Etranacogene Dezaparvovec

فقط برای انفوزیون داخل وریدی یک بار مصرف. (2) آزمایش‌های پایه را برای انتخاب بیماران، از جمله آزمایش حضور مهارکننده فاکتور IX و آزمایش‌های سلامت کبد انجام دهید. (2.1) دوز توصیه شده HEMGENIX 2 × 10 13 نسخه ژنوم (gc) به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است. (2.1) HEMGENIX را به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق شدن با 0.9% نرمال سالین با سرعت انفوزیون ثابت 500 میلی لیتر در ساعت (8 میلی لیتر در دقیقه) تجویز کنید. (2.1)

2.1 اطلاعات مهم مربوط به دولت فقط برای انفوزیون داخل وریدی یک بار مصرف. برای انتخاب بیمار: آزمایش تیتر مهارکننده فاکتور IX را انجام دهید. HEMGENIX را برای بیمارانی که مهارکننده‌های FIX مثبت دارند یا سابقه قبلی مهارکننده‌های FIX دارند، تجویز نکنید. انجام ارزیابی های سلامت کبد، از جمله: آزمایش آنزیم [آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین تام)]، سونوگرافی کبد و الاستوگرافی. در صورت وجود ناهنجاری های رادیولوژیکی کبد و/یا افزایش مداوم آنزیم های کبدی، برای ارزیابی واجد شرایط بودن برای HEMGENIX، با متخصص کبد مشورت کنید. انجام آزمایشات آزمایشگاهی برای ارزیابی هپاتیت B و C فعال. درمان HEMGENIX را تا زمانی که بیمار عفونت فعال هپاتیت B یا C نداشته باشد به تعویق بیاندازید، زیرا عفونت فعال ممکن است اثربخشی HEMGENIX را کاهش دهد و/یا خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز دوز توصیه شده HEMGENIX 2 × 10 13 نسخه ژنوم (gc) به ازای هر کیلوگرم (کیلوگرم) وزن بدن (یا 2 میلی‌لیتر/کیلوگرم وزن بدن) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق‌سازی با محلول کلرید سدیم 0.9 درصد (محلول نمکی نرمال) تجویز می‌شود. دوز را به صورت زیر محاسبه کنید: دوز HEMGENIX (بر حسب میلی لیتر) = وزن بدن بیمار (به کیلوگرم) × 2 ضریب ضرب 2 نشان دهنده دوز در هر کیلوگرم (2 × 10 13 gc/kg) تقسیم بر مقدار کپی ژنوم در هر میلی لیتر از محلول HEMGENIX (1 × 10 13 gc/mL) است. تعداد ویال های HEMGENIX مورد نیاز = دوز HEMGENIX (بر حسب میلی لیتر) تقسیم بر 10 (به تعداد کامل ویال های بعدی گرد کنید). فاکتور تقسیم 10 نشان دهنده حجم قابل استخراج HEMGENIX از هر ویال (10 میلی لیتر) است. حجم کل دوز HEMGENIX بیمار که باید رقیق شود ممکن است کمتر از حجم کل ویال های مورد نیاز باشد. محاسبه مثال برای بیمار 72 کیلوگرمی: دوز HEMGENIX (در ML) = 72 × 2 = 144 میلی لیتر تعداد ویال های HEMGENIX مورد نیاز = 144 (mL) / 10 (mL در هر ویال) = 14.4 ویال = 15 ویال (به بالا) HEMGENIX فقط یک بار قابل تجویز است.

2.3 آماده سازی ویال ها فقط برای تک دوز هستند. احتیاط های عمومی HEMGENIX را با استفاده از تکنیک استریل در شرایط آسپتیک، کنترل های مهندسی مناسب (مانند کابینت ایمنی بیولوژیکی یا ایزولاتور) و بر اساس سیاست های سازمانی آماده کنید. HEMGENIX را در معرض نور لامپ ضدعفونی کننده اشعه ماوراء بنفش قرار ندهید. تأیید کنید که هویت بیمار با شماره شناسه مخصوص بیمار روی کارتن بیرونی مطابقت دارد. دوز مورد نیاز HEMGENIX را بر اساس وزن بدن بیمار بررسی کنید. اطمینان حاصل کنید که کارتن حاوی تعداد کافی ویال برای تهیه کیسه انفوزیون HEMGENIX رقیق شده مخصوص بیمار است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. لوازم و مواد مورد نیاز: کیسه(های) انفوزیون نرمال سالین* 500 میلی لیتری (1 تا 2 کیسه بر اساس وزن بدن بیمار) برچسب ها اطلاعاتی که باید روی برچسب کیسه تزریق درج شود: نام محصول: شناسه بیمار Hemgenix رقیق شده تاریخ/زمان انقضا (24 ساعت پس از خروج ویال از یخچال) شرایط نگهداری: دمای اتاق [15-25 درجه سانتیگراد (59-77 درجه فارنهایت] محافظت شده از نور. حاوی ارگانیسم های اصلاح شده ژنتیکی تعداد کیسه انفوزیون: 1 از 2 کیسه / 2 از 2 کیسه برای کیسه(های) تزریق 500 میلی لیتری خط تزریق IV/محفظه قطره ای* پر شده با کانکتور(های) 0.9% نرمال سالین. منابع و مواد سازگار با HEMGENIX: جدول 1. لوازم و مواد سازگار با کامپوننت HEMGENIX* مواد ساختمانی MABS = متیل متاکریلات آکریلونیتریل بوتادین استایرن. PE = پلی اتیلن؛ PP = پلی پروپیلن؛ PVC = پلی وینیل کلراید؛ TOTM = Trioctyltrimellitate، آکریلونیتریل بوتادین استایرن (ABS) کیسه تزریق نرمال سالین استات (0.9٪ نرمال سالین) کوپلیمر PE/PP (بدون پی وی سی) (پایداری پس از رقیق‌سازی با استفاده از کوپلیمر PE/PP، کیسه‌های تزریق بدون PVC بدون انفوزیون 2% نمک 0.9 نرمال با 0.9% سالین G. آداپتور PP، سیلیکون؛ PP، ضد زنگ؛ MABS، سیلیکون اکریلیک؛ سرنگ ABS Luer-lock PP، سیلیکون IV خط تزریق/محفظه قطره PVC/TOTM، PP/استایرن-اتیلن-بوتیلن-استایرن آماده سازی کیسه های تزریق نرمال سالین 0.9% قبل از رقیق کردن، کیسه های تزریق 0.9% محلول نرمال سالین را با محلول اتصال دهنده نرمال به کار ببرید. یک سرنگ luer-lock را در محل آداپتور مخلوط کنکتور مربوطه وصل کنید. حجم معادل دوز HEMGENIX محاسبه شده (بر حسب میلی لیتر) را از کیسه انفوزیون 500 میلی لیتری محلول نرمال سالین 0.9% خارج کنید. حجمی که باید برداشته شود و تعداد کیسه(های) انفوزیون مورد نیاز بر اساس وزن بدن بیمار متفاوت است. جدول 2. حجم محلول نمکی که باید بر اساس وزن بدن بیمار برداشته شود. نیمی از حجم معادل دوز را از هر یک از دو کیسه بردارید. تزریق HEMGENIX به کیسه های تزریق نرمال سالین 0.9٪ فقط قبل از تجویز، HEMGENIX را با محلول نرمال سالین 0.9٪ رقیق کنید. قبل از رقیق سازی، هر یک از ویال های تک دوز HEMGENIX را بررسی کنید. اگر ذرات، کدر یا تغییر رنگ قابل مشاهده است، از ویال(ها) استفاده نکنید. ویال ها را به آرامی 3 بار (حدود 10 ثانیه) بچرخانید تا سوسپانسیون HEMGENIX همگن شود. برای جلوگیری از تشکیل کف، ویال(های) HEMGENIX را تکان ندهید. درپوش پلاستیکی جداکننده را از ویال ها بردارید و درپوش لاستیکی را با یک ماده استریل کننده (به عنوان مثال ایزوپروپیل الکل 70٪ استریل) ضد عفونی کنید. HEMGENIX را با استفاده از آداپتور و سرنگ سوزن/ویال 20 گرمی از هر ویال خارج کنید. از سرنگ 20 میلی لیتری luer-lock یا بزرگتر توصیه شده که برای اندازه گیری حجم و سوزن مناسب است استفاده کنید. در حین تهیه همژنیکس از سوزن فیلتر استفاده نکنید. برای هر ویال HEMGENIX از یک آداپتور و سرنگ جدید سوزن/ویال استفاده کنید. سوزن و سرنگ را در ظرف مناسبی بریزید. به آرامی دوز مورد نیاز HEMGENIX را از سرنگ(ها) مستقیماً به محلول نرمال سالین 0.9% در کیسه(های) انفوزیون (از مرحله 3) اضافه کنید تا حجم کل هر کیسه انفوزیون به 500 میلی لیتر برگردد. برای جلوگیری از ایجاد کف در طول این فرآیند، HEMGENIX را به فضای کیسه اضافه نکنید. مراحل 7 و 8 را با سوزن‌ها/آداپتورهای ویال و سرنگ‌های اضافی تکرار کنید تا کل حجم HEMGENIX محاسبه‌شده را به کیسه (های) تزریق مورد نیاز برای دوز بیمار تزریق کنید. به آرامی کیسه (های) تزریق را حداقل 3 بار (حدود 10 ثانیه) برگردانید تا محلول مخلوط شود و از توزیع یکنواخت محصول رقیق شده اطمینان حاصل شود. برای جلوگیری از ایجاد کف، کیسه(های) تزریق رقیق شده HEMGENIX را تکان ندهید. کیسه (های) تزریق را برچسب بزنید. کیسه (های) تزریق را به یک لوله تزریق از قبل پر شده با محلول نرمال سالین استریل 0.9% وصل کنید تا خطر ریزش و/یا تشکیل آئروسل را کاهش دهید. کیسه (های) تزریق HEMGENIX رقیق شده را در ظرف/کیسه حمل و نقل محافظت شده از نور به محل تجویز انتقال دهید، از هر گونه تکان دادن یا هم زدن بیش از حد اجتناب کنید.

2.4 اداره لوازم و مواد مورد نیاز برای اداره: مجموعه سوزن یا کاتتر داخل وریدی بالدار* پمپ تزریق 0.2 mcm فیلتر درون خطی * ضد عفونی کننده پوست تهیه کننده 70% دستمال مرطوب ایزوپروپیل الکل گاز و نوار یا پانسمان شفاف ظرف دفع شارپس عامل ویروس کش برای درمان کیت نشت/ریزش در جدول زیر منابع و مواد موجود برای ENfusion HEM3 ENIX را نشان می دهد. منابع و مواد سازگار برای تزریق کامپوننت HEMGENIX* مواد ساختمانی DEHP = دی (2-اتیل هگزیل) فتالات. DEHT = دی (2-اتیل هگزیل) ترفتالات. MABS = متیل متاکریلات آکریلونیتریل بوتادین استایرن. PES = پلی اتر سولفون; پی وی سی = پلی وینیل کلراید بالدار IV سوزن یا کاتتر مجموعه PVC/TOTM، MABS 0.2 mcm فیلتر در خط PES کاتتر PVC/DEHT، فولاد ضد زنگ HEMGENIX را به عنوان انفوزیون داخل وریدی تک دوز از طریق یک کاتتر وریدی محیطی تجویز کنید: HEMGENIX رقیق شده را قبل از تجویز بصری بررسی کنید. HEMGENIX رقیق شده باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت مشاهده ذرات، کدر یا تغییر رنگ، از آن استفاده نکنید. از HEMGENIX رقیق شده ظرف 24 ساعت پس از آماده سازی دوز استفاده کنید [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید]. از یک فیلتر یکپارچه (در خط) 0.2 mcm ساخته شده از PES استفاده کنید. پس از آن، خط تزریق IV از قبل پر شده/ محفظه قطره ای را به خط اصلی داخل وریدی که قبل از استفاده با محلول نرمال سالین استریل 0.9% پر شده است وصل کنید. HEMGENIX رقیق شده را با سرعت انفوزیون ثابت 500 میلی لیتر در ساعت (8 میلی لیتر در دقیقه) دم کنید. HEMGENIX را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. محلول HEMGENIX رقیق شده را در همان خط داخل وریدی با هیچ فرآورده دیگری انفوزیون نکنید. از خط مرکزی یا پورت استفاده نکنید. HEMGENIX را سریعتر از 500 میلی لیتر در ساعت انفوزیون نکنید در صورت واکنش انفوزیون در حین تجویز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]: برای مدیریت واکنش انفوزیون ممکن است سرعت انفوزیون کاهش یا متوقف شود. اگر انفوزیون متوقف شد، پس از رفع واکنش انفوزیون، با سرعت کمتری دوباره شروع کنید. اگر باید سرعت انفوزیون کاهش یابد، یا متوقف شود و دوباره شروع شود، HEMGENIX باید ظرف 24 ساعت پس از آماده‌سازی دوز تزریق شود [به نحوه تهیه/نگه‌داری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید]. پس از انفوزیون کل محتوای کیسه، خط انفوزیون IV/ محفظه قطره ای را با همان سرعت انفوزیون با محلول نرمال سالین 0.9% شستشو دهید تا اطمینان حاصل شود که همه HEMGENIX تحویل داده شده است. نشت HEMGENIX را با یک عامل ویروس کش با فعالیت ثابت شده در برابر ویروس های بدون پوشش درمان کنید. محصولات استفاده نشده و مواد دورریختنی را که ممکن است در تماس با HEMGENIX مطابق با دستورالعمل‌های ایمنی زیستی محلی قابل اجرا برای جابجایی و دفع زباله‌های دارویی باشد، دور بریزید. برای نظارت پس از تجویز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4، 5.5)، تجربه کارآزمایی بالینی (6.1) مراجعه کنید]

شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥5%) افزایش ALT، سردرد، افزایش کراتین کیناز خون، علائم شبه آنفولانزا، واکنش های مربوط به انفوزیون، خستگی، ضعف و افزایش AST بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با CSL Behring به شماره 1-866-915-6958 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی HEMGENIX در دو مطالعه بالینی (مطالعه 1 شامل 3 بیمار و مطالعه 2 با 54 بیمار) مورد ارزیابی قرار گرفت. هر دو مطالعه بیماران مرد بزرگسال مبتلا به هموفیلی B متوسط ​​یا شدید (N = 57) را که یک دوز 2 × 1013 گرم بر کیلوگرم وزن بدن HEMGENIX به صورت داخل وریدی دریافت کردند، ثبت نام کردند. سه بیمار در مطالعه 1 و 50 نفر از 54 بیمار از مطالعه 2 دوره پیگیری 5 ساله خاص مطالعه را تکمیل کردند. هیچ واکنش جانبی جدی گزارش نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در ≥5٪ از بیماران پس از مصرف در جدول 4 فهرست شده است: جدول 4. عوارض جانبی (بروز ≥5%) پس از درمان با HEMGENIX ماه 0-24 عوارض جانبی ≥5% بیماران (%) (N = 57) آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 23 (40%) سردرد 10 (18%) 10 (18%) علائم کراتین خون 4-4% (4% F2-4 افزایش یافت) واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون: علائم در حین و بعد از انفوزیون به ترتیب در 7 و 12 بیمار رخ داد. انفوزیون به طور موقت قطع شد و پس از درمان با آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدها در 3 بیمار با سرعت انفوزیون آهسته تر از سر گرفته شد. یازده بیمار در روز یا روز پس از انفوزیون بهبود یافتند و هشت بیمار طی 8 روز پس از تزریق بهبود یافتند. (به زیر مراجعه کنید) 19 (33%) حساسیت مفرط 2 واکنش های حساسیت مفرط در عرض 12-10 دقیقه پس از شروع انفوزیون HEMGENIX رخ داد. یک بیمار نیاز به درمان حمایتی داشت و تنها 10 درصد از دوز مورد نظر HEMGENIX را دریافت کرد. بیمار دیگر درمان حمایتی دریافت نکرد و دوز کامل HEMGENIX را دریافت کرد. علائم در هر دو بیمار در یک روز برطرف شد. (4%) خستگی 7 (12%) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 24 (42%) حالت تهوع 4 (7%) ضعف 7 (12%) ترانس آمینازهای کبدی به مدت 3 ماه به صورت هفتگی و پس از آن تا 1 سال پس از تجویز HEMGENIX به صورت ماهانه پایش شدند. 23 بیمار وجود داشتند که بدون علامت مقادیر ALT > ULN در طی 2 سال اول پس از تجویز داشتند (متوسط ​​ALT = 65، محدوده = 41-275). هفده نفر از 23 بیمار در 4 ماه اول پس از تجویز HEMGENIX سطوح ALT را افزایش دادند. 6 بیمار باقیمانده بین ماههای 4-24 سطح ALT بالا داشتند. سطح ALT در 9 بیمار در پایان دوره پیگیری 2 ساله افزایش یافت. چهار بیمار افزایش ALT >2-3× ULN (محدوده = 89 IU/L – 130 IU/L)، یک بیمار افزایش ALT > 3-5× ULN (محدوده = 157 IU/L – 214 IU/L) و یک بیمار افزایش ALT (2×5 IU/L) داشتند. بیماری که دارای افزایش ALT > 5× ULN بود، 3 هفته پس از تجویز HEMGENIX رخ داد. هفده بیمار باقیمانده افزایش ALT ≤2× ULN داشتند. 9 بیمار با افزایش ALT یک دوره کوتاه از کورتیکواستروئیدها را بر اساس برنامه ای که در جدول 5 ذکر شده است دریافت کردند. زمان متوسط ​​(محدوده) تا شروع کورتیکواستروئید 41 (22-61) روز بود. میانگین (محدوده) مدت درمان با کورتیکواستروئید برای ALT بالا 73 (51-130) روز بود. 14 بیمار سطح ALT بالا داشتند و با کورتیکواستروئیدها درمان نشدند. جدول 5. درمان پردنیزولون در مطالعات بالینی با HEMGENIX: داروهای جدول زمانی معادل پردنیزولون نیز ممکن است استفاده شوند. در صورت عدم موفقیت درمان پردنیزولون یا منع مصرف، می توان یک رژیم ترکیبی سرکوب کننده ایمنی یا استفاده از سایر محصولات را در نظر گرفت. کاهش کورتیکواستروئید ممکن است بر اساس روند کاهش ALT، فعالیت فاکتور IX، وضعیت پزشکی بیمار، تحمل به کورتیکواستروئید، و واکنش های نامطلوب به درمان با کورتیکواستروئید، فردی باشد. دوز خوراکی پردنیزولون (میلی گرم در روز) هفته 1 60 هفته 2 40 هفته 3 30 هفته 4 30 دوز نگهدارنده تا زمانی که سطح ALT به سطح اولیه بازگردد 20 دوز کاهش یافته پس از رسیدن به سطح پایه ALT کاهش دوز روزانه به میزان 5 میلی گرم در هفته در 5 سال بعد از درمان 2 تا 5 سال قبل از درمان ALT بالاتر از ULN پس از درمان (ALT میانه = 72، محدوده = 42-65) و با درمان نشدند کورتیکواستروئیدها در آن دوره از 14 بیمار، 6 بیمار قبل از سال 2 ALT > ULN را افزایش داده بودند. در پایان دوره پیگیری 5 ساله، 6 بیمار دارای مقادیر ALT > ULN (میانگین = 63، محدوده = 49-119) بودند. دو نفر از 6 بیمار دلایل جایگزینی داشتند که افزایش ALT آنها را توضیح می داد. دو بیمار تحت درمان با کورتیکواستروئیدها در سال اول پیگیری، قبلاً مقادیر ALT > ULN را قبل از درمان داشتند و در طول پیگیری 5 ساله همچنان افزایش ALT داشتند. سایر واکنش‌های جانبی مهم از نظر بالینی شامل کارسینوم سلول‌های کبدی در یک بیمار با عوامل خطر قبلی برای ابتلا به سرطان کبد (سابقه عفونت‌های هپاتیت B و هپاتیت C و مصرف الکل) است، که در آن ارتباط به احتمال زیاد مرتبط با درمان HEMGENIX بر اساس آنالیزهای محل ادغام ناقل و توالی‌یابی کل ژنوم ارزیابی شد.

12.1 مکانیسم عمل HEMGENIX یک ژن درمانی مبتنی بر سروتیپ 5 (AAV5) ویروس مرتبط با آدنو است که برای ارائه یک کپی از ژن کدکننده گونه پادوا فاکتور 9 انعقادی انسانی (hFIX-Padua) طراحی شده است. انفوزیون داخل وریدی یکباره HEMGENIX منجر به انتقال سلولی و افزایش فعالیت فاکتور IX در گردش خون در بیماران مبتلا به هموفیلی B می شود.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت فاکتور IX میانگین سطوح فعالیت فاکتور IX در طول زمان، همانطور که با سنجش یک مرحله ای [مبتنی بر زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT)] اندازه گیری شده است در جدول 6 خلاصه شده است. بیماران به میانگین (± انحراف معیار) بدون آلودگی (یعنی بدون در نظر گرفتن اندازه‌گیری‌ها در پنج نیمه عمر درمان جایگزینی فاکتور IX) سطح فعالیت فاکتور IX 39٪ (18.7 ±)، 41.5٪ (21.7 ±)، 36.9٪ (± 21.4)، (± 0.4)، (31.0±٪)، (31.0±٪)، (31.0±٪)، (31.0±٪) بود. 15.7) از نرمال به ترتیب در 6، 12، 18، 24 و 60 ماهگی. زمان شروع بیان پروتئین فاکتور IX پس از دوز با اولین اندازه گیری بدون آلودگی در هفته 3 در مطالعه اثربخشی بالینی (N = 54) قابل تشخیص بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 6. خلاصه فعالیت فاکتور IX غیر آلوده در طول زمان پس از تجویز 2 × 10 13 gc/kg HEMGENIX [FAS; One-Stage (aPTT-Based) Assay] Factor IX Activity in % (One-stage) Subject Number ( Contaminated and missing values are not shown here. Specifically, the number of patients excluded for contamination with Factor IX replacement therapy at Week 3, Month 3, Month 6, Month 12, Month 18, Month 24, Month 36, ماه 48 و ماه 60 به ترتیب 10، 3، 3، 3، 3، 2، 2، 3، 1 بودند. n) میانه (حداقل، حداکثر) میانگین (SD) اختصارات: SD = انحراف استاندارد; FAS = مجموعه کامل آنالیز شامل همه 54 بیمار دوز مصرف شده. حداقل = حداقل حداکثر = حداکثر. مقادیر فعالیت فاکتور IX غیر آلوده اندازه گیری را در پنج نیمه عمر درمان جایگزینی فاکتور IX حذف می کند. هفته 3 43 23.7 (4.9، 56.7) 26.8 (12.7) ماه 3 51 33.8 (7.6، 91.0) 36.8 (18.2) ماه 6 51 37.3 (8.2، 97.1) 39.0 ماه 39.0 (5.9، 113.0) 41.5 (21.7) ماه 18 50 33.6 (4.5، 122.9) 36.9 (21.4) ماه 24 50 33.9 (4.7، 99.2) 36.7 (19.0) 36.7 (19.0) (19.0) ماه 18.8 38.6 (17.8) ماه 48 47 34.6 (4.7، 80.1) 37.4 (16.7) ماه 60 48 35.5 (5.5، 74.5) 36.1 (15.7) در مطالعه اثربخشی بالینی با HEMGENIX، فعالیت فاکتور IX پس از دوز اندازه گیری شده با سنجش سوبسترای کروموژنیک (CSA) مقادیر کمتری را با میانگین نسبت فعالیت فاکتور IX CSA به OSA از 0.41 تا 0.55 بازگرداند. فارماکودینامیک در جمعیت های خاص داده های محدود سنی (N = 7) از زیر گروه 60 تا 75 سال نشان داد که میانگین سطوح فعالیت فاکتور IX در این زیر گروه تقریباً 2 برابر بیشتر از زیر گروه سنی 18 تا < 40 سال (N = 31)، اما قابل مقایسه با 40 تا <60 سال (زیرگروه 1 = N سال) بود. اختلال کبدی در مطالعه اثربخشی بالینی، بیماران با درجات متفاوتی از پاتولوژی کبدی پایه، به‌ویژه درجه استئاتوز کبدی با نمره پارامتر کاهش کنترل‌شده (CAP) ≥S2 (≥260 دسی‌بل در متر؛ محدوده: 262 تا 400؛ nsus 6/m<0:12) 100 تا 259؛ n = 28;) و نمره از دست رفته (n = 14) مقایسه شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. میانگین (± انحراف معیار) فعالیت فاکتور IX غیرآلوده برای زیرگروه‌های <S2 در مقابل ≥S2 در ماه‌های 6، 12، 18 و 24 پس از دوز 40.8 (20.1±) در مقابل 34.5 (±13.7)، 46.4 (±28.6) (24.1±) بود. (25.7±) در مقابل 29.2 (±13.7)، و 40.2 (±19.8) در مقابل 28.4 (±13.1) به ترتیب. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پیشرفته و فیبروز پیشرفته (الاستوگرافی به عنوان مثال، ≥9 کیلو پاسکال، یا نشان دهنده یا برابر با بیماری METAVIR مرحله 3)، مورد مطالعه قرار نگرفتند. اختلال کلیوی در مطالعه اثربخشی بالینی، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین (CLcr) = 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه تعریف شده توسط معادله Cockcroft-Gault، n = 7) حدود 37٪ فعالیت فاکتور IX بالاتری نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی داشتند (CLcr = 4/5 CLcr) تجویز HEMGENIX. یک آزمودنی با نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr = 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) فعالیت فاکتور IX مشابه بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی داشت. HEMGENIX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr = 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی (CLcr< 15 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفت.

12.3 فارماکوکینتیک توزیع بیولوژیکی ناقل (در داخل بدن) و ریزش ناقل (دفع/ ترشح) داده های غیر بالینی توزیع زیستی HEMGENIX پس از تجویز داخل وریدی در موش های نر سالم و پستانداران غیر انسانی (NHPs) مورد ارزیابی قرار گرفت. بالاترین سطوح DNA ناقل در کبد و غدد فوق کلیوی در هر دو گونه مشاهده شد. DNA ناقل همچنین در تمام بافت‌های تولید مثلی (اپیدیدیم، وزیکول‌های منی و بیضه‌ها) شناسایی شد. در یک مطالعه جفت گیری که یک سلف HEMGENIX را ارزیابی می کرد، انتقال DNA ناقل به موش های ماده ساده به دنبال جفت گیری با نرهای دوزدار مشاهده نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. داده های بالینی پس از تجویز سلف HEMGENIX در دوزهای 5×1012 (N = 5) و 2×1013 gc/kg (N = 5) در یک مطالعه بالینی، ریزش ناقل در خون، بزاق، ترشحات بینی، مایع منی، ادرار و مدفوع ارزیابی شد. پاکسازی DNA ناقل همانطور که با بیش از 3 اندازه گیری متوالی زیر حد تشخیص (LOD) تأیید شد، با استفاده از روش کمی PCR برای تشخیص DNA ناقل، در همه بیماران در هر دو سطح دوز از همه ماتریس ها به جز برای مایع منی، که در آن پاکسازی در 9/10 بیمار به دست آمد، به دست آمد. یک آزمودنی به دلیل شرایط پزشکی تاریخی قادر به تولید مایع منی نبود و بنابراین، ریزش مایع منی قابل ارزیابی نبود. حداکثر زمان پاکسازی DNA ناقل 22 هفته برای ادرار، 26 هفته برای بزاق و ترشحات بینی، 40 هفته برای مدفوع، 52 هفته برای مایع منی و 159 هفته برای خون بود. متعاقباً، ریزش ناقل در خون و مایع منی پس از تجویز HEMGENIX در 2 مطالعه بالینی مشخص شد. در یک مطالعه بالینی اولیه (N = 3)، پاکسازی DNA ناقل از مایع منی و خون (یعنی با بیش از 3 اندازه گیری متوالی زیر LOD DNA ناقل تایید شد) به ترتیب در 2/3 بیمار و در همه بیماران، پس از 3 سال پس از تجویز به دست آمد. یک آزمودنی تعداد مورد نیاز نمونه منی را برای ارزیابی وضعیت ریزش طبق تعریف ≥3 اندازه گیری متوالی زیر LOD DNA ناقل برنگرداند. در مطالعه اثربخشی بالینی (N = 54)، در مجموع 56٪ (30/54) از بیماران به عدم وجود DNA ناقل از خون و 69٪ (37/54) از مایع منی تا 24 ماه، طبق تعریف، دست یافتند. 9 بیمار برای مایع منی و 5 بیمار برای خون، تعداد نمونه مورد نیاز را برای ارزیابی وضعیت ریزش طبق تعریف ≥3 اندازه‌گیری متوالی زیر LOD DNA ناقل برگرداندند. با در نظر گرفتن نتایج به‌دست‌آمده از 2 نمونه متوالی موجود زیر LOD، در مجموع 74 درصد (54/40) و 87 درصد (54/47) بیماران به‌ترتیب در 24 ماه پس از تجویز به فقدان DNA ناقل از خون و منی رسیده‌اند. در ماه 60، پاکسازی DNA ناقل، طبق تعریف و محاسبه نمونه های از دست رفته، در 90.7٪ (49/54) از بیماران در خون و در 83.3٪ (45/54) ​​از بیماران در مایع منی تایید شد.

12.6 ایمنی زایی در مطالعه اثربخشی بالینی (N=54)، پاسخ ایمنی هومورال پایدار به کپسید تزریق شده AAV5 در تمام بیماران پس از درمان با HEMGENIX مشاهده شد. سطح آنتی بادی ضد AAV5 خنثی‌کننده تا هفته 3 پس از تجویز بالاتر از حد بالایی تعیین مقدار شد و همانطور که در ماه 60 پس از مصرف اندازه‌گیری شد، همچنان بالا باقی ماند. تجویز مجدد HEMGENIX در حضور تیتر آنتی بادی ضد AAV5 بالا ارزیابی نشده است.