اتوپوزید فسفات

ETOPOPHOS یک مهارکننده توپوایزومراز است که برای درمان بیماران مبتلا به: تومورهای مقاوم بیضه در ترکیب با سایر داروهای شیمی درمانی استفاده می شود. (1.1) سرطان ریه سلول کوچک، در ترکیب با سیس پلاتین، به عنوان درمان خط اول. (1.2)

1.1 تومورهای مقاوم بیضه ETOPOPHOS در ترکیب با سایر داروهای شیمی درمانی برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای مقاوم بیضه اندیکاسیون دارد.

1.2 سرطان ریه سلول کوچک ETOPOPHOS در ترکیب با سیس پلاتین برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک نشان داده شده است.

تومورهای مقاوم در برابر بیضه: 50 تا 100 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 5/3 ساعت در روزهای 1 تا 5 یا 100 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت در روزهای 1، 3 و 5 در سلول های سرطانی تجویز می شود. (Small. mg/m 2 35 در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت به مدت 4 روز یا 50 mg / m 2 در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت به مدت 5 روز تجویز می شود. (2.2) از طریق تزریق بولوس انجام ندهید. (2.4) نارسایی کلیوی: دوز توصیه شده را در بیماران با کلیرانس کراتینین 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه به 75 درصد کاهش دهید. (2.3)

2.1 تومورهای مقاوم در برابر بیضه دوز توصیه شده ETOPOPHOS: 50 تا 100 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت در روزهای 1 تا 5 از هر سیکل 21 روزه (یا 28 روزه)، یا 100 میلی گرم در متر در 5 ساعت و 3 روز به صورت تزریقی وریدی. 1، 3، و 5 از هر چرخه 21 روزه (یا 28 روزه).

2.2 سرطان ریه سلول کوچک دوز توصیه شده ETOPOPHOS عبارت است از:

• mg/m 2 35 در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت به مدت 4 روز یا
• 50 میلی گرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی طی 5 دقیقه تا 3.5 ساعت به مدت 5 روز تجویز می شود.

2.3 تغییر دوز در بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) 15-50 میلی لیتر در دقیقه، 75٪ از دوز توصیه شده را تجویز کنید. اطلاعات در مورد بیماران با CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه در دسترس نیست. کاهش بیشتر دوز را در این بیماران در نظر بگیرید.

2.4 آماده سازی و تهیه آماده سازی بازسازی با آب استریل برای تزریق، USP. 5% تزریق دکستروز، USP; 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP; آب تزریقی باکتریواستاتیک با بنزیل الکل؛ یا کلرید سدیم باکتریواستاتیک برای تزریق با بنزیل الکل، با استفاده از مقدار رقیق کننده نشان داده شده در زیر: قدرت ویال حجم رقیق کننده غلظت نهایی 100 میلی گرم 5 میلی لیتر 20 میلی گرم در میلی لیتر 10 میلی لیتر 10 میلی گرم در میلی لیتر پس از بازسازی، ETOPOPHOS را می توان بیشتر تا غلظت 0.1 میلی گرم در میلی لیتر با تزریق دکستروز 5٪، تزریق USP. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را به صورت بصری از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی کنید. ذخیره سازی پس از بازسازی، در شرایط زیر نگهداری شود: در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت 7 روز در یخچال نگهداری شود. دمای اتاق در 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت 24 ساعت پس از بازسازی با آب استریل برای تزریق، USP، تزریق دکستروز 5 درصد، USP، یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP. دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت 48 ساعت پس از بازسازی با آب تزریقی باکتریواستاتیک با بنزیل الکل یا کلرید سدیم باکتریواستاتیک برای تزریق با بنزیل الکل. محلول‌های ETOPOPHOS بازسازی‌شده که طبق دستورالعمل رقیق شده‌اند را می‌توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی‌گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) به مدت 24 ساعت در یخچال نگهداری کرد. تجویز ETOPOPHOS را با تزریق داخل وریدی بولوس تجویز نکنید. محلول های ETOPOPHOS ممکن است با سرعت انفوزیون تا 3.5 ساعت تجویز شود. اکستراوازیشن ETOPOPHOS ممکن است منجر به تورم، درد، سلولیت و نکروز از جمله نکروز پوستی شود. ETOPOPHOS یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 برای به حداقل رساندن خطر مواجهه با پوست، استفاده از دستکش توصیه می شود. در صورت تماس پوستی، فوراً و به طور کامل نواحی تماس پوست را با آب و صابون بشویید و مخاط را با آب بشویید.

برای تزریق: 114 میلی گرم اتوپوزید فسفات (معادل 100 میلی گرم اتوپوزید)، پودر سفید تا مایل به سفید، پودر لیوفیلیزه در ویال تک دوز برای بازسازی [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. برای تزریق: 114 میلی گرم اتوپوزید فسفات (معادل 100 میلی گرم اتوپوزید)، پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در ویال تک دوز برای بازسازی. ( 3 , 11 )

ETOPOPHOS در بیماران با سابقه واکنش حساسیت شدید شدید به محصولات اتوپوزید منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. حساسیت به محصولات اتوپوزید. ( 4 , 5.3 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را قبل از هر سیکل و در دفعات بیشتر طبق علائم بالینی انجام دهید. (5.1) لوسمی های ثانویه: ممکن است با استفاده طولانی مدت رخ دهد. (5.2) واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی ممکن است رخ دهد. (5.3) سمیت جنینی: ETOPOPHOS می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و در طول درمان با ETOPOPHOS و تا 6 ماه پس از دوز نهایی، از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان توصیه کنید تا 4 ماه پس از آخرین دوز ETOPOPHOS از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب عضلانی ETOPOPHOS باعث سرکوب میلوسیتوپنی می شود که منجر به ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی می شود. عفونت های کشنده (از جمله عفونت های فرصت طلب مانند پنومونی Pneumocystis jirovecii) و خونریزی رخ داده است. شمارش کامل خون را قبل از هر چرخه ETOPOPHOS و در موارد بالینی بیشتر انجام دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 لوسمی های ثانویه لوسمی های ثانویه با استفاده طولانی مدت از ETOPOPHOS رخ داده است.

5.3 واکنش‌های حساسیت مفرط ETOPOPHOS می‌تواند باعث واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله راش، کهیر، خارش و آنافیلاکسی شود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، فورا ETOPOPHOS را قطع کرده و مدیریت حمایتی را انجام دهید. مصرف ETOPOPHOS را در بیمارانی که واکنش حساسیت شدید را تجربه می کنند، برای همیشه قطع کنید.

5.4 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، ETOPOPHOS هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ETOPOPHOS و حداقل 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید تا 4 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

وارفارین: مصرف همزمان ETOPOPHOS با وارفارین می تواند منجر به افزایش نسبت نرمال شده بین المللی (INR) شود. INR را مرتباً اندازه گیری کنید. وارفارین: مصرف همزمان می تواند منجر به افزایش نسبت نرمال شده بین المللی (INR) شود. INR را مرتباً اندازه گیری کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سرکوب میلو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] لوسمی های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] واکنش های حساسیتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش جانبی ناتروپنی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با مرکز تماس ایمنی به شماره 1-866-885-0690 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ETOPOPHOS به عنوان یک عامل منفرد در مطالعات بالینی شامل 206 بیمار مبتلا به انواع بدخیمی ها (از جمله یک لنفوم غیر هوچکین) و در ترکیب با سیس پلاتین در 60 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک استفاده شده است. شایع ترین واکنش جانبی نوتروپنی بود. سایر عوارض جانبی مهم مسمومیت گوارشی تهوع و استفراغ از مسمومیت های گوارشی اصلی هستند. شدت تهوع و استفراغ عموماً خفیف تا متوسط ​​است و در 1% بیماران نیاز به قطع درمان است. تهوع و استفراغ با درمان استاندارد ضد استفراغ کنترل می شود. سایر عوارض جانبی بالینی مهم دیگر در کارآزمایی‌های بالینی عبارت بودند از: دستگاه گوارش: درد شکمی، یبوست، اختلال بلع کلی: تب چشمی: کوری گذرا، نوریت اپتیک تنفسی: پنومونیت بینابینی/فیبروز ریوی پوست: پیگمانتاسیون، تابش اشعه، یادآوری درم، استریلسون نکرولیز اپیدرمی نورولوژیک: تشنج، مزه مزه اختلال کبدی صفراوی: سمیت کبدی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ETOPOPHOS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. Extravasation Extravasation که منجر به سمیت موضعی بافت نرم می شود. اکستراوازیشن ETOPOPHOS می تواند منجر به تورم، درد، سلولیت و نکروز از جمله نکروز پوست شود. نارسایی حاد کلیه موارد برگشت پذیر نارسایی حاد کلیه با تجویز دوز بالا (2220 میلی گرم بر متر مربع) ETOPOPHOS با تابش کل بدن که برای پیوند سلول های بنیادی خونساز استفاده می شود گزارش شده است. فرمول ETOPOPHOS حاوی دکستران 40 است که در صورت تجویز در دوزهای بالا با نارسایی حاد کلیه همراه است.

هیچ پادزهری برای مصرف بیش از حد ETOPOPHOS در انسان ایجاد نشده است. بر اساس مطالعات حیوانی، مصرف بیش از حد ممکن است منجر به سمیت عصبی شود.

شیردهی: از شیر دادن خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، ETOPOPHOS هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. Etoposide، قسمت فعال اتوپوزید فسفات در موش و موش تراتوژن است (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان در سنین باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌ها، دوز داخل وریدی اتوپوزید 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.05 برابر دوز 50 میلی‌گرم بر متر مربع انسان بر اساس سطح بدن [BSA]) در طول اندام‌زایی باعث سمیت مادر، سمیت جنینی، و تراتوژنیسیته (ناهنجاری‌های اسکلتی، ناهنجاری‌های اسکلتی، و ناهنجاری‌ها) شد. دوزهای بالاتر 1.2 و 3.6 mg/kg/day (حدود 0.14 و 0.5 برابر دوز 50 mg/m2 انسان بر اساس BSA) منجر به 90% و 100% جذب جنینی شد. در موش‌ها، یک دوز 1.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم اتوپوزید (تقریباً 0.06 برابر دوز 50 میلی‌گرم بر متر مربع انسان بر اساس BSA) به صورت داخل صفاقی در روزهای 6، 7 یا 8 حاملگی، باعث سمیت جنینی، ناهنجاری‌های جمجمه و ناهنجاری‌های عمده اسکلتی شد. دوز داخل صفاقی 1.5 mg/kg (حدود 0.1 برابر 50 mg/m2 انسان بر اساس BSA) در روز 7 حاملگی باعث افزایش بروز مرگ داخل رحمی و ناهنجاری های جنین و کاهش قابل توجهی در میانگین وزن بدن جنین شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1).

8.2 شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود اتوپوزید در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر نوزادان شیرده وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از ETOPOPHOS، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ETOPOPHOS از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ETOPOPHOS و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ETOPOPHOS مردان ممکن است به اسپرم و بافت بیضه آسیب برساند و منجر به ناهنجاری های ژنتیکی احتمالی جنین شود. مردان دارای شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری باید در طول درمان با ETOPOPHOS و به مدت 4 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان در زنان دارای پتانسیل باروری، ETOPOPHOS ممکن است باعث ناباروری و در نتیجه آمنوره شود. یائسگی زودرس ممکن است با ETOPOPHOS رخ دهد. بهبود قاعدگی و تخمک گذاری به سن در زمان درمان مرتبط است. مردان در بیماران مرد، ETOPOPHOS ممکن است منجر به اولیگواسپرمی، آزواسپرمی و از دست دادن دائمی باروری شود. گزارش شده است که تعداد اسپرم در برخی از مردان به سطح طبیعی باز می گردد و در برخی موارد چندین سال پس از پایان درمان رخ داده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی اتوپوزید شامل تعداد کافی (71 نفر) از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند.

ETOPOPHOS (اتوپوزید فسفات) یک مهارکننده توپوایزومراز است. نام شیمیایی اتوپوزید فسفات این است: 4'-Demethylepipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-ethylidene-β-D-glucopyranoside]، 4' (دی هیدروژن فسفات). Etoposide فسفات دارای ساختار زیر است: Etoposide فسفات یک استر فسفات اتوپوزید، مشتق نیمه مصنوعی پودوفیلوتوکسین است. ETOPOPHOS برای انفوزیون داخل وریدی به عنوان یک پودر لیوفیلیزه استریل در ویال های تک دوز برای بازسازی حاوی 114 میلی گرم اتوپوزید فسفات، معادل 100 میلی گرم اتوپوزید، 32.7 میلی گرم سدیم سیترات USP، و 300 میلی گرم دکستران اتوپوزید اتوپوزید 4.

12.1 مکانیسم اثر اتوپوزید فسفات پیش دارویی است که با دفسفوریلاسیون به قسمت فعال خود یعنی اتوپوزید تبدیل می شود. اتوپوزید با برهمکنش با DNA-توپویزومراز II یا تشکیل رادیکال‌های آزاد باعث ایجاد شکستگی رشته‌های DNA می‌شود که منجر به توقف چرخه سلولی، عمدتاً در مرحله G2 چرخه سلولی و مرگ سلولی می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک پس از تجویز داخل وریدی دوزهای 90، 100 و 110 میلی گرم بر متر مربع ETOPOPHOS در طی 60 دقیقه، میانگین مقادیر نادر (که به صورت درصد کاهش نسبت به پایه بیان می شود) برای گرانولوسیت ها، هموگلوبین و ترومبوسیت ها 9/9 ± 0/81 درصد و 9/26 ± 5/81 درصد بود. به ترتیب 20.7 ± 44.1٪.

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال تجویز داخل وریدی فرمول اتوپوزید، ناحیه زیر منحنی زمان غلظت (AUC) و مقادیر حداکثر غلظت پلاسما (C max) به صورت خطی افزایش یافت و اتوپوزید پس از تجویز روزانه به مدت 4 تا 5 روز در پلاسما تجمع نکرد. توزیع پس از تجویز فرمول اتوپوزید تزریقی، میانگین حجم توزیع اتوپوزید در حالت پایدار 18 تا 29 لیتر بود. Etoposide ضعیف وارد CSF می شود. در شرایط آزمایشگاهی، اتوپوزید 97٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. دفع نیمه عمر حذف نهایی اتوپوزید بین 4 تا 11 ساعت است. مقادیر کلی پاکسازی بدن بین 33 تا 48 میلی لیتر در دقیقه است. متابولیسم پس از تجویز داخل وریدی ETOPOPHOS، اتوپوزید فسفات به طور کامل در پلاسما به اتوپوزید تبدیل می شود. اتوپوزید با باز کردن حلقه لاکتون، O-demethylation و کونژوگاسیون (به عنوان مثال، گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن) متابولیزه می شود. O-demethylation از طریق مسیر ایزوآنزیم CYP450 3A4 برای تولید متابولیت فعال کاتکول رخ می دهد. دفع در 120 ساعت پس از تجویز داخل وریدی فرمول اتوپوزید نشاندار شده رادیواکتیو، میانگین بازیابی رادیواکتیویته در ادرار 56 درصد دوز بود که 45 درصد آن به صورت اتوپوزید و 8 درصد یا کمتر به صورت متابولیت دفع می شود. بازیابی رادیواکتیویته مدفوع 44 درصد از دوز بود. جمعیت‌های خاص پس از تجویز داخل وریدی اتوپوزید در بزرگسالان، کلیرانس کل بدن اتوپوزید با کلیرانس کراتینین، غلظت آلبومین سرم و کلیرانس غیرکلیوی مرتبط بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اتوپوزید بر اساس سن و جنس مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی سیس پلاتین: مصرف همزمان سیس پلاتین ممکن است قرار گرفتن در معرض اتوپوزید را افزایش دهد. داروهای با اتصال زیاد به پروتئین: فنیل بوتازون، سدیم سالیسیلات و آسپرین etoposide متصل به پروتئین در شرایط آزمایشگاهی. داروهای ضد صرع را انتخاب کنید: مصرف همزمان با داروهای ضد صرع از جمله فنی توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین و والپروئیک اسید ممکن است باعث افزایش کلیرانس اتوپوزید شود. Etoposide ممکن است یک سوبسترا از سیستم انتقال دهنده P-glycoprotein (P-gp) بر اساس مطالعات آزمایشگاهی باشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار سرکوب میلوسکوپی به بیماران توصیه کنید که نظارت دوره ای بر شمارش خون آنها ضروری است. به بیماران توصیه کنید برای شروع جدید خونریزی، تب یا علائم عفونت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ETOPOPHOS و 6 ماه پس از آن از پیشگیری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به مردانی که شریک جنسی زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با ETOPOPHOS و حداقل 4 ماه پس از دوز نهایی از کاندوم استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. دارای مجوز: CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH 17489 Greifswald، آلمان محصول آلمان توزیع شده توسط: H2-Pharma, LLC Montgomery, AL 36117, USA