تریپامیل

CARDAMYST برای تبدیل اپیزودهای علامت دار حاد تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای (PSVT) به ریتم سینوسی در بزرگسالان نشان داده شده است. CARDAMYST یک مسدود کننده کانال کلسیم است که برای تبدیل دوره های علامت دار حاد تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای (PSVT) به ریتم سینوسی در بزرگسالان نشان داده شده است (1).

فقط برای استفاده داخل بینی (2.1). دوز اولیه: دوز 70 میلی گرم به صورت دو اسپری بینی، یک اسپری در هر سوراخ بینی تجویز می شود. هر دستگاه اسپری بینی دو اسپری ارائه می دهد. دو اسپری با هم در مجموع حاوی 70 میلی گرم تریپامیل (2.1) هستند. دوز را تکرار کنید (در صورت نیاز): اگر علائم به مدت 10 دقیقه پس از تجویز CARDAMYST باقی بماند، دوز دوم 70 میلی گرمی را به صورت دو اسپری بینی، یک اسپری در هر سوراخ بینی مصرف کنید. در یک دوره 24 ساعته از 140 میلی گرم تجاوز نکنید (2.1).

2.1 دوز توصیه شده پس از شروع علائم PSVT در اسرع وقت تجویز شود. CARDAMYST را فقط از طریق بینی تجویز کنید. هر دستگاه CARDAMYST دو اسپری برای مجموع 70 میلی گرم ارائه می دهد. دوز توصیه شده: با استفاده از یک دستگاه اسپری بینی، یک اسپری در هر سوراخ بینی برای مجموع دوز اولیه 70 میلی گرم تزریق کنید. اگر علائم بعد از 10 دقیقه ادامه یافت، از دستگاه اسپری بینی دوم برای تزریق دوز دوم از یک اسپری در هر سوراخ بینی (در مجموع 70 میلی گرم) استفاده کنید. اگر علائم در عرض 20 دقیقه پس از دوز دوم بهبود نیافت، بیماران و مراقبان باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند یا به دنبال کمک فوری پزشکی باشند. در یک دوره 24 ساعته از 140 میلی گرم تجاوز نکنید. برای روش صحیح اسپری بینی، دستورالعمل استفاده را ببینید. اگر یک دوز اولیه کامل (یعنی 2 اسپری، یکی در هر سوراخ بینی) به دلیل نقص یا استفاده نادرست دستگاه تجویز نشود، بیمار باید حداقل 10 دقیقه قبل از تجویز دوز دوم، در صورت نیاز، صبر کند.

اسپری بینی: محلول شفاف بی رنگ تا زرد. 70 میلی گرم تری پامیل در هر دستگاه. اسپری بینی: 70 میلی گرم تری پامیل در هر دستگاه ( 3 ).

CARDAMYST در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: حساسیت به CARDAMYST یا هر یک از اجزای آن. نارسایی قلبی - انجمن قلب نیویورک (NYHA) کلاس II تا IV. سندرم های ولف پارکینسون وایت (WPW)، لون-گانونگ-لوین (LGL) یا پیش تحریک آشکار (موج دلتا) در الکتروکاردیوگرام 12 لید (ECG). سندرم سینوس بیمار بدون ضربان ساز دائمی. بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم (AV) Mobitz 2 یا درجه بالاتر بلوک AV. حساسیت به CARDAMYST یا هر یک از اجزای آن (4). نارسایی قلبی - انجمن قلب نیویورک (NYHA) کلاس II تا IV (4). سندرم‌های ولف پارکینسون وایت (WPW)، لون-گانونگ-لوین (LGL)، یا پیش تحریک آشکار (موج دلتا) در ECG 12 لید (4). سندرم سینوس بیمار (به جز در بیماران دارای ضربان ساز دائمی) (4) بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم (AV) Mobitz 2 یا درجه بالاتر بلوک AV (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سنکوپ: ممکن است باعث سرگیجه و/یا سنکوپ شود، به ویژه در بیماران با سابقه سنکوپ. در حالت نشسته تجویز کنید (5.1).

5.1 سنکوپ مربوط به اثرات همودینامیک به دلیل تأثیرات بر فشار خون، ضربان قلب و هدایت قلبی، CARDAMYST ممکن است باعث سرگیجه و/یا سنکوپ شود، به ویژه در بیمارانی که سابقه سنکوپ و اختلال عملکرد گره سینوسی یا بلوک AV درجه بالایی دارند، یا کسانی که سابقه سنکوپ در طول یک دوره PSVT دارند. در کارآزمایی‌های بالینی، درصد کمی از بیماران (0.4%) افت فشار بالینی قابل‌توجهی را در طول دوز آزمایشی قبل از تصادفی‌سازی تجربه کردند، که از مشارکت بیشتر در مطالعه جلوگیری کرد. بیماران با سابقه اپیزودهای افت فشار خون یا کسانی که در معرض افزایش خطر بی ثباتی همودینامیک هستند باید هنگام شروع کاردامیست به طور مناسب تحت نظر باشند. در صورت بروز سنکوپ، بیماران باید در وضعیت خوابیده قرار گیرند و تحت درمان حمایتی قرار گیرند. به بیماران باید در مورد این عوارض جانبی احتمالی هشدار داده شود و توصیه شود که CARDAMYST را در وضعیت نشسته و در محلی که خطر سقوط در آن حداقل است تجویز کنند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خطر سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 5٪) ناراحتی بینی، احتقان بینی، رینوره، تحریک گلو، و اپیستاکسی است (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Milestone Pharmaceuticals USA, INC تماس بگیرید. با تلفن رایگان 1-877-207-4764 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی CARDAMYST با استفاده از داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های دوسوکور، تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما شامل NODE-1، NODE-301 Part 1، RAPID و RAPID Extension ارزیابی شد. در مجموع 321 بیمار با CARDAMYST در مطالعات تصادفی کنترل شده تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعات RAPID و RAPID Extension، که در آن بیماران گزینه خود تجویز دوز دوم CARDAMYST را برای یک دوره درک شده از PSVT داشتند، اکثر بیماران (65٪) دوز دوم CARDAMYST (2x70 میلی گرم) را خود تجویز کردند. در NODE-301 Part 1، RAPID و RAPID Extension، برای ارزیابی تحمل پذیری، یک دوز آزمایشی قبل از تصادفی سازی داده شد. درصد کمی از بیماران در دوز آزمایش به دلیل افت فشار خون (0.4%) شکست خوردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اکثر عوارض جانبی مرتبط با درمان گزارش شده در مطالعات بالینی با CARDAMYST مربوط به واکنش های موضعی در محل تزریق بینی، در نزدیکی محل تزریق بینی، از جمله بینی، گلو، و چشم بوده است. این واکنش های موضعی شامل ناراحتی بینی، احتقان بینی، سوزش گلو، درد اوروفارنکس، اشک ریزش، رینوره، خونریزی از بینی، سندرم سرفه راه هوایی فوقانی و عطسه بود. جدول 1: شایع ترین (≥5.0٪) واکنش های جانبی 1 مشاهده شده در مطالعات تصادفی کنترل شده 1) واکنش های جانبی که در طی 24 ساعت پس از تجویز داروی مورد مطالعه (TEAE24h) برای PSVT درک شده در مطالعات دوسوکور، کنترل شده با دارونما، NODE-1، NODE-301، RAPID بیش از حد RAPID و RAPID بیش از 1 قسمت وجود داشت. 5٪ یا بیشتر و در مواردی که بروز حداقل 1٪ بیشتر از آن باشد گروه دارونما 2) 70×2 میلی گرم: اولین تجویز 70 میلی گرم تری پامیل و سپس در صورت تداوم علائم، 10 دقیقه بعد دوز دوم تری پامیل 70 میلی گرمی تجویز می شود. دارونما N=223 % CARDAMYST 70 mg N = 235 % CARDAMYST 2x70 mg 2 N=86 % ناراحتی بینی 6 28 23 احتقان بینی 1 14 12 رینوره 2 12 10 تحریک گلو 6 Epaxis 1 7 6

انتظار می رود مصرف بیش از حد باعث اتساع عروق محیطی با افت فشار خون علامت دار و تاکی کاردی رفلکس شود. بلوک AV و/یا مکث نیز ممکن است رخ دهد. درمان مصرف بیش از حد باید حمایتی باشد. تحریک بتا آدرنرژیک یا تجویز تزریقی محلول های کلسیم ممکن است شار یون کلسیم را در کانال آهسته کلسیم افزایش دهد. واکنش‌های افت فشار خون بالینی قابل توجه یا بلوک AV درجه بالا باید به ترتیب با تجویز مایع یا داروهای فشار دهنده عروق یا ضربان قلب درمان شوند. آسیستول باید با اقدامات معمول از جمله احیای قلبی ریوی کنترل شود. مشخص نیست که آیا تریپامیل قابل دیالیز است یا خیر. با این حال، ترکیب ساختاری مرتبط، وراپامیل را نمی توان با همودیالیز حذف کرد.

شیردهی: یک زن شیرده باید شیر مادر را به مدت 12 ساعت پس از تجویز CARDAMYST پمپ کرده و دور بریزد (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از CARDAMYST در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. مطالعات تولید مثلی که با تجویز داخل وریدی تری پامیل در موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی انجام شد، شواهدی از آسیب یا ناهنجاری‌های جنینی را در موش‌ها در مواجهه با حداکثر غلظت 3 برابر (C max) و 0.4 برابر AUC در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) و در مواجهه تقریباً 10x در خرگوش‌ها نشان نداد. AUC در MRHD، که در آن سمیت های مادر مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، تجویز داخل وریدی تری پامیل در طول دوره اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در دوزهای 0.375 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 3 برابر Cmax و 0.4 برابر AUC در MRHD، نداشت. در خرگوش های باردار، تجویز داخل وریدی تری پامیل در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً معادل Cmax و 10 برابر AUC در MRHD نشد. سقط جنین در یک حیوان در دوز بالای mg/kg/day 1/0 مشاهده شد، دوزی که باعث مسمومیت مادری شد. در مطالعه مسمومیت قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، تجویز داخل وریدی تریپامیل از روز هفتم بارداری تا دوره شیردهی (روز 20 پس از زایمان)، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای 0.374 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، تقریباً 3 برابر C max و 0.HDC نشان نداد. کاهش پس از لانه گزینی 0.374 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، دوزی که باعث مسمومیت قابل توجه مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی نامطلوب گذرا، و کاهش وزن بدن شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تری پامیل در شیر انسان یا شیر حیوانات وجود ندارد. با این حال، ترکیب ساختاری مرتبط، وراپامیل، در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات تری پامیل بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که وجود تری پامیل در شیر مادر مشخص نشده است و احتمال بروز عوارض جانبی از جمله افت فشار خون و برادی کاردی در نوزاد شیرده وجود دارد، زنان شیرده باید پس از درمان با CARDAMYST شیردهی را قطع کرده و شیر را به مدت 12 ساعت (تقریباً 5 نیمه عمر نهایی) دور بریزند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CARDAMYST در جمعیت کودکان ثابت نشده است. تریپامیل از نظر ساختاری مشابه داروی دیگری در همان کلاس دارویی است که با خطر بالای تجزیه الکترومکانیکی غیرقابل برگشت یا فروپاشی قلبی عروقی در کودکان زیر 1 سال، از جمله نوزادان، همراه بوده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در کارآزمایی های بالینی CARDAMYST، 41٪ (681/1662) 60 سال و بالاتر و 14٪ (238/1662) 70 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و گروه‌های جوان‌تر مشاهده نشد.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از CARDAMYST در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در خصوص نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. مطالعات تولید مثلی که با تجویز داخل وریدی تری پامیل در موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی انجام شد، شواهدی از آسیب یا ناهنجاری‌های جنینی را در موش‌ها در مواجهه با حداکثر غلظت 3 برابر (C max) و 0.4 برابر AUC در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) و در مواجهه تقریباً 10x در خرگوش‌ها نشان نداد. AUC در MRHD، که در آن سمیت های مادر مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، تجویز داخل وریدی تری پامیل در طول دوره اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی در دوزهای 0.375 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 3 برابر Cmax و 0.4 برابر AUC در MRHD، نداشت. در خرگوش های باردار، تجویز داخل وریدی تری پامیل در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً معادل Cmax و 10 برابر AUC در MRHD نشد. سقط جنین در یک حیوان در دوز بالای mg/kg/day 1/0 مشاهده شد، دوزی که باعث مسمومیت مادری شد. در مطالعه مسمومیت قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، تجویز داخل وریدی تریپامیل از روز هفتم بارداری تا دوره شیردهی (روز 20 پس از زایمان)، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای 0.374 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، تقریباً 3 برابر C max و 0.HDC نشان نداد. کاهش پس از لانه گزینی 0.374 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، دوزی که باعث مسمومیت قابل توجه مادر، از جمله مرگ و میر، علائم بالینی نامطلوب گذرا، و کاهش وزن بدن شد.

ایمنی و اثربخشی CARDAMYST در جمعیت کودکان ثابت نشده است. تریپامیل از نظر ساختاری مشابه داروی دیگری در همان کلاس دارویی است که با خطر بالای تجزیه الکترومکانیکی غیرقابل برگشت یا فروپاشی قلبی عروقی در کودکان زیر 1 سال، از جمله نوزادان، همراه بوده است.

از کل تعداد بیماران در کارآزمایی‌های بالینی CARDAMYST، 41 درصد (1662/681) 60 سال و بالاتر و 14 درصد (1662/238) 70 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و گروه‌های جوان‌تر مشاهده نشد.

Etripamil، ماده فعال CARDAMYST یک مسدود کننده کانال کلسیم است. نام شیمیایی تری پامیل بنزوئیک اسید، 3-[2-[[(4S)-4-سیانو-4-(3،4-دی متوکسی فنیل)-5-متیل هگزیل] متیل آمینو]اتیل]-، متیل استر است. وزن مولکولی آن 452.59 و فرمول مولکولی آن C 27 H 36 N 2 O 4 است. فرمول ساختاری این است: تریپامیل یک روغن بی رنگ تا کمی زرد است. Etripamil دارای pKa 8.57 است و در متیل ترت بوتیل اتر بسیار محلول، آزادانه در متانول، دی کلرومتان و استون محلول، به ندرت در اتانول و هگزان محلول است و در آب نامحلول است. CARDAMYST یک اسپری است که برای تزریق بینی در نظر گرفته شده است. هر دستگاه CARDAMYST دو اسپری اندازه گیری شده تری پامیل را با مجموع 70 میلی گرم ارائه می دهد. CARDAMYST حاوی 350 میلی گرم در میلی لیتر تری پامیل و مواد غیرفعال زیر است: اسید استیک، ادتات دی سدیم، اسید سولفوریک برای تنظیم pH و آب برای تزریق. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر Etripamil یک مهارکننده هجوم کلسیم نوع L (مسدود کننده کانال آهسته یا آنتاگونیست یون کلسیم) است. Etripamil اثر فارماکولوژیک خود را با تعدیل هجوم کلسیم یونی در غشای سلولی سلول های گره AV و همچنین عضلات صاف شریانی و سلول های انقباضی میوکارد اعمال می کند. با قطع ورود مجدد به گره AV، تریپامیل می تواند ریتم سینوسی را در بیماران مبتلا به PSVT بازیابی کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب Etripamil فاصله اولیه PR را 8٪ تا 10٪ تقریباً 5 دقیقه پس از دوز داخل بینی 70 میلی گرم طولانی کرد. این طولانی شدن فاصله PR مدت کوتاهی پس از حداکثر غلظت تریپامیل (Cmax) شروع به کاهش می کند و بین 25 تا 50 دقیقه به زیر آستانه 8 تا 10 درصد می رسد. میانگین حداکثر تغییر Etripamil نسبت به فاصله اولیه PR تقریباً 13٪ پس از یک دوز 70 میلی گرمی و 20٪ پس از دو دوز 70 میلی گرمی در کارآزمایی NODE-103 بود. تریپامیل با دوز 1 تا 2 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه شده، فاصله QTc را طولانی نمی کند. همودینامیک در بیماران مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی القایی در آزمایشگاه الکتروفیزیولوژی، یک تزریق داخل بینی تری پامیل با حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک تقریباً 21 میلی‌متر جیوه با 140 میلی‌گرم (2× حداکثر دوز تأیید شده)، 17 میلی‌متر جیوه با 105 میلی‌گرم (1.5×3 میلی‌گرم دوز Hg حداکثر تأیید شده) همراه بود. هیچ کاهشی در فشار خون با دوز 35 میلی گرم تریپامیل مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از یک دوز 70 میلی گرمی تریپامیل، میانگین (%CV) سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) تقریباً 5461 (51.6%) ng*min/mL و Cmax تقریباً 99 (64.6%) ng/mL است. پس از دوز دوم 70 میلی گرمی تریپامیل که 10 دقیقه پس از اولین دوز تجویز شد، میانگین (%CV) AUC تقریباً 7721 (50.3%) ng*min/mL و C max تقریباً 132 (59.1%) ng/ml است. میانه زمان (محدوده) جذب تریپامیل تا C max (T max) 7 دقیقه (3 تا 20 دقیقه) پس از یک تزریق داخل بینی 70 میلی گرم است. میانگین T max 13 دقیقه (3 تا 35 دقیقه) پس از تزریق دوم 70 میلی گرم داخل بینی است. توزیع Etripamil میانگین حجم ظاهری توزیع از حدود 2200 تا 3500 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما تریپامیل تقریباً 50٪ است. حذف میانگین غلظت تریپامیل تقریباً 60 درصد از مقدار حداکثر آن (Cmax) در 25 دقیقه و 80 درصد از Cmax در 60 دقیقه پس از دوز کاهش یافت. متعاقباً، غلظت با سرعت کمتری کاهش می یابد و این کاهش با نیمه عمر تقریباً 2.5 ساعت همراه است. متابولیسم: مسیرهای متابولیک تریپامیل شامل هیدرولیز، دمتیلاسیون، N-دآلکیلاسیون و اکسیداسیون ثانویه، گلوکورونیداسیون و کونژوگاسیون تورین است. تریپامیل عمدتاً توسط استرازهای خون و متابولیسم کبدی، عمدتاً از طریق CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. تریپامیل حاوی یک متیل استر است که آن را از نظر متابولیکی نسبت به استرازهای خونی حساس می کند. دفع: پس از یک دوز 70 میلی گرمی تری پامیل داخل بینی نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 29 درصد از دوز در ادرار (0.05٪ بدون تغییر)، 26٪ در مدفوع (<0.05٪ بدون تغییر) و بقیه در بافت های بینی و صورت بازیابی شد. تقریباً 71٪ از کل دوز تجویز شده در 7-10 روز بهبود یافت. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تری پامیل بر اساس سن (19 تا 56 سال)، وزن بدن (49 تا 91 کیلوگرم)، قد (157 تا 194 سانتی متر)، جنسیت، یا نژاد (قفقازی، آسیایی یا آفریقایی آمریکایی) مشاهده نشد. تأثیر نارسایی کلیوی (eGFR <90 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی کبدی (Child Pugh A، B یا C) بر فارماکوکینتیک تریپامیل ناشناخته است. مشخص نیست که آیا تریپامیل قابل دیالیز است یا خیر. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل عوامل کرونوتروپیک و اینوتروپیک منفی: CARDAMYST به طور ایمن برای بیمارانی که مسدودکننده های بتا یا مسدود کننده های کانال کلسیم مصرف می کردند، تجویز شد. در RAPID، 107 نفر (42%) از بتابلوکرها و 81 نفر (32%) از مسدودکننده های کانال کلسیم استفاده می کردند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): تریپامیل یک سوبسترای CYP3A4 و CYP3A5 است. Etripamil CYP2D6، CYP3A4 و CYP2C9 را مهار می کند اما CYP2B6 یا CYP2C8 را مهار نمی کند. تریپامیل CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: تریپامیل یک سوبسترا از P-gp و OATP1B1 است، اما نه BCRP، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K. Etripamil P-gp و MATE1 را مهار می کند، اما BCRP، BSEP، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 را مهار نمی کند.

Etripamil یک مهارکننده هجوم کلسیم نوع L (مسدود کننده کانال آهسته یا آنتاگونیست یون کلسیم) است. Etripamil اثر فارماکولوژیک خود را با تعدیل هجوم کلسیم یونی در غشای سلولی سلول های گره AV و همچنین عضلات صاف شریانی و سلول های انقباضی میوکارد اعمال می کند. با قطع ورود مجدد به گره AV، تریپامیل می تواند ریتم سینوسی را در بیماران مبتلا به PSVT بازیابی کند.

الکتروفیزیولوژی قلب Etripamil فاصله اولیه PR را 8٪ تا 10٪ تقریباً 5 دقیقه پس از دوز داخل بینی 70 میلی گرم طولانی کرد. این طولانی شدن فاصله PR مدت کوتاهی پس از حداکثر غلظت تریپامیل (Cmax) شروع به کاهش می کند و بین 25 تا 50 دقیقه به زیر آستانه 8 تا 10 درصد می رسد. میانگین حداکثر تغییر Etripamil نسبت به فاصله اولیه PR تقریباً 13٪ پس از یک دوز 70 میلی گرمی و 20٪ پس از دو دوز 70 میلی گرمی در کارآزمایی NODE-103 بود. تریپامیل با دوز 1 تا 2 برابر حداکثر دوز درمانی توصیه شده، فاصله QTc را طولانی نمی کند. همودینامیک در بیماران مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی القایی در آزمایشگاه الکتروفیزیولوژی، یک تزریق داخل بینی تری پامیل با حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک تقریباً 21 میلی‌متر جیوه با 140 میلی‌گرم (2× حداکثر دوز تأیید شده)، 17 میلی‌متر جیوه با 105 میلی‌گرم (1.5×3 میلی‌گرم دوز Hg حداکثر تأیید شده) همراه بود. هیچ کاهشی در فشار خون با دوز 35 میلی گرم تریپامیل مشاهده نشد.

پس از یک دوز 70 میلی گرمی تریپامیل، میانگین (%CV) سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) تقریباً 5461 (51.6%) ng*min/mL و C max تقریباً 99 (64.6%) ng/mL است. پس از دوز دوم 70 میلی گرمی تریپامیل که 10 دقیقه پس از اولین دوز تجویز شد، میانگین (%CV) AUC تقریباً 7721 (50.3%) ng*min/mL و C max تقریباً 132 (59.1%) ng/ml است. میانه زمان (محدوده) جذب تریپامیل تا C max (T max) 7 دقیقه (3 تا 20 دقیقه) پس از یک تزریق داخل بینی 70 میلی گرم است. میانگین T max 13 دقیقه (3 تا 35 دقیقه) پس از تزریق دوم 70 میلی گرم داخل بینی است. توزیع Etripamil میانگین حجم ظاهری توزیع از حدود 2200 تا 3500 لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما تریپامیل تقریباً 50٪ است. حذف میانگین غلظت تریپامیل تقریباً 60 درصد از مقدار حداکثر آن (Cmax) در 25 دقیقه و 80 درصد از Cmax در 60 دقیقه پس از دوز کاهش یافت. متعاقباً، غلظت با سرعت کمتری کاهش می یابد و این کاهش با نیمه عمر تقریباً 2.5 ساعت همراه است. متابولیسم: مسیرهای متابولیک تریپامیل شامل هیدرولیز، دمتیلاسیون، N-دآلکیلاسیون و اکسیداسیون ثانویه، گلوکورونیداسیون و کونژوگاسیون تورین است. تریپامیل عمدتاً توسط استرازهای خون و متابولیسم کبدی، عمدتاً از طریق CYP3A4 و CYP3A5 متابولیزه می شود. تریپامیل حاوی یک متیل استر است که آن را از نظر متابولیکی نسبت به استرازهای خونی حساس می کند. دفع: پس از یک دوز 70 میلی گرمی تری پامیل داخل بینی نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 29 درصد از دوز در ادرار (0.05٪ بدون تغییر)، 26٪ در مدفوع (<0.05٪ بدون تغییر) و بقیه در بافت های بینی و صورت بازیابی شد. تقریباً 71٪ از کل دوز تجویز شده در 7-10 روز بهبود یافت. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تری پامیل بر اساس سن (19 تا 56 سال)، وزن بدن (49 تا 91 کیلوگرم)، قد (157 تا 194 سانتی متر)، جنسیت، یا نژاد (قفقازی، آسیایی یا آفریقایی آمریکایی) مشاهده نشد. تأثیر نارسایی کلیوی (eGFR <90 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی کبدی (Child Pugh A، B یا C) بر فارماکوکینتیک تریپامیل ناشناخته است. مشخص نیست که آیا تریپامیل قابل دیالیز است یا خیر. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل عوامل کرونوتروپیک و اینوتروپیک منفی: CARDAMYST به طور ایمن برای بیمارانی که مسدودکننده های بتا یا مسدود کننده های کانال کلسیم مصرف می کردند، تجویز شد. در RAPID، 107 نفر (42%) از بتابلوکرها و 81 نفر (32%) از مسدودکننده های کانال کلسیم استفاده می کردند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): تریپامیل یک سوبسترای CYP3A4 و CYP3A5 است. Etripamil CYP2D6، CYP3A4 و CYP2C9 را مهار می کند اما CYP2B6 یا CYP2C8 را مهار نمی کند. تریپامیل CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: تریپامیل یک سوبسترا از P-gp و OATP1B1 است، اما نه BCRP، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K. Etripamil P-gp و MATE1 را مهار می کند، اما BCRP، BSEP، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت سرطان زایی در جوندگان با تری پامیل انجام نشده است. جهش زایی Etripamil در یک سنجش جهش معکوس باکتریایی، یک سنجش انحراف کروموزوم آزمایشگاهی در لنفوسیت های محیطی انسان، و یک مطالعه میکرونوکلئوس in vivo در موش (تجویز IV) ژنوتوکسیک نبود. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری نر و ماده، موش‌ها یک بار در روز از طریق تزریق داخل وریدی در دوزهای 0.05 تا 0.374 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تریپامیل تجویز شدند. موش‌های نر 28 روز قبل از جفت‌گیری و موش‌های ماده 14 روز قبل از جفت‌گیری و تا روز 7 بارداری دوز مصرف شدند. هیچ تأثیری بر باروری موش‌های نر و ماده در دوزهای 0.374 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 3× Cmax و 0.4× AUC در MRHD وجود نداشت.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ). Important Treatment Instructions Instruct patients and caregivers on PSVT symptoms and the timing of administration in relation to the onset of the episode of PSVT. Instruct patients and caregivers on what to observe following administration, and what would constitute an outcome requiring medical attention. Instruct patients and caregivers to call their healthcare provider or seek emergency medical help if symptoms do not improve within 20 minutes after a second dose. Administration Information Instruct patients and caregivers not to test or prime before use. Instruct patients and caregivers to discard the CARDAMYST device after use. Lactation Advise lactating women to pump and discard breastmilk for 12 hours after CARDAMYST administration in order to minimize exposure to a breastfed infant [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Manufactured for: Milestone Pharmaceuticals USA, Inc. 6210 Ardrey Kell Road, Suite 650, Charlotte, NC, 28277

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), with excursions permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) (see USP Controlled Room Temperature). Do not test spray, prime or press the plunger before use. Discard the CARDAMYST device after use.