اتراسیمود

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت: ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در طول درمان و تا 5 هفته پس از قطع آن، عفونت را تحت نظر داشته باشید. در صورت بروز عفونت جدی، درمان را قطع کنید. از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان و تا 5 هفته پس از آن خودداری کنید. (5.1)
• برادی آریتمی و تاخیر در هدایت دهلیزی: ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب و تاخیر در هدایت AV شود. قبل از شروع درمان، یک نوار قلب (ECG) برای ارزیابی ناهنجاری های هدایت قلبی از قبل موجود دریافت کنید. برای ناهنجاری های هدایتی یا مصرف همزمان با سایر داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند، مشاوره قلب و عروق را در نظر بگیرید. (2.1، 5.2، 7)
• آسیب کبدی: افزایش آمینوترانسفرازها ممکن است رخ دهد. قبل از شروع VELSIPITY سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین را دریافت کنید. در صورت تایید آسیب جدی کبدی، آن را قطع کنید. (2.1، 5.3)
• ادم ماکولا: ممکن است خطر ادم ماکولا را افزایش دهد. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با VELSIPITY انجام دهید. به طور دوره‌ای ارزیابی فوندوس، از جمله ماکولا، در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شود، انجام دهید. در صورت ایجاد ادم ماکولا، VELSIPITY را قطع کنید. (2.1، 5.4)
• افزایش فشار خون: فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.5)
• خطر جنین: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در طول درمان و تا یک هفته پس از قطع VELSIPITY از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ( 5.6 , 8.3 )
• بدخیمی های پوستی: قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان معاینه پوست انجام دهید، به خصوص اگر عوامل خطر وجود داشته باشد. ضایعات پوستی مشکوک را به سرعت ارزیابی کنید. (2.1، 5.7)
• سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت بروز علائم، یک معاینه فیزیکی و عصبی انجام دهید و MRI را در نظر بگیرید. (5.8)
• اثرات تنفسی: ممکن است باعث کاهش عملکرد ریوی شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، عملکرد ریه را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، اسپیرومتری). (5.9)
• اثرات افزودنی ناخواسته سیستم ایمنی ناشی از درمان قبلی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا تعدیل کننده سیستم ایمنی: نیمه عمر و نحوه عمل درمان های قبلی را در نظر بگیرید. (5.10)
• اثرات سیستم ایمنی پس از قطع VELSIPITY: در صورت استفاده همزمان از سرکوب کننده های ایمنی، بیماران را از نظر عوارض عفونی تا 5 هفته پس از آخرین دوز VELSIPITY تحت نظر بگیرید. (5.11)

5.1 عفونت ها خطر عفونت VELSIPITY باعث کاهش میانگین تعداد لنفوسیت های خون محیطی به تقریباً 45٪ مقادیر پایه در هفته 52 می شود، زیرا به دلیل جداسازی برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفاوی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. بنابراین VELSIPITY ممکن است حساسیت به عفونت ها را افزایش دهد. در ارتباط با سایر تعدیل کننده های گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی گزارش شده است. قبل از شروع درمان، یک CBC اخیر (یعنی در عرض 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی UC) شامل تعداد لنفوسیت ها به دست آورید. شروع VELSIPITY در بیماران مبتلا به عفونت فعال را تا زمان رفع عفونت به تاخیر بیندازید. در UC-1، میزان کلی عفونت در افراد تحت درمان با VELSIPITY 24.9٪ در مقایسه با 22.2٪ در افرادی که دارونما دریافت کردند، بود. در داده‌های تلفیقی از UC-2 و UC-3، میزان کلی عفونت در افراد تحت درمان با VELSIPITY 14.0 درصد در مقایسه با 11.8 درصد در افراد دریافت‌کننده دارونما بود. شایع ترین عفونت ها عفونت های دستگاه ادراری و عفونت های ویروسی تبخال در UC-1 و عفونت های دستگاه ادراری در UC-2 و UC-3 بودند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نسبت افراد تحت درمان با VELSIPITY که تعداد لنفوسیت کمتر از 0.2 x 109 / L را تجربه کردند، 5.5٪ در UC-1 و 0.6٪ در UC-2 و UC-3 بود. این حوادث منجر به قطع درمان نشد. تعداد لنفوسیت‌های مطلق خون محیطی در 90 درصد افراد طی 4 تا 5 هفته پس از قطع درمان به محدوده طبیعی بازگشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با VELSIPITY را قطع کنید. از آنجایی که اثرات فارماکودینامیکی باقیمانده، مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت‌های محیطی، ممکن است تا 5 هفته پس از قطع VELSIPITY باقی بماند، مراقبت از عفونت باید در طول این دوره ادامه یابد. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) یک عفونت ویروسی فرصت طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می شود که معمولاً در بیمارانی که دچار نقص ایمنی هستند رخ می دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. PML در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (MS) که با تعدیل کننده‌های گیرنده S1P درمان می‌شوند گزارش شده است و با برخی از عوامل خطر (مانند بیماران دچار نقص ایمنی، پلی‌تراپی با سرکوب‌کننده‌های ایمنی و مدت زمان استفاده) مرتبط است. بر اساس داده‌های بیماران مبتلا به MS، طول مدت درمان طولانی‌تر خطر ابتلا به PML را در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P افزایش می‌دهد و اکثر موارد PML در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P به مدت حداقل 18 ماه رخ داده است. VELSIPITY برای درمان ام اس اندیکاسیون ندارد. پزشکان باید مراقب علائم بالینی یا یافته های عصبی غیرقابل توضیحی باشند که ممکن است نشان دهنده PML باشد. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. در صورت مشکوک بودن به PML، درمان با VELSIPITY باید تا زمانی که PML توسط یک ارزیابی تشخیصی مناسب کنار گذاشته شود، متوقف شود. اگر PML تایید شد، درمان با VELSIPITY را قطع کنید. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در بیماران ام اس تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P که دچار PML شده و متعاقباً درمان را قطع کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود. عفونت های ویروسی هرپس انسفالیت هرپس سیمپلکس، مننژیت واریسلا زوستر و عفونت های ویروسی هرپس موضعی با تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. در UC-1، هرپس زوستر در 0.7٪ از افراد تحت درمان با VELSIPITY و در هیچ یک از افرادی که دارونما دریافت کردند گزارش شد. بیماران بدون سابقه تایید شده توسط متخصصین بهداشت و درمان واریسلا (آبله مرغان)، یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV)، باید قبل از شروع VELSIPITY (به واکسیناسیون مراجعه کنید) از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند. عفونت کریپتوکوک مواردی از مننژیت کریپتوکوکی کشنده (CM) و عفونت های کریپتوکوکی منتشر با تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. پزشکان باید مراقب علائم بالینی یا علائم CM باشند. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک دارند باید تحت ارزیابی و درمان تشخیصی سریع قرار گیرند. درمان VELSIPITY باید تا زمانی که عفونت کریپتوکوک حذف نشود، به حالت تعلیق درآید. اگر CM تشخیص داده شود، درمان مناسب باید آغاز شود. درمان قبلی و همزمان با درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا غیر کورتیکواستروئیدی، VELSIPITY در ترکیب با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی، یا سرکوب‌کننده سیستم ایمنی غیر کورتیکواستروئیدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف همزمان این درمان‌ها با VELSIPITY و در هفته‌های پس از مصرف به دلیل خطر اثرات سرکوب‌کننده ایمنی افزایشی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. واکسیناسیون بیماران بدون سابقه تایید شده توسط متخصصین بهداشت و درمان واریسلا (آبله مرغان) یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV) باید قبل از شروع VELSIPITY برای آنتی بادی های VZV آزمایش شوند. یک دوره کامل واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با VELSIPITY توصیه می شود، پس از آن شروع درمان با VELSIPITY باید به مدت 4 هفته به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد. هیچ اطلاعات بالینی در مورد ایمنی و اثربخشی واکسیناسیون در بیمارانی که VELSIPITY مصرف می کنند در دسترس نیست. اگر در طول درمان VELSIPITY انجام شود، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. اگر واکسن زنده ضعیف شده مورد نیاز است، حداقل 4 هفته قبل از شروع VELSIPITY تزریق شود. از مصرف واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با VELSIPITY و به مدت 5 هفته پس از آن خودداری کنید. قبل از شروع درمان VELSIPITY، ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید.

5.2 برادی آریتمی و تاخیر در هدایت دهلیزی شروع VELSIPITY ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب و تاخیر در هدایت AV شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش ضربان قلب شروع VELSIPITY ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب شود. پس از اولین دوز VELSIPITY 2 میلی گرم، افراد مبتلا به UC بیشترین کاهش میانگین را از پایه در ضربان قلب 7.2 ضربان در دقیقه در ساعت 3 در UC-1 و ساعت 2 در UC-2 تجربه کردند. در UC-1، برادی کاردی در روز شروع درمان در 1٪ از افراد تحت درمان با VELSIPITY گزارش شد در مقایسه با هیچ یک از افراد که دارونما دریافت کردند. در روز 2، برادی کاردی در 1 نفر (0.3٪) تحت درمان با VELSIPITY گزارش شد در مقایسه با هیچ یک از افراد دریافت کننده دارونما. در UC-2 و UC-3، برادی کاردی در روز شروع درمان در 2.9٪ از افراد تحت درمان با VELSIPITY گزارش شد، در حالی که هیچ یک در افرادی که دارونما دریافت کردند. در روز 2، برادی کاردی در 1 نفر (0.3٪) تحت درمان با VELSIPITY گزارش شد در مقایسه با هیچ یک از افراد دریافت کننده دارونما. آزمودنی هایی که برادی کاردی را تجربه کردند عموماً بدون علامت بودند. تعداد کمی از افراد علائمی مانند سرگیجه را تجربه کردند و این علائم بدون مداخله برطرف شد. تأخیر در هدایت دهلیزی شروع VELSIPITY ممکن است منجر به تأخیر انتقال AV گذرا شود. در روز شروع درمان با VELSIPITY 2 میلی گرم، بلوک های موبیتز نوع I AV درجه اول یا دوم در 0.7٪ از افراد تحت درمان با VELSIPITY در مقایسه با هیچ یک در دارونما در UC-1، و در 0.8٪ از افراد تحت درمان با VELSIPITY در مقایسه با هیچ یک در گروه دارونما در U-3-UC مشاهده شد. در UC-1، UC-2 و UC-3، بلوک های موبیتز نوع II درجه دوم یا سوم AV در افراد تحت درمان با VELSIPITY گزارش نشد. اگر درمان با VELSIPITY در نظر گرفته می شود، باید از یک متخصص قلب برای این افراد مشورت شود:

• با طولانی شدن قابل توجه QT (QTcF ≥450 میلی ثانیه در مردان، ≥470 میلی ثانیه در زنان)
• با آریتمی هایی که نیاز به درمان با داروهای ضد آریتمی کلاس I یا کلاس III یا داروهای طولانی کننده QT دارند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]
• با بیماری ایسکمیک قلبی ناپایدار، نارسایی قلبی کلاس I یا II، سابقه ایست قلبی، بیماری عروق مغزی، یا فشار خون بالا کنترل نشده [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]
• با ضربان قلب در حالت استراحت کمتر از 50 ضربه در دقیقه
• با سابقه برادی کاردی علامت دار، سنکوپ قلبی عود کننده، یا آپنه خواب درمان نشده شدید
• با سابقه بلوک AV درجه دوم Mobitz نوع I، مگر اینکه بیمار دارای ضربان ساز فعال باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] 5.3 آسیب کبدی افزایش آمینوترانسفرازها ممکن است در بیماران دریافت کننده VELSIPITY رخ دهد. در UC-1، افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 4.5٪ از افراد دریافت کننده VELSIPITY و 2.1٪ از افرادی که دارونما دریافت کردند رخ داد. در UC-2 و UC-3، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در 2.5٪ از افراد دریافت کننده VELSIPITY و 0.5٪ از افرادی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. قبل از شروع VELSIPITY، سطوح ترانس آمیناز و بیلی روبین را، اگر اخیراً در دسترس نیست (یعنی در 6 ماه گذشته) دریافت کنید. ترانس آمینازها و بیلی روبین را در بیمارانی که علائم نشان دهنده اختلال عملکرد کبدی دارند، مانند حالت تهوع، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره دریافت کنید. در صورت تایید آسیب جدی کبدی، VELSIPITY را قطع کنید.

5.4 تعدیل کننده های گیرنده ادم ماکولا S1P، از جمله VELSIPITY، با افزایش خطر ادم ماکولا مرتبط است. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با VELSIPITY انجام دهید. به طور دوره‌ای ارزیابی فوندوس، از جمله ماکولا، در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شود، انجام دهید. ادم ماکولا در یک دوره زمانی طولانی (یعنی 6 ماه) می تواند منجر به از دست دادن بینایی دائمی شود. در صورت ایجاد ادم ماکولا، VELSIPITY را قطع کنید.

5.5 افزایش فشار خون در UC-1 و UC-2 و UC-3، افراد تحت درمان با VELSIPITY میانگین افزایش تقریباً 1 تا 4 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک و تقریباً 1 تا 2 میلی متر جیوه در فشار خون دیاستولیک در مقایسه با کمتر از 1.5 میلی متر جیوه و کمتر از 1 میلی متر جیوه در افراد دریافت کننده دارو داشتند. این افزایش ابتدا پس از 2 هفته درمان مشاهده شد و در محدوده میانگین مشخص شده افزایش فشار خون در طول درمان باقی ماند. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در UC-1 گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فشار خون را در طول درمان با VELSIPITY کنترل کنید و به طور مناسب مدیریت کنید.

5.6 خطر جنین بر اساس مطالعات حیوانی، VELSIPITY ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی انجام شده در موش و خرگوش، سمیت جنینی با تجویز اتراسیمود در دوزهای مرتبط بالینی مشاهده شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر برای جلوگیری از بارداری در طول و یک هفته پس از قطع VELSIPITY استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.7 بدخیمی های پوستی خطر بدخیمی های پوستی (شامل کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی و ملانوم) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P در کارآزمایی های کنترل شده افزایش می یابد. سارکوم کاپوزی و کارسینوم سلول مرکل نیز در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P در شرایط پس از فروش گزارش شده است. معاینات پوستی قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و پس از آن به صورت دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. در بیمارانی که VELSIPITY مصرف می کنند، فتوتراپی همزمان با اشعه UV-B یا فتوشیمی درمانی PUVA توصیه نمی شود.

5.8 سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیماران دریافت کننده تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. اگر بیمار هر گونه علائم/نشانه عصبی یا روانپزشکی (مانند نقص شناختی، تغییرات رفتاری، اختلالات بینایی قشر مغز یا سایر علائم/نشانه های عصبی قشر مغزی) را بروز دهد، هر علامت/نشانه ای که حاکی از افزایش فشار داخل جمجمه باشد، یا تسریع در معاینه عصبی فیزیولوژیکی، باید معاینه عصبی فیزیولوژیکی را تسریع کند. و باید ام آر آی را در نظر گرفت. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، درمان با VELSIPITY را قطع کنید.

5.9 اثرات تنفسی کاهش در حجم بازدمی اجباری مطلق در طی 1 ثانیه (FEV 1) در افراد تحت درمان با VELSIPITY در اوایل 3 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد. در UC-1، کاهش FEV 1 مطلق از سطح پایه در افراد تحت درمان با VELSIPITY در مقایسه با دارونما 79 میلی لیتر (95% فاصله اطمینان: 152-، 5-) در 3 ماه بود. در UC-2، کاهش FEV 1 مطلق مشاهده نشد. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش FEV 1 پس از قطع دارو وجود ندارد. در UC-1 و UC-2، افراد مبتلا به UC و آسم و/یا بیماری مزمن انسدادی ریه با VELSIPITY درمان شدند. با این حال، تفسیر تغییرات در معیارهای تست عملکرد ریوی در این جمعیت به دلیل حجم نمونه کوچک محدود است. ارزیابی اسپیرومتری عملکرد تنفسی باید در طول درمان با VELSIPITY در صورت اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.10 اثرات سیستم ایمنی افزودنی ناخواسته ناشی از درمان قبلی با داروهای سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی هنگام تغییر به VELSIPITY از داروهایی با اثرات ایمنی طولانی مدت، نیمه عمر و نحوه عملکرد این داروها را در نظر بگیرید تا از اثرات متقابل سرکوب کننده ایمنی افزایشی ناخواسته اجتناب کنید.

5.11 اثرات سیستم ایمنی پس از توقف VELSIPITY پس از توقف VELSIPITY، تعداد لنفوسیت ها در 90٪ از افراد ظرف 4 تا 5 هفته پس از توقف VELSIPITY به محدوده طبیعی بازگشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. استفاده از سرکوب‌کننده‌های ایمنی در این دوره ممکن است منجر به اثر افزایشی بر روی سیستم ایمنی شود، و بنابراین بیمارانی را که همزمان با سرکوب‌کننده‌های ایمنی مصرف می‌کنند، از نظر عوارض عفونی تا 5 هفته پس از آخرین دوز VELSIPITY تحت نظر قرار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

نارسایی شدید کبدی: مصرف آن توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in females exposed to VELSIPITY during pregnancy. Pregnant females exposed to VELSIPITY and healthcare providers are encouraged to contact the pregnancy registry by calling 1-800-616-3791. Risk Summary Based on findings from animal studies, VELSIPITY may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Available data from reports of pregnancies from the clinical development program with VELSIPITY are insufficient to identify a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or other adverse maternal or fetal outcomes. There are risks to the mother and the fetus associated with increased disease activity in women with inflammatory bowel disease during pregnancy (see Clinical Considerations ). In animal reproduction studies, administration of etrasimod during organogenesis produced adverse effects on development, including embryolethality and fetal malformations, in both rats and rabbits at maternal exposures 5 and 6 times, respectively, the exposure at the maximum recommended human dose (MRHD). Administration of VELSIPITY to pregnant rats during organogenesis through lactation resulted in decreased pup growth and viability at maternal exposures 5 times the exposure at the MRHD, as well as impaired reproductive performance in first generation offspring, including decreased implantations and increased pre-implantation loss at maternal exposures 24 times the exposure at the MRHD (see Data ) . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Published data suggest that the risk of adverse pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease is associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2500 g) infants, and small for gestational age at birth. Data Animal Data In an embryo-fetal development study in pregnant rats, etrasimod was orally administered at 1, 2, or 4 mg/kg/day (5, 11, and 21 times the exposure at the MRHD of 2 mg, based on AUC comparison) during the period of organogenesis, from gestation day 6 to 17. No maternal toxicity was observed up to 21 times the exposure at the MRHD. Increased post-implantation loss with a corresponding decrease in the number of viable fetuses was observed at 4 mg/kg/day (21 times the exposure at the MRHD). Etrasimod-related fetal external and/or visceral malformations were noted at all dose levels (≥5 times the exposure at the MRHD). In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits, etrasimod was orally administered at 2, 10, or 20 mg/kg/day (0.8, 6, and 11 times the exposure at the MRHD of 2 mg, based on AUC comparison) during the period of organogenesis, from gestation day 7 to 20. Increased post-implantation loss with a corresponding decrease in the number of viable fetuses was observed at 10 and 20 mg/kg/day (6 and 11 times the exposure at the MRHD). Etrasimod-related fetal malformations including aortic arch defects and fused sternebrae were noted at 10 and/or 20 mg/kg/day (6 and 11 times the exposure at the MRHD). There were no adverse effects on embryofetal development at 2 mg/kg/day (less than the exposure at the MRHD). In a pre- and post-natal development study in rats, etrasimod was orally administered at 0.4, 2, or 4 mg/kg/day (2, 10, and 24 times the exposure at the MRHD of 2 mg, based on AUC comparison) throughout pregnancy and lactation, from gestation day 6 through lactation day 20. Mortality during delivery and impaired maternal performance including increased post-implantation loss, increased number of females with stillborn pups, increased number of stillborn pups per litter, decreased viability index, and/or decreased lactation index was observed at 2 and 4 mg/kg/day (10 and 24 times the exposure at the MRHD). Etrasimod was detected in the plasma of F1 offspring, indicating exposure from the milk of the lactating dam. Decreased pup body weights were observed during the preweaning period at all dose levels (maternal exposures ≥2 times the exposure at the MRHD), and decreased pup viability was observed at 2 and 4 mg/kg/day (maternal exposures 10 and 24 times the exposure at the MRHD). Reduced fertility and reproductive performance including reduction in implantations and increased preimplantation loss in F1 offspring occurred at the highest dose tested (maternal exposures 24 times the exposure at the MRHD).

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of etrasimod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. When etrasimod was orally administered to female rats during pregnancy and lactation, etrasimod was detected in the plasma of the offspring, suggesting excretion of etrasimod in milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for VELSIPITY and any potential adverse effects on the breastfed infant from VELSIPITY or from the underlying maternal condition.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on animal data, VELSIPITY may cause fetal harm when administered to pregnant women [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Contraception Females Before initiation of VELSIPITY treatment, females of reproductive potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for effective contraception during treatment with VELSIPITY and for one week following the last dose [see Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.1) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of VELSIPITY in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Of the 577 VELSIPITY-treated subjects in the three clinical trials (UC-1, UC-2, and UC-3), 30 subjects (5%) were 65 years of age and older, while 3 subjects (<1%) were 75 years of age and older. Clinical studies of VELSIPITY did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger adult subjects. The pharmacokinetics of etrasimod are similar in subjects 65 years of age and older compared to younger adult subjects [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.6 Hepatic Impairment Etrasimod undergoes extensive hepatic metabolism . Exposure to etrasimod was similar in subjects with mild and moderate hepatic impairment (Child-Pugh A and B) compared to subjects with normal hepatic function; however, etrasimod exposure was increased in subjects with severe hepatic impairment (Child‑Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Use of VELSIPITY in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dosage adjustment is needed in patients with mild to moderate hepatic impairment.

8.7 CYP2C9 Poor Metabolizers Increased exposure of etrasimod in patients who are CYP2C9 poor metabolizers is expected with concomitant use of moderate to strong inhibitors of CYP2C8 or CYP3A4. Concomitant use of VELSIPITY is not recommended in these patients [see Clinical Pharmacology (12.3 , 12.5) ] .

12.1 Mechanism of Action Etrasimod is a sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulator that binds with high affinity to S1P receptors 1, 4, and 5 (S1P 1,4,5 ). Etrasimod has minimal activity on S1P 3 (25-fold lower than C max at the recommended dose) and no activity on S1P 2 . Etrasimod partially and reversibly blocks the capacity of lymphocytes to egress from lymphoid organs, reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. The mechanism by which etrasimod exerts therapeutic effects in UC is unknown but may involve the reduction of lymphocyte migration into the intestines.

12.2 Pharmacodynamics Reduction in Blood Lymphocyte Counts VELSIPITY causes a reduction in peripheral blood lymphocyte count [see Warnings and Precautions (5.1) ]. In UC-1 and UC-2, mean lymphocyte counts decreased to approximately 50% of baseline at 2 weeks (approximate mean blood lymphocyte counts 0.9 x 10 9 /L) and the lower lymphocyte counts were maintained during treatment with VELSIPITY. Dose-response relationship analysis indicates there is a dose-dependent reduction in blood lymphocyte counts. After discontinuing VELSIPITY 2 mg once daily, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 2.6 weeks, with approximately 90% of subjects in the normal range within 4.7 weeks. Reduction in Heart Rate and AV Conduction Delays VELSIPITY may result in a transient decrease in heart rate and AV conduction upon treatment initiation [see Warnings and Precautions (5.2) ]. In UC-1 and UC-2, the mean (SD) decrease in heart rate was 7.2 (8.98) bpm at 2 to 3 hours after the first dose of VELSIPITY on Day 1. Cardiac Electrophysiology At 2 times the maximum recommended dose, etrasimod does not cause clinically significant QTc interval prolongation. Pulmonary Function Reductions in absolute FEV 1 were observed in subjects treated with VELSIPITY [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Drug Interaction Studies No clinically significant differences in heart rate reduction were observed when etrasimod was used concomitantly with stable beta blocker treatment. The effect of concomitant use of etrasimod with a calcium channel blocker on heart rate reduction is unknown [see Drug Interactions (7) ] .

12.3 Pharmacokinetics Etrasimod mean (SD) steady-state maximum plasma concentration (C max ) was 113 (27.5) ng/mL and area under the time concentration curve at the dosing interval (AUC tau ) was 2162 (488) ng*h/mL at the recommended dosage. Etrasimod C max and AUC are approximately dose proportional from 0.7 mg to 2 mg (0.35 times up to the recommended dosage). Etrasimod steady state is reached within 7 days with an accumulation of approximately 2- to 3-fold compared to the first dose. Absorption The median (range) time to reach etrasimod C max (T max ) is approximately 4 hours (range 2 to 8 hours) after oral administration. Effect of Food No clinically significant differences in the pharmacokinetics of etrasimod were observed following administration of VELSIPITY with a high-fat meal (800 to 1000 calories) [see Dosage and Administration (2.2) ] . Distribution The mean apparent volume of distribution of etrasimod is 66 (24) L. Etrasimod plasma protein binding is 97.9%. Elimination The mean plasma elimination half-life (t 1/2 ) of etrasimod is approximately 30 hours with an apparent steady-state oral clearance of approximately 1 L/h after oral administration. Metabolism Etrasimod is metabolized by oxidation and dehydrogenation mediated primarily by CYP2C8, CYP2C9, and CYP3A4, with a minor contribution by CYP2C19 and CYP2J2. Etrasimod also undergoes conjugation primarily mediated by UGTs, with a minor contribution by sulfotransferases. Unchanged etrasimod is the main circulating component in plasma. Excretion Approximately 82% of total radioactive etrasimod dose was recovered in the feces and 5% in the urine within 336 hours. Approximately 11% of administered radioactive dose was excreted as unchanged etrasimod in feces and none was excreted unchanged in urine. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of etrasimod were observed based on age (>65 years), sex, body weight, race, ethnicity, disease (healthy subjects vs. subjects with ulcerative colitis), and severe renal impairment (eGFR ≤29 mL/min). Patients with Hepatic Impairment Etrasimod AUC increased by 13% in subjects with mild (Child-Pugh A), 29% in moderate (Child-Pugh B), and 57% in severe (Child-Pugh C) hepatic impairment, respectively, compared with subjects with normal liver function. No clinically significant difference in the unbound etrasimod AUC was observed [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug Interaction Studies Clinical Studies Combined moderate CYP2C9 and CYP3A4 inhibitors: Concomitant use of etrasimod with steady-state fluconazole (moderate CYP2C9 and CYP3A4 inhibitor) increased etrasimod AUC by 84% [see Drug Interactions (7) ] . Combined CYP3A4 (strong), CYP2C8 (moderate) and CYP2C9 (moderate) inducers: Concomitant use of etrasimod with rifampin (strong CYP3A4, moderate CYP2C8, and CYP2C9 inducer) decreased etrasimod AUC by 49% [see Drug Interactions (7) ]. Oral Contraceptives: No clinically significant differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 150 mcg levonorgestrel were observed when used concomitantly with etrasimod. Other Drugs: Itraconazole (a P-gp and strong CYP3A inhibitor) increased etrasimod AUC by 32%. Gemfibrozil (an inhibitor of OATP1B1 and OAT3 and a strong inhibitor of CYP2C8) increased etrasimod AUC by 36%. These effects are unlikely to be clinically significant. In Vitro Studies Based on in vitro studies, etrasimod is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4, nor an inducer of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Etrasimod is not an inhibitor of UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B17 in vitro. Etrasimod is not a substrate or an inhibitor of P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, and MATE2-K transporters.

12.5 فارماکوژنومیک فعالیت CYP2C9 در افراد دارای انواع ژنتیکی مانند آلل های CYP2C9*2 و CYP2C9*3 کاهش می یابد. تأثیر انواع ژنتیکی CYP2C9 بر فارماکوکینتیک اتراسیمود به طور مستقیم مورد ارزیابی قرار نگرفته است. هنگامی که VELSIPITY همزمان با مهارکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP2C8 یا CYP3A4 استفاده می‌شود، متابولیزه‌کننده‌های ضعیف CYP2C9 (مانند *2/*3، *3/*3) (به عنوان مثال *2/*3، *3/*3) ممکن است کلیرانس اتراسیمود را کاهش دهند. هنگامی که VELSIPITY همزمان با مهارکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP2C8 یا CYP3A4 استفاده می‌شود، متابولیسم‌های واسطه‌ای CYP2C9 (به عنوان مثال *1/*2، *1/*3، *2/*2) ممکن است کلیرانس اتراسیمود را کاهش دهند. با این حال، اثر بر قرار گرفتن در معرض VELSIPITY در متابولیسم‌های واسطه‌ای CYP2C9 با مهارکننده‌های همزمان CYP2C8 یا CYP3A4 مشخص نیست. شیوع فنوتیپ متابولیزه کننده ضعیف CYP2C9 در جمعیت های سفید پوست تقریباً 2 تا 3 درصد، در جمعیت های آسیایی 0.5 تا 4 درصد و در جمعیت های آفریقایی-آمریکایی کمتر از 1 درصد است. سایر آلل های کاهش یافته یا غیرعملکردی CYP2C9 (به عنوان مثال *5، *6، *8، *11) در جمعیت های آفریقایی-آمریکایی شیوع بیشتری دارند.