیت، کم آبی، خواب آلودگی و سطح BUN بالاتری داشتند. در پنج مطالعه تک عاملی اتوپوزید فسفات در بیماران مبتلا به انواع تومورها، 34 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. لکوپنی درجه III یا IV WHO، گرانولوسیتوپنی و آستنی در میان بیماران مسن شایع‌تر بود. تجربه پس از بازاریابی همچنین نشان می دهد که بیماران مسن ممکن است به برخی از عوارض نامطلوب شناخته شده اتوپوزید، از جمله سرکوب میلوسکوپی، اثرات گوارشی، عوارض عفونی و آلوپسی حساس تر باشند. اگرچه برخی از تفاوت های جزئی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و غیر مسن مشاهده شده است، این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. شناخته شده است که اتوپوزید و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد (برای تنظیم دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به موارد احتیاطی: نارسایی کلیه مراجعه کنید).

توضیحات

Etoposide (همچنین معمولا به عنوان VP-16 شناخته می شود) یک مشتق نیمه مصنوعی از پودوفیلوتوکسین است که در درمان برخی از بیماری های نئوپلاستیک استفاده می شود. این 4’-دمتیل اپیپودوفیلوتوکسین 9-[4,6-O-(R)-اتیلیدن-β-D-گلوکوپیرانوزید] است. در متانول و کلروفرم بسیار محلول، در اتانول کمی محلول و در آب و اتر به ندرت محلول است. با استفاده از حلال های آلی بیشتر با آب قابل اختلاط می شود. دارای وزن مولکولی 588.56 و فرمول مولکولی C 29 H 32 O 13 است. Etoposide ممکن است به صورت داخل وریدی یا خوراکی تجویز شود. کپسول Etoposide، USP به صورت کپسول های 50 میلی گرمی مات صورتی تیره و مستطیلی موجود است. هر کپسول ژلاتین نرم پر از مایع حاوی 50 میلی گرم اتوپوزید، USP در یک وسیله نقلیه متشکل از اسید سیتریک بی آب، گلیسرول و پلی اتیلن گلیکول است. کپسول های ژلاتین نرم حاوی انیدریسورب، ژلاتین و گلیسرول با سیستم رنگ زیر هستند: اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم. کپسول ها با جوهر سیاه خوراکی حاوی FD&C Blue No. 1 Aluminium Lake، FD&C Red No. 40 آلومینیوم لیک، هیپروملوز و پروپیلن گلیکول. فرمول ساختاری: فرمول ساختاری اتوپوزید

فارماکولوژی بالینی

نشان داده شده است که اتوپوزید باعث توقف متافاز در فیبروبلاست های جوجه می شود. با این حال، به نظر می رسد اثر اصلی آن در بخش G2 چرخه سلولی در سلول های پستانداران باشد. دو پاسخ وابسته به دوز متفاوت دیده می شود. در غلظت‌های بالا (10 میکروگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر)، لیز سلول‌هایی که وارد میتوز می‌شوند مشاهده می‌شود. در غلظت‌های پایین (3/0 میکروگرم بر میلی‌لیتر تا 10 میکروگرم در میلی‌لیتر)، سلول‌ها از ورود به پروفاز جلوگیری می‌کنند. در مونتاژ میکروتوبولی تداخلی ایجاد نمی کند. به نظر می‌رسد که اثر ماکرومولکولی غالب اتوپوزید القای شکستن رشته‌های DNA توسط برهمکنش با DNA توپوایزومراز II یا تشکیل رادیکال‌های آزاد باشد. فارماکوکینتیک در تجویز داخل وریدی، انحراف اتوپوزید به عنوان یک فرآیند دو فازی با نیمه عمر توزیع حدود 1.5 ساعت و نیمه عمر حذف نهایی بین 4 تا 11 ساعت توصیف می شود. مقادیر کلیرانس کل بدن از 33 میلی‌لیتر در دقیقه تا 48 میلی‌لیتر در دقیقه یا 16 میلی‌لیتر در دقیقه در متر مربع تا 36 میلی‌لیتر در دقیقه بر متر مربع است و مانند نیمه عمر حذف نهایی، مستقل از دوز در محدوده 100 mg/m2 تا 600 mg/m2 است. در محدوده دوز یکسان، نواحی زیر منحنی‌های غلظت پلاسما در برابر زمان (AUC) و مقادیر حداکثر غلظت پلاسما (C max) به صورت خطی با دوز افزایش می‌یابند. اتوپوزید پس از تجویز روزانه 100 میلی گرم بر متر مربع به مدت 4 تا 5 روز در پلاسما تجمع نمی یابد. میانگین حجم توزیع در حالت پایدار در محدوده 18 تا 29 لیتر یا 7 L/m2 تا 17 L/m2 قرار می گیرد. Etoposide ضعیف وارد CSF می شود. اگرچه در CSF و تومورهای داخل مغزی قابل تشخیص است، اما غلظت آن کمتر از تومورهای خارج مغزی و پلاسما است. غلظت اتوپوزید در ریه طبیعی بیشتر از متاستازهای ریه است و در تومورهای اولیه و بافت های طبیعی میومتر مشابه است. در شرایط آزمایشگاهی، اتوپوزید بسیار پروتئین (97٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. یک رابطه معکوس بین سطح آلبومین پلاسما و کلیرانس کلیوی اتوپوزید در کودکان یافت می شود. در مطالعه ای که اثر سایر عوامل درمانی را بر روی اتصال آزمایشگاهی 14 C-etoposide به پروتئین های سرم انسانی تعیین کرد، تنها فنیل بوتازون، سدیم سالیسیلات و آسپرین در غلظت هایی که در داخل بدن به دست آمد، جایگزین پروتئین متصل به اتوپوزید شدند. نسبت اتصال اتوپوزید به طور مستقیم با آلبومین سرم در بیماران مبتلا به سرطان و در داوطلبان عادی ارتباط دارد. بخش غیر متصل اتوپوزید به طور قابل توجهی با بیلی روبین در جمعیت بیماران سرطانی همبستگی داشت. داده ها ارتباط معکوس معنی داری را بین غلظت آلبومین سرم و کسر آزاد اتوپوزید پیشنهاد کرده اند (به احتیاط ها مراجعه کنید). پس از تجویز داخل وریدی 14 C-etoposide (100 mg/m2 تا 124 mg/m2)، میانگین بازیابی رادیواکتیویته در ادرار 56 درصد دوز در 120 ساعت بود که 45 درصد آن به صورت اتوپوزید دفع شد. بازیابی رادیواکتیویته مدفوع 44 درصد از دوز در 120 ساعت بود. در کودکان، تقریباً 55٪ از دوز به صورت اتوپوزید در 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. میانگین کلیرانس کلیوی اتوپوزید 7 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع تا 10 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع یا حدود 35 درصد کلرانس کل بدن در محدوده دوز 80 میلی‌گرم بر مترمربع تا 600 میلی‌گرم بر متر مربع است. بنابراین اتوپوزید با فرآیندهای کلیوی و غیرکلیوی، یعنی متابولیسم و دفع صفراوی، پاکسازی می شود. اثر بیماری کلیوی بر کلیرانس اتوپوزید پلاسما مشخص نیست. دفع صفراوی دارو و/یا متابولیت های تغییر نیافته یک راه مهم حذف اتوپوزید است زیرا بازیابی رادیواکتیویته مدفوعی 44 درصد دوز داخل وریدی است. متابولیت هیدروکسی اسید [4’-demethylepipodophyllic acid-9-(4,6-0-(R)-ethylidene-ß-D-glucopyranoside)] که از باز شدن حلقه لاکتون تشکیل می شود، در ادرار بزرگسالان و کودکان یافت می شود. همچنین احتمالاً به عنوان ایزومر ترانس در پلاسمای انسان وجود دارد. گلوکرونید و/یا کونژوگه های سولفات اتوپوزید نیز در ادرار انسان دفع می شوند. تنها 8 درصد یا کمتر از دوز داخل وریدی به صورت متابولیت های نشاندار شده رادیویی 14 C-etoposide از طریق ادرار دفع می شود. علاوه بر این، 0-دمیلاسیون حلقه دی متوکسی فنل از طریق مسیر ایزوآنزیم CYP450 3A4 برای تولید کاتکول مربوطه رخ می دهد. پس از انفوزیون داخل وریدی یا تجویز کپسول خوراکی، مقادیر Cmax و AUC تنوع قابل توجهی درون و بین آزمودنی را نشان می‌دهند. این منجر به تنوع در برآورد فراهمی زیستی مطلق خوراکی کپسول های خوراکی اتوپوزید می شود. مقادیر Cmax و AUC برای کپسول های اتوپوزید خوراکی به طور مداوم در همان محدوده مقادیر Cmax و AUC برای دوز داخل وریدی نصف اندازه دوز خوراکی قرار می گیرند. میانگین کلی فراهمی زیستی کپسول خوراکی تقریباً 50٪ (محدوده 25٪ تا 75٪) است. به نظر می رسد فراهمی زیستی کپسول های اتوپوزید تا دوز حداقل 250 میلی گرم بر متر مربع خطی باشد. شواهدی دال بر اثر عبور اول برای اتوپوزید وجود ندارد. برای مثال، هیچ ارتباطی بین فراهمی زیستی مطلق خوراکی کپسول‌های اتوپوزید و کلیرانس غیرکلیوی وجود ندارد. هیچ مدرکی دال بر تفاوت دیگری در متابولیسم اتوپوزید و دفع پس از تجویز کپسول خوراکی در مقایسه با انفوزیون داخل وریدی وجود ندارد. در بزرگسالان، کلیرانس کل بدن اتوپوزید با کلیرانس کراتینین، غلظت آلبومین سرم و کلیرانس غیرکلیوی مرتبط است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه که اتوپوزید دریافت می کنند، کاهش کلیرانس کل بدن، افزایش AUC و حجم کمتری از توزیع را در حالت ثابت نشان داده اند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). استفاده از سیس پلاتین درمانی با کاهش کلیرانس کل بدن همراه است. در کودکان، افزایش سطح SGPT سرم با کاهش کلیرانس کل بدن دارو همراه است. استفاده قبلی از سیس پلاتین همچنین ممکن است منجر به کاهش کلیرانس کل بدن اتوپوزید در کودکان شود. اگرچه برخی از تفاوت های جزئی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین سن و جنس مشاهده شده است، این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد.

فارماکوکینتیک

در صورت تزریق داخل وریدی، دفع اتوپوزید به عنوان یک فرآیند دو فازی با نیمه عمر توزیع حدود 1.5 ساعت و نیمه عمر حذف نهایی بین 4 تا 11 ساعت توصیف می شود. مقادیر کلیرانس کل بدن از 33 میلی‌لیتر در دقیقه تا 48 میلی‌لیتر در دقیقه یا 16 میلی‌لیتر در دقیقه در متر مربع تا 36 میلی‌لیتر در دقیقه بر متر مربع است و مانند نیمه عمر حذف نهایی، مستقل از دوز در محدوده 100 mg/m2 تا 600 mg/m2 است. در محدوده دوز یکسان، نواحی زیر منحنی‌های غلظت پلاسما در برابر زمان (AUC) و مقادیر حداکثر غلظت پلاسما (C max) به صورت خطی با دوز افزایش می‌یابند. اتوپوزید پس از تجویز روزانه 100 میلی گرم بر متر مربع به مدت 4 تا 5 روز در پلاسما تجمع نمی یابد. میانگین حجم توزیع در حالت پایدار در محدوده 18 تا 29 لیتر یا 7 L/m2 تا 17 L/m2 قرار می گیرد. Etoposide ضعیف وارد CSF می شود. اگرچه در CSF و تومورهای داخل مغزی قابل تشخیص است، اما غلظت آن کمتر از تومورهای خارج مغزی و پلاسما است. غلظت اتوپوزید در ریه طبیعی بیشتر از متاستازهای ریه است و در تومورهای اولیه و بافت های طبیعی میومتر مشابه است. در شرایط آزمایشگاهی، اتوپوزید بسیار پروتئین (97٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. یک رابطه معکوس بین سطح آلبومین پلاسما و کلیرانس کلیوی اتوپوزید در کودکان یافت می شود. در مطالعه ای که اثر سایر عوامل درمانی را بر روی اتصال آزمایشگاهی 14 C-etoposide به پروتئین های سرم انسانی تعیین کرد، تنها فنیل بوتازون، سدیم سالیسیلات و آسپرین در غلظت هایی که در داخل بدن به دست آمد، جایگزین پروتئین متصل به اتوپوزید شدند. نسبت اتصال اتوپوزید به طور مستقیم با آلبومین سرم در بیماران مبتلا به سرطان و در داوطلبان عادی ارتباط دارد. بخش غیر متصل اتوپوزید به طور قابل توجهی با بیلی روبین در جمعیت بیماران سرطانی همبستگی داشت. داده ها ارتباط معکوس معنی داری را بین غلظت آلبومین سرم و کسر آزاد اتوپوزید پیشنهاد کرده اند (به احتیاط ها مراجعه کنید). پس از تجویز داخل وریدی 14 C-etoposide (100 mg/m2 تا 124 mg/m2)، میانگین بازیابی رادیواکتیویته در ادرار 56 درصد دوز در 120 ساعت بود که 45 درصد آن به صورت اتوپوزید دفع شد. بازیابی رادیواکتیویته مدفوع 44 درصد از دوز در 120 ساعت بود. در کودکان، تقریباً 55٪ از دوز به صورت اتوپوزید در 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. میانگین کلیرانس کلیوی اتوپوزید 7 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع تا 10 میلی‌لیتر/دقیقه/متر مربع یا حدود 35 درصد کلرانس کل بدن در محدوده دوز 80 میلی‌گرم بر مترمربع تا 600 میلی‌گرم بر متر مربع است. بنابراین اتوپوزید با فرآیندهای کلیوی و غیرکلیوی، یعنی متابولیسم و دفع صفراوی، پاکسازی می شود. اثر بیماری کلیوی بر کلیرانس اتوپوزید پلاسما مشخص نیست. دفع صفراوی دارو و/یا متابولیت های تغییر نیافته یک راه مهم حذف اتوپوزید است زیرا بازیابی رادیواکتیویته مدفوعی 44 درصد دوز داخل وریدی است. متابولیت هیدروکسی اسید [4’-demethylepipodophyllic acid-9-(4,6-0-(R)-ethylidene-ß-D-glucopyranoside)] که از باز شدن حلقه لاکتون تشکیل می شود، در ادرار بزرگسالان و کودکان یافت می شود. همچنین احتمالاً به عنوان ایزومر ترانس در پلاسمای انسان وجود دارد. گلوکرونید و/یا کونژوگه های سولفات اتوپوزید نیز در ادرار انسان دفع می شوند. تنها 8 درصد یا کمتر از دوز داخل وریدی به صورت متابولیت های نشاندار شده رادیویی 14 C-etoposide از طریق ادرار دفع می شود. علاوه بر این، 0-دمیلاسیون حلقه دی متوکسی فنل از طریق مسیر ایزوآنزیم CYP450 3A4 برای تولید کاتکول مربوطه رخ می دهد. پس از انفوزیون داخل وریدی یا تجویز کپسول خوراکی، مقادیر Cmax و AUC تنوع قابل توجهی درون و بین آزمودنی را نشان می‌دهند. این منجر به تنوع در برآورد فراهمی زیستی مطلق خوراکی کپسول های خوراکی اتوپوزید می شود. مقادیر Cmax و AUC برای کپسول های اتوپوزید خوراکی به طور مداوم در همان محدوده مقادیر Cmax و AUC برای دوز داخل وریدی نصف اندازه دوز خوراکی قرار می گیرند. میانگین کلی فراهمی زیستی کپسول خوراکی تقریباً 50٪ (محدوده 25٪ تا 75٪) است. به نظر می رسد فراهمی زیستی کپسول های اتوپوزید تا دوز حداقل 250 میلی گرم بر متر مربع خطی باشد. شواهدی دال بر اثر عبور اول برای اتوپوزید وجود ندارد. برای مثال، هیچ ارتباطی بین فراهمی زیستی مطلق خوراکی کپسول‌های اتوپوزید و کلیرانس غیرکلیوی وجود ندارد. هیچ مدرکی دال بر تفاوت دیگری در متابولیسم اتوپوزید و دفع پس از تجویز کپسول خوراکی در مقایسه با انفوزیون داخل وریدی وجود ندارد. در بزرگسالان، کلیرانس کل بدن اتوپوزید با کلیرانس کراتینین، غلظت آلبومین سرم و کلیرانس غیرکلیوی مرتبط است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه که اتوپوزید دریافت می کنند، کاهش کلیرانس کل بدن، افزایش AUC و حجم کمتری از توزیع را در حالت ثابت نشان داده اند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). استفاده از سیس پلاتین درمانی با کاهش کلیرانس کل بدن همراه است. در کودکان، افزایش سطح SGPT سرم با کاهش کلیرانس کل بدن دارو همراه است. استفاده قبلی از سیس پلاتین همچنین ممکن است منجر به کاهش کلیرانس کل بدن اتوپوزید در کودکان شود. اگرچه برخی از تفاوت های جزئی در پارامترهای فارماکوکینتیک بین سن و جنس مشاهده شده است، این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

(به هشدارها مراجعه کنید)، جهش زایی، اختلال در باروری اتوپوزید نشان داده شده است که در سنجش ایمز جهش زا است. درمان موش سوئیس آلبینو با mg/kg 1.5 داخل صفاقی. اتوپوزید در روز هفتم بارداری باعث افزایش مرگ و میر داخل رحمی و ناهنجاری های جنینی شد و همچنین میانگین وزن بدن جنین را به طور قابل توجهی کاهش داد. افزایش وزن مادر تأثیری نداشت. آتروفی برگشت‌ناپذیر بیضه در موش‌هایی که به مدت 30 روز با اتوپوزید 5/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16/1 دوز انسان بر اساس mg/m2) به‌صورت داخل وریدی درمان شدند، وجود داشت.