اتراویرین

بیماران بزرگسال: 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز بعد از غذا مصرف می شود. (2.1، 2.2، 2.4) بیماران باردار: 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز بعد از غذا مصرف می شود. (2.2) بیماران اطفال (از 2 سال تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 10 کیلوگرم): دوز اتراویرین بر اساس وزن بدن است و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند. قرص اتراویرین باید بعد از غذا مصرف شود. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده خوراکی اتراویرین برای بیماران بزرگسال 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز بعد از غذا مصرف می شود. نوع غذا بر قرار گرفتن در معرض اتراویرین تأثیری ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در دوران بارداری دوز خوراکی توصیه شده برای اتراویرین برای افراد باردار 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز پس از غذا مصرف می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید] 2.3 دوز توصیه شده کمتر از 2 سال تا 1 سال در کودکان. سن) دوز توصیه شده اتراویرین برای کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال سن و وزن حداقل 10 کیلوگرم بر اساس وزن بدن (به جدول 1 مراجعه کنید) از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز نمی کند. اتراویرین باید به صورت خوراکی و بعد از غذا مصرف شود. نوع غذا بر قرار گرفتن در معرض اتراویرین تأثیری ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده قرص اتراویرین برای بیماران اطفال 2 سال تا کمتر از 18 سال وزن بدن کیلوگرم (کیلوگرم) دوز بیشتر یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 100 میلی گرم دو بار در روز بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم تا کمتر از 25 میلی گرم تا 125 کیلوگرم در روز. 150 میلی گرم دو بار در روز بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم 200 میلی گرم دو بار در روز 2.4 روش مصرف به بیماران دستور دهید قرص(های) اتراویرین را به طور کامل با مایعی مانند آب ببلعند. بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص(های) اتراویرین نیستند، ممکن است قرص(ها) را در آب پراکنده کنند. به بیمار دستور دهید موارد زیر را انجام دهد: قرص(ها) را در 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) آب یا حداقل مایع کافی برای پوشش دارو قرار دهید، خوب هم بزنید تا آب شیری به نظر برسد، تقریباً 15 میلی لیتر (1 قاشق غذاخوری) مایع اضافه کنید. ممکن است از آب استفاده شود، اما مایعات دیگر، مانند آب پرتقال یا شیر، ممکن است طعم را بهبود بخشد. بیماران نباید قرص ها را بدون اضافه کردن آب در آب پرتقال یا شیر قرار دهند. از استفاده از نوشیدنی های گرم (درجه حرارت بیشتر از 104 درجه فارنهایت [بیشتر از 40 درجه سانتیگراد]) یا نوشیدنی های گازدار باید اجتناب شود. بلافاصله مخلوط را بنوشید، لیوان را چندین بار با آب پرتقال، شیر یا آب بشویید و هر بار شستشو را کاملاً ببلعید تا مطمئن شوید که بیمار کل دوز را مصرف می کند.

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده خوراکی اتراویرین برای بیماران بزرگسال 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز بعد از غذا مصرف می شود. نوع غذا بر قرار گرفتن در معرض اتراویرین تأثیری ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در دوران بارداری دوز توصیه شده خوراکی اتراویرین برای افراد باردار 200 میلی گرم (یک قرص 200 میلی گرمی یا دو قرص 100 میلی گرمی) دو بار در روز بعد از غذا مصرف می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (2 سال تا کمتر از 18 سال) دوز توصیه شده اتراویرین برای بیماران کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 10 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 1 را ببینید) که از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز نمی کند. اتراویرین باید به صورت خوراکی و بعد از غذا مصرف شود. نوع غذا بر قرار گرفتن در معرض اتراویرین تأثیری ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده قرص اتراویرین برای بیماران اطفال 2 سال تا کمتر از 18 سال وزن بدن کیلوگرم (کیلوگرم) دوز بیشتر یا مساوی 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 100 میلی گرم دو بار در روز بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم تا کمتر از 25 میلی گرم تا 125 کیلوگرم در روز. 150 میلی گرم دو بار در روز بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم 200 میلی گرم دو بار در روز

2.4 روش مصرف به بیماران دستور دهید تا قرص(های) اتراویرین را به طور کامل با مایعی مانند آب ببلعند. بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص(های) اتراویرین نیستند، ممکن است قرص(ها) را در آب پراکنده کنند. به بیمار دستور دهید موارد زیر را انجام دهد: قرص(ها) را در 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) آب یا حداقل مایع کافی برای پوشش دارو قرار دهید، خوب هم بزنید تا آب شیری به نظر برسد، تقریباً 15 میلی لیتر (1 قاشق غذاخوری) مایع اضافه کنید. ممکن است از آب استفاده شود، اما مایعات دیگر، مانند آب پرتقال یا شیر، ممکن است طعم را بهبود بخشد. بیماران نباید قرص ها را بدون اضافه کردن آب در آب پرتقال یا شیر قرار دهند. از استفاده از نوشیدنی های گرم (درجه حرارت بیشتر از 104 درجه فارنهایت [بیشتر از 40 درجه سانتیگراد]) یا نوشیدنی های گازدار باید اجتناب شود. بلافاصله مخلوط را بنوشید، لیوان را چندین بار با آب پرتقال، شیر یا آب بشویید و هر بار شستشو را کاملاً ببلعید تا مطمئن شوید که بیمار کل دوز را مصرف می کند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی شدید، بالقوه تهدید کننده زندگی و کشنده گزارش شده است. این شامل موارد سندرم استیونز-جانسون، واکنش حساسیت مفرط، نکرولیز سمی اپیدرمی و اریتم مولتی فرم است. در صورت بروز حساسیت شدید، بثورات شدید یا بثورات با علائم سیستمیک یا افزایش ترانس آمینازهای کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی، از جمله ترانس آمینازهای کبدی را به دقت بررسی کنید. (5.1) سندرم بازسازي ايمني و توزيع مجدد چربي را پايش كنيد. (5.3، 5.4)

5.1 واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط واکنش های پوستی شدید، بالقوه تهدید کننده حیات و کشنده گزارش شده است. در آزمایشات بالینی، این موارد شامل موارد سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی و اریتم مولتی فرم است. واکنش‌های حساسیت بیش از حد شامل راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز گزارش شده‌اند و با بثورات، یافته‌های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال عملکرد ارگان، از جمله نارسایی کبدی مشخص می‌شوند. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، بثورات درجه 3 و 4 در 1.3٪ از افراد دریافت کننده etravirine در مقایسه با 0.2٪ از افراد دارونما گزارش شد. در مجموع 2.2 درصد از افراد آلوده به HIV-1 که اتراویرین دریافت می کردند، از آزمایشات فاز 3 به دلیل بثورات پوستی متوقف شدند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بثورات بیشتر در طول 6 هفته اول درمان رخ داد. بروز بثورات در زنان بیشتر بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سندرم استیونز جانسون در 1.1% (2/177) از بیماران اطفال کمتر از 18 سال که اتراویرین را همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی HIV-1 دریافت می کردند، در یک مطالعه مشاهده ای گزارش شد. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های شدید پوستی یا واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت، هپاتیت، ائوزینوفیلی)، فوراً قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله ترانس آمینازهای کبدی باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تاخیر در توقف درمان با اتراویرین پس از شروع بثورات شدید ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود.

5.2 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان اتراویرین و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.3)]: از دست دادن اثر درمانی احتمالی و ایجاد مقاومت دارویی همراه با etravirine. عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر اتراویرین یا سایر داروهای همزمان. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با اتراویرین در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با اتراویرین مرور کنید.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله اتراويرين درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.1 واکنش های شدید پوستی و حساسیت مفرط واکنش های پوستی شدید، بالقوه تهدید کننده حیات و کشنده گزارش شده است. در آزمایشات بالینی، این موارد شامل موارد سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی و اریتم مولتی فرم است. واکنش‌های حساسیت بیش از حد شامل راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز گزارش شده‌اند و با بثورات، یافته‌های ساختاری، و گاهی اوقات اختلال عملکرد ارگان، از جمله نارسایی کبدی مشخص می‌شوند. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، بثورات درجه 3 و 4 در 1.3٪ از افراد دریافت کننده etravirine در مقایسه با 0.2٪ از افراد دارونما گزارش شد. در مجموع 2.2 درصد از افراد آلوده به HIV-1 که اتراویرین دریافت می کردند، از آزمایشات فاز 3 به دلیل بثورات پوستی متوقف شدند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بثورات بیشتر در طول 6 هفته اول درمان رخ داد. بروز بثورات در زنان بیشتر بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سندرم استیونز جانسون در 1.1% (2/177) از بیماران اطفال کمتر از 18 سال که اتراویرین را همراه با سایر عوامل ضد رتروویروسی HIV-1 دریافت می کردند، در یک مطالعه مشاهده ای گزارش شد. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های شدید پوستی یا واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، ضایعات دهانی، ورم ملتحمه، ادم صورت، هپاتیت، ائوزینوفیلی)، فوراً قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله ترانس آمینازهای کبدی باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تاخیر در توقف درمان با اتراویرین پس از شروع بثورات شدید ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود.

5.2 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان اتراویرین و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.3)]: از دست دادن اثر درمانی احتمالی و ایجاد مقاومت دارویی همراه با etravirine. عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر اتراویرین یا سایر داروهای همزمان. جدول 4 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با اتراویرین در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان با اتراویرین مرور کنید.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله اتراويرين درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PCP) یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن، از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

مصرف همزمان اتراویرین با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت اتراویرین را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر قرص های اتراویرین اتراویرین سوبسترای CYP3A، CYP2C9 و CYP2C19 است. بنابراین، مصرف همزمان قرص‌های اتراویرین با داروهایی که CYP3A، CYP2C9، و CYP2C19 را تحریک یا مهار می‌کنند، ممکن است اثر درمانی یا مشخصات واکنش‌های جانبی قرص‌های اتراویرین را تغییر دهد (جدول 4 را ببینید) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 پتانسیل تأثیر قرص اتراویرین بر سایر داروها اتراویرین یک القاء کننده CYP3A و مهار کننده CYP2C9، CYP2C19 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. بنابراین، تجویز همزمان داروهایی که سوبستراهای CYP3A، CYP2C9 و CYP2C19 هستند یا توسط P-gp با قرص‌های اتراویرین منتقل می‌شوند، ممکن است اثر درمانی یا مشخصات واکنش جانبی دارو(های) مصرف‌شده را تغییر دهد (جدول 4 را ببینید) [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

7.3 تداخلات دارویی قابل توجه جدول 4 تداخلات دارویی قابل توجهی را نشان می دهد که بر اساس آن، ممکن است تغییر در دوز یا رژیم قرص اتراویرین و/یا داروی همزمان توصیه شود. داروهایی که برای مصرف همزمان با قرص های اتراویرین توصیه نمی شوند نیز در جدول 4 آمده اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 4: تداخلات دارویی قابل توجه طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت اتراویرین یا داروی همزمان نظر بالینی ↑ = افزایش; ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های رشته اینتگراز دولوتگراویر تعامل بین INTELENCE و دارو در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. تمام تداخلات دارویی دیگر نشان داده شده پیش بینی شده است. ↓ دولوتگراویر ↔ اتراویرین اتراویرین به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داد. با استفاده از مقایسه مطالعات متقابل با داده های فارماکوکینتیک تاریخی برای اتراویرین، به نظر نمی رسد که دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک اتراویرین تأثیری داشته باشد. dolutegravir/darunavir/ritonavir ↓ dolutegravir ↔ etravirine اثر اتراویرین بر غلظت پلاسمایی دولوتگراویر با تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر یا لوپیناویر/ریتوناویر کاهش یافت و انتظار می‌رود که با آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد. دولوتگراویر/لوپیناویر/ریتوناویر ↔ دولوتگراویر ↔ اتراویرین دولوتگراویر فقط باید همراه با قرص های اتراویرین استفاده شود که همزمان با آتازاناویر/ریتوناویر، داروناویر/ریتوناویر یا لوپیناویر/ریتوناویر مصرف شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده‌های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) efavirenz nevirapine ↓ etravirine ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. مصرف همزمان قرص اتراویرین با افاویرنز یا نویراپین ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. تجویز همزمان قرص اتراویرین و سایر داروهای NNRTI توصیه نمی شود. دلاویردین ریلپیویرین ↓ اتراویرین ↓ ریلپیویرین ↔ اتراویرین ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. قرص اتراویرین و دلاویردین نباید همزمان مصرف شوند. ترکیب دو NNRTI نشان داده نشده است که مفید باشد. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ریلپیویرین توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های پروتئاز (PIs) آتازاناویر (بدون ریتوناویر) آتازاناویر/ریتوناویر آتازاناویر/کوبی سیستات داروناویر/ریتوناویر داروناویر/کوبیسیستات فوزامپرناویر (بدون ریتوناویر) فوزامپرناویر/ریتوناویر ایندیناویر (بدون ریتوناویرویر) Ⓠ آتازاناویر ↔ اتراویرین ↓ آتازاناویر ↓ کوبی سیستات ↓ اتراویرین ↓ کوبی سیستات داروناویر: اثر ناشناخته ↑ آمپرناویر ↑ آمپرناویر ↓ ایندیناویر ↓ اتراویرین تجویز همزمان قرص اتراویرین و آتازاناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/ریتوناویر باعث کاهش Cmin آتازاناویر شد، اما از نظر بالینی مرتبط نیست. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین پس از مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/ریتوناویر در افراد آلوده به HIV مشابه با میانگین مواجهه سیستمیک با اتراویرین مشاهده شده در کارآزمایی های فاز 3 پس از مصرف همزمان قرص های اتراویرین و داروناویر/ریتوناویر (به عنوان بخشی از رژیم پس زمینه) بود. قرص های اتراویرین و آتازاناویر/ریتوناویر را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/کوبیسیستات توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین با تجویز همزمان قرص اتراویرین با داروناویر/ریتوناویر کاهش یافت. از آنجایی که همه افراد در کارآزمایی‌های فاز 3 داروونویر/ریتوناویر را به عنوان بخشی از رژیم پس‌زمینه دریافت کردند و قرار گرفتن در معرض اتراویرین از این کارآزمایی‌ها بی‌خطر و مؤثر بود، قرص‌های اتراویرین و دارونوویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز به صورت همزمان تجویز کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با داروناویر/کوبیسیستات توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به داروناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با فوزامپرناویر بدون ریتوناویر با دوز کم ممکن است باعث تغییر قابل توجهی در غلظت پلاسمایی آمپرناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و فوزامپرناویر بدون ریتوناویر با دوز پایین توصیه نمی شود. به دلیل افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک با آمپرناویر، دوزهای مناسب ترکیبی از قرص های اتراویرین و فوزامپرناویر/ریتوناویر مشخص نشده است. مصرف همزمان قرص اتراویرین و فزامپرناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با ایندیناویر بدون ریتوناویر با دوز پایین ممکن است باعث تغییر قابل توجهی در غلظت پلاسمایی ایندیناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ایندیناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین پس از مصرف همزمان قرص اتراویرین با لوپیناویر/ریتوناویر (قرص) کاهش یافت. از آنجایی که کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور لوپیناویر/ریتوناویر مشابه کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است، قرص‌های اتراویرین و لوپیناویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز همزمان مصرف کرد. نلفیناویر (بدون ریتوناویر) ریتوناویر ساکویناویر/ریتوناویر تیپراناویر/ریتوناویر ↑ نلفیناویر ↓ اتراویرین ↓ اتراویرین ↓ اتراویرین مصرف همزمان قرص های اتراویرین با نلفیناویر بدون غلظت کم ریتوناویر در غلظت قابل توجهی از آلفیناویر ممکن است باعث ایجاد غلظت قابل توجهی از ریتوناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و نلفیناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص اتراویرین شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز توصیه نمی شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین با تجویز همزمان قرص اتراویرین با ساکویناویر/ریتوناویر کاهش یافت. از آنجایی که کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور ساکویناویر/ریتوناویر مشابه کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است، قرص‌های اتراویرین و ساکویناویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز مصرف کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با تیپرانویر/ریتوناویر ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و تیپراناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. آنتاگونیست های CCR5 maraviroc maraviroc/darunavir/ritonavir مرجع قرار گرفتن در معرض اتراویرین، پارامترهای فارماکوکینتیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است. ↔ etravirine ↓ maraviroc ↑ maraviroc هنگامی که قرص اتراویرین به صورت همزمان با ماراویروک در غیاب یک مهارکننده قوی CYP3A (به عنوان مثال، مهارکننده پروتئاز تقویت شده با ریتوناویر)، 600 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین نیست. هنگامی که قرص اتراویرین با ماراویروک در حضور یک مهارکننده قوی CYP3A (مثلاً مهارکننده پروتئاز) به صورت همزمان تجویز می شود، دوز توصیه شده ماراویروک 150 میلی گرم دو بار در روز است. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین نیست. سایر عوامل ضد آریتمی: دیگوکسین آمیودارون بپریدیل دیسوپیرامید فلکاینید لیدوکائین (سیستمیک) مکزیلتین پروپافنون کینیدین ↔ اتراویرین ↑ دیگوکسین ↓ ضد آریتمی برای بیمارانی که ترکیبی از قرص اتراویرین و دیگوکسین را شروع می کنند، ابتدا باید کمترین دوز دیگوکسین تجویز شود. برای بیمارانی که رژیم دیگوکسین ثابتی دارند و قرص اتراویرین را شروع می کنند، نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا دیگوکسین نیست. غلظت دیگوکسین سرم باید کنترل شود و برای تیتراسیون دوز دیگوکسین استفاده شود تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود. غلظت این داروهای ضد آریتمی ممکن است در صورت مصرف همزمان با قرص اتراویرین کاهش یابد. قرص اتراویرین و داروهای ضد آریتمی باید با احتیاط تجویز شوند. در صورت وجود، نظارت بر غلظت دارو توصیه می شود. ضد انعقاد: وارفارین ↑ ضد انعقاد غلظت وارفارین ممکن است در صورت مصرف همزمان با قرص اتراویرین افزایش یابد. زمانی که وارفارین با قرص اتراویرین ترکیب می شود، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) باید کنترل شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ اتراویرین کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القاء کننده آنزیم های CYP450 هستند. قرص اتراویرین نباید همراه با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین باشد زیرا مصرف همزمان ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین در پلاسما و کاهش اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. ضد قارچ ها: fluconazole voriconazole ↑ etravirine ↔ fluconazole voriconazole مصرف همزمان اتراویرین و فلوکونازول به طور قابل توجهی باعث افزایش مواجهه با اتراویرین شد. مقدار اطلاعات ایمنی در این افزایش مواجهه با اتراویرین محدود است، بنابراین، اتراویرین و فلوکونازول باید با احتیاط تجویز شوند. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا فلوکونازول نیست. مصرف همزمان اتراویرین و وریکونازول به طور قابل توجهی باعث افزایش مواجهه با اتراویرین شد. مقدار داده های ایمنی در این افزایش مواجهه با اتراویرین محدود است، بنابراین، استراویرین و وریکونازول باید با احتیاط تجویز شوند. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا وریکونازول نیست. ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول ↑ اتراویرین ↓ ایتراکونازول ↓ کتوکونازول ↔ پوزاکونازول پوزاکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، ممکن است غلظت پلاسمایی اتراویرین را افزایش دهد. ایتراکونازول و کتوکونازول مهارکننده های قوی و همچنین سوبستراهای CYP3A4 هستند. مصرف همزمان ایتراکونازول یا کتوکونازول و قرص اتراویرین ممکن است غلظت پلاسمایی اتراویرین را افزایش دهد. به طور همزمان، غلظت پلاسمایی ایتراکونازول یا کتوکونازول ممکن است توسط قرص های اتراویرین کاهش یابد. تنظیم دوز برای ایتراکونازول، کتوکونازول یا پوزاکونازول ممکن است بسته به سایر داروهای تجویز شده لازم باشد. ضد عفونت: کلاریترومایسین ↑ اتراویرین ↓ کلاریترومایسین ↑ 14-OH- کلاریترومایسین قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین با قرص اتراویرین کاهش یافت. با این حال، غلظت متابولیت فعال، 14- هیدروکسی کلاریترومایسین، افزایش یافته است. از آنجایی که 14-هیدروکسی کلاریترومایسین فعالیت خود را در برابر مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) کاهش داده است، فعالیت کلی در برابر این پاتوژن ممکن است تغییر کند. جایگزین های کلاریترومایسین، مانند آزیترومایسین، باید برای درمان MAC در نظر گرفته شود. ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین ↔ اتراویرین ↓ آرتمتر ↓ دی هیدروآرتمیزینین ↓ لومفانترین هنگام مصرف همزمان قرص اتراویرین و آرتمتر/لومفانترین احتیاط لازم است زیرا مشخص نیست که آیا کاهش مواجهه با آرتمتر، می تواند منجر به کاهش متابولیت دی هیدروآرتیال فعال شود یا خیر. اثربخشی برای قرص اتراویرین نیازی به تنظیم دوز نیست. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ اتراویرین ریفامپین و ریفاپنتین القا کننده های قوی آنزیم های CYP450 هستند. قرص های اتراویرین نباید با ریفامپین یا ریفاپنتین استفاده شوند زیرا مصرف همزمان ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین در پلاسما و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. ضد قارچ: ریفابوتین ↓ اتراویرین ↓ ریفابوتین ↓ 25- O - دزاستیل ریفابوتین اگر قرص اتراویرین به همراه مهارکننده پروتئاز/ریتوناویر تجویز نشود، ریفابوتین با دوز 300 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. اگر قرص‌های اتراویرین با داروناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویر یا ساکویناویر/ریتوناویر تجویز شوند، به دلیل پتانسیل کاهش قابل توجه مواجهه با اتراویرین، ریفابوتین نباید همزمان تجویز شود. بنزودیازپین: دیازپام ↑ دیازپام مصرف همزمان قرص اتراویرین با دیازپام ممکن است غلظت پلاسمایی دیازپام را افزایش دهد. ممکن است نیاز به کاهش دوز دیازپام باشد. کورتیکواستروئید: دگزامتازون (سیستمیک) ↓ اتراویرین دگزامتازون سیستمیک CYP3A را القا می کند و می تواند غلظت اتراویرین پلاسما را کاهش دهد. این ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی قرص اتراویرین شود. دگزامتازون سیستمیک باید با احتیاط استفاده شود یا باید جایگزین‌های آن به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت در نظر گرفته شود. محصولات گیاهی: St. مخمر جان ( Hypericum perforatum ) ↓ etravirine مصرف همزمان قرص اتراویرین با محصولات حاوی خار مریم ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین پلاسما و کاهش اثر درمانی قرص اتراویرین شود. قرص های اتراویرین و فرآورده های حاوی خار مریم نباید همزمان مصرف شوند. ضد ویروس های مستقیم اثر ویروس هپاتیت C (HCV): داکلاتاسویر ↓ داکلاتاسویر مصرف همزمان قرص اتراویرین با داکلاتاسویر ممکن است غلظت داکلاتاسویر را کاهش دهد. دوز داکلاتاسویر را به 90 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. elbasvir/grazoprevir ↓ elbasvir ↓ grazoprevir مصرف همزمان قرص etravirine با elbasvir/grazoprevir ممکن است غلظت elbasvir و grazoprevir را کاهش دهد و منجر به کاهش اثر درمانی elbasvir/grazoprevir شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. simeprevir ↓ simeprevir مصرف همزمان قرص etravirine با simeprevir ممکن است غلظت simeprevir را کاهش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین ↔ اتراویرین ↓ آتورواستاتین ↑ 2-OH- آتورواستاتین ترکیبی از قرص های اتراویرین و آتورواستاتین را می توان بدون تنظیم دوز تجویز کرد، با این حال، ممکن است دوز آتورواستاتین بر اساس پاسخ بالینی نیاز به تغییر داشته باشد. پراواستاتین روزوواستاتین ↔ اتراویرین ↔ پراواستاتین ↔ روزوواستاتین هیچ تداخلی بین قرص پراواستاتین، روزوواستاتین و اتراویرین انتظار نمی رود. لوواستاتین سیمواستاتین فلوواستاتین پیتاواستاتین ↓ لوواستاتین ↓ سیمواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ پیتاواستاتین لوواستاتین و سیمواستاتین سوبستراهای CYP3A هستند و مصرف همزمان با قرص های اتراویرین ممکن است منجر به کاهش غلظت reductaG-Co-Ab در پلاسما شود. فلوواستاتین و پیتاواستاتین توسط CYP2C9 متابولیزه می شوند و مصرف همزمان با قرص های اتراویرین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA شود. تنظیم دوز برای این مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA ممکن است ضروری باشد. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین سیرولیموس تاکرولیموس ↓ سرکوب کننده سیستم ایمنی قرص های اتراویرین و سرکوب کننده های ایمنی سیستمیک باید با احتیاط تجویز شوند زیرا ممکن است غلظت پلاسمایی سیکلوسپورین، سیرولیموس یا تاکرولیموس تحت تأثیر قرار گیرد. مسکن های مخدر/درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین بوپرنورفین/نالوکسان متادون ↔ اتراویرین ↓ بوپرنورفین ↔ نوربوپرنورفین ↔ متادون قرص اتراویرین و بوپرنورفین (یا بوپرنورفین/نالوکسان) را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد، با این حال، کنترل بالینی بوپرنورفین برای تنظیم دوز توصیه می شود. بوپرنورفین/نالوکسان) درمان نگهدارنده ممکن است در برخی بیماران نیاز به تنظیم داشته باشد. قرص اتراویرین و متادون را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد، با این حال، نظارت بالینی برای علائم ترک توصیه می شود زیرا ممکن است نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون در برخی از بیماران باشد. مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE-5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↓ سیلدنافیل ↓ N-desmethyl-sildenafil قرص اتراویرین و سیلدنافیل را می توان بدون تنظیم دوز به طور همزمان تجویز کرد، با این حال، ممکن است دوز سیلدنافیل بر اساس اثر بالینی نیاز به تغییر داشته باشد. مهارکننده های تجمع پلاکتی: کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل (فعال) متابولیت فعال سازی کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن ممکن است در صورت مصرف همزمان کلوپیدوگرل با قرص اتراویرین کاهش یابد. جایگزین های کلوپیدوگرل باید در نظر گرفته شود.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با قرص های اتراویرین علاوه بر داروهای موجود در جدول 4، تداخل بین قرص های اتراویرین و داروهای زیر در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و نیازی به تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]: دیدانوزین، انفوویرتاید (ENF)، اتینیل استرادیول/نورتیندرون، امپرازول، پاروکستین، رالتگراویر، رانیتیدین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات.

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر قرص های اتراویرین اتراویرین سوبسترای CYP3A، CYP2C9 و CYP2C19 است. بنابراین، مصرف همزمان قرص‌های اتراویرین با داروهایی که CYP3A، CYP2C9، و CYP2C19 را تحریک یا مهار می‌کنند، ممکن است اثر درمانی یا مشخصات واکنش‌های جانبی قرص‌های اتراویرین را تغییر دهد (جدول 4 را ببینید) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 پتانسیل تأثیر قرص اتراویرین بر سایر داروها اتراویرین یک القاء کننده CYP3A و مهار کننده CYP2C9، CYP2C19 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. بنابراین، تجویز همزمان داروهایی که سوبستراهای CYP3A، CYP2C9 و CYP2C19 هستند یا توسط P-gp با قرص‌های اتراویرین منتقل می‌شوند، ممکن است اثر درمانی یا مشخصات واکنش جانبی دارو(های) مصرف‌شده را تغییر دهد (جدول 4 را ببینید) [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

7.3 تداخلات دارویی قابل توجه جدول 4 تداخلات دارویی قابل توجهی را نشان می دهد که بر اساس آن، ممکن است تغییر در دوز یا رژیم قرص اتراویرین و/یا داروی همزمان توصیه شود. داروهایی که برای مصرف همزمان با قرص های اتراویرین توصیه نمی شوند نیز در جدول 4 آمده اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 4: تداخلات دارویی قابل توجه طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت اتراویرین یا داروی همزمان نظر بالینی ↑ = افزایش; ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های رشته اینتگراز دولوتگراویر تعامل بین INTELENCE و دارو در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. تمام تداخلات دارویی دیگر نشان داده شده پیش بینی شده است. ↓ دولوتگراویر ↔ اتراویرین اتراویرین به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داد. با استفاده از مقایسه مطالعات متقابل با داده های فارماکوکینتیک تاریخی برای اتراویرین، به نظر نمی رسد که دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک اتراویرین تأثیری داشته باشد. dolutegravir/darunavir/ritonavir ↓ dolutegravir ↔ etravirine اثر اتراویرین بر غلظت پلاسمایی دولوتگراویر با تجویز همزمان داروناویر/ریتوناویر یا لوپیناویر/ریتوناویر کاهش یافت و انتظار می‌رود که با آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد. دولوتگراویر/لوپیناویر/ریتوناویر ↔ دولوتگراویر ↔ اتراویرین دولوتگراویر فقط باید همراه با قرص های اتراویرین استفاده شود که همزمان با آتازاناویر/ریتوناویر، داروناویر/ریتوناویر یا لوپیناویر/ریتوناویر مصرف شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده‌های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) efavirenz nevirapine ↓ etravirine ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. مصرف همزمان قرص اتراویرین با افاویرنز یا نویراپین ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و سایر داروهای NNRTI توصیه نمی شود. دلاویردین ریلپیویرین ↓ اتراویرین ↓ ریلپیویرین ↔ اتراویرین ترکیب دو NNRTI مفید نشان داده نشده است. قرص اتراویرین و دلاویردین نباید همزمان مصرف شوند. ترکیب دو NNRTI نشان داده نشده است که مفید باشد. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ریلپیویرین توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های پروتئاز (PIs) آتازاناویر (بدون ریتوناویر) آتازاناویر/ریتوناویر آتازاناویر/کوبی سیستات داروناویر/ریتوناویر داروناویر/کوبیسیستات فوزامپرناویر (بدون ریتوناویر) فوزامپرناویر/ریتوناویر ایندیناویر (بدون ریتوناویرویر) Ⓠ آتازاناویر ↔ اتراویرین ↓ آتازاناویر ↓ کوبی سیستات ↓ اتراویرین ↓ کوبی سیستات داروناویر: اثر ناشناخته ↑ آمپرناویر ↑ آمپرناویر ↓ ایندیناویر ↓ اتراویرین تجویز همزمان قرص اتراویرین و آتازاناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/ریتوناویر باعث کاهش Cmin آتازاناویر شد، اما از نظر بالینی مرتبط نیست. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین پس از مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/ریتوناویر در افراد آلوده به HIV مشابه با میانگین مواجهه سیستمیک با اتراویرین مشاهده شده در کارآزمایی های فاز 3 پس از مصرف همزمان قرص های اتراویرین و داروناویر/ریتوناویر (به عنوان بخشی از رژیم پس زمینه) بود. قرص های اتراویرین و آتازاناویر/ریتوناویر را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با آتازاناویر/کوبیسیستات توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به آتازاناویر شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین با تجویز همزمان قرص اتراویرین با داروناویر/ریتوناویر کاهش یافت. از آنجایی که همه افراد در کارآزمایی‌های فاز 3 داروونویر/ریتوناویر را به عنوان بخشی از رژیم پس‌زمینه دریافت کردند و قرار گرفتن در معرض اتراویرین از این کارآزمایی‌ها بی‌خطر و مؤثر بود، قرص‌های اتراویرین و دارونوویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز به صورت همزمان تجویز کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با داروناویر/کوبیسیستات توصیه نمی شود زیرا ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت به داروناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با فوزامپرناویر بدون ریتوناویر با دوز کم ممکن است باعث تغییر قابل توجهی در غلظت پلاسمایی آمپرناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و فوزامپرناویر بدون ریتوناویر با دوز پایین توصیه نمی شود. به دلیل افزایش قابل توجهی در مواجهه سیستمیک با آمپرناویر، دوزهای مناسب ترکیبی از قرص های اتراویرین و فوزامپرناویر/ریتوناویر مشخص نشده است. مصرف همزمان قرص اتراویرین و فزامپرناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با ایندیناویر بدون ریتوناویر با دوز پایین ممکن است باعث تغییر قابل توجهی در غلظت پلاسمایی ایندیناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ایندیناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین پس از مصرف همزمان قرص اتراویرین با لوپیناویر/ریتوناویر (قرص) کاهش یافت. از آنجایی که کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور لوپیناویر/ریتوناویر مشابه کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است، قرص‌های اتراویرین و لوپیناویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز همزمان مصرف کرد. نلفیناویر (بدون ریتوناویر) ریتوناویر ساکویناویر/ریتوناویر تیپراناویر/ریتوناویر ↑ نلفیناویر ↓ اتراویرین ↓ اتراویرین ↓ اتراویرین مصرف همزمان قرص های اتراویرین با نلفیناویر بدون غلظت کم ریتوناویر در غلظت قابل توجهی از آلفیناویر ممکن است باعث ایجاد غلظت قابل توجهی از ریتوناویر شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و نلفیناویر بدون ریتوناویر با دوز کم توصیه نمی شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین با ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص اتراویرین شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز توصیه نمی شود. میانگین مواجهه سیستمیک (AUC) اتراویرین با تجویز همزمان قرص اتراویرین با ساکویناویر/ریتوناویر کاهش یافت. از آنجایی که کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور ساکویناویر/ریتوناویر مشابه کاهش میانگین مواجهه سیستمیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است، قرص‌های اتراویرین و ساکویناویر/ریتوناویر را می‌توان بدون تنظیم دوز مصرف کرد. مصرف همزمان قرص اتراویرین با تیپرانویر/ریتوناویر ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی اتراویرین و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. مصرف همزمان قرص اتراویرین و تیپراناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. آنتاگونیست های CCR5 maraviroc maraviroc/darunavir/ritonavir مرجع قرار گرفتن در معرض اتراویرین، پارامترهای فارماکوکینتیک اتراویرین در حضور داروناویر/ریتوناویر است. ↔ etravirine ↓ maraviroc ↑ maraviroc هنگامی که قرص اتراویرین به صورت همزمان با ماراویروک در غیاب یک مهارکننده قوی CYP3A (به عنوان مثال، مهارکننده پروتئاز تقویت شده با ریتوناویر)، 600 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین نیست. هنگامی که قرص اتراویرین با ماراویروک در حضور یک مهارکننده قوی CYP3A (مثلاً مهارکننده پروتئاز) به صورت همزمان تجویز می شود، دوز توصیه شده ماراویروک 150 میلی گرم دو بار در روز است. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین نیست. سایر عوامل ضد آریتمی: دیگوکسین آمیودارون بپریدیل دیسوپیرامید فلکاینید لیدوکائین (سیستمیک) مکزیلتین پروپافنون کینیدین ↔ اتراویرین ↑ دیگوکسین ↓ ضد آریتمی برای بیمارانی که ترکیبی از قرص اتراویرین و دیگوکسین را شروع می کنند، ابتدا باید کمترین دوز دیگوکسین تجویز شود. برای بیمارانی که رژیم دیگوکسین ثابتی دارند و قرص اتراویرین را شروع می کنند، نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا دیگوکسین نیست. غلظت دیگوکسین سرم باید کنترل شود و برای تیتراسیون دوز دیگوکسین استفاده شود تا اثر بالینی مورد نظر حاصل شود. غلظت این داروهای ضد آریتمی ممکن است در صورت مصرف همزمان با قرص اتراویرین کاهش یابد. قرص اتراویرین و داروهای ضد آریتمی باید با احتیاط تجویز شوند. در صورت وجود، نظارت بر غلظت دارو توصیه می شود. ضد انعقاد: وارفارین ↑ ضد انعقاد غلظت وارفارین ممکن است در صورت مصرف همزمان با قرص اتراویرین افزایش یابد. زمانی که وارفارین با قرص اتراویرین ترکیب می شود، نسبت نرمال شده بین المللی (INR) باید کنترل شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ اتراویرین کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القاء کننده آنزیم های CYP450 هستند. قرص اتراویرین نباید همراه با کاربامازپین، فنوباربیتال یا فنی توئین باشد زیرا مصرف همزمان ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین در پلاسما و کاهش اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. ضد قارچ ها: fluconazole voriconazole ↑ etravirine ↔ fluconazole voriconazole مصرف همزمان اتراویرین و فلوکونازول به طور قابل توجهی باعث افزایش مواجهه با اتراویرین شد. مقدار اطلاعات ایمنی در این افزایش مواجهه با اتراویرین محدود است، بنابراین، اتراویرین و فلوکونازول باید با احتیاط تجویز شوند. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا فلوکونازول نیست. مصرف همزمان اتراویرین و وریکونازول به طور قابل توجهی باعث افزایش مواجهه با اتراویرین شد. مقدار داده های ایمنی در این افزایش مواجهه با اتراویرین محدود است، بنابراین، استراویرین و وریکونازول باید با احتیاط تجویز شوند. نیازی به تنظیم دوز قرص اتراویرین یا وریکونازول نیست. ضد قارچ ها: ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول ↑ اتراویرین ↓ ایتراکونازول ↓ کتوکونازول ↔ پوزاکونازول پوزاکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، ممکن است غلظت پلاسمایی اتراویرین را افزایش دهد. ایتراکونازول و کتوکونازول مهارکننده های قوی و همچنین سوبستراهای CYP3A4 هستند. مصرف همزمان ایتراکونازول یا کتوکونازول و قرص اتراویرین ممکن است غلظت پلاسمایی اتراویرین را افزایش دهد. به طور همزمان، غلظت پلاسمایی ایتراکونازول یا کتوکونازول ممکن است توسط قرص های اتراویرین کاهش یابد. تنظیم دوز برای ایتراکونازول، کتوکونازول یا پوزاکونازول ممکن است بسته به سایر داروهای تجویز شده لازم باشد. ضد عفونت: کلاریترومایسین ↑ اتراویرین ↓ کلاریترومایسین ↑ 14-OH- کلاریترومایسین قرار گرفتن در معرض کلاریترومایسین با قرص اتراویرین کاهش یافت. با این حال، غلظت متابولیت فعال، 14- هیدروکسی کلاریترومایسین، افزایش یافته است. از آنجایی که 14-هیدروکسی کلاریترومایسین فعالیت خود را در برابر مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) کاهش داده است، فعالیت کلی در برابر این پاتوژن ممکن است تغییر کند. جایگزین های کلاریترومایسین، مانند آزیترومایسین، باید برای درمان MAC در نظر گرفته شود. ضد مالاریا: آرتمتر/لومفانترین ↔ اتراویرین ↓ آرتمتر ↓ دی هیدروآرتمیزینین ↓ لومفانترین هنگام مصرف همزمان قرص اتراویرین و آرتمتر/لومفانترین احتیاط لازم است زیرا مشخص نیست که آیا کاهش مواجهه با آرتمتر، می تواند منجر به کاهش متابولیت دی هیدروآرتیال فعال شود یا خیر. اثربخشی برای قرص اتراویرین نیازی به تنظیم دوز نیست. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ اتراویرین ریفامپین و ریفاپنتین القا کننده های قوی آنزیم های CYP450 هستند. قرص های اتراویرین نباید با ریفامپین یا ریفاپنتین استفاده شوند زیرا مصرف همزمان ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین در پلاسما و از بین رفتن اثر درمانی قرص های اتراویرین شود. ضد قارچ: ریفابوتین ↓ اتراویرین ↓ ریفابوتین ↓ 25- O - دزاستیل ریفابوتین اگر قرص اتراویرین به همراه مهارکننده پروتئاز/ریتوناویر تجویز نشود، ریفابوتین با دوز 300 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. اگر قرص‌های اتراویرین با داروناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویر یا ساکویناویر/ریتوناویر تجویز شوند، به دلیل پتانسیل کاهش قابل توجه مواجهه با اتراویرین، ریفابوتین نباید همزمان تجویز شود. بنزودیازپین: دیازپام ↑ دیازپام مصرف همزمان قرص اتراویرین با دیازپام ممکن است غلظت پلاسمایی دیازپام را افزایش دهد. ممکن است نیاز به کاهش دوز دیازپام باشد. کورتیکواستروئید: دگزامتازون (سیستمیک) ↓ اتراویرین دگزامتازون سیستمیک CYP3A را القا می کند و می تواند غلظت اتراویرین پلاسما را کاهش دهد. این ممکن است منجر به از بین رفتن اثر درمانی قرص اتراویرین شود. دگزامتازون سیستمیک باید با احتیاط استفاده شود یا باید جایگزین‌های آن به‌ویژه برای استفاده طولانی‌مدت در نظر گرفته شود. محصولات گیاهی: St. مخمر جان ( Hypericum perforatum ) ↓ etravirine مصرف همزمان قرص اتراویرین با محصولات حاوی خار مریم ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت اتراویرین پلاسما و کاهش اثر درمانی قرص اتراویرین شود. قرص های اتراویرین و فرآورده های حاوی خار مریم نباید همزمان مصرف شوند. ضد ویروس های مستقیم اثر ویروس هپاتیت C (HCV): داکلاتاسویر ↓ داکلاتاسویر مصرف همزمان قرص اتراویرین با داکلاتاسویر ممکن است غلظت داکلاتاسویر را کاهش دهد. دوز داکلاتاسویر را به 90 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. elbasvir/grazoprevir ↓ elbasvir ↓ grazoprevir مصرف همزمان قرص etravirine با elbasvir/grazoprevir ممکن است غلظت elbasvir و grazoprevir را کاهش دهد و منجر به کاهش اثر درمانی elbasvir/grazoprevir شود. مصرف همزمان توصیه نمی شود. simeprevir ↓ simeprevir مصرف همزمان قرص etravirine با simeprevir ممکن است غلظت simeprevir را کاهش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین ↔ اتراویرین ↓ آتورواستاتین ↑ 2-OH- آتورواستاتین ترکیبی از قرص های اتراویرین و آتورواستاتین را می توان بدون تنظیم دوز تجویز کرد، با این حال، ممکن است دوز آتورواستاتین بر اساس پاسخ بالینی نیاز به تغییر داشته باشد. پراواستاتین روزوواستاتین ↔ اتراویرین ↔ پراواستاتین ↔ روزوواستاتین هیچ تداخلی بین قرص پراواستاتین، روزوواستاتین و اتراویرین انتظار نمی رود. لوواستاتین سیمواستاتین فلوواستاتین پیتاواستاتین ↓ لوواستاتین ↓ سیمواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ پیتاواستاتین لوواستاتین و سیمواستاتین سوبستراهای CYP3A هستند و مصرف همزمان با قرص های اتراویرین ممکن است منجر به کاهش غلظت reductaG-Co-Ab در پلاسما شود. فلوواستاتین و پیتاواستاتین توسط CYP2C9 متابولیزه می شوند و مصرف همزمان با قرص های اتراویرین ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA شود. تنظیم دوز برای این مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA ممکن است ضروری باشد. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین سیرولیموس تاکرولیموس ↓ سرکوب کننده سیستم ایمنی قرص های اتراویرین و سرکوب کننده های ایمنی سیستمیک باید با احتیاط تجویز شوند زیرا ممکن است غلظت پلاسمایی سیکلوسپورین، سیرولیموس یا تاکرولیموس تحت تأثیر قرار گیرد. مسکن های مخدر/درمان وابستگی به مواد افیونی: بوپرنورفین بوپرنورفین/نالوکسان متادون ↔ اتراویرین ↓ بوپرنورفین ↔ نوربوپرنورفین ↔ متادون قرص اتراویرین و بوپرنورفین (یا بوپرنورفین/نالوکسان) را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد، با این حال، کنترل بالینی بوپرنورفین برای تنظیم دوز توصیه می شود. بوپرنورفین/نالوکسان) درمان نگهدارنده ممکن است در برخی بیماران نیاز به تنظیم داشته باشد. قرص اتراویرین و متادون را می توان بدون تنظیم دوز همزمان تجویز کرد، با این حال، نظارت بالینی برای علائم ترک توصیه می شود زیرا ممکن است نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون در برخی از بیماران باشد. مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE-5): سیلدنافیل تادالافیل واردنافیل ↓ سیلدنافیل ↓ N-desmethyl-sildenafil قرص اتراویرین و سیلدنافیل را می توان بدون تنظیم دوز به طور همزمان تجویز کرد، با این حال، ممکن است دوز سیلدنافیل بر اساس اثر بالینی نیاز به تغییر داشته باشد. مهارکننده های تجمع پلاکتی: کلوپیدوگرل ↓ کلوپیدوگرل (فعال) متابولیت فعال سازی کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن ممکن است در صورت مصرف همزمان کلوپیدوگرل با قرص اتراویرین کاهش یابد. جایگزین های کلوپیدوگرل باید در نظر گرفته شود.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با قرص های اتراویرین علاوه بر داروهای موجود در جدول 4، تداخل بین قرص های اتراویرین و داروهای زیر در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و نیازی به تنظیم دوز برای هیچ یک از داروها نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]: دیدانوزین، انفوویرتاید (ENF)، اتینیل استرادیول/نورتیندرون، امپرازول، پاروکستین، رالتگراویر، رانیتیدین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر توضیح داده شده است: واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی با شدت متوسط ​​تا شدید (حداقل 2%) که با سرعت بیشتری نسبت به دارونما در بزرگسالان رخ می‌دهد، راش و نوروپاتی محیطی است. (6.1) شایع ترین عوارض دارویی در حداقل 2 درصد از بیماران اطفال، راش و اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Leading Pharma، LLC به شماره 1-844-740-7500 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی بر اساس تمام داده‌های 1203 نفر در فاز 3 کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، TMC125-C206 و TMC125-C216 است که در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی انجام شد (200 میلی‌گرم از افراد بالغ روزانه، 590 میلی‌گرم قرص دریافت کردند). در این کارآزمایی‌های تلفیقی، میانگین قرار گرفتن در معرض افراد در گروه قرص‌های اتراویرین و گروه دارونما به ترتیب 3/52 و 0/51 هفته بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی دارویی (ADRs) در گروه قرص اتراویرین 2/5 درصد و در گروه دارونما 6/2 درصد بود. شایع ترین ADR گزارش شده حداقل درجه 2 از نظر شدت، راش (10.0٪) بود. سندرم استیونز-جانسون، واکنش حساسیت به دارو و اریتم مولتی فرم در کمتر از 0.1٪ از افراد در طول توسعه بالینی با قرص اتراویرین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مجموع 2.2 درصد از افراد آلوده به HIV-1 در کارآزمایی‌های فاز 3 که قرص‌های اتراویرین دریافت می‌کردند، به دلیل بثورات پوستی متوقف شدند. به طور کلی، در کارآزمایی‌های بالینی، بثورات خفیف تا متوسط ​​بود، عمدتاً در هفته دوم درمان رخ می‌داد و بعد از هفته 4 نادر بود. بثورات معمولاً طی 1 تا 2 هفته با ادامه درمان برطرف می‌شد. بروز بثورات در زنان در مقایسه با مردان در گروه قرص های اتراویرین در کارآزمایی های فاز 3 بیشتر بود (بثورات ≥ درجه 2 در 9/60 [15.0٪] زن در مقابل 51/539 [9.5٪] مرد گزارش شد. قطع مصرف به دلیل راش در 3/60 [5.0٪] زن در مقابل 10/539 [1.9٪] مرد گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به نظر نمی رسد بیماران با سابقه بثورات مرتبط با NNRTI در مقایسه با بیماران بدون سابقه راش های مرتبط با NNRTI در معرض خطر بیشتری برای ایجاد راش های مرتبط با قرص اتراویرین باشند. عوارض جانبی متداول ADRهای بالینی با شدت متوسط ​​یا بیشتر (بیشتر از یا مساوی درجه 2) که در حداقل 2 درصد از افراد تحت درمان با قرص اتراویرین گزارش شده و با نرخ بالاتری نسبت به دارونما (بیش از 1٪) رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در T23 قابل در نظر گرفته شده است. عوارض جانبی دارویی (درجه 2 تا 4) در حداقل 2% از افراد بزرگسال (کارآزمایی های تلفیقی TMC125-C206 و TMC125-C216) قرص ترم ترجیحی Etravirine + BR N = 599 % دارونما + BR N = 604 % راش 3% عصب 10% 10% افراد در هر گروه درمانی؛ BR=رژیم پس‌زمینه واکنش‌های نامطلوب کمتر شایع ADR‌های اضطراری در درمان که در کمتر از 2 درصد از افراد (599 نفر) که قرص‌های اتراویرین دریافت می‌کنند و با شدت حداقل متوسط (بیشتر یا مساوی درجه 2) رخ می‌دهند، در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده‌اند: اختلالات قلبی و اختلالات لابیرنت: سرگیجه اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ، ورم معده، اتساع شکم، پانکراتیت، یبوست، خشکی دهان، هماتمزیس، عقب افتادگی، استوماتیت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: کندی: تنبلی خونی: اختلالات هماتولوژیک و عصبی. نارسایی کبدی، هپاتومگالی، هپاتیت سیتولیتیک، استئاتوز کبدی، هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو، سندرم بازسازی سیستم ایمنی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: دیابت شیرین، بی اشتهایی، دیس لیپیدمی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی، خواب آلودگی، تشنج، کم هوشی، فراموشی، سنکوپ، اختلال در توجه، پرخوابی، لرزش اختلالات روانپزشکی: اضطراب، اختلالات خواب، رویاهای غیرطبیعی، حالت گیجی، بی نظمی، عصبی بودن، کابوس، نارسایی کلیوی و ادراری اختلالات تولید مثل حاد دستگاه تناسلی و ادراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس ناشی از فعالیت، برونکواسپاسم اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تعریق شبانه، لیپو هیپرتروفی، خارش، هیپرهیدروزیس، پوست خشک، تورم صورت. هر یک در بیش از 0.5٪ از افراد گزارش شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران با تجربه درمان انتخاب شده ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا درجه 4 که نشان دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده شده در افراد بزرگسال تحت درمان با قرص اتراویرین در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: منتخب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده‌شده در افراد با تجربه درمان (کارآزمایی‌های تلفیقی TMC125-C206 و TMC125- C216) پارامتر آزمایشگاهی دامنه سمیت DAIDS قرص‌های اتراویرین + BR N=599 % پلاسبو0+ %BROCREN 6%PANcre آمیلاز درجه 2 > 1.5-2 × ULN 7% 8% درجه 3 > 2-5 × ULN 7% 8% گرید 4 5 × ULN 2% 1% لیپاز درجه 2 > 1.5-3 × ULN 4% 6% درجه 3 > 3-5 ULN 2% 2% گرید 4 5 × ULN 1% < 1% کراتینین درجه 2 > 1.4-1.8 × ULN 6% 5% گرید 3 > 1.9-3.4 × ULN 2% 1% درجه 4 > 3.4 × ULN 1% اوگلوبین 0% 2 90-99 گرم در لیتر 2% 4% درجه 3 70-89 گرم در لیتر < 1% < 1% درجه 4 < 70 گرم در لیتر < 1% < 1% تعداد گلبول های سفید درجه 2 1,500-1,999/mm 3 2% 3% درجه 3 0-1,4% 09/1,4% 4 < 1000/mm 3 1% < 1% نوتروفیل درجه 2 750-999/mm 3 5% 6% درجه 3 500-749/mm 3 4% 4% درجه 4 < 500/mm 3 2% 3% تعداد پلاکت ها درجه 2 50000- 99999/mm 3 3% 5% گرید 3 25000- 49919% <4% 1 25000/mm 3 < 1% < 1% لیپیدها و گلوکز کلسترول تام درجه 2 > 6.20-7.77 mmol/L 240-300 mg/dL 20% 17% درجه 3 > 7.77 mmol/L 300% depote 300 mg/dL کم 4.13-4.9 mmol/L 160-190 mg/dL 13% 12% درجه 3 > 4.9 mmol/L > 190 mg/dL 7% 7% تری گلیسرید درجه 2 5.65-8.48 mmol/L 500-750 mg/dL 9% 7% درجه 3 8.49-13.56 mmol/L 751-1200 mg/dL 6% 4% درجه 4 > 13.56 mmol/L% glucodL0 سطح درجه 2 6.95-13.88 mmol/L 161-250 mg/dL 15% 13% درجه 3 13.89-27.75 mmol/L 251-500 mg/dL 4% 2% درجه 4 > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 13.89-27.75 میلی مول در لیتر آلانین آمینو ترانسفراز درجه 2 2.6-5 × ULN 6٪ 5٪ درجه 3 5.1-10 × ULN 3% 2% گرید 4 > 10 × ULN 1% < 1% آسپارتات آمینو ترانسفراز گرید 2 2.6-5 × ULN 6% 8% گرید 3 5.1-10 × ULN 3% 2% درجه 4 > 10 × ULN % ULN < 1% ; BR=رژیم پس‌زمینه بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در فاز 3 کارآزمایی‌های TMC125-C206 و TMC125-C216، 139 نفر (12.3%) مبتلا به هپاتیت مزمن B و/یا ویروس هپاتیت C از 1129 نفر مجاز شدند. ناهنجاری‌های AST و ALT در افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C بیشتر در هر دو گروه درمان رخ داده است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 یا بالاتر که نشان‌دهنده بدتر شدن سطح پایه AST، ALT یا بیلی‌روبین تام هستند، به ترتیب در 27.8٪، 25.0٪ و 7.1٪ از افراد مبتلا به عفونت همزمان با قرص اتراویرین در مقایسه با 6.7٪، 7.5٪ و 1.8٪ در افراد غیر آلوده به قرص‌های etravirine رخ داد. به طور کلی، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد تحت درمان با قرص اتراویرین با عفونت همزمان هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C مشابه افراد تحت درمان با قرص اتراویرین بدون هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C بود. تجربه کارآزمایی های بالینی در افراد اطفال (2 سال تا کمتر از 18 سال) ارزیابی ایمنی در افراد اطفال بر اساس دو کارآزمایی تک بازویی است. TMC125-C213 یک کارآزمایی فاز 2 است که در آن 101 کودک مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی از 6 سال تا کمتر از 18 سال، قرص اتراویرین را در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت کردند (تحلیل هفته 24). TMC125-C234/IMPAACT P1090 یک کارآزمایی فاز 1/2 است که در آن 20 کودک مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان ضد رتروویروسی با سن 2 سال تا کمتر از 6 سال، قرص اتراویرین را در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت کردند (تحلیل هفته 24 را ببینید). در TMC125-C213، فراوانی، نوع و شدت عوارض جانبی دارویی در کودکان 6 سال تا کمتر از 18 سال با موارد مشاهده شده در افراد بالغ قابل مقایسه بود، به استثنای راش که بیشتر در افراد کودکان مشاهده شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی در حداقل 2 درصد از کودکان، راش و اسهال بود. بثورات در زنان بیشتر از افراد مرد گزارش شد (بثورات ≥ درجه 2 در 13/64 [20.3٪] زن در مقابل 2/37 [5.4٪] مرد گزارش شد؛ قطع مصرف به دلیل راش در 4/64 [6.3٪] زن در مقابل 0/37 [0] مرد گزارش شد. بثورات (بیشتر یا مساوی درجه 2) در 15 درصد از افراد اطفال از 6 سال تا کمتر از 18 سال رخ داده است. در اکثر موارد، راش خفیف تا متوسط، از نوع ماکولا/پاپولار بود و در هفته دوم درمان رخ داد. راش خود محدود شونده بود و به طور کلی در طی 1 هفته با ادامه درمان برطرف شد. پروفایل ایمنی برای افرادی که 48 هفته درمان را تکمیل کردند مشابه مشخصات ایمنی برای افرادی بود که 24 هفته درمان را تکمیل کردند. در TMC125-C234/IMPAACT P1090، فراوانی، نوع و شدت واکنش‌های نامطلوب دارویی در کودکان 2 سال تا کمتر از 6 سال تا هفته 24 با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (هر درجه ای) در افراد اطفال بثورات پوستی (50٪ [10/20]) و اسهال (25٪ [5/20]) بود. در این گروه سنی، هیچ آزمودنی راش درجه 3 یا 4 نداشت و هیچ آزمودنی به دلیل بثورات پوستی زودتر از موعد قطع نشد. یک نفر به دلیل افزایش بدون علامت لیپاز مصرف اتراویرین را قطع کرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی وقایع زیر در طول مصرف قرص اتراویرین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های شدید حساسیت از جمله DRESS و موارد نارسایی کبدی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: موارد کشنده نکرولیز اپیدرمی سمی و سندرم استیونز جانسون گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی بر اساس تمام داده‌های 1203 نفر در فاز 3 کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، TMC125-C206 و TMC125-C216 است که در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی انجام شد (200 میلی‌گرم از افراد بالغ روزانه، 590 میلی‌گرم قرص دریافت کردند). در این کارآزمایی‌های تلفیقی، میانگین قرار گرفتن در معرض افراد در گروه قرص‌های اتراویرین و گروه دارونما به ترتیب 3/52 و 0/51 هفته بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی دارویی (ADRs) در گروه قرص اتراویرین 2/5 درصد و در گروه دارونما 6/2 درصد بود. شایع ترین ADR گزارش شده حداقل درجه 2 از نظر شدت، راش (10.0٪) بود. سندرم استیونز-جانسون، واکنش حساسیت به دارو و اریتم مولتی فرم در کمتر از 0.1٪ از افراد در طول توسعه بالینی با قرص اتراویرین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مجموع 2.2 درصد از افراد آلوده به HIV-1 در کارآزمایی‌های فاز 3 که قرص‌های اتراویرین دریافت می‌کردند، به دلیل بثورات پوستی متوقف شدند. به طور کلی، در کارآزمایی‌های بالینی، بثورات خفیف تا متوسط ​​بود، عمدتاً در هفته دوم درمان رخ می‌داد و بعد از هفته 4 نادر بود. بثورات معمولاً طی 1 تا 2 هفته با ادامه درمان برطرف می‌شد. بروز بثورات در زنان در مقایسه با مردان در گروه قرص های اتراویرین در کارآزمایی های فاز 3 بیشتر بود (بثورات ≥ درجه 2 در 9/60 [15.0٪] زن در مقابل 51/539 [9.5٪] مرد گزارش شد. قطع مصرف به دلیل راش در 3/60 [5.0٪] زن در مقابل 10/539 [1.9٪] مرد گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به نظر نمی رسد بیماران با سابقه بثورات مرتبط با NNRTI در مقایسه با بیماران بدون سابقه راش های مرتبط با NNRTI در معرض خطر بیشتری برای ایجاد راش های مرتبط با قرص اتراویرین باشند. عوارض جانبی متداول ADRهای بالینی با شدت متوسط ​​یا بیشتر (بیشتر از یا مساوی درجه 2) که در حداقل 2 درصد از افراد تحت درمان با قرص اتراویرین گزارش شده و با نرخ بالاتری نسبت به دارونما (بیش از 1٪) رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در T23 قابل در نظر گرفته شده است. عوارض جانبی دارویی (درجه 2 تا 4) در حداقل 2% از افراد بزرگسال (کارآزمایی های تلفیقی TMC125-C206 و TMC125-C216) قرص ترم ترجیحی Etravirine + BR N = 599 % دارونما + BR N = 604 % راش 3% عصب 10% 10% افراد در هر گروه درمانی؛ BR=رژیم پس‌زمینه واکنش‌های نامطلوب کمتر شایع ADR‌های اضطراری در درمان که در کمتر از 2 درصد از افراد (599 نفر) که قرص‌های اتراویرین دریافت می‌کنند و با شدت حداقل متوسط (بیشتر یا مساوی درجه 2) رخ می‌دهند، در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده‌اند: اختلالات قلبی و اختلالات لابیرنت: سرگیجه اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ، ورم معده، اتساع شکم، پانکراتیت، یبوست، خشکی دهان، هماتمزیس، عقب افتادگی، استوماتیت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: کندی: تنبلی خونی: اختلالات هماتولوژیک و عصبی. نارسایی کبدی، هپاتومگالی، هپاتیت سیتولیتیک، استئاتوز کبدی، هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو، سندرم بازسازی سیستم ایمنی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: دیابت شیرین، بی اشتهایی، دیس لیپیدمی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی، خواب آلودگی، تشنج، کم هوشی، فراموشی، سنکوپ، اختلال در توجه، پرخوابی، لرزش اختلالات روانپزشکی: اضطراب، اختلالات خواب، رویاهای غیرطبیعی، حالت گیجی، بی نظمی، عصبی بودن، کابوس، نارسایی کلیوی و ادراری اختلالات تولید مثل حاد دستگاه تناسلی و ادراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس ناشی از فعالیت، برونکواسپاسم اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تعریق شبانه، لیپو هیپرتروفی، خارش، هیپرهیدروزیس، پوست خشک، تورم صورت. هر یک در بیش از 0.5٪ از افراد گزارش شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران با تجربه درمان انتخاب شده ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا درجه 4 که نشان دهنده بدتر شدن از سطح پایه مشاهده شده در افراد بزرگسال تحت درمان با قرص اتراویرین در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: منتخب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 مشاهده‌شده در افراد با تجربه درمان (کارآزمایی‌های تلفیقی TMC125-C206 و TMC125- C216) پارامتر آزمایشگاهی دامنه سمیت DAIDS قرص‌های اتراویرین + BR N=599 % پلاسبو0+ %BROCREN 6%PANcre آمیلاز درجه 2 > 1.5-2 × ULN 7% 8% درجه 3 > 2-5 × ULN 7% 8% گرید 4 5 × ULN 2% 1% لیپاز درجه 2 > 1.5-3 × ULN 4% 6% درجه 3 > 3-5 ULN 2% 2% گرید 4 5 × ULN 1% < 1% کراتینین درجه 2 > 1.4-1.8 × ULN 6% 5% گرید 3 > 1.9-3.4 × ULN 2% 1% درجه 4 > 3.4 × ULN 1% اوگلوبین 0% 2 90-99 گرم در لیتر 2% 4% درجه 3 70-89 گرم در لیتر < 1% < 1% درجه 4 < 70 گرم در لیتر < 1% < 1% تعداد گلبول های سفید درجه 2 1,500-1,999/mm 3 2% 3% درجه 3 0-1,4% 09/1,4% 4 < 1000/mm 3 1% < 1% نوتروفیل درجه 2 750-999/mm 3 5% 6% درجه 3 500-749/mm 3 4% 4% درجه 4 < 500/mm 3 2% 3% تعداد پلاکت ها درجه 2 50000- 99999/mm 3 3% 5% گرید 3 25000- 49919% <4% 1 25000/mm 3 < 1% < 1% لیپیدها و گلوکز کلسترول تام درجه 2 > 6.20-7.77 mmol/L 240-300 mg/dL 20% 17% درجه 3 > 7.77 mmol/L 300% depote 300 mg/dL کم 4.13-4.9 mmol/L 160-190 mg/dL 13% 12% درجه 3 > 4.9 mmol/L > 190 mg/dL 7% 7% تری گلیسرید درجه 2 5.65-8.48 mmol/L 500-750 mg/dL 9% 7% درجه 3 8.49-13.56 mmol/L 751-1200 mg/dL 6% 4% درجه 4 > 13.56 mmol/L% glucodL0 سطح درجه 2 6.95-13.88 mmol/L 161-250 mg/dL 15% 13% درجه 3 13.89-27.75 mmol/L 251-500 mg/dL 4% 2% درجه 4 > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 27.75 میلی مول در لیتر > 13.89-27.75 میلی مول در لیتر آلانین آمینو ترانسفراز درجه 2 2.6-5 × ULN 6٪ 5٪ درجه 3 5.1-10 × ULN 3% 2% گرید 4 > 10 × ULN 1% < 1% آسپارتات آمینو ترانسفراز گرید 2 2.6-5 × ULN 6% 8% گرید 3 5.1-10 × ULN 3% 2% درجه 4 > 10 × ULN % ULN < 1% ; BR=رژیم پس‌زمینه بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در فاز 3 کارآزمایی‌های TMC125-C206 و TMC125-C216، 139 نفر (12.3%) مبتلا به هپاتیت مزمن B و/یا ویروس هپاتیت C از 1129 نفر مجاز شدند. ناهنجاری‌های AST و ALT در افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C بیشتر در هر دو گروه درمان رخ داده است. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 یا بالاتر که نشان‌دهنده بدتر شدن سطح پایه AST، ALT یا بیلی‌روبین تام هستند، به ترتیب در 27.8٪، 25.0٪ و 7.1٪ از افراد مبتلا به عفونت همزمان با قرص اتراویرین در مقایسه با 6.7٪، 7.5٪ و 1.8٪ در افراد غیر آلوده به قرص‌های etravirine رخ داد. به طور کلی، عوارض جانبی گزارش شده توسط افراد تحت درمان با قرص اتراویرین با عفونت همزمان هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C مشابه افراد تحت درمان با قرص اتراویرین بدون هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C بود. تجربه کارآزمایی های بالینی در افراد اطفال (2 سال تا کمتر از 18 سال) ارزیابی ایمنی در افراد اطفال بر اساس دو کارآزمایی تک بازویی است. TMC125-C213 یک کارآزمایی فاز 2 است که در آن 101 کودک مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی از 6 سال تا کمتر از 18 سال، قرص اتراویرین را در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت کردند (تحلیل هفته 24). TMC125-C234/IMPAACT P1090 یک کارآزمایی فاز 1/2 است که در آن 20 کودک مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان ضد رتروویروسی با سن 2 سال تا کمتر از 6 سال، قرص اتراویرین را در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی دریافت کردند (تحلیل هفته 24 را ببینید). در TMC125-C213، فراوانی، نوع و شدت عوارض جانبی دارویی در کودکان 6 سال تا کمتر از 18 سال با موارد مشاهده شده در افراد بالغ قابل مقایسه بود، به استثنای راش که بیشتر در افراد کودکان مشاهده شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی دارویی در حداقل 2 درصد از کودکان، راش و اسهال بود. بثورات در زنان بیشتر از افراد مرد گزارش شد (بثورات ≥ درجه 2 در 13/64 [20.3٪] زن در مقابل 2/37 [5.4٪] مرد گزارش شد؛ قطع مصرف به دلیل راش در 4/64 [6.3٪] زن در مقابل 0/37 [0] مرد گزارش شد. بثورات (بیشتر یا مساوی درجه 2) در 15 درصد از افراد اطفال از 6 سال تا کمتر از 18 سال رخ داده است. در اکثر موارد، راش خفیف تا متوسط، از نوع ماکولا/پاپولار بود و در هفته دوم درمان رخ داد. راش خود محدود شونده بود و به طور کلی در طی 1 هفته با ادامه درمان برطرف شد. پروفایل ایمنی برای افرادی که 48 هفته درمان را تکمیل کردند مشابه مشخصات ایمنی برای افرادی بود که 24 هفته درمان را تکمیل کردند. در TMC125-C234/IMPAACT P1090، فراوانی، نوع و شدت واکنش‌های نامطلوب دارویی در کودکان 2 سال تا کمتر از 6 سال تا هفته 24 با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. شایع ترین واکنش های جانبی دارویی (هر درجه ای) در افراد اطفال بثورات پوستی (50٪ [10/20]) و اسهال (25٪ [5/20]) بود. در این گروه سنی، هیچ آزمودنی راش درجه 3 یا 4 نداشت و هیچ آزمودنی به دلیل بثورات پوستی زودتر از موعد قطع نشد. یک نفر به دلیل افزایش بدون علامت لیپاز مصرف اتراویرین را قطع کرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی وقایع زیر در طول مصرف قرص اتراویرین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های شدید حساسیت از جمله DRESS و موارد نارسایی کبدی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: موارد کشنده نکرولیز اپیدرمی سمی و سندرم استیونز جانسون گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Etravirine یک داروی ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 41 فرد سالم، قرص اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز یا 400 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشت.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of etravirine tablets were determined in healthy adult subjects and in treatment-experienced HIV-1-infected adult and pediatric subjects. The systemic exposures (AUC) to etravirine were lower in HIV-1-infected subjects (Table 5) than in healthy subjects. Table 5: Population Pharmacokinetic Estimates of Etravirine 200 mg Twice Daily in HIV-1-Infected Adult Subjects (Integrated Data from Phase 3 Trials at Week 48) All HIV- 1- infected subjects enrolled in Phase 3 clinical trials received darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily as part of their background regimen. Therefore, the pharmacokinetic parameter estimates shown in Table 5 account for reductions in the pharmacokinetic parameters of etravirine due to co-administration of etravirine tablets with darunavir/ritonavir. Parameter Etravirine N=575 AUC 12h (ng·h/mL) Geometric mean ± standard deviation 4522 ± 4710 Median (range) 4380 (458-59084) C 0h (ng/mL) Geometric mean ± standard deviation 297 ± 391 Median (range) 298 (2-4852) Note: The median protein binding adjusted EC50 for MT4 cells infected with HIV-1/IIIB in vitro equals 4 ng/mL. Absorption and Bioavailability Following oral administration, Etravirine was absorbed with a T max of about 2.5 to 4 hours. The absolute oral bioavailability of etravirine tablets are unknown. In healthy subjects, the absorption of etravirine is not affected by co-administration of oral ranitidine or omeprazole, drugs that increase gastric pH. Effects of Food on Oral Absorption The systemic exposure (AUC) to etravirine was decreased by about 50% when etravirine tablets were administered under fasting conditions, as compared to when etravirine tablets were administered following a meal. Within the range of meals studied, the systemic exposures to etravirine were similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 345 kilocalories (17 grams fat) to 1160 kilocalories (70 grams fat). Distribution Etravirine is about 99.9% bound to plasma proteins, primarily to albumin (99.6%) and alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) in vitro . The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g., cerebrospinal fluid, genital tract secretions) has not been evaluated in humans. Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that etravirine primarily undergoes metabolism by CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19 enzymes. The major metabolites, formed by methyl hydroxylation of the dimethylbenzonitrile moiety, were at least 90% less active than etravirine against wild-type HIV in cell culture. Elimination After single dose oral administration of 800 mg 14 C-etravirine, 93.7% and 1.2% of the administered dose of 14 C-etravirine was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged etravirine accounted for 81.2% to 86.4% of the administered dose in feces. Unchanged etravirine was not detected in urine. The mean (± standard deviation) terminal elimination half-life of etravirine was about 41 (±20) hours. Specific Populations Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-infected subjects showed that etravirine pharmacokinetics are not considerably different within the age range (18 to 77 years) evaluated [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients The pharmacokinetics of etravirine in 115 treatment-experienced HIV-1-infected pediatric subjects, 2 years to less than 18 years of age showed that the administered weight-based dosages resulted in etravirine exposure comparable to that in adults receiving etravirine tablets 200 mg twice daily [see Dosage and Administration (2.3) ]. The pharmacokinetic parameters for etravirine (AUC 12h and C 0h ) are summarized in Table 6. Table 6: Pharmacokinetic Parameters for Etravirine in Treatment- Experienced HIV-1-Infected Pediatric Subjects 2 Years to Less Than 18 Years of Age (TMC125-C213 [Population PK] and TMC125- C234/P1090) Study TMC125-C213 TMC125- C234/IMPAACT P1090 Age Range (years) (6 years to less than 18 years) (2 years to less than 6 years) Parameter N=101 N=14 AUC 12h (ng·h/mL) Geometric mean ± standard deviation 3742 ± 4314 3504 ± 2923 Median (range) 4499 (62-28865) 3579 (1221-11815) C 0h (ng/mL) Geometric mean ± standard deviation 205 ± 342 183 ± 240 Median (range) 287 (2-2276) 162 (54-908) The pharmacokinetics and dose of etravirine in pediatric subjects less than 2 years of age have not been established [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Male and Female Patients No significant pharmacokinetic differences have been observed between males and females. Racial or Ethnic Groups Population pharmacokinetic analysis of etravirine in HIV-infected subjects did not show an effect of race on exposure to etravirine. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of etravirine have not been studied in patients with renal impairment. The results from a mass balance study with 14 C-etravirine showed that less than 1.2% of the administered dose of etravirine is excreted in the urine as metabolites. No unchanged drug was detected in the urine. As etravirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Patients with Hepatic Impairment Etravirine is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of etravirine tablets to subjects with normal hepatic function (16 subjects), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, 8 subjects), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Pregnancy and Postpartum After intake of etravirine tablets 200 mg twice daily in combination with other antiretroviral agents (13 subjects with 2 NRTIs, 1 subject with 2 NRTIs + lopinavir + ritonavir, 1 subject with 2 NRTIs + raltegravir), based on intra-individual comparison, the C max and AUC 12h of total etravirine were 23 to 42% higher during pregnancy compared with postpartum (612 weeks). The C min of total etravirine was 78 to 125% higher during pregnancy compared with postpartum (612 weeks), while two subjects had C min <10 ng/mL in the postpartum period (612 weeks) [C min of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Increased etravirine exposures during pregnancy are not considered clinically significant. The protein binding of etravirine was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum period. Table 7: Pharmacokinetic Results of Total Etravirine After Administration of Etravirine 200 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum. Parameter Mean ± SD (median) Postpartum N=10 2nd Trimester N=13 3rd Trimester N=10 n=9 for AUC 12h C min , ng/mL 269 ± 182 (284) Two subjects had C min <10 ng/mL, C min was 334 ± 135 (315) in the postpartum period when these subjects were excluded from the descriptive analysis (N=8). 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371) C max , ng/mL 569 ± 261 (528) 774 ± 300 (828) 785 ± 238 (694) AUC 12h , ng·h/mL 5004 ± 2521 6617 ± 2766 6846 ± 1482 (5246) (6836) (6028) Patients with Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Co-Infection Population pharmacokinetic analysis of the TMC125-C206 and TMC125-C216 trials showed reduced clearance for etravirine in HIV-1-infected subjects with hepatitis B and/or C virus co-infection. Based upon the safety profile of etravirine tablets [see Adverse Reactions (6)] , no dose adjustment is necessary in patients co-infected with hepatitis B and/or C virus. Drug Interactions Etravirine is a substrate of CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19. Therefore, co-administration of etravirine tablets with drugs that induce or inhibit CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19 may alter the therapeutic effect or adverse reaction profile of etravirine tablets. Etravirine is an inducer of CYP3A and inhibitor of CYP2C9, CYP2C19 and P-gp. Therefore, co-administration of drugs that are substrates of CYP3A, CYP2C9 and CYP2C19 or are transported by P-gp with etravirine tablets may alter the therapeutic effect or adverse reaction profile of the co-administered drug(s). Drug interaction studies were performed with etravirine tablets and other drugs likely to be co- administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of other drugs on the AUC, C max , and C min values of etravirine are summarized in Table 8 (effect of other drugs on etravirine tablets). The effect of co-administration of etravirine tablets on the AUC, C max , and C min values of other drugs are summarized in Table 9 (effect of etravirine tablets on other drugs). For information regarding clinical recommendations, [see Drug Interactions (7) ]. Table 8: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Etravirine in the Presence of Co-administered Drugs Co-administered Drug Dose/Schedule of Co-administered Drug N Exposure Mean Ratio of Etravirine Pharmacokinetic Parameters 90% CI; No Effect = 1.00 C max AUC C min CI = Confidence Interval; N = number of subjects with data; N.A. = not available; ↑ = increase; ↓ = decrease; ↔ = no change Co-administration with HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 400 mg once daily 14 ↑ 1.47 (1.36 1.59) 1.50 (1.41 1.59) 1.58 (1.46 1.70) Atazanavir/ritonavir The systemic exposure of etravirine when co-administered with atazanavir/ritonavir in HIV infected subjects is similar to exposures of etravirine observed in the Phase 3 trials after co-administration of etravirine tablets and darunavir/ritonavir (as part of the background regimen). 300/100 mg once daily 14 ↑ 1.30 (1.17 1.44) 1.30 (1.18 1.44) 1.26 (1.12 1.42) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 14 ↓ 0.68 (0.57 0.82) 0.63 (0.54 0.73) 0.51 (0.44 0.61) Lopinavir/ritonavir (tablet) 400/100 mg twice daily 16 ↓ 0.70 (0.64 0.78) 0.65 (0.59 0.71) 0.55 (0.49 0.62) Ritonavir 600 mg twice daily 11 ↓ 0.68 (0.55 0.85) 0.54 (0.41 0.73) N.A. Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg twice daily 14 ↓ 0.63 (0.53 0.75) 0.67 (0.56 0.80) 0.71 (0.58 0.87) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 19 ↓ 0.29 (0.22 0.40) 0.24 (0.18 0.33) 0.18 (0.13 0.25) Co-administration with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Didanosine 400 mg once daily 15 ↔ 1.16 (1.02 1.32) 1.11 (0.99 1.25) 1.05 (0.93 1.18) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 23 ↓ 0.81 (0.75 0.88) 0.81 (0.75 0.88) 0.82 (0.73 0.91) Co-administration with CCR5 antagonists Maraviroc 300 mg twice daily 14 ↔ 1.05 (0.95 1.17) 1.06 (0.99 1.14) 1.08 (0.98 1.19) Maraviroc (when co- administered with darunavir/ritonavir) The reference for etravirine exposure is the pharmacokinetic parameters of etravirine in the presence of darunavir/ritonavir. 150/600/100 mg twice daily 10 ↔ 1.08 (0.98 1.20) 1.00 (0.86 1.15) 0.81 (0.65 1.01) Co-administration with integrase strand transfer inhibitors Raltegravir 400 mg twice daily 19 ↔ 1.04 (0.971.12) 1.10 (1.031.16) 1.17 (1.101.26) Co-administration with other drugs Artemether/lumefantrine 80/480 mg, 6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours 14 ↔ 1.11 (1.06 1.17) 1.10 (1.06 1.15) 1.08 (1.04 1.14) Atorvastatin 40 mg once daily 16 ↔ 0.97 (0.93 1.02) 1.02 (0.97 1.07) 1.10 (1.02 1.19) Clarithromycin 500 mg twice daily 15 ↑ 1.46 (1.38 1.56) 1.42 (1.34 1.50) 1.46 (1.36 1.58) Fluconazole 200 mg once daily in the morning 16 ↑ 1.75 (1.60 1.91) 1.86 (1.73 2.00) 2.09 (1.90 2.31) Omeprazole 40 mg once daily 18 ↑ 1.17 (0.96 1.43) 1.41 (1.22 1.62) N.A. Paroxetine 20 mg once daily 16 ↔ 1.05 (0.96 1.15) 1.01 (0.93 1.10) 1.07 (0.98 1.17) Ranitidine 150 mg twice daily 18 ↓ 0.94 (0.75 1.17) 0.86 (0.76 0.97) N.A. Rifabutin 300 mg once daily 12 ↓ 0.63 (0.53 0.74) 0.63 (0.54 0.74) 0.65 (0.56 0.74) Voriconazole 200 mg twice daily 16 ↑ 1.26 (1.16 1.38) 1.36 (1.25 1.47) 1.52 (1.41 1.64) Table 9: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drugs in the Presence of Etravirine Tablets Co-administered Drug Dose/Schedule of Co-administered Drug N Exposure Mean Ratio of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters 90% CI; No effect = 1.00 C max AUC C min CI = Confidence Interval; N = number of subjects with data; N.A. = not available; ↑ = increase; ↓ = decrease; ↔ = no change Co-administration with HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 400 mg once daily 14 ↓ 0.97 (0.73 1.29) 0.83 (0.63 1.09) 0.53 (0.38 0.73) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 13 ↓ 0.97 (0.89 1.05) 0.86 (0.79 0.93) 0.62 (0.55 0.71) Atazanavir/ritonavir HIV-infected subjectsHIV-infected subjects 300/100 mg once daily 20 ↓ 0.96 (0.80 1.16) 0.96 (0.76 1.22) 0.82 (0.55 1.22) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 15 ↔ 1.11 (1.01 1.22) 1.15 (1.05 1.26) 1.02 (0.90 1.17) Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg twice daily 8 ↑ 1.62 (1.47 1.79) 1.69 (1.53 1.86) 1.77 (1.39 2.25) Lopinavir/ritonavir (tablet) 400/100 mg twice daily 16 ↔ 0.89 (0.82 0.96) 0.87 (0.83 0.92) 0.80 (0.73 0.88) Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg twice daily 15 ↔ 1.00 (0.70 1.42) 0.95 (0.64 1.42) 0.80 (0.46 1.38) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 19 ↑ 1.14 (1.02 1.27) 1.18 (1.03 1.36) 1.24 (0.96 1.59) Co-administration with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Didanosine 400 mg once daily 14 ↔ 0.91 (0.58 1.42) 0.99 (0.79 1.25) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 19 ↔ 1.15 (1.04 1.27) 1.15 (1.09 1.21) 1.19 (1.13 1.26) Co-administration with CCR5 antagonists Maraviroc 300 mg twice daily 14 ↓ 0.40 (0.28 0.57) 0.47 (0.38 0.58) 0.61 (0.53 0.71) Maraviroc (when co- administered with darunavir/ritonavir) compared to maraviroc 150 mg twice dailycompared to maraviroc 150 mg twice daily 150/600/100 mg twice daily 10 ↑ 1.77 (1.20 2.60) 3.10 (2.57 3.74) 5.27 (4.51 6.15) Co-administration with integrase strand transfer inhibitors Dolutegravir 50 mg once daily 16 ↓ 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Dolutegravir (when co- administered with darunavir/ritonavir) 50 mg once daily + 600/100 mg twice daily 9 ↓ 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Dolutegravir (when co- administered with lopinavir/ritonavir 50 mg once daily + 400/100 mg twice daily 8 ↔ 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Raltegravir 400 mg twice 0.89 0.90 0.66 daily 19 ↓ (0.68 1.15) (0.68 1.18) (0.34 1.26) Co-administration with other drugs Artemether Dihydroartemisinin Lumefantrine 80/480 mg, 6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours 15 15 15 ↓ ↓ ↓ 0.72 (0.55 0.94) 0.84 (0.71 0.99) 1.07 (0.94 1.23) 0.62 (0.48 0.80) 0.85 (0.75 0.97) 0.87 (0.77 0.98) 0.82 (0.67 1.01) 0.83 (0.71 0.97) 0.97 (0.83 1.15) Atorvastatin 2-hydroxy-atorvastatin 40 mg once daily 16 16 ↓ ↑ 1.04 (0.84 1.30) 1.76 (1.60 1.94) 0.63 (0.58 0.68) 1.27 (1.19 1.36) N.A. N.A. Buprenorphine Norbuprenorphine Individual dose regimen ranging from 4/1 mg to 16/4 mg once daily 16 16 ↓ ↔ 0.89 (0.76 1.05) 1.08 (0.95 1.23) 0.75 (0.66 0.84) 0.88 (0.81 0.96) 0.60 (0.52 0.68) 0.76 (0.67 0.87) Clarithromycin 14-hydroxy- clarithromycin 500 mg twice daily 15 15 ↓ ↑ 0.66 (0.57 0.77) 1.33 (1.13 1.56) 0.61 (0.53 0.69) 1.21 (1.05 1.39) 0.47 (0.38 0.57) 1.05 (0.90 1.22) Digoxin 0.5 mg single dose 16 ↑ 1.19 (0.96 1.49) 1.18 (0.90 1.56) N.A. Ethinylestradiol Norethindrone 0.035 mg once daily 1 mg once daily 16 16 ↑ ↔ 1.33 (1.21 1.46) 1.05 (0.98 1.12) 1.22 (1.13 1.31) 0.95 (0.90 0.99) 1.09 (1.01 1.18) 0.78 (0.68 0.90) Fluconazole 200 mg once daily in the morning 15 ↔ 0.92 (0.85 1.00) 0.94 (0.88 1.01) 0.91 (0.84 0.98) R(-) Methadone Individual dose regimen ranging from 60 to 130 mg/day 16 ↔ 1.02 (0.96 1.09) 1.06 (0.99 1.13) 1.10 (1.02 1.19) S(+) Methadone 16 ↔ 0.89 (0.83 0.97) 0.89 (0.82 0.96) 0.89 (0.81 0.98) Paroxetine 20 mg once daily 16 ↔ 1.06 (0.95 1.20) 1.03 (0.90 1.18) 0.87 (0.75 1.02) Rifabutin 25-O-desacetylrifabutin 300 mg once daily 300 mg once daily 12 12 ↓ ↓ 0.90 (0.78 1.03) 0.85 (0.72 1.00) 0.83 (0.75 0.94) 0.83 (0.74 0.92) 0.76 (0.66 0.87) 0.78 (0.70 0.87) Sildenafil N-desmethyl-sildenafil 50 mg single dose 15 15 ↓ ↓ 0.55 (0.40 0.75) 0.75 (0.59 0.96) 0.43 (0.36 0.51) 0.59 (0.52 0.68) N.A. N.A. Voriconazole 200 mg twice daily 14 ↑ 0.95 (0.75 1.21) 1.14 (0.88 1.47) 1.23 (0.87 1.75)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Etravirine is an NNRTI of HIV-1. Etravirine binds directly to reverse transcriptase (RT) and blocks the RNA-dependent and DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site. Etravirine does not inhibit the human DNA polymerases α, β, and γ. Antiviral Activity in Cell Culture Etravirine exhibited activity against laboratory strains and clinical isolates of wild-type HIV-1 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells, and human monocytes/macrophages with median EC 50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM (i.e., 0.4 to 2.4 ng/mL). Etravirine demonstrated antiviral activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M isolates (subtype A, B, C, D, E, F, G) with EC 50 values ranging from 0.29 to 1.65 nM and EC 50 values ranging from 11.5 to 21.7 nM against group O primary isolates. Etravirine did not show antagonism when studied in combination with the following antiretroviral drugsthe NNRTIs delavirdine, efavirenz, and nevirapine; the N(t)RTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir, and zidovudine; the PIs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and tipranavir; the gp41 fusion inhibitor ENF; the integrase strand transfer inhibitor raltegravir and the CCR5 co-receptor antagonist maraviroc. Resistance In Cell Culture Etravirine-resistant strains were selected in cell culture originating from wild-type HIV-1 of different origins and subtypes, as well as NNRTI resistant HIV-1. Development of reduced susceptibility to etravirine typically required more than one substitution in reverse transcriptase of which the following were observed most frequently: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C, and M230I. In Treatment-Experienced Subjects In the Phase 3 trials TMC125-C206 and TMC125-C216, substitutions that developed most commonly in subjects with virologic failure at Week 48 to the etravirine tablets-containing regimen were V179F, V179I, and Y181C which usually emerged in a background of multiple other NNRTI resistance- associated substitutions. In all the trials conducted with etravirine tablets in HIV-1 infected subjects, the following substitutions emerged most commonly: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C and H221Y. Other NNRTI-resistance-associated substitutions which emerged on etravirine treatment in less than 10% of the virologic failure isolates included K101E/H/P, K103N/R, V106I/M, V108I, Y181I, Y188L, V189I, G190S/C, N348I and R356K. The emergence of NNRTI substitutions on etravirine treatment contributed to decreased susceptibility to etravirine with a median fold-change in etravirine susceptibility of 40-fold from reference and a median fold-change of 6-fold from baseline. Cross-Resistance Cross-resistance among NNRTIs has been observed. Cross-resistance to delavirdine, efavirenz, and/or nevirapine is expected after virologic failure with an etravirine-containing regimen. Virologic failure on a rilpivirine-containing regimen with development of rilpivirine resistance is likely to result in cross-resistance to etravirine (see Treatment-Naïve HIV-1-Infected Subjects in the Phase 3 Trials for EDURANT (rilpivirine) below). Cross-resistance to etravirine has been observed after virologic failure on a doravirine-containing regimen with development of doravirine resistance. Some NNRTI-resistant viruses are susceptible to etravirine, but genotypic and phenotypic testing should guide the use of etravirine (see Baseline Genotype/Phenotype and Virologic Outcome Analyses below). Site-Directed NNRTI Mutant Virus Etravirine showed antiviral activity against 55 of 65 HIV-1 strains (85%) with single amino acid substitutions at RT positions associated with NNRTI resistance, including the most commonly found K103N. The single amino acid substitutions associated with an etravirine reduction in susceptibility greater than 3-fold were K101A, K101P, K101Q, E138G, E138Q, Y181C, Y181I, Y181T, Y181V, and M230L, and of these, the greatest reductions were Y181I (13-fold change in EC50 value) and Y181V (17-fold change in EC 50 value). Mutant strains containing a single NNRTI resistance-associated substitution (K101P, K101Q, E138Q, or M230L) had cross-resistance between etravirine and efavirenz. The majority (39 of 61; 64%) of the NNRTI mutant viruses with 2 or 3 amino acid substitutions associated with NNRTI resistance had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3). The highest levels of resistance to etravirine were observed for HIV-1 harboring a combination of substitutions V179F + Y181C (187 fold-change), V179F + Y181I (123 fold-change), or V179F + Y181C + F227C (888 fold-change). Clinical Isolates Etravirine retained a fold-change less than or equal to 3 against 60% of 6171 NNRTI-resistant clinical isolates. In the same panel, the proportion of clinical isolates resistant to delavirdine, efavirenz and/or nevirapine (defined as a fold-change above their respective biological cutoff values in the assay) was 79%, 87%, and 95%, respectively. In TMC125-C206 and TMC125-C216, 34% of the baseline isolates had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3) and 60%, 69%, and 78% of all baseline isolates were resistant to delavirdine, efavirenz, and nevirapine, respectively. Of subjects who received etravirine and were virologic failures in TMC125-C206 and TMC125-C216, 90%, 84%, and 96% of viral isolates obtained at the time of treatment failure were resistant to delavirdine, efavirenz, and nevirapine, respectively. Treatment-Naïve HIV-1-Infected Subjects in the Phase 3 Trials for EDURANT (Rilpivirine) There are currently no clinical data available on the use of etravirine in subjects who experienced virologic failure on a rilpivirine-containing regimen. However, in the rilpivirine adult clinical development program, there was evidence of phenotypic cross-resistance between rilpivirine and etravirine. In the pooled analyses of the Phase 3 clinical trials for rilpivirine, 38 rilpivirine virologic failure subjects had evidence of HIV-1 strains with genotypic and phenotypic resistance to rilpivirine. Of these subjects, 89% (34 subjects) of virologic failure isolates were cross-resistant to etravirine based on phenotype data. Consequently, it can be inferred that cross-resistance to etravirine is likely after virologic failure and development of rilpivirine resistance. Refer to the prescribing information for EDURANT (rilpivirine) for further information. Baseline Genotype/Phenotype and Virologic Outcome Analyses In TMC125-C206 and TMC125-C216, the presence at baseline of the substitutions L100I, E138A, I167V, V179D, V179F, Y181I, Y181V, or G190S was associated with a decreased virologic response to etravirine. Additional substitutions associated with a decreased virologic response to etravirine when in the presence of 3 or more additional 2008 IAS-USA defined NNRTI substitutions include A98G, K101H, K103R, V106I, V179T, and Y181C. The presence of K103N, which was the most prevalent NNRTI substitution in TMC125-C206 and TMC125-C216 at baseline, did not affect the response in the etravirine tablets arm. Overall, response rates to etravirine decreased as the number of baseline NNRTI substitutions increased (shown as the proportion of subjects achieving viral load less than 50 plasma HIV RNA copies/mL at Week 48) (Table 10). Table 10: Proportion of Subjects With Less Than 50 HIV-1 RNA Copies/mL at Week 48 by Baseline Number of IAS-USA-Defined NNRTI Substitutions* in the Non-VF Excluded Population of the Pooled TMC125-C206 and TMC125-C216 ENF: enfuvirtide # IAS-USA-Defined NNRTI substitutions 2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L2008 IAS- USA defined substitutions = V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, K103N, V106A/I/M, V108I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/S, P225H, M230L Etravirine N=561 Re-used/not used ENF de novo ENF All ranges 61% (254/418) 76% (109/143) 0 68% (52/76) 95% (20/21) 1 67% (72/107) 77% (24/31) 2 64% (75/118) 86% (38/44) 3 55% (36/65) 62% (16/26) ≥ 4 37% (19/52) 52% (11/21) Placebo N=592 All ranges 34% (147/435) 59% (93/157) Response rates assessed by baseline etravirine phenotype are shown in Table 11. These baseline phenotype groups are based on the select subject populations in TMC125-C206 and TMC125-C216 and are not meant to represent definitive clinical susceptibility breakpoints for etravirine tablets. The data are provided to give clinicians information on the likelihood of virologic success based on pre-treatment susceptibility to etravirine in treatment-experienced patients. Table 11: Proportion of Subjects With Less Than 50 HIV-1 RNA Copies/mL at Week 48 by Baseline Phenotype and ENF Use in the Pooled TMC125-C206 and TMC125-C216* Table 11: Proportion of Subjects With Less Than 50 HIV-1 RNA Copies/mL at Week 48 by Baseline Phenotype and ENF Use in the Pooled TMC125-C206 and TMC125-C216 Non- VF excluded analysisNon- VF excluded analysis ENF: enfuvirtide Fold Change Etravirine N=559 Re-used/not used ENF de novo ENF Clinical response range All ranges 61% (253/416) 76% (109/143) Overall Response 03 69% (188/274) 83% (75/90) Higher than Overall Response >3-13 50% (39/78) 66% (25/38) Lower than Overall Response >13 41% (26/64) 60% (9/15) Lower than Overall Response Placebo N=583 All ranges 34% (145/429) 60% (92/154) The proportion of virologic responders (viral load less than 50 HIV-1 RNA copies/mL) by the phenotypic susceptibility score (PSS) of the background therapy, including ENF, is shown in Table 12. Table 12: Virologic Response (Viral Load Less Than 50 HIV-1 RNA Copies/mL) at Week 48 by Phenotypic Susceptibility Score (PSS) in the Non-VF Excluded Population of TMC125-C206 and TMC125-C216 PSS The phenotypic susceptibility score (PSS) was defined as the total number of active antiretroviral drugs in the background therapy to which a subject's baseline viral isolate showed sensitivity in phenotypic resistance tests. Each drug in the background therapy was scored as a '1' or '0' based on whether the viral isolate was considered susceptible or resistant to that drug, respectively. In the calculation of the PSS, darunavir was counted as a sensitive antiretroviral if the FC was less than or equal to 10; ENF was counted as a sensitive antiretroviral if it had not been used previously. INTELENCE was not included in this calculation. Etravirine tablets + BR N=559 Placebo + BR N=586 0 43% (40/93) 5% (5/95) 1 61% (125/206) 28% (64/226) 2 77% (114/149) 59% (97/165) ≥ 3 75% (83/111) 72% (72/100)

The pharmacokinetic properties of etravirine tablets were determined in healthy adult subjects and in treatment-experienced HIV-1-infected adult and pediatric subjects. The systemic exposures (AUC) to etravirine were lower in HIV-1-infected subjects (Table 5) than in healthy subjects. Table 5: Population Pharmacokinetic Estimates of Etravirine 200 mg Twice Daily in HIV-1-Infected Adult Subjects (Integrated Data from Phase 3 Trials at Week 48) All HIV- 1- infected subjects enrolled in Phase 3 clinical trials received darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily as part of their background regimen. Therefore, the pharmacokinetic parameter estimates shown in Table 5 account for reductions in the pharmacokinetic parameters of etravirine due to co-administration of etravirine tablets with darunavir/ritonavir. Parameter Etravirine N=575 AUC 12h (ng·h/mL) Geometric mean ± standard deviation 4522 ± 4710 Median (range) 4380 (458-59084) C 0h (ng/mL) Geometric mean ± standard deviation 297 ± 391 Median (range) 298 (2-4852) Note: The median protein binding adjusted EC50 for MT4 cells infected with HIV-1/IIIB in vitro equals 4 ng/mL. Absorption and Bioavailability Following oral administration, Etravirine was absorbed with a T max of about 2.5 to 4 hours. The absolute oral bioavailability of etravirine tablets are unknown. In healthy subjects, the absorption of etravirine is not affected by co-administration of oral ranitidine or omeprazole, drugs that increase gastric pH. Effects of Food on Oral Absorption The systemic exposure (AUC) to etravirine was decreased by about 50% when etravirine tablets were administered under fasting conditions, as compared to when etravirine tablets were administered following a meal. Within the range of meals studied, the systemic exposures to etravirine were similar. The total caloric content of the various meals evaluated ranged from 345 kilocalories (17 grams fat) to 1160 kilocalories (70 grams fat). Distribution Etravirine is about 99.9% bound to plasma proteins, primarily to albumin (99.6%) and alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) in vitro . The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g., cerebrospinal fluid, genital tract secretions) has not been evaluated in humans. Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that etravirine primarily undergoes metabolism by CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19 enzymes. The major metabolites, formed by methyl hydroxylation of the dimethylbenzonitrile moiety, were at least 90% less active than etravirine against wild-type HIV in cell culture. Elimination After single dose oral administration of 800 mg 14 C-etravirine, 93.7% and 1.2% of the administered dose of 14 C-etravirine was recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged etravirine accounted for 81.2% to 86.4% of the administered dose in feces. Unchanged etravirine was not detected in urine. The mean (± standard deviation) terminal elimination half-life of etravirine was about 41 (±20) hours. Specific Populations Geriatric Patients Population pharmacokinetic analysis in HIV-infected subjects showed that etravirine pharmacokinetics are not considerably different within the age range (18 to 77 years) evaluated [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients The pharmacokinetics of etravirine in 115 treatment-experienced HIV-1-infected pediatric subjects, 2 years to less than 18 years of age showed that the administered weight-based dosages resulted in etravirine exposure comparable to that in adults receiving etravirine tablets 200 mg twice daily [see Dosage and Administration (2.3) ]. The pharmacokinetic parameters for etravirine (AUC 12h and C 0h ) are summarized in Table 6. Table 6: Pharmacokinetic Parameters for Etravirine in Treatment- Experienced HIV-1-Infected Pediatric Subjects 2 Years to Less Than 18 Years of Age (TMC125-C213 [Population PK] and TMC125- C234/P1090) Study TMC125-C213 TMC125- C234/IMPAACT P1090 Age Range (years) (6 years to less than 18 years) (2 years to less than 6 years) Parameter N=101 N=14 AUC 12h (ng·h/mL) Geometric mean ± standard deviation 3742 ± 4314 3504 ± 2923 Median (range) 4499 (62-28865) 3579 (1221-11815) C 0h (ng/mL) Geometric mean ± standard deviation 205 ± 342 183 ± 240 Median (range) 287 (2-2276) 162 (54-908) The pharmacokinetics and dose of etravirine in pediatric subjects less than 2 years of age have not been established [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Male and Female Patients No significant pharmacokinetic differences have been observed between males and females. Racial or Ethnic Groups Population pharmacokinetic analysis of etravirine in HIV-infected subjects did not show an effect of race on exposure to etravirine. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of etravirine have not been studied in patients with renal impairment. The results from a mass balance study with 14 C-etravirine showed that less than 1.2% of the administered dose of etravirine is excreted in the urine as metabolites. No unchanged drug was detected in the urine. As etravirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Patients with Hepatic Impairment Etravirine is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of etravirine tablets to subjects with normal hepatic function (16 subjects), mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, 8 subjects), and moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Pregnancy and Postpartum After intake of etravirine tablets 200 mg twice daily in combination with other antiretroviral agents (13 subjects with 2 NRTIs, 1 subject with 2 NRTIs + lopinavir + ritonavir, 1 subject with 2 NRTIs + raltegravir), based on intra-individual comparison, the C max and AUC 12h of total etravirine were 23 to 42% higher during pregnancy compared with postpartum (612 weeks). The C min of total etravirine was 78 to 125% higher during pregnancy compared with postpartum (612 weeks), while two subjects had C min <10 ng/mL in the postpartum period (612 weeks) [C min of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Increased etravirine exposures during pregnancy are not considered clinically significant. The protein binding of etravirine was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum period. Table 7: Pharmacokinetic Results of Total Etravirine After Administration of Etravirine 200 mg Twice Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy, and Postpartum. Parameter Mean ± SD (median) Postpartum N=10 2nd Trimester N=13 3rd Trimester N=10 n=9 for AUC 12h C min , ng/mL 269 ± 182 (284) Two subjects had C min <10 ng/mL, C min was 334 ± 135 (315) in the postpartum period when these subjects were excluded from the descriptive analysis (N=8). 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371) C max , ng/mL 569 ± 261 (528) 774 ± 300 (828) 785 ± 238 (694) AUC 12h , ng·h/mL 5004 ± 2521 6617 ± 2766 6846 ± 1482 (5246) (6836) (6028) Patients with Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Co-Infection Population pharmacokinetic analysis of the TMC125-C206 and TMC125-C216 trials showed reduced clearance for etravirine in HIV-1-infected subjects with hepatitis B and/or C virus co-infection. Based upon the safety profile of etravirine tablets [see Adverse Reactions (6)] , no dose adjustment is necessary in patients co-infected with hepatitis B and/or C virus. Drug Interactions Etravirine is a substrate of CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19. Therefore, co-administration of etravirine tablets with drugs that induce or inhibit CYP3A, CYP2C9, and CYP2C19 may alter the therapeutic effect or adverse reaction profile of etravirine tablets. Etravirine is an inducer of CYP3A and inhibitor of CYP2C9, CYP2C19 and P-gp. Therefore, co-administration of drugs that are substrates of CYP3A, CYP2C9 and CYP2C19 or are transported by P-gp with etravirine tablets may alter the therapeutic effect or adverse reaction profile of the co-administered drug(s). Drug interaction studies were performed with etravirine tablets and other drugs likely to be co- administered and some drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration of other drugs on the AUC, C max , and C min values of etravirine are summarized in Table 8 (effect of other drugs on etravirine tablets). The effect of co-administration of etravirine tablets on the AUC, C max , and C min values of other drugs are summarized in Table 9 (effect of etravirine tablets on other drugs). For information regarding clinical recommendations, [see Drug Interactions (7) ]. Table 8: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Etravirine in the Presence of Co-administered Drugs Co-administered Drug Dose/Schedule of Co-administered Drug N Exposure Mean Ratio of Etravirine Pharmacokinetic Parameters 90% CI; No Effect = 1.00 C max AUC C min CI = Confidence Interval; N = number of subjects with data; N.A. = not available; ↑ = increase; ↓ = decrease; ↔ = no change Co-administration with HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 400 mg once daily 14 ↑ 1.47 (1.36 1.59) 1.50 (1.41 1.59) 1.58 (1.46 1.70) Atazanavir/ritonavir The systemic exposure of etravirine when co-administered with atazanavir/ritonavir in HIV infected subjects is similar to exposures of etravirine observed in the Phase 3 trials after co-administration of etravirine tablets and darunavir/ritonavir (as part of the background regimen). 300/100 mg once daily 14 ↑ 1.30 (1.17 1.44) 1.30 (1.18 1.44) 1.26 (1.12 1.42) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 14 ↓ 0.68 (0.57 0.82) 0.63 (0.54 0.73) 0.51 (0.44 0.61) Lopinavir/ritonavir (tablet) 400/100 mg twice daily 16 ↓ 0.70 (0.64 0.78) 0.65 (0.59 0.71) 0.55 (0.49 0.62) Ritonavir 600 mg twice daily 11 ↓ 0.68 (0.55 0.85) 0.54 (0.41 0.73) N.A. Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg twice daily 14 ↓ 0.63 (0.53 0.75) 0.67 (0.56 0.80) 0.71 (0.58 0.87) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 19 ↓ 0.29 (0.22 0.40) 0.24 (0.18 0.33) 0.18 (0.13 0.25) Co-administration with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Didanosine 400 mg once daily 15 ↔ 1.16 (1.02 1.32) 1.11 (0.99 1.25) 1.05 (0.93 1.18) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 23 ↓ 0.81 (0.75 0.88) 0.81 (0.75 0.88) 0.82 (0.73 0.91) Co-administration with CCR5 antagonists Maraviroc 300 mg twice daily 14 ↔ 1.05 (0.95 1.17) 1.06 (0.99 1.14) 1.08 (0.98 1.19) Maraviroc (when co- administered with darunavir/ritonavir) The reference for etravirine exposure is the pharmacokinetic parameters of etravirine in the presence of darunavir/ritonavir. 150/600/100 mg twice daily 10 ↔ 1.08 (0.98 1.20) 1.00 (0.86 1.15) 0.81 (0.65 1.01) Co-administration with integrase strand transfer inhibitors Raltegravir 400 mg twice daily 19 ↔ 1.04 (0.971.12) 1.10 (1.031.16) 1.17 (1.101.26) Co-administration with other drugs Artemether/lumefantrine 80/480 mg, 6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours 14 ↔ 1.11 (1.06 1.17) 1.10 (1.06 1.15) 1.08 (1.04 1.14) Atorvastatin 40 mg once daily 16 ↔ 0.97 (0.93 1.02) 1.02 (0.97 1.07) 1.10 (1.02 1.19) Clarithromycin 500 mg twice daily 15 ↑ 1.46 (1.38 1.56) 1.42 (1.34 1.50) 1.46 (1.36 1.58) Fluconazole 200 mg once daily in the morning 16 ↑ 1.75 (1.60 1.91) 1.86 (1.73 2.00) 2.09 (1.90 2.31) Omeprazole 40 mg once daily 18 ↑ 1.17 (0.96 1.43) 1.41 (1.22 1.62) N.A. Paroxetine 20 mg once daily 16 ↔ 1.05 (0.96 1.15) 1.01 (0.93 1.10) 1.07 (0.98 1.17) Ranitidine 150 mg twice daily 18 ↓ 0.94 (0.75 1.17) 0.86 (0.76 0.97) N.A. Rifabutin 300 mg once daily 12 ↓ 0.63 (0.53 0.74) 0.63 (0.54 0.74) 0.65 (0.56 0.74) Voriconazole 200 mg twice daily 16 ↑ 1.26 (1.16 1.38) 1.36 (1.25 1.47) 1.52 (1.41 1.64) Table 9: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drugs in the Presence of Etravirine Tablets Co-administered Drug Dose/Schedule of Co-administered Drug N Exposure Mean Ratio of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters 90% CI; No effect = 1.00 C max AUC C min CI = Confidence Interval; N = number of subjects with data; N.A. = not available; ↑ = increase; ↓ = decrease; ↔ = no change Co-administration with HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 400 mg once daily 14 ↓ 0.97 (0.73 1.29) 0.83 (0.63 1.09) 0.53 (0.38 0.73) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 13 ↓ 0.97 (0.89 1.05) 0.86 (0.79 0.93) 0.62 (0.55 0.71) Atazanavir/ritonavir HIV-infected subjectsHIV-infected subjects 300/100 mg once daily 20 ↓ 0.96 (0.80 1.16) 0.96 (0.76 1.22) 0.82 (0.55 1.22) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 15 ↔ 1.11 (1.01 1.22) 1.15 (1.05 1.26) 1.02 (0.90 1.17) Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg twice daily 8 ↑ 1.62 (1.47 1.79) 1.69 (1.53 1.86) 1.77 (1.39 2.25) Lopinavir/ritonavir (tablet) 400/100 mg twice daily 16 ↔ 0.89 (0.82 0.96) 0.87 (0.83 0.92) 0.80 (0.73 0.88) Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg twice daily 15 ↔ 1.00 (0.70 1.42) 0.95 (0.64 1.42) 0.80 (0.46 1.38) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 19 ↑ 1.14 (1.02 1.27) 1.18 (1.03 1.36) 1.24 (0.96 1.59) Co-administration with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Didanosine 400 mg once daily 14 ↔ 0.91 (0.58 1.42) 0.99 (0.79 1.25) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 19 ↔ 1.15 (1.04 1.27) 1.15 (1.09 1.21) 1.19 (1.13 1.26) Co-administration with CCR5 antagonists Maraviroc 300 mg twice daily 14 ↓ 0.40 (0.28 0.57) 0.47 (0.38 0.58) 0.61 (0.53 0.71) Maraviroc (when co- administered with darunavir/ritonavir) compared to maraviroc 150 mg twice dailycompared to maraviroc 150 mg twice daily 150/600/100 mg twice daily 10 ↑ 1.77 (1.20 2.60) 3.10 (2.57 3.74) 5.27 (4.51 6.15) Co-administration with integrase strand transfer inhibitors Dolutegravir 50 mg once daily 16 ↓ 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Dolutegravir (when co- administered with darunavir/ritonavir) 50 mg once daily + 600/100 mg twice daily 9 ↓ 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Dolutegravir (when co- administered with lopinavir/ritonavir 50 mg once daily + 400/100 mg twice daily 8 ↔ 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Raltegravir 400 mg twice 0.89 0.90 0.66 daily 19 ↓ (0.68 1.15) (0.68 1.18) (0.34 1.26) Co-administration with other drugs Artemether Dihydroartemisinin Lumefantrine 80/480 mg, 6 doses at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours 15 15 15 ↓ ↓ ↓ 0.72 (0.55 0.94) 0.84 (0.71 0.99) 1.07 (0.94 1.23) 0.62 (0.48 0.80) 0.85 (0.75 0.97) 0.87 (0.77 0.98) 0.82 (0.67 1.01) 0.83 (0.71 0.97) 0.97 (0.83 1.15) Atorvastatin 2-hydroxy-atorvastatin 40 mg once daily 16 16 ↓ ↑ 1.04 (0.84 1.30) 1.76 (1.60 1.94) 0.63 (0.58 0.68) 1.27 (1.19 1.36) N.A. N.A. Buprenorphine Norbuprenorphine Individual dose regimen ranging from 4/1 mg to 16/4 mg once daily 16 16 ↓ ↔ 0.89 (0.76 1.05) 1.08 (0.95 1.23) 0.75 (0.66 0.84) 0.88 (0.81 0.96) 0.60 (0.52 0.68) 0.76 (0.67 0.87) Clarithromycin 14-hydroxy- clarithromycin 500 mg twice daily 15 15 ↓ ↑ 0.66 (0.57 0.77) 1.33 (1.13 1.56) 0.61 (0.53 0.69) 1.21 (1.05 1.39) 0.47 (0.38 0.57) 1.05 (0.90 1.22) Digoxin 0.5 mg single dose 16 ↑ 1.19 (0.96 1.49) 1.18 (0.90 1.56) N.A. Ethinylestradiol Norethindrone 0.035 mg once daily 1 mg once daily 16 16 ↑ ↔ 1.33 (1.21 1.46) 1.05 (0.98 1.12) 1.22 (1.13 1.31) 0.95 (0.90 0.99) 1.09 (1.01 1.18) 0.78 (0.68 0.90) Fluconazole 200 mg once daily in the morning 15 ↔ 0.92 (0.85 1.00) 0.94 (0.88 1.01) 0.91 (0.84 0.98) R(-) Methadone Individual dose regimen ranging from 60 to 130 mg/day 16 ↔ 1.02 (0.96 1.09) 1.06 (0.99 1.13) 1.10 (1.02 1.19) S(+) Methadone 16 ↔ 0.89 (0.83 0.97) 0.89 (0.82 0.96) 0.89 (0.81 0.98) Paroxetine 20 mg once daily 16 ↔ 1.06 (0.95 1.20) 1.03 (0.90 1.18) 0.87 (0.75 1.02) Rifabutin 25-O-desacetylrifabutin 300 mg once daily 300 mg once daily 12 12 ↓ ↓ 0.90 (0.78 1.03) 0.85 (0.72 1.00) 0.83 (0.75 0.94) 0.83 (0.74 0.92) 0.76 (0.66 0.87) 0.78 (0.70 0.87) Sildenafil N-desmethyl-sildenafil 50 mg single dose 15 15 ↓ ↓ 0.55 (0.40 0.75) 0.75 (0.59 0.96) 0.43 (0.36 0.51) 0.59 (0.52 0.68) N.A. N.A. Voriconazole 200 mg twice daily 14 ↑ 0.95 (0.75 1.21) 1.14 (0.88 1.47) 1.23 (0.87 1.75)