اورولیموس

بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند ممکن است نیاز به تنظیم دوز بر اساس غلظت خونی اورولیموس، تحمل پذیری، پاسخ فردی، تغییر در داروهای همزمان و وضعیت بالینی داشته باشند. در حالت مطلوب، تنظیم دوز اورولیموس باید بر اساس غلظت‌های پایینی باشد که 4 یا 5 روز پس از تغییر دوز قبلی بدست می‌آید. اگر غلظت پایین کمتر از 3 نانوگرم در میلی لیتر باشد، تنظیم دوز مورد نیاز است. دوز کل روزانه اورولیموس باید با استفاده از قرص های موجود (0.25 میلی گرم، 0.5 میلی گرم، 0.75 میلی گرم یا 1 میلی گرم) دو برابر شود. تنظیم دوز نیز لازم است اگر غلظت پایین بیش از 8 نانوگرم در میلی لیتر در 2 اندازه گیری متوالی باشد. دوز اورولیموس را باید 0.25 میلی گرم دو بار در روز کاهش داد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیوند کلیه: شروع دوز خوراکی 0.75 میلی گرم دو بار در روز در اسرع وقت پس از پیوند (2.1) پیوند کبد: شروع دوز خوراکی 1 میلی گرم دو بار در روز از 30 روز پس از پیوند (2.2) نظارت بر غلظت Everolimus: دوز نگهدارنده را برای دستیابی به غلظت‌های پایین در محدوده هدف 3 تا 8 نانوگرم بر میلی‌لیتر با استفاده از روش سنجش LC/MS/MS تنظیم کنید (2.1، 2.2، 2.3) به طور مداوم با یا بدون غذا همزمان با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس تجویز شود (2.6، 12.3 دفعات اولیه روزانه یک میلی‌روز) (2.7) نارسایی متوسط یا شدید کبدی: دوز اولیه روزانه را به نصف کاهش دهید (2.7، 12.6)

2.1 دوز در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان دوز اولیه اورولیموس 0.75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (1.5 میلی گرم در روز) برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان همراه با سیکلوسپورین با دوز کاهش یافته توصیه می شود که در اسرع وقت پس از پیوند تجویز شود [دوز و تجویز (2.3، 1.1، مطالعات 2.4) را ببینید. پردنیزون خوراکی باید پس از تحمل داروی خوراکی شروع شود. بسته به وضعیت بالینی بیمار و عملکرد پیوند، دوز استروئید ممکن است به صورت جداگانه کاهش یابد.

2.2 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال پیوند کبد اورولیموس را حداقل 30 روز پس از پیوند شروع کنید. دوز اولیه 1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (2 میلی گرم در روز) برای بیماران پیوند کبد بالغ در ترکیب با تاکرولیموس با دوز کاهش یافته توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بسته به وضعیت بالینی بیمار و عملکرد پیوند، دوز استروئید ممکن است به صورت جداگانه کاهش یابد.

2.3 نظارت بر داروی درمانی (TDM) - اورولیموس نظارت بر غلظت داروی درمانی در خون کامل اورولیموس برای همه بیماران توصیه می شود. محدوده درمانی توصیه شده اورولیموس 3 تا 8 نانوگرم در میلی لیتر است [به فارماکولوژی بالینی (12.7) مراجعه کنید]. توجه دقیق باید به علائم و نشانه های بالینی، بیوپسی بافتی و پارامترهای آزمایشگاهی صورت گیرد. نظارت بر غلظت اورولیموس در خون، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، در طول تجویز همزمان القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 یا کانابیدیول، هنگام تعویض فرمول‌های سیکلوسپورین و/یا زمانی که دوز سیکلوسپورین مطابق با غلظت‌های هدف توصیه شده کاهش می‌یابد، مهم است. اثر متقابل سیکلوسپورین روی اورولیموس وجود دارد و در نتیجه در صورت کاهش مواجهه با سیکلوسپورین، غلظت اورولیموس ممکن است کاهش یابد. اثر متقابل فارماکوکینتیکی تاکرولیموس روی اورولیموس وجود ندارد و بنابراین، اگر قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کاهش یابد، غلظت اورولیموس کاهش نمی‌یابد [به تداخلات دارویی (7)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. محدوده درمانی توصیه شده اورولیموس بین 3 تا 8 نانوگرم در میلی لیتر بر اساس روش سنجش LC/MS/MS است. در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت پایین اورولیموس در خون کامل ممکن است با روش‌های کروماتوگرافی یا ایمونواسی اندازه‌گیری شود. از آنجایی که غلظت‌های پایین اندازه‌گیری شده اورولیموس در خون کامل به روش مورد استفاده بستگی دارد، مقادیر غلظت نمونه‌های بیمار از سنجش‌های مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند. در نظر گرفتن نتایج سنجش باید با آگاهی از روش خاص مورد استفاده انجام شود. بنابراین، ارتباط با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، باید حفظ شود.

2.4 نظارت بر دارو درمانی (TDM) - سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه، هم دوزهای سیکلوسپورین و هم محدوده هدف برای غلظت های اولیه در خون، باید کاهش یابد، زمانی که در یک رژیم با اورولیموس تجویز می شود، به منظور به حداقل رساندن خطر سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بین داروها (5. فارماکولوژی (12.8 )]. محدوده درمانی توصیه شده سیکلوسپورین هنگام تجویز همراه با اورولیموس 100 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر در ماه اول پس از پیوند، 75 تا 150 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 2 و 3 پس از پیوند، 50 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 5، 5 تا 5 ماه پس از پیوند است. ماه 12 پس از پیوند. میانگین غلظت های پایین مشاهده شده در کارآزمایی بالینی بین 161 تا 185 نانوگرم در میلی لیتر تا ماه اول پس از پیوند و بین 111 تا 140 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 2 و 3 پس از پیوند بود. میانگین غلظت اولیه 99 نانوگرم در میلی لیتر در ماه چهارم پس از پیوند بود و بین 46 تا 75 نانوگرم در میلی لیتر از ماه های 6 تا 12 پس از پیوند بود [به فارماکولوژی بالینی (12.8)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. سیکلوسپورین، USP Modified باید به صورت کپسول خوراکی دو بار در روز تجویز شود مگر اینکه از محلول خوراکی سیکلوسپورین یا تزریق داخل وریدی سیکلوسپورین اجتناب شود. سیکلوسپورین، USP Modified باید در اسرع وقت و حداکثر 48 ساعت - پس از خونرسانی مجدد پیوند شروع شود و دوز با غلظت هدف از روز 5 به بعد تنظیم شود. اگر اختلال عملکرد کلیه پیشرونده باشد، رژیم درمانی باید تنظیم شود. در بیماران پیوند کلیه، دوز سیکلوسپورین باید بر اساس غلظت پایین سیکلوسپورین در خون کامل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.8) مراجعه کنید]. در پیوند کلیه، داده های محدودی در مورد دوز اورولیموس با کاهش غلظت سیکلوسپورین از 25 تا 50 نانوگرم در میلی لیتر پس از 12 ماه وجود دارد. Everolimus در کارآزمایی‌های بالینی با سایر فرمول‌های سیکلوسپورین ارزیابی نشده است. قبل از کاهش دوز سیکلوسپورین، باید اطمینان حاصل شود که غلظت اولیه اورولیموس در خون کامل حداقل 3 نانوگرم در میلی لیتر است. تداخل سیکلوسپورین بر روی اورولیموس وجود دارد و در نتیجه، در صورت کاهش مواجهه با سیکلوسپورین، غلظت اورولیموس ممکن است کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.5 نظارت بر دارو درمانی (TDM) - تاکرولیموس در بیماران پیوند کبد، هم دوزهای تاکرولیموس و هم محدوده هدف برای غلظت‌های پایین کل خون باید کاهش یابد، در صورت تجویز در یک رژیم با اورولیموس، به منظور به حداقل رساندن خطر بالقوه سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] مراجعه کنید (12.9) Pharmac (5.9) محدوده درمانی توصیه‌شده تاکرولیموس هنگام تجویز همراه با اورولیموس، غلظت‌های پایین‌تر از خون کامل (C-0h) 3 تا 5 نانوگرم در میلی‌لیتر در سه هفته پس از اولین دوز اورولیموس (تقریباً ماه 2) و تا ماه 12 پس از پیوند است. غلظت متوسط ​​تاکرولیموس مشاهده شده در کارآزمایی بالینی بین 8.6 تا 9.5 نانوگرم در میلی لیتر در هفته های 2 و 4 پس از پیوند (قبل از شروع اورولیموس) بود. میانگین غلظت‌های پایین تاکرولیموس بین 7 تا 8.1 نانوگرم در میلی‌لیتر در هفته‌های 5 و 6 پس از پیوند، بین 5.2 تا 5.6 نانوگرم در میلی‌لیتر در ماه‌های 2 و 3 پس از پیوند، و بین 4.3 تا 4.9 نانوگرم در میلی‌لیتر بین ماه‌های 4 و 12 Clinical. مطالعات بالینی (14.2)]. تاکرولیموس باید به صورت کپسول خوراکی دو بار در روز تجویز شود مگر اینکه از تجویز داخل وریدی تاکرولیموس اجتناب شود. در بیماران پیوند کبد، دوز تاکرولیموس باید بر اساس غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.9) مراجعه کنید. در پیوند کبد، داده های محدودی در مورد دوز اورولیموس با کاهش غلظت تاکرولیموس 3 تا 5 نانوگرم در میلی لیتر پس از 12 ماه وجود دارد. قبل از کاهش دوز تاکرولیموس باید اطمینان حاصل شود که غلظت پایین اورولیموس در خون کامل حداقل 3 نانوگرم در میلی لیتر است. برخلاف تداخل بین سیکلوسپورین و اورولیموس، تاکرولیموس بر غلظت اورولیموس تاثیر نمی‌گذارد و در نتیجه در صورت کاهش مواجهه با تاکرولیموس، غلظت اورولیموس کاهش نمی‌یابد.

2.6 تجویز قرص Everolimus باید به طور کامل با یک لیوان آب بلعیده شود و قبل از استفاده له نشود. اورولیموس را به طور مداوم با فاصله تقریباً 12 ساعت با غذا یا بدون غذا تجویز کنید تا تغییرپذیری در جذب به حداقل برسد و همزمان با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی غلظت پایین اورولیموس در خون کامل باید به دقت کنترل شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، دوز اولیه روزانه باید تقریباً یک سوم دوز روزانه توصیه شده به طور معمول کاهش یابد. برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C)، دوز اولیه روزانه باید تقریباً به نصف دوز روزانه توصیه شده کاهش یابد. اگر غلظت اولیه اورولیموس در خون بیمار، که با سنجش LC/MS/MS اندازه‌گیری می‌شود، در محدوده غلظت پایین هدف 3 تا 8 نانوگرم در میلی‌لیتر نباشد، باید تنظیم دوز و/یا تیتر دوز بیشتر انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنژیوادم [افزایش خطر با همزمان آنزیم مبدل آنژیوتانسین (مهارکننده‌های ACE)]: علائم را کنترل کنید و به سرعت درمان کنید (5.8) التیام دیرهنگام زخم/ تجمع مایع: علائم را کنترل کنید. درمان سریع برای به حداقل رساندن عوارض ( 5.9 ). مدیریت با کاهش دوز یا قطع تا زمانی که علائم برطرف شوند. استفاده از کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید (5.10) هیپرلیپیدمی (افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم): نظارت کنید و درمان ضد چربی را در نظر بگیرید (5.11) پروتئینوری (افزایش خطر با غلظت های پایین تر): پروتئین ادراری (5.12) عفونت های ویروسی فعال پلیومی را بررسی کنید. نفروپاتی مرتبط با ویروس BK): کاهش سرکوب سیستم ایمنی را در نظر بگیرید (5.13) TMA/TTP/HUS (مصرف همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر را افزایش دهد): برای تغییرات یا علائم هماتولوژیک مانیتور کنید (5.15) شروع جدید دیابت پس از پیوند: نظارت بر ناباروری سرم (5.16) آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی ممکن است رخ دهد (5.18، 13.1) ایمن سازی: اجتناب از واکسن های زنده (5.19) مسمومیت جنینی- جنینی: به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در طول درمان با اورولیموس و به مدت 8 هفته پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند (5.17، 8.1، 8.3).

5.1 مدیریت سرکوب سیستم ایمنی فقط پزشکان با تجربه در مدیریت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در پیوند باید اورولیموس را تجویز کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشک مسئول درمان نگهدارنده باید اطلاعات کامل لازم برای پیگیری بیمار را داشته باشد. در داده های محدود با حذف کامل مهار کلسینورین (CNI)، خطر رد حاد افزایش یافت.

5.2 لنفوم ها و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود.

5.3 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. به دلیل خطر سرکوب بیش از حد ایمنی، که می تواند باعث افزایش حساسیت به عفونت شود، درمان ترکیبی سرکوب کننده ایمنی باید با احتیاط استفاده شود. پروفیلاکسی ضد میکروبی برای پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (carinii) و پیشگیری از سیتومگالوویروس (CMV) در گیرندگان پیوند توصیه می شود.

5.4 ترومبوز پیوند کلیه افزایش خطر ترومبوز شریانی و وریدی کلیه که منجر به از دست دادن پیوند می شود، معمولاً در 30 روز اول پس از پیوند گزارش شده است [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.5 ترومبوز شریان کبدی هدف پستانداران مهارکننده های راپامایسین (mTOR) با افزایش ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه است. موارد گزارش شده بیشتر در 30 روز اول پس از پیوند رخ داده اند و اغلب منجر به از دست دادن پیوند یا مرگ می شوند. بنابراین، اورولیموس نباید زودتر از 30 روز پس از پیوند کبد تجویز شود.

5.6 سمیت کلیوی ناشی از اورولیموس و مهارکننده های کلسینورین در گیرندگان پیوند کلیه، اورولیموس با دوز استاندارد سیکلوسپورین، خطر سمیت کلیوی را افزایش می دهد و در نتیجه میزان فیلتراسیون گلومرولی کمتر می شود. دوزهای کاهش یافته سیکلوسپورین برای استفاده در ترکیب با اورولیموس به منظور کاهش اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز است [به جعبه هشدار، موارد مصرف و استفاده (1.1)، فارماکولوژی بالینی (12.8) مراجعه کنید]. در گیرندگان پیوند کبد، اورولیموس با دوز استاندارد تاکرولیموس مورد مطالعه قرار نگرفته است. دوزهای کاهش یافته تاکرولیموس باید در ترکیب با اورولیموس استفاده شود تا خطر بالقوه سمیت کلیوی را به حداقل برساند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)، فارماکولوژی بالینی (12.9)]. عملکرد کلیه باید در طول تجویز اورولیموس کنترل شود. اگر عملکرد کلیوی پس از تنظیم دوز بهبود نیافت یا اگر تصور می‌شود که اختلال مربوط به دارو است، به سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی روی بیاورید. هنگام استفاده از سایر داروهایی که به اختلال عملکرد کلیه معروف هستند باید احتیاط کرد.

5.7 پیوند قلب در یک کارآزمایی بالینی روی بیماران پیوند قلب جدید، اورولیموس در یک رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی، با یا بدون درمان القایی، منجر به افزایش مرگ و میر اغلب با عفونت های جدی در سه ماه اول پس از پیوند نسبت به رژیم کنترل شد. استفاده از اورولیموس در پیوند قلب توصیه نمی شود.

5.8 آنژیوادم Everolimus با ایجاد آنژیوادم همراه بوده است. مصرف همزمان اورولیموس با سایر داروهایی که باعث آنژیوادم می شوند، مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) ممکن است خطر ابتلا به آنژیوادم را افزایش دهد.

5.9 ترمیم زخم و تجمع مایعات Everolimus خطر تاخیر در ترمیم زخم را افزایش می دهد و بروز عوارض مربوط به زخم مانند باز شدن زخم، عفونت زخم، فتق برش، لنفوسل و سروما را افزایش می دهد. این عوارض مربوط به زخم ممکن است نیاز به مداخله جراحی بیشتری داشته باشد. تجمع مایع عمومی، از جمله ادم محیطی (به عنوان مثال، لنف ادم) و انواع دیگر تجمع مایع موضعی، مانند افیوژن پریکارد و پلور و آسیت نیز گزارش شده است.

5.10 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت غیر عفونی تشخیص بیماری بینابینی ریه (ILD) باید در بیمارانی که علائمی مطابق با ذات الریه عفونی دارند اما به درمان آنتی بیوتیکی پاسخ نمی دهند و در آنها علل عفونی، نئوپلاستیک و سایر علل غیردارویی مناسب رد شده است، در نظر گرفته شود. موارد ILD، که دلالت بر التهاب داخل پارانشیم ریه (پنومونیت) و/یا فیبروز با علت غیر عفونی دارد، که برخی با فشار خون ریوی [از جمله فشار خون شریانی ریوی (PAH)] به عنوان یک رویداد ثانویه گزارش شده‌اند، در بیمارانی که راپامایسین و مشتقات آن از جمله اولیموس دریافت می‌کنند، رخ داده است. اکثر موارد معمولاً با قطع دارو با یا بدون درمان با گلوکوکورتیکوئید برطرف می شوند. با این حال، موارد مرگبار نیز رخ داده است.

5.11 هیپرلیپیدمی افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم، که نیاز به درمان ضد چربی دارد، گزارش شده است که پس از شروع اورولیموس رخ می دهد و خطر هیپرلیپیدمی با غلظت های پایین تر اورولیموس در خون کامل افزایش می یابد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. استفاده از درمان ضد چربی ممکن است سطح لیپید را در بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند، نرمال نکند. هر بیماری که اورولیموس تجویز می شود باید از نظر هیپرلیپیدمی تحت نظر باشد. در صورت شناسایی، مداخلاتی مانند رژیم غذایی، ورزش، و عوامل کاهش دهنده چربی باید همانطور که در دستورالعمل های برنامه ملی آموزش کلسترول بیان شده است، آغاز شود. قبل از شروع یک رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی حاوی اورولیموس، باید خطر/فایده را در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی ثابت در نظر گرفت. به طور مشابه، خطر/فایده ادامه درمان با اورولیموس باید در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی مقاوم به درمان مجدد مورد ارزیابی قرار گیرد. Everolimus در بیماران با سطح کلسترول پایه بیش از 350 میلی گرم در دسی لیتر مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل تداخل با سیکلوسپورین، کارآزمایی‌های بالینی اورولیموس و سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه، بیماران را به شدت از دریافت مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز سیمواستاتین و لواستاتین منصرف کرد. در طول درمان با اورولیموس با سیکلوسپورین، بیمارانی که یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA و/یا فیبرات تجویز می‌کنند، باید از نظر بروز احتمالی رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی، همانطور که در برچسب‌گذاری مربوطه برای این عوامل توضیح داده شده است، کنترل شوند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید.

5.12 پروتئینوری استفاده از اورولیموس در بیماران پیوندی با افزایش پروتئینوری مرتبط است. خطر ابتلا به پروتئینوری با افزایش غلظت اورولیموس در خون کامل افزایش می یابد. بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند باید از نظر پروتئینوری تحت نظر باشند [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.13 عفونت های ویروس پلیوما بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب هستند. از جمله عفونت های ویروس پلیوما. عفونت ویروس پلیوما در بیماران پیوندی ممکن است پیامدهای جدی و گاهی کشنده داشته باشد. اینها عبارتند از نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN)، که بیشتر به دلیل عفونت ویروس BK، و لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چندگانه (PML) مرتبط با ویروس JC است. PVAN در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله اورولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. PVAN با پیامدهای جدی همراه است. از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. برای بیمارانی که شواهدی از PVAN یا PML دارند، باید کاهش در سرکوب سیستم ایمنی در نظر گرفته شود. پزشکان همچنین باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را برای عملکرد آلوگرافت در نظر بگیرند.

5.14 تداخل با مهارکننده‌های قوی و محرک‌های CYP3A4 تجویز همزمان اورولیموس با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسیپری‌ویر، 4 قوی‌تر، سیپری‌ویر، تِلا، 3.Y. ریفامپین، ریفابوتین) بدون نظارت دقیق بر غلظت پایین اورولیموس در خون توصیه نمی شود [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7)].

5.15 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک/پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک مصرف همزمان اورولیموس با سیکلوسپورین ممکن است خطر میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک/پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/پورپورای همولیتیک را افزایش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.16 دیابت با شروع جدید پس از پیوند نشان داده شده است که اورولیموس خطر ابتلا به دیابت شیرین با شروع جدید را پس از پیوند افزایش می دهد. در بیمارانی که از اورولیموس استفاده می کنند، غلظت گلوکز خون باید به دقت کنترل شود.

5.17 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، اورولیموس ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات حیوانی، اورولیموس زمانی که در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه مادری که برابر یا کمتر از مواجهه با انسان در کمترین دوز اولیه توصیه شده بود، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در حین استفاده از اورولیموس و به مدت 8 هفته پس از پایان درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.18 ناباروری مردان آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی ممکن است مشاهده شود [به واکنش های نامطلوب (6.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اورولیموس یک داروی ضد تکثیر است و بر سلول‌های در حال تقسیم سریع مانند سلول‌های زایا تأثیر می‌گذارد. نمونه ها شامل موارد زیر است (به آن محدود نمی شود): واکسن های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a.

5.20 تداخل با آب گریپ فروت گریپ فروت و آب گریپ فروت فعالیت سیتوکروم P450 3A4 و P-gp را مهار می کنند و بنابراین باید از مصرف همزمان اورولیموس و سیکلوسپورین یا تاکرولیموس اجتناب شود.

5.21 بیماران مبتلا به اختلالات ارثی / سایر بیماران با مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود لاکتاز Lapp یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز نباید اورولیموس مصرف کنند زیرا ممکن است منجر به اسهال و سوء جذب شود.

5.22 تداخلات دارویی کانابیدیول هنگامی که کانابیدیول و اورولیموس تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی اورولیموس و واکنش های نامطلوب حاکی از سمیت اورولیموس به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان اورولیموس با کانابیدیول، باید کاهش دوز اورولیموس را در نظر گرفت [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)، تداخلات دارویی (7.13)].

مهارکننده‌های قوی تا متوسط ​​CYP3A4 (مانند سیکلوسپورین، کتوکونازول، اریترومایسین، وراپامیل) و القاکننده‌های CYP3A4 (مانند ریفامپین) ممکن است بر غلظت اورولیموس تأثیر بگذارند (7.1). تنظیم دوز اورولیموس را در نظر بگیرید. (5.14) نظارت بر داروی درمانی و کاهش دوز برای اورولیموس باید در نظر گرفته شود زمانی که اورولیموس با کانابیدیول تجویز می شود (5.22، 7.13).

7.1 فعل و انفعالات با مهارکننده های قوی یا القاء کننده های CYP3A4 و P-glycoprotein Everolimus عمدتاً توسط CYP3A4 در کبد و تا حدی در دیواره روده متابولیزه می شود و بستری برای پمپ خروجی چند داروی P-glycoprotein (P-gp) است. بنابراین، جذب و حذف بعدی اورولیموس جذب شده به صورت سیستمیک ممکن است تحت تأثیر فرآورده‌های دارویی باشد که بر CYP3A4 و/یا P-gp تأثیر می‌گذارند. درمان همزمان با مهارکننده‌های قوی (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسپروویر، تلاپرویر) و القاکننده‌های (مانند ریفامپین، ریفابوتین) CYP3A4 توصیه نمی‌شود. مهارکننده های P-gp (مانند دیگوکسین، سیکلوسپورین) ممکن است خروج اورولیموس از سلول های روده را کاهش داده و غلظت اورولیموس را در خون افزایش دهند. در شرایط آزمایشگاهی، اورولیموس یک مهارکننده رقابتی CYP3A4 و CYP2D6 بود که به طور بالقوه غلظت محصولات دارویی حذف شده توسط این آنزیم ها را افزایش داد. بنابراین، هنگام تجویز همزمان اورولیموس با سوبستراهای CYP3A4 و CYP2D6 با شاخص درمانی محدود باید احتیاط کرد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. همه مطالعات برهمکنش درون تنی بدون سیکلوسپورین همزمان انجام شد. تداخلات فارماکوکینتیک بین اورولیموس و داروهایی که همزمان تجویز می شوند در زیر بحث شده است. مطالعات تداخل دارویی با داروهایی غیر از مواردی که در زیر توضیح داده شده است، انجام نشده است.

7.2 سیکلوسپورین (مهارکننده CYP3A4/P-gp و سوبسترای CYP3A4) تخمین C max و سطح زیر منحنی (AUC) حالت پایدار اورولیموس با تجویز همزمان سیکلوسپورین تک دوز به طور قابل توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.5)]. در صورت تغییر دوز سیکلوسپورین ممکن است نیاز به تنظیم دوز اورولیموس باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. Everolimus تأثیر بالینی جزئی بر فارماکوکینتیک سیکلوسپورین در بیماران پیوند دریافت کننده سیکلوسپورین (Neoral) داشت.

7.3 کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 تجویز دوز چندگانه کتوکونازول به داوطلبان سالم به طور قابل‌توجهی تخمین‌های تک دوز Cmax، AUC و نیمه عمر everolimus را افزایش داد. توصیه می شود که مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسپروویر، تلاپرویر) همراه با اورولیموس تجویز نشوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]، 1.5.

7.4 اریترومایسین (مهارکننده CYP3A4 متوسط) تجویز چند دوز اریترومایسین به داوطلبان سالم به طور قابل توجهی تخمین تک دوز اورولیموس C max، AUC و نیمه عمر را افزایش داد. در صورت تجویز همزمان اریترومایسین، غلظت اورولیموس در خون باید کنترل شود و در صورت لزوم تنظیم دوز انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

7.5 وراپامیل (سوبسترای CYP3A4 و P-gp) تجویز دوزهای چندگانه وراپامیل به داوطلبان سالم به طور قابل توجهی تخمین تک دوز اورولیموس C max و AUC را افزایش داد. نیمه عمر Everolimus تغییر نکرد. در صورت تجویز همزمان وراپامیل، غلظت اورولیموس در خون باید کنترل شود و در صورت لزوم تنظیم دوز انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

7.6 آتورواستاتین (سوبسترای CYP3A4) و پراواستاتین (سوبسترای P-gp) تجویز تک دوز اورولیموس به همراه آتورواستاتین یا پراواستاتین به افراد سالم بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین، پراواستاتین و اورولیموس و همچنین افزایش فعالیت مجدد بالینی HMG-Co مرتبط با آن تأثیری نداشت. با این حال، این نتایج را نمی توان به سایر مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA تعمیم داد. بیماران باید از نظر ایجاد رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی همانطور که در برچسب مربوط به این محصولات توضیح داده شده است، تحت نظر باشند.

7.7 سیمواستاتین و لوواستاتین به دلیل تداخل با سیکلوسپورین، مطالعات بالینی اورولیموس با سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه به شدت از بیمارانی که مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز مانند سیمواستاتین و لواستاتین دریافت می‌کردند، منصرف شد.

7.8 ریفامپین (القاء کننده های قوی CYP3A4/P-gp) پیش درمانی افراد سالم با ریفامپین با دوز چندگانه و به دنبال آن یک دوز واحد اورولیموس باعث افزایش کلیرانس اورولیموس و کاهش تخمین های Cmax و AUC اورولیموس شد. ترکیب با ریفامپین توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.9 میدازولام (سوبسترای CYP3A4/5) تجویز تک دوز میدازولام به داوطلبان سالم پس از تجویز اورولیموس با دوز چندگانه نشان داد که اورولیموس یک مهارکننده ضعیف CYP3A4/5 است. هنگامی که اورولیموس با میدازولام یا سایر سوبستراهای CYP3A4/5 تجویز می شود، تنظیم دوز میدازولام یا سایر سوبستراهای CYP3A4/5 ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.10 سایر تداخلات احتمالی مهارکننده های متوسط ​​CYP3A4 و P-gp ممکن است غلظت اورولیموس را در خون افزایش دهند (مانند فلوکونازول، آنتی بیوتیک های ماکرولید، نیکاردیپین، دیلتیازم، نلفیناویر، ایندیناویر، آمپرناویر). القاء کننده های CYP3A4 ممکن است متابولیسم اورولیموس را افزایش داده و غلظت خونی اورولیموس را کاهش دهند (مانند خار مریم سنت جان [Hypericum perforatum]؛ داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین؛ efavirenz، nevirapine).

7.11 اکتروتید مصرف همزمان اورولیموس و دپو اکتروتید اکتروتید Cmin را تقریباً 50 درصد افزایش داد.

7.12 تاکرولیموس تداخل فارماکوکینتیکی تاکرولیموس روی اورولیموس وجود ندارد و در نتیجه تنظیم دوز اورولیموس زمانی که اورولیموس همزمان با تاکرولیموس تجویز می شود ضروری نیست.

7.13 کانابیدیول سطوح خونی اورولیموس ممکن است در صورت مصرف همزمان با کانابیدیول افزایش یابد. هنگامی که کانابیدیول و اورولیموس تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی اورولیموس و واکنش های نامطلوب حاکی از سمیت اورولیموس به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان اورولیموس با کانابیدیول باید کاهش دوز اورولیموس را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی به شرح زیر بود: پیوند کلیه (بروز بیشتر یا مساوی 20%): ادم محیطی، یبوست، فشار خون بالا، تهوع، کم خونی، عفونت دستگاه ادراری (UTI) و چربی خون بالا. (6.1)؛ پیوند کبد (بروز بیشتر از 10%): اسهال، سردرد، ادم محیطی، فشار خون بالا، حالت تهوع، تب، درد شکم، لکوپنی و کلسترول بالا. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Breckenridge Pharmaceutical، Inc. به شماره 1-800-367-3395 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Serious and Otherwise Important Adverse Reactions The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label. Hypersensitivity Reactions [see Contraindications (4.1 )] Lymphomas and Other Malignancies [see Boxe d Warning , Warnings and Precautions (5.2 )] Serious Infections [see Warnings and Precautions (5.3 )] Kidney Graft Thrombosis [see Warnings and Precautions (5.4 )] Hepatic Artery Thrombosis [see Warnings and Precautions (5.5 )] Everolimus and Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity [see Warnings and Precautions (5.6 )] Heart Transplantation [see Warnings and Precautions (5.7 )] Angioedema [see Warnings and Precautions (5.8 )] Wound Healing and Fluid Accumulation [see Warnings and Precautions (5.9 )] Interstitial Lung Disease/Non-Infectious Pneumonitis [see Warnings and Precautions (5.10 )] Hyperlipidemia [see Warnings and Precautions (5.11 )] Proteinuria [see Warnings and Precautions (5.12 )] Polyoma Virus Infections [see Warnings and Precautions (5.13 )] Thrombotic Microangiopathy/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/Hemolytic Uremic Syndrome (TMA/TTP/HUS) [see Warnings and Precautions (5.15 )] New Onset Diabetes After Transplant [see Warnings and Precautions (5.16 )] Male Infertility [see Warnings and Precautions (5.18 )] 6.2 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the adverse reaction rates observed cannot be directly compared to rates in other trials and may not reflect the rates observed in clinical practice. Kidney Transplantation The data described below reflect exposure to everolimus in an open-label, randomized trial of de novo kidney transplant patients of concentration-controlled everolimus at an initial everolimus starting dose of 1.5 mg per day [target trough concentrations 3 to 8 ng/mL with reduced exposure cyclosporine (N=274) compared to mycophenolic acid (N=273) with standard exposure cyclosporine]. All patients received basiliximab induction therapy and corticosteroids. The population was between 18 and 70 years, more than 43% were 50 years of age or older (mean age was 46 years in the everolimus group, 47 years control group); a majority of recipients were male (64% in the everolimus group, 69% control group); and a majority of patients were Caucasian (70% in the everolimus group, 69% control group). Demographic characteristics were comparable between treatment groups. The most frequent diseases leading to transplantation were balanced between groups and included hypertension/nephrosclerosis, glomerulonephritis/glomerular disease and diabetes mellitus. Significantly more patients discontinued everolimus 1.5 mg per day treatment (83/277, 30%) than discontinued the control regimen (60/277, 22%). Of those patients who prematurely discontinued treatment, most discontinuations were due to adverse reactions: 18% in the everolimus group compared to 9% in the control group (p-value = 0.004). This difference was more prominent between treatment groups among female patients. In those patients discontinuing study medication, adverse reactions were collected up to 7 days after study medication discontinuation and serious adverse reactions up to 30 days after study medication discontinuation. Discontinuation of everolimus at a higher dose (3 mg per day) was 95/279, 34%, including 20% due to adverse reactions, and this regimen is not recommended (see below). The overall incidences of serious adverse reactions were 57% (159/278) in the everolimus group and 52% (141/273) in the mycophenolic acid group. Infections and infestations reported as serious adverse reactions had the highest incidence in both groups [20% (54/274) in the everolimus group and 25% (69/273) in the control group]. The difference was mainly due to the higher incidence of viral infections in the mycophenolic acid group, mainly CMV and BK virus infections. Injury, poisoning and procedural complications reported as serious adverse reactions had the second highest incidence in both groups [14% (39/274) in the everolimus group and 12% (32/273) in the control group] followed by renal and urinary disorders [10% (28/274) in the everolimus group and 13% (36/273) in the control group] and vascular disorders [10% (26/274) in the everolimus group and 7% (20/273) in the control group]. A total of 13 patients died during the first 12 months of study; 7 (3%) in the everolimus group and 6 (2%) in the control group. The most common causes of death across the study groups were related to cardiac conditions and infections. There were 12 (4%) graft losses in the everolimus group and 8 (3%) in the control group over the 12 month study period. Of the graft losses, 4 were due to renal artery and two due to renal vein thrombosis in the everolimus group (2%) compared to two renal artery thromboses in the control group (1%) [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.4)]. The most common (greater than or equal to 20%) adverse reactions observed in the everolimus group were: peripheral edema, constipation, hypertension, nausea, anemia, urinary tract infection, and hyperlipidemia. Infections The overall incidence of bacterial, fungal and viral infections reported as adverse reactions was higher in the control group (68%) compared to the everolimus group (64%) and was primarily due to an increased number of viral infections (21% in the control group and 10% in the everolimus group). The incidence of CMV infections reported as adverse reactions was 8% in the control group compared to 1% in the everolimus group; and 3% of the serious CMV infections in the control group versus 0% in the everolimus group were considered serious [see Warnings and Precautions (5.3)]. BK Virus BK virus infections were lower in incidence in the everolimus group (2 patients, 1%) compared to the control group (11 patients, 4%). One of the two BK virus infections in the everolimus group, and two of the 11 BK virus infections in the control group were also reported as serious adverse reactions. BK virus infections did not result in graft loss in any of the groups in the clinical trial. Wound Healing and Fluid Collections Wound healing-related reactions were identified through a retrospective search and request for additional data. The overall incidence of wound-related reactions, including lymphocele, seroma, hematoma, dehiscence, incisional hernia, and infections was 35% in the everolimus group compared to 26% in the control group. More patients required intraoperative repair debridement or drainage of incisional wound complications and more required drainage of lymphoceles and seromas in the everolimus group compared to control. Adverse reactions due to major fluid collections such as edema and other types of fluid collections was 45% in the everolimus group and 40% in the control group. [See Warnings and Precautions (5.9)]. Neoplasms Adverse reactions due to malignant and benign neoplasms were reported in 3% of patients in the everolimus group and 6% in the control group. The most frequently reported neoplasms in the control group were basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, skin papilloma and seborrheic keratosis. One patient in the everolimus group who underwent a melanoma excision prior to transplantation died due to metastatic melanoma [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.2 )]. New Onset Diabetes Mellitus (NODM) NODM reported based on adverse reactions and random serum glucose values, was 9% in the everolimus group compared to 7% in the control group. Endocrine Effects in Males In the everolimus group, serum testosterone levels significantly decreased while the FSH levels significantly increased without significant changes being observed in the control group. In both the everolimus and the control groups mean testosterone and FSH levels remained within the normal range with the mean FSH level in the everolimus group being at the upper limit of the normal range (11.1 U/L). More patients were reported with erectile dysfunction in the everolimus treatment group compared to the control group (5% compared to 2%, respectively). Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving everolimus with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class, the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency. Table 2. Incidence Rates of Frequent (Greater than or Equal to 10% in Any Treatment Group) Adverse Reactions (Safety Population*) * The safety analysis population defined as all randomized kidney transplant patients who received at least one dose of treatment and had at least one post-baseline safety assessment. Adverse reactions Everolimus tablets 1.5 mg With Reduced Exposure Cyclosporine N = 274 n (%) Mycophenolic Acid 1.44 g With Standard Exposure Cyclosporine N = 273 n (%) Any Adverse Reactions* 271 (99) 270 (99) Blood Lymphatic System Disorders 93 (34) 111 (41) Anemia 70 (26) 68 (25) Leukopenia 8 (3) 33 (12) Gastrointestinal Disorders 196 (72) 207 (76) Constipation 105 (38) 117 (43) Nausea 79 (29) 85 (31) Diarrhea 51 (19) 54 (20) Vomiting 40 (15) 60 (22) Abdominal pain 36 (13) 42 (15) Dyspepsia 12 (4) 31 (11) Abdominal pain upper 9 (3) 30 (11) General Disorders and Administrative site Conditions 181 (66) 160 (59) Edema Peripheral 123 (45) 108 (40) Pyrexia 51 (19) 40 (15) Fatigue 25 (9) 28 (10) Infections and Infestations 169 (62) 185 (68) Urinary Tract Infection 60 (22) 63 (23) Upper Respiratory Tract Infection 44 (16) 49 (18) Injury, Poisoning and Procedural Complications 163 (60) 163 (60) Incision site pain 45 (16) 47 (17) Procedural pain 40 (15) 37 (14) Investigations 137 (50) 133 (49) Blood creatinine Increased 48 (18) 59 (22) Metabolism and Nutrition Disorders 222 (81) 199 (73) Hyperlipidemia 57 (21) 43 (16) Hyperkalemia 49 (18) 48 (18) Hypercholesterolemia 47 (17) 34 (13) Dyslipidemia 41 (15) 24 (9) Hypomagnesemia 37 (14) 40 (15) Hypophosphatemia 35 (13) 35 (13) Hyperglycemia 34 (12) 38 (14) Hypokalemia 32 (12) 32 (12) Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders 112 (41) 105 (39) Pain in Extremity 32 (12) 29 (11) Back pain 30 (11) 28 (10) Nervous System Disorders 92 (34) 109 (40) Headache 49 (18) 40 (15) Tremor 23 (8) 38 (14) Psychiatric Disorders 90 (33) 72 (26) Insomnia 47 (17) 43 (16) Renal and Urinary Disorders 112 (41) 124 (45) Hematuria 33 (12) 33 (12) Dysuria 29 (11) 28 (10) Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders 86 (31) 93 (34) Cough 20 (7) 30 (11) Vascular Disorders 122 (45) 124 (45) Hypertension 81 (30) 82 (30) Adverse reaction that occurred with at least a 5% higher frequency in the everolimus 1.5 mg group compared to the control group were: peripheral edema (45% compared to 40%), hyperlipidemia (21% compared to 16%), dyslipidemia (15% compared to 9%), and stomatitis/mouth ulceration (8% compared to 3%). A third treatment group of everolimus 3 mg per day (1.5 mg twice daily; target trough concentrations 6 to 12 ng/mL) with reduced exposure cyclosporine was included in the study described above. Although as effective as the lower dose everolimus group, the overall safety was worse and consequently higher doses of everolimus cannot be recommended. Out of 279 patients, 95 (34%) discontinued the study medication with 57 (20%) doing so because of adverse reactions. The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of everolimus when used at this higher dose were injury, poisoning and procedural complications (everolimus 1.5 mg: 5%, everolimus 3 mg: 7%, and control: 2%), infections (2%, 6%, and 3%, respectively), renal and urinary disorders (4%, 7%, and 4%, respectively) and gastrointestinal disorders (1%, 3%, and 2%). The combination of fixed dose everolimus and standard doses cyclosporine in previous kidney clinical trials resulted in frequent elevations of serum creatinine with higher mean and median serum creatinine values was observed than in the current study with reduced exposure cyclosporine. These results indicate that everolimus increases the cyclosporine-induced nephrotoxicity; and therefore, should only be used in a concentration-controlled regimen with reduced exposure cyclosporine [see Boxed Warning, Indications and Usage (1.1 ) and Warnings and Precautions (5.6 )]. Liver Transplantation The data described below reflect exposure to everolimus starting 30 days after transplantation in an open-label, randomized trial of liver transplant patients. Seven hundred and nineteen (719) patients who fulfilled the inclusion/exclusion criteria [see Clinical Studies (14.2 )] were randomized into one of the three treatment groups of the study. During the first 30 days prior to randomization, patients received tacrolimus and corticosteroids, with or without mycophenolate mofetil (about 70% to 80% received MMF). No induction antibody was administered. At randomization, MMF was discontinued and patients were randomized to everolimus initial dose of 1 mg twice per day (2 mg daily) and adjusted to protocol specified target trough concentrations of 3 to 8 ng/mL with reduced exposure tacrolimus [protocol specified target troughs 3 to 5 ng/mL] (N = 245) [see Clinical Pharmacology (12.7 , 12.9 )] or to a control group of standard exposure tacrolimus [protocol-specified target troughs 8 to 12 ng/mL up to Month 4 posttransplant, then 6 to 10 ng/mL Month 4 through Month 12 posttransplant] (N = 241). A third randomized group was discontinued prematurely [see Clinical Studies (14.2 )] and is not described in this section. The population was between 18 and 70 years, more than 50% were 50 years of age (mean age was 54 years in the everolimus group, 55 years in the tacrolimus control group); 74% were male in both everolimus and control groups, respectively, and a majority were Caucasian (86% everolimus group, 80% control group). Demographic characteristics were comparable between treatment groups. The most frequent diseases leading to transplantation were balanced between groups. The most frequent causes of end-stage liver disease (ESLD) were alcoholic cirrhosis, hepatitis C, and hepatocellular carcinoma and were balanced between groups. Twenty-seven percent (27%) discontinued study drug in the everolimus group compared with 22% for the tacrolimus control group during the first 12 months of study. The most common reason for discontinuation of study medication was due to adverse reactions (19% and 11%, respectively), including proteinuria, recurrent hepatitis C, and pancytopenia in the everolimus group. At 24 months, the rate of discontinuation of study medication in liver transplant patients was greater for the everolimus group (42%) compared to tacrolimus control group (33%). The overall incidences of serious adverse reactions were 50% (122/245) in the everolimus group and 43% (104/241) in the control group at 12 months and similar at 24 months (56% and 54%, respectively). Infections and infestations were reported as serious adverse reactions with the highest incidence followed by gastrointestinal disorders and hepatobiliary disorders. During the first 12 months of study, 13 deaths were reported in the everolimus group (one patient never took everolimus). In the same 12 month period, 7 deaths were reported in the tacrolimus control group. Deaths occurred in both groups for a variety of reasons and were mostly associated with liver-related issues, infections and sepsis. In the following 12-months of study, four additional deaths were reported in each treatment group. The most common adverse reactions (reported for greater or equal to 10% patients in any group) in the everolimus group were: diarrhea, headache, peripheral edema, hypertension, nausea, pyrexia, abdominal pain, and leukopenia ( see Table 3 ). Infections The overall incidence of infections reported as adverse reactions was 50% for everolimus and 44% in the control group and similar at 24 months (56% and 52% respectively). The types of infections were reported as follows: bacterial 16% vs 12%, viral 17% vs 13%; and fungal infections 2% vs 5% for everolimus and control, respectively [see Warnings and Precautions (5.3 )] . Wound Healing and Fluid Collections Wound healing complications were reported as adverse reactions for 11% of patients in the everolimus group compared to 8% of patients in the control group up to 24 months. Pleural effusions were reported in 5% in both groups, and ascites in 4% of patients in the everolimus group and 3% in the control arm. Neoplasms Malignant and benign neoplasms were reported as adverse reactions in 4% of patients in the everolimus group and 7% in the control group at 12 months. In the everolimus group, 3 malignant tumors were reported compared to 9 cases in the control group. For the everolimus group this included lymphoma, lymphoproliferative disorder and a hepatocellular carcinoma, and for the control group included Kaposi’s sarcoma (2), metastatic colorectal cancer, glioblastoma, malignant hepatic neoplasm, pancreatic neuroendocrine tumor, hemophagocytic histiocytosis, and squamous cell carcinomas. At 24 months, the rates of malignancies were similar (10% and 11% respectively) [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.2 )] . Lipid Abnormalities Hyperlipidemia adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia, hypercholesterolemia, blood cholesterol increased, blood triglycerides increased, hypertriglyceridemia lipids increased, total cholesterol/HDL ratio increased, and dyslipidemia) were reported for 24% everolimus patients, and 10% control patients at 12 months. Results were similar at 24 months (28% and 12%, respectively). New Onset of Diabetes After Transplant (NODAT) Of the patients without diabetes mellitus at randomization, NODAT was reported in 32% in the everolimus group compared to 29% in the control group at 12 months and similar at 24 months. Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving everolimus with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class, the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency. Table 3. Incidence Rates of Most Frequent (Greater Than or Equal to 10% in Any Treatment Group) Adverse Reactions at 12 Months and 24 Months after Liver Transplantation (Safety population) *The safety analysis population is defined as all randomized liver transplant patients who received at least one dose of treatment and had at least one post-baseline safety assessment Primary system organ classes are presented alphabetically. **No de novo hepatitis C cases were reported Adverse reactions 12 months 24 months Everolimus with reduced exposure tacrolimus N = 245 n (%) Tacrolimus standard exposure N = 241 n (%) Everolimus with reduced exposure tacrolimus N = 245 n (%) Tacrolimus standard exposure N = 242 n (%) Any Adverse Reaction/Infection 232 (95) 229 (95) 236 (96) 237 (98) Blood & Lymphatic System Disorders 66 (27) 47 (20) 79 (32) 58 (24) - Leukopenia 29 (12) 12 (5) 31 (13) 12 (5) Gastrointestinal Disorders 136 (56) 121 (50) 148 (60) 138 (57) - Diarrhea 47 (19) 50 (21) 59 (24) 61 (25) - Nausea 33 (14) 28 (12) 36 (15) 33 (14) - Abdominal pain 32 (13) 22 (9) 37 (15) 31 (13) General Disorders and Administration site Conditions 94 (38) 85 (35) 113 (46) 98 (41) - Peripheral edema 43 (18) 26 (11) 49 (20) 31 (13) - Pyrexia 32 (13) 25 (10) 43 (18) 28 (12) - Fatigue 22 (9) 26 (11) 27 (11) 28 (12) Infections and Infestations 123 (50) 105 (44) 135 (56) 125 (52) - Hepatitis C** 28 (11) 19 (8) 33 (14) 24 (10) Investigations 81 (33) 78 (32) 92 (38) 98 (41) - Liver function test abnormal 16 (7) 24 (10) 19 (8) 25 (10) Metabolism and Nutrition Disorders 111 (45) 92 (38) 134 (55) 106 (44) - Hypercholesterolemia 23 (9) 6 (3) 27 (11) 9 (4) Nervous System Disorders 89 (36) 85 (35) 99 (40) 101 (42) - Headache 47 (19) 46 (19) 53 (22) 54 (22) - Tremor 23 (9) 29 (12) 25 (10) 37 (15) - Insomnia 14 (6) 19 (8) 17 (7) 24 (10) Renal and Urinary Disorders 49 (20) 53 (22) 67 (27) 73 (30) - Renal failure 13 (5) 17 (7) 24 (10) 37 (15) Vascular Disorders 56 (23) 57 (24) 72 (29) 68 (28) - Hypertension 42 (17) 38 (16) 52 (21) 44 (18) Less Common Adverse Reactions Less common adverse reactions, occurring overall in greater than or equal to 1% to less than 10% of either kidney or liver transplant patients treated with everolimus include: Blood and Lymphatic System Disorders : anemia, leukocytosis, lymphadenopathy, neutropenia, pancytopenia, thrombocythemia, thrombocytopenia Cardiac and Vascular Disorders : angina pectoris, atrial fibrillation, cardiac failure congestive, palpitations, tachycardia, hypertension including hypertensive crisis, hypotension, deep vein thrombosis Endocrine Disorders : Cushingoid, hyperparathyroidism, hypothyroidism Eye Disorders : cataract, conjunctivitis, vision blurred Gastrointestinal Disorders: abdominal distention, abdominal hernia, ascites, constipation, dyspepsia, dysphagia, epigastric discomfort, flatulence, gastritis, gastroesophageal reflux disease, gingival hypertrophy, hematemesis, hemorrhoids, ileus, mouth ulceration, peritonitis, stomatitis General Disorders and Administrative Site Conditions : chest discomfort, chest pain, chills, fatigue, incisional hernia, inguinal hernia, malaise, edema including generalized edema, pain Hepatobiliary Disorders : hepatic enzyme increased, bile duct stenosis, bilirubin increased, cholangitis, cholestasis, hepatitis (non-infectious) Infections and Infestations : BK virus infection [see Warnings and Precautions (5.13 )], bacteremia, bronchitis, candidiasis, cellulitis, CMV, folliculitis, gastroenteritis, herpes infections, influenza, lower respiratory tract, nasopharyngitis, onychomycosis, oral candidiasis, oral herpes, osteomyelitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, sinusitis, tinea pedis, upper respiratory tract infection, urethritis, urinary tract infection, wound infection [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.3 )] Injury Poisoning and Procedural Complications : incision site complications including infections, perinephric collection, seroma, wound dehiscence, incisional hernia, perinephric hematoma, localized intraabdominal fluid collection, impaired healing, lymophocele, lymphorrhea Investigations : blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood glucose increased, hemoglobin decreased, white blood cell count decreased, transaminases increased Metabolism and Nutrition Disorders: blood urea increased, acidosis, anorexia, dehydration, diabetes mellitus [see Warnings and Precautions (5.16 )], decreased appetite, fluid retention, gout, hypercalcemia, hypertriglyceridemia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypoglycemia, hypomagnesemia, hyponatremia, iron deficiency, new onset diabetes mellitus, vitamin B12 deficiency Musculoskeletal and Connective Tissues Disorders : arthralgia, joint swelling, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal pain, myalgia, osteoarthritis, osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis, spondylitis Nervous System Disorders : dizziness, hemiparesis, hypoesthesia, lethargy, migraine, neuralgia, paresthesia, somnolence, syncope, tremor Psychiatric Disorders : agitation, anxiety, depression, hallucination Renal and Urinary Disorders : bladder spasm, hydronephrosis, micturation urgency, nephritis interstitial, nocturia, pollakiuria, polyuria, proteinuria [see Warnings and Precautions (5.12 )], pyuria, renal artery thrombosis [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.4 )], acute renal failure, renal impairment [see Warnings and Precautions (5.6)], renal tubular necrosis, urinary retention Reproductive System and Breast Disorders : amenorrhea, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction, ovarian cyst, scrotal edema Respiratory, Thoracic, Mediastinal Disorders : atelectasis, bronchitis, dyspnea, cough, epistaxis, lower respiratory tract infection, nasal congestion, oropharyngeal pain, pleural effusions, pulmonary edema, rhinorrhea, sinus congestion, wheezing Skin and Subcutaneous Tissue Disorders : acne, alopecia, dermatitis acneiform, ecchymosis, hirsutism, hyperhidrosis, hypertrichosis, night sweats, pruritus, rash Vascular Disorders : venous thromboembolism (including deep vein thrombosis), phlebitis, pulmonary embolism Less common, serious adverse reactions occurring overall in less than 1% of either kidney or liver transplant patients treated with everolimus include: Angioedema [see Warnings and Precautions (5.8 )] Interstitial Lung Disease/Non-Infectious Pneumonitis [see Warnings and Precautions (5.10 ), Adverse Reactions (6.1 )] Pericardial Effusions [see Warnings and Precautions (5.9 )] Pancreatitis Thrombotic Microangiopathy (TMA), Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP), and Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) [see Warnings and Precautions (5.15 )] 6.3 Postmarketing Experience Adverse reactions identified from the postmarketing use of the combination regimen of everolimus and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see Warnings and Precautions (5.8 )] , erythroderma, leukocytoclastic vasculitis, pancreatitis, pulmonary alveolar proteinosis, and pulmonary embolism. There have also been reports of male infertility with mTOR inhibitors, including everolimus [see Warnings and Precautions (5.18 )].

Pregnancy : Based on animal data, may cause maternal and fetal harm. ( 8.1 ) Lactation: Breastfeeding not recommended. ( 8.2 ) Females and Males of Reproductive Potential: May impair fertility. ( 8.1 , 8.3 , 13.1 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on animal studies and the mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1 )], everolimus can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are limited case reports of everolimus use in pregnant women; however, these reports are insufficient to inform a drug -associated risk of adverse developmental outcomes. Reproductive studies in animals have demonstrated that everolimus was maternally toxic in rabbits, and caused embryo-fetal toxicities in rats and rabbits, at exposures near or below those achieved in human transplant patients. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown; however, in the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data Everolimus crossed the placenta and was toxic to the conceptus. Everolimus administered daily to pregnant rats by oral gavage at 0.1 mg/kg (approximately one tenth the exposure in humans administered the lowest starting dose of 0.75 mg twice daily), from before mating through organogenesis, resulted in increased preimplantation loss and embryonic resorptions. These effects occurred in the absence of maternal toxicities. Everolimus administered daily by oral gavage to pregnant rabbits during organogenesis resulted in abortions, maternal toxicity and lethality, and increased fetal resorptions. At these doses, exposure to everolimus (AUC) was approximately one-tenth-, one-half-, and one- and one-half- fold the exposures in humans administered the starting clinical dose, respectively. In a pre- and post-natal development study in rats, animals were dosed from implantation through lactation. At a dose of 0.1 mg/kg (0.6 mg/m 2 ), there were no adverse effects on delivery and lactation or signs of maternal toxicity; however, there were reductions in body weight (up to 9% reduction) and in survival of offspring (~5%). There were no drug-related effects on the developmental parameters (morphological development, motor activity, learning, or fertility assessment) in the offspring.

8.2 Lactation Risk Summary There is no data regarding the presence of everolimus in human milk, the effects on breastfed infants, or the effects on milk production. Everolimus and/or its metabolites are readily transferred into milk of lactating rats at a concentration 3.5 times higher than in maternal rat serum. In pre-post-natal and juvenile studies in rats, exposure to everolimus during the postnatal period caused developmental toxicity [see Use in Specific Populations (8.1 ), Nonclinical Toxicology (13.2 )] . Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to everolimus.

8.3 Females and males of Reproductive Potential Contraception Females should not be pregnant or become pregnant while receiving everolimus. Advise females of reproductive potential that animal studies have been performed showing everolimus to be harmful to the mother and developing fetus [see Use in Specific Populations (8.1 )] . Females of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving everolimus and up to 8 weeks after treatment has been stopped. Infertility Females Amenorrhea occurred in female patients taking everolimus [see Adverse Reactions (6.2 )] . everolimus may cause pre-implantation loss in females based on animal data [see Nonclinical Toxicology (13.1 )]. Female fertility may be compromised by treatment with everolimus. Males Everolimus treatment may impair fertility in males based on human [see Warnings and Precautions (5.18 ), Adverse Reactions (6.2 , 6.3 )] and animal findings [see Nonclinical Toxicology (13.1 )].

8.4 Pediatric Use The safe and effective use of everolimus in kidney or liver transplant patients younger than 18 years of age has not been established.

8.5 Geriatric Use There is limited clinical experience on the use of everolimus in patients of age 65 years or older. There is no evidence to suggest that elderly patients will require a different dosage recommendation from younger adult patients [see Clinical Pharmacology (12.5 )].

8.6 Hepatic Impairment Everolimus whole blood trough concentrations should be closely monitored in patients with impaired hepatic function. For patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), the dose should be reduced by approximately one-third of the normally recommended daily dose. For patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C), the initial daily dose should be reduced to approximately half of the normally recommended daily dose. Further dose adjustment and/or dose titration should be made if a patient’s whole blood trough concentration of everolimus, as measured by an LC/MS/MS assay, is not within the target trough concentration range of 3 to 8 ng/mL [see Clinical Pharmacology (12.6)] .

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is needed in patients with renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.6 )].

12.1 Mechanism of Action Everolimus inhibits antigenic and interleukin (IL-2 and IL-15) stimulated activation and proliferation of T and B lymphocytes. In cells, everolimus binds to a cytoplasmic protein, the FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12), to form an immunosuppressive complex (everolimus: FKBP-12) that binds to and inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR), a key regulatory kinase. In the presence of everolimus phosphorylation of p70 S6 ribosomal protein kinase (p70S6K), a substrate of mTOR, is inhibited. Consequently, phosphorylation of the ribosomal S6 protein and subsequent protein synthesis and cell proliferation are inhibited. The everolimus: FKBP-12 complex has no effect on calcineurin activity. In rats and nonhuman primate models, everolimus effectively reduces kidney allograft rejection resulting in prolonged graft survival.

12.3 Pharmacokinetics Everolimus pharmacokinetics have been characterized after oral administration of single and multiple doses to adult kidney transplant patients, hepatically-impaired patients, and healthy subjects. Absorption After oral dosing, peak everolimus concentrations occur 1 to 2 hours post dose. Over the dose range of 0.5 mg to 2 mg twice daily, everolimus Cmax and AUC are dose proportional in transplant patients at steady-state. Food Effect In 24 healthy subjects, a high-fat breakfast (44.5 g fat) reduced everolimus Cmax by 60%, delayed Tmax by a median 1.3 hours, and reduced AUC by 16% compared with a fasting administration. To minimize variability, everolimus should be taken consistently with or without food [see Dosage and Administration (2.6 )]. Distribution The blood-to-plasma ratio of everolimus is concentration dependent ranging from 17% to 73% over the range of 5 ng/mL to 5000 ng/mL. Plasma protein binding is approximately 74% in healthy subjects and in patients with moderate hepatic impairment. The apparent distribution volume associated with the terminal phase (Vz/F) from a single-dose pharmacokinetic study in maintenance kidney transplant patients is 342 to 107 L (range: 128 to 589 L). Elimination Metabolism Everolimus is a substrate of CYP3A4 and P-gp. Following oral administration, everolimus is the main circulating component in human blood. Six main metabolites of everolimus have been detected in human blood, including 3 monohydroxylated metabolites, 2 hydrolytic ring-opened products, and a phosphatidylcholine conjugate of everolimus. These metabolites were also identified in animal species used in toxicity studies, and showed approximately 100 times less activity than everolimus itself. Excretion After a single dose of radiolabeled everolimus was given to transplant patients receiving cyclosporine, the majority (80%) of radioactivity was recovered from the feces and only a minor amount (5%) was excreted in urine. Parent drug was not detected in urine and feces. Pharmacokinetics in Kidney Transplant Patients Steady-state is reached by Day 4 with an accumulation in blood concentrations of 2- to 3-fold compared with the exposure after the first dose. Table 4 below provides a summary of the steady-state pharmacokinetic parameters. Table 4. Steady-State Pharmacokinetic Parameters (mean +/- SD) Following the Administration of 0.75 mg Twice Daily 1 population pharmacokinetic analysis C max T max AUC CL/F 1 Vc/F 1 Half-life (T 1/2 ) 11.1 + 4.6 ng/mL 1-2 h 75 + 31 ng٠h/mL 8.8 L/h 110 L 30 ± 11h The half-life estimates from 12 maintenance renal transplant patients who received single doses of everolimus capsules at 0.75 mg or 2.5 mg with their maintenance cyclosporine regimen indicate that the pharmacokinetics of everolimus are linear over the clinically-relevant dose range. Results indicate the half-life of everolimus in maintenance renal transplant patients receiving single doses of 0.75 mg or 2.5 mg everolimus during steady-state cyclosporine treatment was 30 ± 11 hours (range: 19 to 53 hours).

12.5 Drug-Drug interactions Everolimus is known to be a substrate for both cytochrome CYP3A4 and P-gp. The pharmacokinetic interaction between everolimus and concomitantly administered drugs is discussed below. Drug interaction studies have not been conducted with drugs other than those described below [ see Warnings and Precautions (5.14 ), Drug Interactions (7 )]. Cyclosporine (CYP3A4/P-gp Inhibitor and CYP3A4 Substrate): Everolimus should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced, unless the everolimus dose is increased [see Dosage and Administration (2.1 ), Drug Interactions (7.2 )]. In a single-dose study in healthy subjects, cyclosporine (Neoral) administered at a dose of 175 mg increased everolimus AUC by 168% (range: 46% to 365%) and C max by 82% (range: 25% to 158%) when administered with 2 mg everolimus compared with administration of everolimus alone [see Drug Interactions (7.2 )] . Ketoconazole and Other Strong CYP3A4 Inhibitors : Multiple-dose administration of 200 mg ketoconazole twice daily for 5 days to 12 healthy volunteers significantly increased everolimus C max , AUC, and half-life by 3.9-fold, 15-fold, and 89%, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. It is recommended that strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir) should not be coadministered with everolimus [see Warnings and Precautions (5.14 ), Drug Interactions (7.3 )]. Erythromycin (Moderate CYP3A4 Inhibitor): Multiple-dose administration of 500 mg erythromycin 3 times daily for 5 days to 16 healthy volunteers significantly increased everolimus C max , AUC, and half-life by 2-fold, 4.4-fold, and 39%, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. If erythromycin is coadministered, everolimus blood concentrations should be monitored and a dose adjustment made as necessary [see Drug Interactions (7.4 )] . Verapamil (CYP3A4 Inhibitor and P-gp Substrate): Multiple-dose administration of 80 mg verapamil 3 times daily for 5 days to 16 healthy volunteers significantly increased everolimus C max and AUC by 2.3-fold and 3.5-fold, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. Everolimus half-life was not changed. If verapamil is coadministered, everolimus blood concentrations should be monitored and a dose adjustment made as necessary [see Drug Interactions (7.5 )] . Atorvastatin (CYP3A4 Substrate) and Pravastatin (P-gp Substrate): Following administration of a single dose of 2 mg everolimus to 12 healthy subjects, the concomitant administration of a single oral dose administration of atorvastatin 20 mg or pravastatin 20 mg only slightly decreased everolimus C max and AUC by 9% and 10%, respectively. There was no apparent change in the mean T1/2 or median Tmax. In the same study, the concomitant everolimus dose slightly increased the mean C max of atorvastatin by 11% and slightly decreased the AUC by 7%. The concomitant everolimus dose decreased the mean C max and AUC of pravastatin by 10% and 5%, respectively. No dosage adjustments are needed for concomitant administration of everolimus and atorvastatin and pravastatin [see Drug Interactions (7.6 )]. Midazolam (CYP3A4/5 Substrate): In 25 healthy male subjects, coadministration of a single dose of midazolam 4 mg oral solution with steady-state everolimus (10 mg daily dose for 5 days) resulted in a 25% increase in midazolam C max and a 30% increase in midazolam AUC; whereas, the terminal half-life of midazolam and the metabolic AUC-ratio (1hydroxymidazolam/midazolam) were not affected [see Drug Interactions (7.9 )]. Rifampin (Strong CYP3A4 and P-gp Inducer): Pretreatment of 12 healthy subjects with multiple-dose rifampin (600 mg once-daily for 8 days) followed by a single dose of 4 mg everolimus increased everolimus clearance nearly 3-fold, and decreased Cmax by 58% and AUC by 63%. Combination with rifampin is not recommended [see Drug Interactions (7.8 )].

12.6 Specific Populations Hepatic Impairment Relative to the AUC of everolimus in subjects with normal hepatic function, the average AUC in 6 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) was 1.6-fold higher following administration of a 10 mg single dose. In 2 independently studied groups of 8 and 9 patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) the average AUC was 2.1-fold and 3.3-fold higher following administration of a 2 mg or a 10 mg single dose, respectively; and in 6 patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) the average AUC was 3.6-fold higher following administration of a 10 mg single dose. For patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), the dose should be reduced by approximately one-third of the normally recommended daily dose. For patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C), the initial daily dose should be reduced to approximately one-half of the normally recommended daily dose. Further dose adjustment and/or dose titration should be made if a patient’s whole blood trough concentration of everolimus, as measured by an LC/MS/MS assay, is not within the target trough concentration range of 3 to 8 ng/mL [see Dosage and Administration (2.7 )]. Renal Impairment No pharmacokinetic studies in patients with renal impairment were conducted. Posttransplant renal function (creatinine clearance range: 11 to 107 mL/min) did not affect the pharmacokinetics of everolimus, therefore, no dosage adjustments are needed in patients with renal impairment. Geriatrics A limited reduction in everolimus oral CL/F of 0.33% per year was estimated in adults (age range studied was 16 to 70 years). There is no evidence to suggest that elderly patients will require a different dosage recommendation from younger adult patients. Race Based on analysis of population pharmacokinetics, oral clearance (CL/F) is, on average, 20% higher in black transplant patients.

12.7 Everolimus Whole Blood Concentrations Observed in Kidney and in Liver Transplant Patients Everolimus in Kidney Transplantation Based on exposure-efficacy and exposure-safety analyses of clinical trials and using an LC/MS/MS assay method, kidney transplant patients achieving everolimus whole blood trough concentrations greater than or equal to 3 ng/mL have been found to have a lower incidence of treated biopsy-proven acute rejection compared with patients whose trough concentrations were below 3 ng/mL. Patients who attained everolimus trough concentrations within the range of 6 to 12 ng/mL had similar efficacy and more adverse reactions than patients who attained lower trough concentrations between 3 to 8 ng/mL [see Dosage and Administration (2.3 )]. In the kidney clinical trial [see Clinic al Studies (14.1 )] , everolimus whole blood trough concentrations were measured at Days 3, 7, and 14 and Months 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, and 12. The proportion of patients receiving 0.75 mg who had everolimus whole blood trough concentrations within the protocol specified target range of 3 to 8 ng/mL at Days 3, 7, and 14 were 55%, 71% and 69%, respectively. Approximately 80% of patients had everolimus whole blood trough concentrations within the 3 to 8 ng/mL target range by Month 1 and remained stable within range through Month 12 posttransplant. The median everolimus trough concentration for the 0.75 mg twice daily treatment group was between 3 and 8 ng/mL throughout the study duration. Everolimus in Liver Transplantation In the liver clinical trial [see Clinical Studies (14.2 )], everolimus dosing was initiated after 30 days following transplantation. Whole blood trough everolimus concentrations were measured within 5 days after first dose, followed by weekly intervals for 3 to 4 weeks, and then monthly thereafter. Approximately 49%, 37%, and 18% of patients, respectively, were below 3 ng/mL at 1, 2, and 4 weeks after initiation of everolimus dosing. The majority of patients (approximately 70% to 80%) had everolimus trough blood concentrations within the target range of 3 to 8 ng/mL from Month 2 through Month 24 posttransplant.

12.8 Cyclosporine Concentrations Observed in Kidney Transplant Patients In the kidney transplant clinical trial [see Clinical Studies (14.1 )] , the target cyclosporine whole blood trough concentration for the everolimus treatment arm of 0.75 mg twice daily were 100 to 200 ng/mL through Month 1 post-transplant, 75 to 150 ng/mL at Months 2 and 3 posttransplant, 50 to 100 ng/mL at Month 4 posttransplant, and 25 to 50 ng/mL from Month 6 through Month 12 post-transplant. Table 5 below provides a summary of the observed cyclosporine whole blood trough concentrations during the study. Table 5. Cyclosporine Trough Concentrations Over 12 Months Posttransplant – Kidney Study Median Values (ng/mL) With 10th and 90th Percentiles Treatment Group Visit N Target (ng/mL) Median 10 th Percentile 90 th Percentile Everolimus 0.75 mg twice daily Day 3 242 100-200 172 46 388 Day 7 265 100-200 185 75 337 Day 14 243 100-200 182 97 309 Month 1 245 100-200 161 85 274 Month 2 232 75-150 140 84 213 Month 3 220 75-150 111 68 187 Month 4 208 50-100 99 56 156 Month 6 200 25-50 75 43 142 Month 7 199 25-50 59 36 117 Month 9 194 25-50 49 28 91 Month 12 186 25-50 46 25 100 12.9 Tacrolimus Concentrations in Liver Transplant In the liver transplant clinical trial [see Clinical Studies (14.2 )] , the target tacrolimus whole blood trough concentrations were greater than or equal to 8 ng/mL in the first 30 days posttransplant. The protocol required that patients had a tacrolimus trough concentration of at least 8 ng/mL in the week prior to initiation of everolimus. Everolimus was initiated after 30 days posttransplant. At that time, the target tacrolimus trough concentrations were reduced to 3 to 5 ng/mL. Table 6 below provides a summary of the tacrolimus whole blood trough concentrations observed during the study through Month 24 posttransplant. Table 6. Tacrolimus Trough Concentrations Over 24 Months PostTransplant – Liver Study Median Values (ng/mL) With 10th and 90th Percentiles Treatment Group Visit N Target (ng/mL) Median 10th Percentile 90th Percentile Pre-dose group Everolimus 1 mg twice daily (initiated at Month 1) Week 4 234 3 to 5 9.5 5.8 14.6 Week 5 219 3 to 5 8.1 4.5 13.8 Week 6 233 3 to 5 7.0 4.1 12.0 Month 2 219 3 to 5 5.6 3.4 10.3 Month 3 218 3 to 5 5.2 3.1 9.7 Month 4 196 3 to 5 4.9 2.9 7.7 Month 5 195 3 to 5 4.8 2.7 7.3 Month 6 200 3 to 5 4.6 3.0 7.5 Month 9 186 3 to 5 4.4 2.9 8.0 Month 12 175 3 to 5 4.3 2.6 7.3 Month 24 109 3 to 5 3.8 2.3 5.5

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Administration Inform patients that everolimus should be taken orally twice a day approximately 12 hours apart consistently either with or without food. Inform patients to avoid grapefruit and grapefruit juice, which increase blood drug concentrations of everolimus [see Warnings and Precautions (5.20 )]. Advise patients that everolimus should be used concurrently with reduced doses of cyclosporine and that any change in doses of these medications should be made under physician supervision. A change in the cyclosporine dose may also require a change in the dosage of everolimus. Inform patients of the necessity of repeated laboratory tests according to physician recommendations while they are taking everolimus. Development of Lymphomas and Other Malignancies Inform patients they are at risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression. Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor [see Warnings and Precautions (5.2 )]. Increased Risk of Infection Inform patients they are at increased risk of developing a variety of infections, including opportunistic infections, due to immunosuppression. Advise patients to contact their physician if they develop any symptoms of infection [see Warnings and Precautions (5.3 , 5.13 )]. Kidney Graft Thrombosis Inform patients that everolimus has been associated with an increased risk of kidney arterial and venous thrombosis, resulting in graft loss, usually within the first 30 days posttransplantation [see Warnings and Precautions (5.4 )]. Everolimus and Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity Advise patients of the risks of impaired kidney function with the combination of everolimus and cyclosporine as well as the need for routine blood concentration monitoring for both drugs. Advise patients of the importance of serum creatinine monitoring [see Warnings and Precautions (5.6 )]. Angioedema Inform patients of the risk of angioedema and that concomitant use of ACE inhibitors may increase this risk. Advise patients to seek prompt medical attention if symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.8 )]. Wound Healing Complications and Fluid Accumulation Inform patients that use of everolimus has been associated with impaired or delayed wound healing, fluid accumulation and the need for careful observation of their incision site [see Warnings and Precautions (5.9 )]. Interstitial Lung Disease (ILD)/Non-Infectious Pneumonitis Inform patients that use of everolimus may increase the risk of non-infectious pneumonitis. Advise patients to seek medical attention if they develop clinical symptoms consistent with pneumonia [see Warnings and Precautions (5.10 )]. Hyperlipidemia Inform patients that use of everolimus has been associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment and the need for monitoring of blood lipid concentrations [see Warnings and Precautions (5.11 )]. Proteinuria Inform patients that use of everolimus has been associated with an increased risk of proteinuria [see Warnings and Precautions (5.12 )]. Pregnancy and Lactation Advise women of childbearing age to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 8 weeks after everolimus therapy has stopped. Everolimus can cause fetal harm if taken during pregnancy. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus. Also advise not to breastfeed while taking everolimus [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2 )] . Male and Female Fertility Inform male and female patients that everolimus may impair fertility [see Warnings and Precautions (5.18 ), Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)]. Medications That Interfere With Everolimus Tablets Some medications can increase or decrease blood concentrations of everolimus. Advise patients to inform their physician if they are taking any of the following: antifungals, antibiotics, antivirals, anti-epileptic medicines including carbamazepine, phenytoin and barbiturates, herbal/dietary supplements (St. John’s Wort), cannabidiol, and/or rifampin [see Warnings and Precautions (5.14 , 5.22)]. New Onset Diabetes Inform patients that use of everolimus may increase the risk of diabetes mellitus and to contact their physician if they develop symptoms [see Warnings and Precautions (5.16 )]. Immunizations Inform patients that vaccinations may be less effective while they are being treated with everolimus. Advise patients that live vaccines should be avoided [see Warnings and Precautions (5.19 )]. Patients With Hereditary Disorders Advise patients to inform their physicians that if they have hereditary disorders of galactose intolerance (Lapp-lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption) not to take everolimus [see Warnings and Precautions (5.21 )]. Manufactured by: Natco Pharma Limited, India MEDICATION GUIDE Everolimus (E ver OH li mus) Tablets, for oral use What is the most important information I should know about everolimus? Everolimus can cause serious side effects, including: Increased risk of getting certain cancers . People who take everolimus have a higher chance of getting lymphoma and other cancers, especially skin cancer. Talk to your doctor about your risk for cancer. Increased risk of serious infections . Everolimus weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with everolimus that may lead to death. People taking everolimus have a higher chance of getting infections caused by viruses, bacteria, and fungi (yeast). Call your doctor if you have symptoms of infection, including fever or chills. Blood clot in the blood vessels of your transplanted kidney . If this happens, it usually occurs within the first 30 days after your kidney transplant. Tell your doctor right away if you: have pain in your groin, lower back, side or stomach (abdomen) make less urine or you do not pass any urine have blood in your urine or dark colored urine (tea-colored) have fever, nausea, or vomiting Serious problems with your transplanted kidney (nephrotoxicity). You will need to start with a lower dose of cyclosporine when you take it with everolimus. Your Doctor should do regular blood tests to check your levels of both everolimus and cyclosporine. Increased risk of death that can be related to infection, in people who have had a heart transplant. You should not take everolimus without talking to your doctor if you have had a heart transplant. See the section “What are the possible side effects of everolimus?” for information about other serious side effects. What is everolimus? Everolimus is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver “foreign” and attacks it. Everolimus is used with other medicines called cyclosporine, corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Everolimus is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver. It is not known if everolimus is safe and effective in transplanted organs other than the kidney and liver. It is not known if everolimus is safe and effective in children under 18 years of age. Do not take everolimus if you are allergic to: everolimus (afinitor®) or any of the ingredients in everolimus tablets. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in everolimus tablets. sirolimus (Rapamune® Before taking everolimus, tell your doctor about all of your medical conditions, including if you: have liver problems have skin cancer or it runs in your family have high cholesterol or triglycerides (fat in your blood) have Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. You should not take everolimus if you have this disorder. are pregnant or could become pregnant, Everolimus may harm your unborn baby. If you are able to become pregnant you should use effective birth control during treatment and for 8 weeks after your last dose of everolimus. Talk to your doctor about birth control methods that may be right for you during this time. If you become pregnant or think you are pregnant, tell your healthcare provider right away. You should not become pregnant during treatment with everolimus. are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if everolimus passes into your breast milk. Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements . Especially tell your doctor if you take: antifungal medicine antibiotic medicine heart medicine high blood pressure medicine a medicine to lower cholesterol or triglycerides cyclosporine(Sandimmune ® , Gengra ® , Neoral ® ) tuberculosis (TB) medicine HIV medicine St. John’s Wort seizure (anticonvulsant) medicine cannabidiol (Epidiolex ® ) How should I take everolimus? Take everolimus exactly as your doctor tells you to. Do not stop taking everolimus or change your dose unless your doctor tells you to. Take everolimus at the same time as your dose of cyclosporine or tacrolimus medicine. Do not stop taking or change your dose of cyclosporine or tacrolimus medicine unless your doctor tells you to. If your doctor changes your dose of cyclosporine or tacrolimus, your dose of everolimus may change. Take everolimus 2 times a day about 12 hours apart. Swallow everolimus tablets whole with a glass of water. Do not crush or chew everolimus tablets. Take everolimus tablets with or without food. If you take everolimus tablets with food , always take everolimus tablets with food. If you take everolimus tablets without food, always take everolimus tablets without food. Your doctor will do regular blood tests to check your kidney function or liver function while you take everolimus. It is important that you get these tests done when your doctor tells you to. Blood tests will monitor how your kidneys or liver are working and make sure you are getting the right dose of everolimus and other transplant medications you may be on (cyclosporine or tacrolimus). If you take too much everolimus, call your doctor or go to the nearest hospital emergency room right away. What should I avoid while taking everolimus? Avoid receiving any live vaccines while taking everolimus. Some vaccines may not work as well while you are taking everolimus. Do not eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking everolimus. Grapefruit may increase your blood level of everolimus. Limit the amount of time you spend in the sunlight. Avoid using tanning beds or sunlamps. People who take everolimus have a higher risk of getting skin cancer. See the section “ What is the most important information I should know about everolimus?” Wear protective clothing when you are in the sun and use a sunscreen with a high protection factor (SPF 30 and above). This is especially important if you have fair skin or if you have a family history of skin cancer. Avoid becoming pregnant. See the section “ What should I tell my doctor before taking everolimus?” What are the possible side effects of everolimus? Everolimus may cause serious side effects, including: See “ What is the most important information I should know about everolimus?” swelling under your skin especially around your mouth, eyes and in your throat (angioedema). Your chance of having swelling under your skin is higher if you take everolimus along with certain other medicines. Tell your doctor right away or go to the nearest emergency room if you have any of these symptoms of angioedema: sudden swelling of your face, mouth, throat, tongue or hands hives or welts itchy or painful swollen skin trouble breathing delayed wound healing. Everolimus can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms: your incision is red, warm or painful blood, fluid, or pus in your incision your incision opens up swelling of your incision lung or breathing problems. Tell your doctor right away if you have new or worsening cough, shortness of breath, difficulty breathing or wheezing. In some patients lung or breathing problems have been severe, and can even lead to death. Your doctor may need to stop everolimus or lower your dose. increased cholesterol and triglycerides (fat in your blood). If your cholesterol and triglyceride levels are high, your doctor may want to lower them with diet, exercise and certain medicines. protein in your urine (proteinuria). change in kidney function. Everolimus may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose. Your doctor should do blood and urine tests to monitor your cholesterol, triglycerides and kidney function. viral infections . Certain viruses can live in your body and cause active infections when your immune system is weak. Viral infections that can happen with everolimus include BK virus-associated nephropathy. BK virus can affect how your kidney works and cause your transplanted kidney to fail. blood clotting problems. Talk to your doctor if this is a concern for you. diabetes. Tell your doctor if you have frequent urination, increased thirst or hunger. infertility, male . Everolimus can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you. infertility, female . Everolimus can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Talk to your doctor if this is a concern for you. The most common side effects of everolimus in people who have had a kidney or liver transplant include: These common side effects have been reported in both kidney and liver transplant patients: nausea swelling of the lower legs, ankles and feet high blood pressure The most common side effects of everolimus in people who have had a kidney transplant include: constipation low red blood cell count (anemia) urinary tract infection increased fat in the blood (cholesterol and triglycerides) The most common side effects of everolimus in people who have had a liver transplant include: diarrhea headache fever abdominal pain low white blood cells These are not all of the possible side effects of everolimus. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to the FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store everolimus? Store everolimus tablets between 59°F and 86°F (15°C and 30°C). Keep everolimus out of the light. Keep everolimus tablets dry. Keep everolimus and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of everolimus. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use everolimus for a condition for which it was not prescribed. Do not give everolimus to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your doctor or pharmacist for information about everolimus that is written for healthcare professionals. What are the ingredients in everolimus? Active ingredient : everolimus Inactive ingredients: anhydrous lactose, butylated hydroxytoluene, crospovidone, hypromellose and magnesium stearate Manufactured by: Natco Pharma Limited, India This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Rev.: 10/2025