قرص اورولیموس

بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند ممکن است نیاز به تنظیم دوز بر اساس غلظت خونی اورولیموس، تحمل پذیری، پاسخ فردی، تغییر در داروهای همزمان و وضعیت بالینی داشته باشند. در حالت مطلوب، تنظیم دوز اورولیموس باید بر اساس غلظت‌های پایینی باشد که 4 یا 5 روز پس از تغییر دوز قبلی بدست می‌آید. اگر غلظت پایین کمتر از 3 نانوگرم در میلی لیتر باشد، تنظیم دوز مورد نیاز است. دوز کل روزانه اورولیموس باید با استفاده از قرص های موجود (0.25 میلی گرم، 0.5 میلی گرم، 0.75 میلی گرم یا 1 میلی گرم) دو برابر شود. تنظیم دوز نیز لازم است اگر غلظت پایین بیش از 8 نانوگرم در میلی لیتر در 2 اندازه گیری متوالی باشد. دوز اورولیموس باید 0.25 میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. پیوند کلیه: شروع دوز خوراکی 0.75 میلی گرم دو بار در روز در اسرع وقت پس از پیوند (2.1) پیوند کبد: شروع دوز خوراکی 1 میلی گرم دو بار در روز از 30 روز پس از پیوند (2.2) نظارت بر غلظت Everolimus: دوز نگهدارنده را برای دستیابی به غلظت‌های پایین در محدوده هدف 3 تا 8 نانوگرم بر میلی‌لیتر با استفاده از روش سنجش LC/MS/MS تنظیم کنید (2.1، 2.2، 2.3) به طور مداوم با یا بدون غذا همزمان با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس تجویز شود (2.6، 12.3 میلی‌متر دوز اولیه روزانه). یک سوم (2.7) نارسایی متوسط یا شدید کبدی: دوز اولیه روزانه را به نصف کاهش دهید (2.7، 12.6)

2.1 دوز در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان یک دوز اولیه اورولیموس 0.75 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (1.5 میلی گرم در روز) برای بیماران پیوند کلیه بزرگسالان همراه با سیکلوسپورین با دوز کاهش یافته توصیه می شود که در اسرع وقت پس از پیوند تجویز شود [دوز و تجویز (2.3، 1.4، 1.4) را ببینید. پردنیزون خوراکی باید پس از تحمل داروی خوراکی شروع شود. بسته به وضعیت بالینی بیمار و عملکرد پیوند، دوز استروئید ممکن است به صورت جداگانه کاهش یابد.

2.2 مقدار مصرف در بیماران بزرگسال پیوند کبد اورولیموس را حداقل 30 روز پس از پیوند شروع کنید. دوز اولیه 1 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (2 میلی گرم در روز) برای بیماران پیوند کبد بالغ در ترکیب با تاکرولیموس با دوز کاهش یافته توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بسته به وضعیت بالینی بیمار و عملکرد پیوند، دوز استروئید ممکن است به صورت جداگانه کاهش یابد.

2.3 نظارت بر داروی درمانی (TDM) - اورولیموس نظارت بر غلظت دارو در خون کامل اورولیموس برای همه بیماران توصیه می شود. محدوده درمانی توصیه شده اورولیموس 3 تا 8 نانوگرم در میلی لیتر است [به فارماکولوژی بالینی (12.7) مراجعه کنید]. توجه دقیق باید به علائم و نشانه های بالینی، بیوپسی بافتی و پارامترهای آزمایشگاهی صورت گیرد. نظارت بر غلظت اورولیموس در خون، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، در طول تجویز همزمان القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 یا کانابیدیول، هنگام تعویض فرمول‌های سیکلوسپورین و/یا زمانی که دوز سیکلوسپورین مطابق با غلظت‌های هدف توصیه‌شده کاهش می‌یابد، مهم است [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (12.8، 127، 12. ] . اثر متقابل سیکلوسپورین روی اورولیموس وجود دارد و در نتیجه در صورت کاهش مواجهه با سیکلوسپورین، غلظت اورولیموس ممکن است کاهش یابد. اثر متقابل فارماکوکینتیکی تاکرولیموس روی اورولیموس وجود ندارد و بنابراین، اگر قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کاهش یابد، غلظت اورولیموس کاهش نمی‌یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. محدوده درمانی توصیه شده اورولیموس 3 تا 8 نانوگرم در میلی لیتر بر اساس روش سنجش LC/MS/MS است. در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت پایین اورولیموس در خون کامل ممکن است با روش‌های کروماتوگرافی یا ایمونواسی اندازه‌گیری شود. از آنجایی که غلظت‌های پایین اندازه‌گیری شده اورولیموس در خون کامل به روش مورد استفاده بستگی دارد، مقادیر غلظت نمونه‌های بیمار از سنجش‌های مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند. در نظر گرفتن نتایج سنجش باید با آگاهی از روش خاص مورد استفاده انجام شود. بنابراین، ارتباط با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، باید حفظ شود.

2.4 نظارت بر داروی درمانی (TDM) - سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه، هم دوز سیکلوسپورین و هم محدوده هدف برای غلظت های اولیه در خون باید کاهش یابد، در صورت تجویز در یک رژیم با اورولیموس، به منظور به حداقل رساندن خطر سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی، داروی بین 7.6، 7.6. فارماکولوژی (12.8) ] . محدوده درمانی توصیه شده سیکلوسپورین هنگام تجویز همراه با اورولیموس 100 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر در ماه اول پس از پیوند، 75 تا 150 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 2 و 3 پس از پیوند، 50 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 5، 5 تا 5 ماه پس از پیوند است. ماه 12 پس از پیوند. میانگین غلظت های پایین مشاهده شده در کارآزمایی بالینی بین 161 تا 185 نانوگرم در میلی لیتر تا ماه اول پس از پیوند و بین 111 تا 140 نانوگرم در میلی لیتر در ماه های 2 و 3 پس از پیوند بود. میانگین غلظت اولیه 99 نانوگرم در میلی لیتر در ماه چهارم پس از پیوند بود و بین 46 تا 75 نانوگرم در میلی لیتر از ماه های 6 تا 12 پس از پیوند بود [به فارماکولوژی بالینی (12.8)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. سیکلوسپورین، USP Modified باید به صورت کپسول خوراکی دو بار در روز تجویز شود مگر اینکه از محلول خوراکی سیکلوسپورین یا تزریق داخل وریدی سیکلوسپورین اجتناب شود. سیکلوسپورین، USP Modified باید در اسرع وقت و حداکثر 48 ساعت پس از خونرسانی مجدد پیوند شروع شود و دوز با غلظت هدف از روز 5 به بعد تنظیم شود. اگر اختلال عملکرد کلیه پیشرونده باشد، رژیم درمانی باید تنظیم شود. در بیماران پیوند کلیه، دوز سیکلوسپورین باید بر اساس غلظت پایین سیکلوسپورین در خون کامل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.8) مراجعه کنید]. در پیوند کلیه، داده های محدودی در مورد دوز اورولیموس با کاهش غلظت سیکلوسپورین از 25 تا 50 نانوگرم در میلی لیتر پس از 12 ماه وجود دارد. Everolimus در کارآزمایی‌های بالینی با سایر فرمول‌های سیکلوسپورین ارزیابی نشده است. قبل از کاهش دوز سیکلوسپورین، باید اطمینان حاصل شود که غلظت اولیه اورولیموس در خون کامل حداقل 3 نانوگرم در میلی لیتر است. تداخل سیکلوسپورین روی اورولیموس وجود دارد، و در نتیجه، اگر قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین کاهش یابد، غلظت اورولیموس ممکن است کاهش یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.5 نظارت بر داروی درمانی (TDM) - تاکرولیموس در بیماران پیوند کبد، هم دوزهای تاکرولیموس و هم محدوده هدف برای غلظت‌های پایین‌تر در خون، در صورت تجویز در یک رژیم با اورولیموس باید کاهش یابد تا خطر بالقوه سمیت کلیوی به حداقل برسد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی، Clinical 1.9] مراجعه کنید (1.9) محدوده درمانی توصیه شده تاکرولیموس زمانی که همراه با اورولیموس تجویز می شود، غلظت خون کامل (C-0h) 3 تا 5 نانوگرم در میلی لیتر سه هفته پس از اولین دوز اورولیموس (تقریباً ماه 2) و تا ماه 12 پس از پیوند است. غلظت متوسط ​​تاکرولیموس مشاهده شده در کارآزمایی بالینی بین 8.6 تا 9.5 نانوگرم در میلی لیتر در هفته های 2 و 4 پس از پیوند (قبل از شروع اورولیموس) بود. میانگین غلظت‌های پایین تاکرولیموس بین 7 تا 8.1 نانوگرم در میلی‌لیتر در هفته‌های 5 و 6 پس از پیوند، بین 5.2 تا 5.6 نانوگرم در میلی‌لیتر در ماه‌های 2 و 3 پس از پیوند، و بین 4.3 تا 4.9 نانوگرم در میلی‌لیتر بین ماه‌های 4 و 192 Clinical. , مطالعات بالینی (14.2) ] . تاکرولیموس باید به صورت کپسول خوراکی دو بار در روز تجویز شود مگر اینکه از تجویز داخل وریدی تاکرولیموس اجتناب شود. در بیماران پیوند کبد، دوز تاکرولیموس باید بر اساس غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.9) مراجعه کنید]. در پیوند کبد، داده های محدودی در مورد دوز اورولیموس با کاهش غلظت تاکرولیموس 3 تا 5 نانوگرم در میلی لیتر پس از 12 ماه وجود دارد. قبل از کاهش دوز تاکرولیموس، باید اطمینان حاصل شود که غلظت پایین اورولیموس در خون کامل حداقل 3 نانوگرم در میلی لیتر است. برخلاف تداخل بین سیکلوسپورین و اورولیموس، تاکرولیموس بر غلظت اورولیموس تاثیر نمی‌گذارد و در نتیجه در صورت کاهش مواجهه با تاکرولیموس، غلظت اورولیموس کاهش نمی‌یابد.

2.6 تجویز قرص Everolimus را باید به طور کامل با یک لیوان آب بلعید و قبل از استفاده له نکنید. اورولیموس را به طور مداوم با فاصله تقریباً 12 ساعت با غذا یا بدون غذا تجویز کنید تا تغییرپذیری در جذب به حداقل برسد و همزمان با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی غلظت پایین اورولیموس در خون کامل باید به دقت کنترل شود. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، دوز اولیه روزانه باید تقریباً یک سوم دوز روزانه توصیه شده به طور معمول کاهش یابد. برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C)، دوز اولیه روزانه باید تقریباً به نصف دوز روزانه توصیه شده کاهش یابد. اگر غلظت پایین اورولیموس در خون بیمار، که با سنجش LC/MS/MS اندازه‌گیری می‌شود، در محدوده غلظت پایین هدف 3 تا 8 نانوگرم در میلی‌لیتر نباشد، باید تنظیم دوز و/یا تیتر دوز بیشتر انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنژیوادم [افزایش خطر با همزمان آنزیم مبدل آنژیوتانسین (مهارکننده‌های ACE)]: علائم را کنترل کنید و به سرعت درمان کنید (5.8) تأخیر در بهبود زخم/تجمع مایع: علائم را بررسی کنید درمان سریع برای به حداقل رساندن عوارض ( 5.9 ) بیماری بینابینی ریه (ILD) / پنومونیت غیر عفونی : برای علائم یا تغییرات رادیولوژیک نظارت کنید. مدیریت با کاهش دوز یا قطع تا زمانی که علائم برطرف شوند. استفاده از کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید (5.10) هیپرلیپیدمی (افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم): نظارت کنید و درمان ضد چربی را در نظر بگیرید (5.11) پروتئینوری (افزایش خطر با غلظت های پایین تر): پروتئین ادراری (5.12) عفونت های ویروسی فعال پلیومی را بررسی کنید. نفروپاتی مرتبط با ویروس BK): کاهش سرکوب سیستم ایمنی را در نظر بگیرید (5.13) TMA/TTP/HUS (مصرف همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر را افزایش دهد): برای تغییرات یا علائم هماتولوژیک مانیتور کنید (5.15) شروع جدید دیابت پس از پیوند: نظارت بر سرم (5.6 glufertse) آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی ممکن است رخ دهد (5.18، 13.1) ایمن سازی: اجتناب از واکسن های زنده (5.19) مسمومیت جنینی- جنینی: به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در طول درمان با اورولیموس و به مدت 8 هفته پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند (5.17، 8.1، 8.3).

5.1 مدیریت سرکوب سیستم ایمنی فقط پزشکان با تجربه در مدیریت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در پیوند باید اورولیموس را تجویز کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشک مسئول درمان نگهدارنده باید اطلاعات کامل لازم برای پیگیری بیمار را داشته باشد. در داده های محدود با حذف کامل مهار کلسینورین (CNI)، خطر رد حاد افزایش یافت.

5.2 لنفوم ها و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود.

5.3 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی، از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. به دلیل خطر سرکوب بیش از حد ایمنی، که می تواند باعث افزایش حساسیت به عفونت شود، درمان ترکیبی سرکوب کننده ایمنی باید با احتیاط استفاده شود. پروفیلاکسی ضد میکروبی برای پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (carinii) و پیشگیری از سیتومگالوویروس (CMV) در گیرندگان پیوند توصیه می شود.

5.4 ترومبوز پیوند کلیه افزایش خطر ترومبوز شریانی و وریدی کلیه که منجر به از دست دادن پیوند می شود، معمولاً در 30 روز اول پس از پیوند گزارش شده است [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.5 ترومبوز شریان کبدی هدف پستانداران مهارکننده های راپامایسین (mTOR) با افزایش ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه است. موارد گزارش شده بیشتر در 30 روز اول پس از پیوند رخ داده اند و اغلب منجر به از دست دادن پیوند یا مرگ می شوند. بنابراین، اورولیموس نباید زودتر از 30 روز پس از پیوند کبد تجویز شود.

5.6 سمیت کلیوی ناشی از اورولیموس و مهارکننده های کلسینورین در گیرندگان پیوند کلیه، اورولیموس با دوز استاندارد سیکلوسپورین، خطر سمیت کلیوی را افزایش می دهد و در نتیجه میزان فیلتراسیون گلومرولی کمتر می شود. دوزهای کاهش یافته سیکلوسپورین برای استفاده در ترکیب با اورولیموس به منظور کاهش اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز است [به جعبه هشدار، موارد مصرف و استفاده (1.1)، فارماکولوژی بالینی (12.8) مراجعه کنید. در گیرندگان پیوند کبد، اورولیموس با دوز استاندارد تاکرولیموس مورد مطالعه قرار نگرفته است. دوزهای کاهش یافته تاکرولیموس باید همراه با اورولیموس استفاده شود تا خطر بالقوه سمیت کلیوی را به حداقل برساند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)، فارماکولوژی بالینی (12.9)]. عملکرد کلیه باید در طول تجویز اورولیموس کنترل شود. اگر عملکرد کلیوی پس از تنظیم دوز بهبود نیافت یا اگر تصور می‌شود که اختلال مربوط به دارو است، به سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی روی بیاورید. هنگام استفاده از سایر داروهایی که به اختلال عملکرد کلیه معروف هستند باید احتیاط کرد.

5.7 پیوند قلب در یک کارآزمایی بالینی روی بیماران پیوند قلب جدید، اورولیموس در یک رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی، با یا بدون درمان القایی، منجر به افزایش مرگ و میر اغلب با عفونت های جدی در سه ماه اول پس از پیوند نسبت به رژیم کنترل شد. استفاده از اورولیموس در پیوند قلب توصیه نمی شود.

5.8 آنژیوادم Everolimus با ایجاد آنژیوادم همراه بوده است. مصرف همزمان اورولیموس با سایر داروهایی که باعث آنژیوادم می شوند، مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) ممکن است خطر ابتلا به آنژیوادم را افزایش دهد.

5.9 ترمیم زخم و تجمع مایعات Everolimus خطر تاخیر در ترمیم زخم را افزایش می دهد و بروز عوارض مربوط به زخم مانند باز شدن زخم، عفونت زخم، فتق برش، لنفوسل و سروما را افزایش می دهد. این عوارض مربوط به زخم ممکن است نیاز به مداخله جراحی بیشتری داشته باشد. تجمع مایع عمومی، از جمله ادم محیطی (به عنوان مثال، لنف ادم) و انواع دیگر تجمع مایع موضعی، مانند افیوژن پریکارد و پلور و آسیت نیز گزارش شده است.

5.10 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت غیر عفونی تشخیص بیماری بینابینی ریه (ILD) باید در بیمارانی که علائمی مطابق با ذات الریه عفونی دارند اما به درمان آنتی بیوتیکی پاسخ نمی دهند و در آنها علل عفونی، نئوپلاستیک و سایر علل غیردارویی مناسب رد شده است، در نظر گرفته شود. موارد ILD، که دلالت بر التهاب داخل پارانشیم ریه (پنومونیت) و/یا فیبروز با علت غیر عفونی دارد، که برخی با فشار خون ریوی [از جمله فشار خون شریانی ریوی (PAH)] به عنوان یک رویداد ثانویه گزارش شده‌اند، در بیمارانی که راپامایسین و مشتقات آن از جمله اولیموس دریافت می‌کنند، رخ داده است. اکثر موارد معمولاً با قطع دارو با یا بدون درمان با گلوکوکورتیکوئید برطرف می شوند. با این حال، موارد مرگبار نیز رخ داده است.

5.11 هیپرلیپیدمی افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم، که نیاز به درمان ضد چربی دارد، گزارش شده است که پس از شروع اورولیموس رخ می دهد و خطر هیپرلیپیدمی با غلظت های پایین تر اورولیموس در خون کامل افزایش می یابد [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. استفاده از درمان ضد چربی ممکن است سطح لیپید را در بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند نرمال نکند. هر بیماری که اورولیموس تجویز می شود باید از نظر هیپرلیپیدمی تحت نظر باشد. در صورت شناسایی، مداخلاتی مانند رژیم غذایی، ورزش، و عوامل کاهش دهنده چربی باید همانطور که در دستورالعمل های برنامه ملی آموزش کلسترول بیان شده است، آغاز شود. قبل از شروع یک رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی حاوی اورولیموس، باید خطر/فایده را در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی ثابت در نظر گرفت. به طور مشابه، خطر/فایده ادامه درمان با اورولیموس باید در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی مقاوم به درمان مجدد مورد ارزیابی قرار گیرد. Everolimus در بیماران با سطح کلسترول پایه بیش از 350 میلی گرم در دسی لیتر مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل تداخل با سیکلوسپورین، کارآزمایی‌های بالینی اورولیموس و سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه، بیماران را به شدت از دریافت مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز سیمواستاتین و لواستاتین منصرف کرد. در طول درمان اورولیموس با سیکلوسپورین، بیمارانی که یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA و/یا فیبرات تجویز می‌کنند، باید از نظر بروز احتمالی رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی، همانطور که در برچسب‌گذاری مربوطه برای این عوامل توضیح داده شده است، کنترل شوند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید].

5.12 پروتئینوری استفاده از اورولیموس در بیماران پیوندی با افزایش پروتئینوری مرتبط است. خطر ابتلا به پروتئینوری با غلظت بالای اورولیموس در خون کامل افزایش می یابد. بیمارانی که اورولیموس دریافت می کنند باید از نظر پروتئینوری تحت نظر باشند [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.13 عفونت های ویروس پلیوما بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله اورولیموس دریافت می کنند، در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب، از جمله عفونت های ویروس پلیوما هستند. عفونت ویروس پلیوما در بیماران پیوندی ممکن است پیامدهای جدی و گاهی کشنده داشته باشد. اینها عبارتند از نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN)، که بیشتر به دلیل عفونت ویروس BK، و لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چندگانه (PML) مرتبط با ویروس JC است. PVAN در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله اورولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. PVAN با پیامدهای جدی همراه است. از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. برای بیمارانی که شواهدی از PVAN یا PML دارند، باید کاهش در سرکوب سیستم ایمنی در نظر گرفته شود. پزشکان همچنین باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را برای عملکرد آلوگرافت در نظر بگیرند.

5.14 تداخل با مهارکننده‌های قوی و محرک‌های CYP3A4 تجویز همزمان اورولیموس با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسیپرویر، 4. ریفامپین، ریفابوتین) بدون نظارت دقیق بر غلظت پایین اورولیموس در خون توصیه نمی شود [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7) ] .

5.15 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک/پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک/سندرم اورمیک همولیتیک مصرف همزمان اورولیموس با سیکلوسپورین ممکن است خطر میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)/ ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک پورپورا همولیتیک (TTP) را افزایش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.16 دیابت با شروع جدید پس از پیوند نشان داده شده است که Everolimus خطر ابتلا به دیابت شیرین با شروع جدید را پس از پیوند افزایش می دهد. در بیمارانی که از اورولیموس استفاده می کنند، غلظت گلوکز خون باید به دقت کنترل شود.

5.17 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.1)]، اورولیموس ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات حیوانی، اورولیموس زمانی که در طول دوره ارگانوژنز در مواجهه مادری که برابر یا کمتر از مواجهه با انسان در کمترین دوز اولیه توصیه شده بود، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در حین استفاده از اورولیموس و به مدت 8 هفته پس از پایان درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.18 ناباروری مردان آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی ممکن است مشاهده شود [به واکنش های نامطلوب (6.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. Everolimus یک داروی ضد تکثیر است و بر سلول‌های در حال تقسیم سریع مانند سلول‌های زایا تأثیر می‌گذارد.

5.19 ایمن سازی در طول درمان با اورولیموس باید از استفاده از واکسن های زنده خودداری کرد. نمونه‌ها عبارتند از (نه محدود به) موارد زیر: واکسن‌های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a.

5.20 تداخل با آب گریپ فروت گریپ فروت و آب گریپ فروت فعالیت سیتوکروم P450 3A4 و P-gp را مهار می کنند و بنابراین باید از مصرف همزمان اورولیموس و سیکلوسپورین یا تاکرولیموس اجتناب شود.

5.21 بیماران مبتلا به اختلالات ارثی / سایر بیماران با مشکلات ارثی نادر عدم تحمل گالاکتوز، کمبود لاکتاز Lapp یا سوء جذب گلوکز-گالاکتوز نباید اورولیموس مصرف کنند زیرا ممکن است منجر به اسهال و سوء جذب شود.

5.22 تداخلات دارویی کانابیدیول هنگامی که کانابیدیول و اورولیموس تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی اورولیموس و واکنش های نامطلوب حاکی از سمیت اورولیموس به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان اورولیموس با کانابیدیول باید کاهش دوز اورولیموس را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، تداخلات دارویی (7.13) مراجعه کنید.

مهارکننده‌های CYP3A4 قوی تا متوسط ​​(مانند سیکلوسپورین، کتوکونازول، اریترومایسین، وراپامیل) و القاکننده‌های CYP3A4 (مانند ریفامپین) ممکن است بر غلظت اورولیموس تأثیر بگذارند (7.1). تنظیم دوز اورولیموس را در نظر بگیرید (5.14) هنگام مصرف همزمان اورولیموس با کانابیدیول، نظارت بر داروی درمانی و کاهش دوز برای اورولیموس باید در نظر گرفته شود (5.22، 7.13).

7.1 تداخلات با مهارکننده‌های قوی یا القاکننده‌های CYP3A4 و P-glycoprotein Everolimus عمدتاً توسط CYP3A4 در کبد و تا حدی در دیواره روده متابولیزه می‌شود و بستری برای پمپ خروجی چند دارو، P-glycoprotein (P-gp) است. بنابراین، جذب و حذف بعدی اورولیموس جذب شده به صورت سیستمیک ممکن است تحت تأثیر فرآورده‌های دارویی باشد که بر CYP3A4 و/یا P-gp تأثیر می‌گذارند. درمان همزمان با مهارکننده‌های قوی (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسپروویر، تلاپرویر) و القاکننده‌های (مانند ریفامپین، ریفابوتین) CYP3A4 توصیه نمی‌شود. مهارکننده های P-gp (مانند دیگوکسین، سیکلوسپورین) ممکن است خروج اورولیموس از سلول های روده را کاهش داده و غلظت اورولیموس را در خون افزایش دهند. در شرایط آزمایشگاهی، اورولیموس یک مهارکننده رقابتی CYP3A4 و CYP2D6 بود که به طور بالقوه غلظت محصولات دارویی حذف شده توسط این آنزیم ها را افزایش داد. بنابراین، هنگام تجویز همزمان اورولیموس با سوبستراهای CYP3A4 و CYP2D6 با شاخص درمانی محدود باید احتیاط کرد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. همه مطالعات برهمکنش درون تنی بدون سیکلوسپورین همزمان انجام شد. تداخلات فارماکوکینتیک بین اورولیموس و داروهایی که همزمان تجویز می شوند در زیر بحث شده است. مطالعات تداخل دارویی با داروهایی غیر از مواردی که در زیر توضیح داده شده است، انجام نشده است.

7.2 سیکلوسپورین (مهارکننده CYP3A4/P-gp و سوبسترای CYP3A4) تخمین Cmax و سطح زیر منحنی (AUC) حالت پایدار اورولیموس با تجویز همزمان سیکلوسپورین تک دوز به طور قابل توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.5)]. در صورت تغییر دوز سیکلوسپورین ممکن است نیاز به تنظیم دوز اورولیموس باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. Everolimus تأثیر بالینی جزئی بر فارماکوکینتیک سیکلوسپورین در بیماران پیوند دریافت کننده سیکلوسپورین (Neoral) داشت.

7.3 کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 تجویز دوز چندگانه کتوکونازول به داوطلبان سالم به طور قابل‌توجهی تخمین‌های تک دوز Cmax، AUC و نیمه عمر everolimus را افزایش داد. توصیه می‌شود که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، ریتوناویر، بوسپرویر، تلاپرویر) همراه با اورولیموس تجویز نشوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید، Pharmacology 5] (5). .

7.4 اریترومایسین (مهارکننده CYP3A4 متوسط) تجویز چند دوز اریترومایسین به داوطلبان سالم به طور قابل توجهی تخمین تک دوز اورولیموس C max، AUC و نیمه عمر را افزایش داد. در صورت تجویز همزمان اریترومایسین، غلظت اورولیموس در خون باید کنترل شود و در صورت لزوم تنظیم دوز انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.5 وراپامیل (سوبسترای CYP3A4 و P-gp) تجویز دوزهای چندگانه وراپامیل به داوطلبان سالم به طور قابل توجهی تخمین تک دوز اورولیموس C max و AUC را افزایش داد. نیمه عمر Everolimus تغییر نکرد. در صورت مصرف همزمان وراپامیل، غلظت اورولیموس در خون باید کنترل شود و در صورت لزوم تنظیم دوز انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

7.6 آتورواستاتین (سوبسترای CYP3A4) و پراواستاتین (سوبسترای P-gp) تجویز تک دوز اورولیموس به همراه آتورواستاتین یا پراواستاتین به افراد سالم بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین، پراواستاتین و اورولیموس و همچنین افزایش فعالیت مجدد بالینی HMG-Co مرتبط با آن تأثیری نداشت. با این حال، این نتایج را نمی توان به سایر مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA تعمیم داد. بیماران باید از نظر ایجاد رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی همانطور که در برچسب مربوط به این محصولات توضیح داده شده است، تحت نظر باشند.

7.7 سیمواستاتین و لوواستاتین به دلیل تداخل با سیکلوسپورین، مطالعات بالینی اورولیموس با سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه، بیمارانی که مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز مانند سیمواستاتین و لوواستاتین دریافت می‌کردند، شدیداً منصرف شد.

7.8 ریفامپین (القاء کننده های قوی CYP3A4/P-gp) پیش درمانی افراد سالم با ریفامپین با دوز چندگانه و به دنبال آن یک دوز واحد اورولیموس باعث افزایش کلیرانس اورولیموس و کاهش تخمین های Cmax و AUC اورولیموس شد. ترکیب با ریفامپین توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.9 میدازولام (سوبسترای CYP3A4/5) تجویز تک دوز میدازولام به داوطلبان سالم پس از تجویز اورولیموس با دوز چندگانه نشان داد که اورولیموس یک مهارکننده ضعیف CYP3A4/5 است. هنگامی که اورولیموس با میدازولام یا سایر سوبستراهای CYP3A4/5 تجویز می شود، تنظیم دوز میدازولام یا سایر سوبستراهای CYP3A4/5 ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.10 سایر تداخلات احتمالی مهارکننده های متوسط ​​CYP3A4 و P-gp ممکن است غلظت اورولیموس را در خون افزایش دهند (مانند فلوکونازول، آنتی بیوتیک های ماکرولید، نیکاردیپین، دیلتیازم، نلفیناویر، ایندیناویر، آمپرناویر). القا کننده های CYP3A4 ممکن است متابولیسم اورولیموس را افزایش داده و غلظت خونی اورولیموس را کاهش دهند (مانند خار مریم سنت جان [Hypericum perforatum]؛ داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین؛ efavirenz، nevirapine).

7.11 اکترئوتید تجویز همزمان اورولیموس و دپو اکتروتید اکتروتید Cmin را تقریباً 50 درصد افزایش داد.

7.12 تاکرولیموس تداخل فارماکوکینتیکی تاکرولیموس روی اورولیموس وجود ندارد و در نتیجه تنظیم دوز اورولیموس زمانی که اورولیموس همزمان با تاکرولیموس تجویز می شود ضروری نیست.

7.13 کانابیدیول سطوح خونی اورولیموس ممکن است در صورت مصرف همزمان با کانابیدیول افزایش یابد. هنگامی که کانابیدیول و اورولیموس تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی اورولیموس و واکنش های نامطلوب حاکی از سمیت اورولیموس به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان اورولیموس با کانابیدیول باید کاهش دوز اورولیموس را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22) مراجعه کنید.

شایع ترین واکنش های جانبی به شرح زیر بود: پیوند کلیه (بروز بیشتر یا مساوی 20%): ادم محیطی، یبوست، فشار خون بالا، حالت تهوع، کم خونی، عفونت دستگاه ادراری (UTI) و چربی خون (6.1) پیوند کبد (بروز بیشتر از 10%): اسهال، سردرد، ادم محیطی، فشار خون بالا، حالت تهوع، تب، درد شکمی، لکوپنی، و کلسترول خون بالا (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Breckenridge Pharmaceutical، Inc. به شماره 1-800-800-1 FDA تماس بگیرید. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 عوارض جانبی جدی و در غیر این صورت مهم واکنش های جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. واکنش‌های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید] لنفوم‌ها و سایر بدخیمی‌ها [نگاه کنید به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] ترومبوز پیوند کلیه را ببینید ترومبوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سمیت کلیوی ناشی از مهارکننده های اورولیموس و کلسینورین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] پیوند قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بهبود زخم و تجمع مایعات [به هشدارها و احتیاط ها (5.9) مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) ] عفونت های ویروس پلیوما [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک/پورپورا ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/سندرم اورمیک همولیتیک (TMA/TTP/HUS) [به هشدارها و برنامه های قبلی مراجعه کنید] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) ] ناباروری مردان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) ] 6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی زیرا کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. پیوند کلیه داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض اورولیموس در یک کارآزمایی تصادفی برچسب باز از بیماران پیوند کلیه de novo با اورولیموس کنترل شده با غلظت با دوز اولیه اورولیموس 1.5 میلی گرم در روز [غلظت های پایین هدف 3 تا 8 نانوگرم در میلی لیتر با کاهش مواجهه با اسید سیکلوسپورین (N=my27N) 273) با نوردهی استاندارد سیکلوسپورین]. همه بیماران درمان القایی بازیلیکسیماب و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. جمعیت بین 18 تا 70 سال بود، بیش از 43 درصد 50 سال یا بیشتر بودند (میانگین سنی در گروه اورولیموس 46 سال، گروه کنترل 47 سال بود). اکثر دریافت کنندگان مرد بودند (64٪ در گروه everolimus، 69٪ گروه کنترل). و اکثر بیماران قفقازی بودند (70٪ در گروه everolimus، 69٪ در گروه کنترل). ویژگی های دموگرافیک بین گروه های درمانی قابل مقایسه بود. شایع ترین بیماری های منجر به پیوند بین گروه ها متعادل بود و شامل فشار خون بالا/نفروسکلروزیس، گلومرولونفریت/ بیماری گلومرولی و دیابت شیرین بود. به طور قابل توجهی تعداد بیمارانی که درمان 1.5 میلی گرمی در روز اورولیموس را قطع کردند (83/277، 30٪) نسبت به قطع رژیم کنترل (60/277، 22٪). از بین بیمارانی که درمان را زودتر از موعد قطع کردند، بیشتر قطع ها به دلیل عوارض جانبی بود: 18٪ در گروه اورولیموس در مقایسه با 9٪ در گروه کنترل (p-value = 0.004). این تفاوت بین گروه های درمانی در بین بیماران زن بارزتر بود. در بیمارانی که داروی مطالعه را قطع کردند، عوارض جانبی تا 7 روز پس از قطع داروی مطالعه و واکنش‌های جانبی جدی تا 30 روز پس از قطع دارو جمع‌آوری شد. قطع اورولیموس با دوز بالاتر (3 میلی گرم در روز) 95/279، 34٪، از جمله 20٪ به دلیل عوارض جانبی بود، و این رژیم توصیه نمی شود (به زیر مراجعه کنید). بروز کلی عوارض جانبی جدی 57٪ (159/278) در گروه everolimus و 52٪ (141/273) در گروه مایکوفنولیک اسید بود. عفونت‌ها و آلودگی‌های گزارش‌شده به‌عنوان واکنش‌های جانبی جدی بیشترین میزان بروز را در هر دو گروه داشتند [20٪ (54/274) در گروه everolimus و 25٪ (69/273) در گروه کنترل]. این تفاوت عمدتاً به دلیل بروز بیشتر عفونت‌های ویروسی در گروه اسید مایکوفنولیک، عمدتاً عفونت‌های ویروسی CMV و BK بود. آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای که به عنوان عوارض جانبی جدی گزارش شده بودند، در هر دو گروه (14 درصد (274/39) در گروه اورولیموس و 12 درصد (273/32) در گروه کنترل) و پس از آن اختلالات کلیوی و ادراری [10 درصد (28/274) و 3/3 درصد در گروه اورولیموس] و 10 درصد (274/28) و 3/3 درصد در گروه اورولیموس (10 درصد (274/28) و 13 درصد (274/28) در گروه کنترل 14 درصد (274/39) در گروه اورولیموس] بودند. اختلالات عروقی [10٪ (26/274) در گروه everolimus و 7٪ (20/273) در گروه کنترل]. در مجموع 13 بیمار در طول 12 ماه اول مطالعه فوت کردند. 7 نفر (3%) در گروه اورولیموس و 6 نفر (2%) در گروه کنترل. شایع ترین علل مرگ در گروه های مورد مطالعه مربوط به بیماری های قلبی و عفونت ها بود. 12 (4٪) از دست دادن پیوند در گروه everolimus و 8 (3٪) در گروه کنترل در طول دوره مطالعه 12 ماهه وجود داشت. از فقدان پیوند، 4 مورد به دلیل شریان کلیوی و دو مورد به دلیل ترومبوز ورید کلیوی در گروه اورولیموس (2٪) در مقایسه با دو ترومبوز شریان کلیوی در گروه کنترل (1٪) بود [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین (بیشتر یا مساوی 20٪) عوارض جانبی مشاهده شده در گروه اورولیموس عبارت بودند از: ادم محیطی، یبوست، فشار خون بالا، حالت تهوع، کم خونی، عفونت دستگاه ادراری و چربی خون بالا. عفونت ها بروز کلی عفونت های باکتریایی، قارچی و ویروسی گزارش شده به عنوان عوارض جانبی در گروه کنترل (68 درصد) در مقایسه با گروه اورولیموس (64 درصد) بیشتر بود و در درجه اول به دلیل افزایش تعداد عفونت های ویروسی (21 درصد در گروه کنترل و 10 درصد در گروه اورولیموس) بود. بروز عفونت های CMV به عنوان عوارض جانبی گزارش شده در گروه کنترل 8 درصد در مقایسه با 1 درصد در گروه اورولیموس بود. و 3 درصد از عفونت‌های جدی CMV در گروه کنترل در مقابل 0 درصد در گروه اورولیموس جدی در نظر گرفته شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عفونت های ویروس BK ویروس BK در گروه اورولیموس (2 بیمار، 1٪) در مقایسه با گروه کنترل (11 نفر، 4٪) از نظر بروز کمتر بود. یکی از دو عفونت ویروس BK در گروه اورولیموس، و دو مورد از 11 عفونت ویروس BK در گروه کنترل نیز به عنوان عوارض جانبی جدی گزارش شد. عفونت های ویروس BK منجر به از دست دادن پیوند در هیچ یک از گروه های کارآزمایی بالینی نشد. زخم‌ها و مجموعه‌های مایع واکنش‌های مربوط به بهبود زخم از طریق جستجوی گذشته‌نگر و درخواست داده‌های اضافی شناسایی شدند. بروز کلی واکنش‌های مربوط به زخم، از جمله لنفوسل، سروما، هماتوم، بازشدگی، فتق برشی و عفونت‌ها در گروه اورولیموس 35 درصد در مقایسه با گروه کنترل 26 درصد بود. بیماران بیشتری نیاز به دبریدمان ترمیم حین عمل یا درناژ عوارض زخم برش و درناژ لنفوسل ها و سروماهای بیشتری در گروه اورولیموس نسبت به شاهد داشتند. عوارض جانبی ناشی از تجمع مایعات عمده مانند ادم و سایر انواع جمع آوری مایعات در گروه اورولیموس 45% و در گروه کنترل 40% بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نئوپلاسم ها عوارض جانبی ناشی از نئوپلاسم های بدخیم و خوش خیم در 3 درصد از بیماران در گروه اورولیموس و 6 درصد در گروه کنترل گزارش شد. شایع ترین نئوپلاسم های گزارش شده در گروه شاهد کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی، پاپیلوم پوست و کراتوز سبورئیک بود. یک بیمار در گروه اورولیموس که قبل از پیوند تحت برداشتن ملانوم قرار گرفت به دلیل ملانوم متاستاتیک درگذشت [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دیابت شیرین با شروع جدید (NODM) NODM گزارش شده بر اساس عوارض جانبی و مقادیر تصادفی گلوکز سرم، در گروه اورولیموس 9 درصد در مقایسه با گروه کنترل 7 درصد بود. اثرات غدد درون ریز در مردان در گروه everolimus، سطح تستوسترون سرم به طور قابل توجهی کاهش یافت در حالی که سطوح FSH به طور قابل توجهی افزایش یافت بدون اینکه تغییرات قابل توجهی در گروه کنترل مشاهده شود. در هر دو گروه اورولیموس و کنترل، میانگین سطح تستوسترون و FSH در محدوده طبیعی باقی ماند و میانگین سطح FSH در گروه اورولیموس در حد بالایی محدوده طبیعی (11.1 U/L) بود. بیماران بیشتری با اختلال نعوظ در گروه درمان با اورولیموس در مقایسه با گروه کنترل گزارش شدند (به ترتیب 5 درصد در مقایسه با 2 درصد). جدول 2 بروز عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش شده با بروز بیشتر یا مساوی 10 درصد را برای بیمارانی که اورولیموس با دوز کاهش یافته سیکلوسپورین یا اسید مایکوفنولیک را با دوز استاندارد سیکلوسپورین دریافت می کنند، مقایسه می کند. در هر کلاس اندامی سیستم MedDRA، واکنش‌های نامطلوب به ترتیب کاهش فراوانی ارائه می‌شوند. جدول 2. میزان بروز واکنش‌های نامطلوب مکرر (بیش از یا برابر با 10 درصد در هر گروه درمانی) (جمعیت ایمنی) جمعیت تجزیه و تحلیل ایمنی به‌عنوان تمام بیماران پیوند کلیه تصادفی‌سازی شده که حداقل یک دوز درمان دریافت کرده‌اند و حداقل یک ارزیابی ایمنی پس از شروع مطالعه داشته‌اند، تعریف می‌شود. ) عوارض جانبی قرص اورولیموس 1.5 میلی گرم با کاهش مواجهه سیکلوسپورین N = 274 n (%) مایکوفنولیک اسید 1.44 گرم با قرار گرفتن در معرض استاندارد سیکلوسپورین N = 273 n (%) هر گونه واکنش نامطلوب 271 (99) 270 (99) (131) اختلالات خونی (419) کم خونی 70 (26) 68 (25) لکوپنی 8 (3) 33 (12) اختلالات گوارشی 196 (72) 207 (76) یبوست 105 (38) 117 (43) تهوع 79 (29) 85 (31) اسهال 51 (19) 54 (20) استفراغ 40 (15) 60 (22) درد شکم 36 (13) 42 (15) سوء هاضمه 12 (4) 31 (11) درد شکم فوقانی 9 (3) 30 (3) اختلالات عمومی 61-1 160 (59) ادم محیطی 123 (45) 108 (40) پیرکسی 51 (19) 40 (15) خستگی 25 (9) 28 (10) عفونت و هجوم 169 (62) 185 (68) عفونت ادراری (63) (U222) 60 عفونت دستگاه تنفسی 44 (16) 49 (18) آسیب، مسمومیت و عوارض عملی 163 (60) 163 (60) درد در محل برش 45 (16) 47 (17) درد عملی 40 (15) 37 (14) (35049) بررسی ها 13 افزایش یافته است. 48 (18) 59 (22) اختلالات متابولیسم و تغذیه 222 (81) 199 (73) هیپرلیپیدمی 57 (21) 43 (16) هیپرکالمی 49 (18) 48 (18) هیپرکلسترولمی 47 (17) 34 (13) دیس لیپیدمی 41 (15) 24 (9) هیپومنیزیمی 37 (14) 40 (15) هیپوفسفاتمی 35 (13) 35 (13) هیپرگلیسمی 34 (12) 38 (14) هیپوکالمی 32 (12) 32 (12) بافت همبند عضلانی (12) 105 (39) درد در اندام 32 (12) 29 (11) کمر درد 30 (11) 28 (10) اختلالات سیستم عصبی 92 (34) 109 (40) سردرد 49 (18) 40 (15) لرزش 23 (14) 39 اختلالات 39 72 (26) بی خوابی 47 (17) 43 (16) اختلالات کلیوی و ادراری 112 (41) 124 (45) هماچوری 33 (12) 33 (12) دیسوری 29 (11) 28 (10) اختلالات تنفسی، سینه ای و مدیاستنال 8933 (2933) (7) 30 (11) اختلالات عروقی 122 (45) 124 (45) فشار خون بالا 81 (30) 82 (30) واکنش نامطلوب که با حداقل 5 درصد فراوانی بیشتر در گروه اورولیموس 1.5 میلی گرم نسبت به گروه کنترل عبارت بودند از: ادم محیطی (45 درصد نسبت به 40 درصد)، هیپرلیپیدمی (21 درصد نسبت به 16 درصد)، دیس لیپیدمی (15 درصد نسبت به 9 درصد)، و استوماتیت/زخم دهان (8 درصد در مقایسه با 3 درصد). سومین گروه درمانی اورولیموس 3 میلی‌گرم در روز (1.5 میلی‌گرم دو بار در روز؛ غلظت‌های پایین هدف 6 تا 12 نانوگرم در میلی‌لیتر) با کاهش مواجهه با سیکلوسپورین در مطالعه شرح داده شده در بالا گنجانده شد. اگرچه به اندازه گروه اورولیموس با دوز کمتر موثر بود، اما ایمنی کلی بدتر بود و در نتیجه نمی توان دوزهای بالاتر اورولیموس را توصیه کرد. از 279 بیمار، 95 نفر (34%) داروی مورد مطالعه را قطع کردند و 57 نفر (20%) به دلیل عوارض جانبی دارو را قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع اورولیموس در این دوز بالاتر شد عبارت بودند از آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای (اورولیموس 1.5 میلی گرم: 5٪، اورولیموس 3 میلی گرم: 7٪ و شاهد: 2٪)، عفونت ها (به ترتیب 2٪، 6٪ و 3٪)، اختلالات کلیوی و ادراری (4٪)، 7٪ و اختلالات ادراری (4٪). اختلالات (1% و 3% و 2%). ترکیب دوز ثابت اورولیموس و دوزهای استاندارد سیکلوسپورین در کارآزمایی‌های بالینی قبلی کلیه منجر به افزایش مکرر کراتینین سرم با میانگین و میانه کراتینین سرم بالاتر نسبت به مطالعه فعلی با کاهش مواجهه با سیکلوسپورین شد. این نتایج نشان می‌دهد که اورولیموس سمیت کلیوی ناشی از سیکلوسپورین را افزایش می‌دهد، و بنابراین، فقط باید در یک رژیم کنترل‌شده با غلظت با کاهش مواجهه با سیکلوسپورین استفاده شود [به جعبه هشدار، موارد مصرف و استفاده (1.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. پیوند کبد داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض اورولیموس است که 30 روز پس از پیوند در یک کارآزمایی تصادفی‌شده با برچسب باز روی بیماران پیوند کبد شروع می‌شود. هفتصد و نوزده (719) بیمار که معیارهای ورود/خروج را داشتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] به طور تصادفی در یکی از سه گروه درمانی مطالعه قرار گرفتند. طی 30 روز اول قبل از تصادفی‌سازی، بیماران تاکرولیموس و کورتیکواستروئیدها را با یا بدون مایکوفنولات موفتیل دریافت کردند (حدود 70 تا 80 درصد MMF دریافت کردند). هیچ آنتی بادی القایی تجویز نشد. در تصادفی‌سازی، MMF قطع شد و بیماران به‌طور تصادفی به دوز اولیه اورولیموس 1 میلی‌گرم دو بار در روز (2 میلی‌گرم در روز) تقسیم شدند و با غلظت‌های پایین هدف مشخص شده در پروتکل 3 تا 8 نانوگرم بر میلی‌لیتر با کاهش مواجهه با تاکرولیموس [تقویت‌های هدف تعیین‌شده در پروتکل 3 تا 5 نانوگرم در هر میلی‌لیتر، تنظیم شدند. فارماکولوژی (12.7، 12.9) ] یا به گروه کنترل تاکرولیموس مواجهه استاندارد [هدف مشخص شده توسط پروتکل 8 تا 12 نانوگرم در میلی لیتر تا ماه 4 پس از پیوند، سپس 6 تا 10 نانوگرم در میلی لیتر از ماه چهارم تا ماه 12 پس از پیوند] (N = 241). سومین گروه تصادفی شده به طور پیش از موعد قطع شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] و در این بخش توضیح داده نشده است. جمعیت بین 18 تا 70 سال، بیش از 50 درصد 50 سال سن داشتند (میانگین سنی در گروه اورولیموس 54 سال، در گروه کنترل تاکرولیموس 55 سال بود). 74% در هر دو گروه اورولیموس و کنترل به ترتیب مرد و اکثریت قفقازی بودند (86% گروه اورولیموس و 80% گروه کنترل). ویژگی های دموگرافیک بین گروه های درمانی قابل مقایسه بود. شایع ترین بیماری های منجر به پیوند بین گروه ها متعادل بود. شایع ترین علل بیماری مرحله نهایی کبد (ESLD) سیروز الکلی، هپاتیت C و کارسینوم سلولی کبدی بود و بین گروه ها متعادل بود. 27 درصد (27%) داروی مورد مطالعه را در گروه اورولیموس در مقایسه با 22 درصد برای گروه کنترل تاکرولیموس در طول 12 ماه اول مطالعه قطع کردند. شایع ترین دلیل قطع داروی مورد مطالعه به دلیل عوارض جانبی (به ترتیب 19% و 11%) از جمله پروتئینوری، هپاتیت C مکرر و پان سیتوپنی در گروه اورولیموس بود. در 24 ماهگی، میزان قطع داروی مورد مطالعه در بیماران پیوند کبد برای گروه اورولیموس (42%) بیشتر از گروه کنترل تاکرولیموس (33%) بود. بروز کلی عوارض جانبی جدی 50 درصد (245/122) در گروه اورولیموس و 43 درصد (241/104) در گروه کنترل در 12 ماهگی و مشابه در 24 ماهگی (به ترتیب 56 و 54 درصد) بود. عفونت‌ها و آلودگی‌ها به‌عنوان عوارض جانبی جدی با بیشترین میزان بروز و پس از آن اختلالات گوارشی و اختلالات کبدی صفراوی گزارش شد. در طول 12 ماه اول مطالعه، 13 مرگ در گروه اورولیموس گزارش شد (یک بیمار هرگز اورولیموس مصرف نکرد). در همان دوره 12 ماهه، 7 مورد مرگ در گروه کنترل تاکرولیموس گزارش شد. مرگ و میر در هر دو گروه به دلایل مختلفی رخ داد و بیشتر با مشکلات مربوط به کبد، عفونت و سپسیس همراه بود. در 12 ماه بعد از مطالعه، چهار مرگ اضافی در هر گروه درمانی گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی (که برای بیشتر یا برابر 10 درصد بیماران در هر گروه گزارش شده است) در گروه اورولیموس عبارت بودند از: اسهال، سردرد، ادم محیطی، فشار خون بالا، حالت تهوع، تب، درد شکم، و لکوپنی (جدول 3 را ببینید). عفونت ها بروز کلی عفونت ها به عنوان عوارض جانبی گزارش شده برای اورولیموس 50 درصد و در گروه کنترل 44 درصد و مشابه در 24 ماه (به ترتیب 56 و 52 درصد) بود. انواع عفونت ها به شرح زیر گزارش شد: باکتریایی 16% در مقابل 12%، ویروسی 17% در مقابل 13%; و عفونت های قارچی 2% در مقابل 5% برای اورولیموس و کنترل، به ترتیب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بهبود زخم و جمع آوری مایعات عوارض ترمیم زخم به عنوان واکنش های نامطلوب برای 11٪ از بیماران در گروه everolimus در مقایسه با 8٪ از بیماران در گروه کنترل تا 24 ماه گزارش شد. پلورال افیوژن در 5 درصد در هر دو گروه و آسیت در 4 درصد از بیماران در گروه اورولیموس و 3 درصد در گروه کنترل گزارش شد. نئوپلاسم نئوپلاسم های بدخیم و خوش خیم به عنوان عوارض جانبی در 4 درصد از بیماران در گروه اورولیموس و 7 درصد در گروه کنترل در 12 ماهگی گزارش شد. در گروه اورولیموس 3 تومور بدخیم در مقایسه با 9 مورد در گروه کنترل گزارش شد. برای گروه اورولیموس این شامل لنفوم، اختلال لنفوپرولیفراتیو و یک کارسینوم سلول کبدی و برای گروه کنترل شامل سارکوم کاپوزی (2)، سرطان کولورکتال متاستاتیک، گلیوبلاستوما، نئوپلاسم بدخیم کبدی، تومور نورواندوکرین پانکراس، تومور نورواندوکرین پانکراس، تومور هموفاگوسیتوزیسموس و هموفاگوسیتومای سلولی هیس بود. در 24 ماهگی، میزان بدخیمی ها مشابه بود (به ترتیب 10٪ و 11٪) [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ناهنجاری های لیپیدی واکنش های نامطلوب هیپرلیپیدمی (از جمله اصطلاحات ترجیحی: هیپرلیپیدمی، هیپرکلسترولمی، افزایش کلسترول خون، افزایش تری گلیسیرید خون، افزایش لیپیدهای هیپرتری گلیسیریدمی، افزایش نسبت کلسترول کل/HDL و دیس لیپیدمی) برای 24 درصد بیماران اورولیموس و 10 درصد بیماران کنترل در 12 ماهگی گزارش شد. نتایج در 24 ماه (به ترتیب 28 و 12 درصد) مشابه بود. شروع جدید دیابت پس از پیوند (NODAT) از بیماران بدون دیابت به صورت تصادفی، NODAT در 32 درصد در گروه اورولیموس در مقایسه با 29 درصد در گروه کنترل در 12 ماهگی و مشابه در 24 ماهگی گزارش شد. جدول 3 بروز عوارض جانبی اورژانسی در درمان گزارش شده را با بروز بیش از یا مساوی 10 درصد برای بیمارانی که اورولیموس با مواجهه با تاکرولیموس کاهش یافته یا دوز استاندارد تاکرولیموس را از تصادفی سازی تا 24 ماه دریافت می کنند، مقایسه می کند. در هر کلاس اندامی سیستم MedDRA، واکنش‌های نامطلوب به ترتیب کاهش فراوانی ارائه می‌شوند. جدول 3. میزان بروز اغلب (بیشتر از یا برابر با 10 درصد در هر گروه درمانی) واکنش های نامطلوب در 12 ماه و 24 ماه پس از پیوند کبد (جمعیت ایمنی جمعیت تجزیه و تحلیل ایمنی به عنوان همه بیماران تصادفی کبدی که حداقل یک دوز از درمان پس از شروع پیوند را دریافت کرده اند و حداقل یک دوز ارزیابی ایمنی را دریافت کرده اند، تعریف می شود. کلاس های اندام سیستم اولیه بر اساس حروف الفبا ارائه می شوند. ) عوارض جانبی 12 ماه و 24 ماه اورولیموس با قرار گرفتن در معرض کاهش تاکرولیموس N = 245 n (%) قرار گرفتن در معرض استاندارد تاکرولیموس N = 241 n (%) Everolimus با قرار گرفتن در معرض کاهش تاکرولیموس N = 245 n (%) تاکرولیموس قرار گرفتن در معرض استاندارد N = 29 n واکنش منفی (29 n) واکنش منفی (29 n) (95) 236 (96) 237 (98) اختلالات خونی و لنفاوی 66 (27) 47 (20) 79 (32) 58 (24) -لکوپنی 29 (12) 12 (5) 31 (13) 12 (5) اختلالات گوارشی 136 (56) 121 (50) 148 (60) 138 (57) -اسهال 47 (19) 50 (21) 59 (24) 61 (25) 3 (38) (12) 3 33 (14) -درد شکمی 32 (13) 22 (9) 37 (15) 31 (13) اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق -پیرکسی 32 (13) 25 (10) 43 (18) 28 (12) -خستگی 22 (9) 26 (11) 27 (11) 28 (12) عفونت ها و آلودگی ها 123 (50) 105 (44) 135 (56) 125 (52) -هپاتیت C هیچ مورد جدیدی از هپاتیت C گزارش نشده است. 28 (11) 19 (8) 33 (14) 24 (10) بررسی ها 81 (33) 78 (32) 92 (38) 98 (41) - تست عملکرد کبد غیر طبیعی 16 (7) 24 (10) 19 (8) 25 (10) (4) متابولیسم (4) 511 134 (55) 106 (44) -هیپرکلسترولمی 23 (9) 6 (3) 27 (11) 9 (4) اختلالات سیستم عصبی 89 (36) 85 (35) 99 (40) 101 (42) -سردرد 46 (25) 47 (29) -لرزش 23 (9) 29 (12) 25 (10) 37 (15) -بی خوابی 14 (6) 19 (8) 17 (7) 24 (10) اختلالات کلیوی و ادراری 49 (20) 53 (22) 67 (27) 73 (30) -نارسایی کلیه 13 (5) 17 (7) 24 (10) 37 (23) 37 (15) اختلالات عروقی 72 (29) 68 (28) -فشار خون بالا 42 (17) 38 (16) 52 (21) 44 (18) واکنش های جانبی کمتر شایع واکنش های جانبی کمتر شایع، به طور کلی در بیشتر یا مساوی 1٪ تا کمتر از 10٪ کلیه یا کبد رخ می دهد. بیماران پیوند تحت درمان با اورولیموس عبارتند از: اختلالات خون و سیستم لنفاوی: کم خونی، لکوسیتوز، لنفادنوپاتی، نوتروپنی، پان سیتوپنی، ترومبوسیتمی، ترومبوسیتوپنی اختلالات قلبی و عروقی: آنژین صدری، فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلبی، تپش قلب، تاکی کاردی، فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا، افت فشار خون، ترومبوز ورید عمقی اختلالات غدد درون ریز: کوشینگوئید، هیپرپاراتیروئیدیسم، کم کاری تیروئید اختلالات چشمی: آب مروارید، کونژونکتیویت، اختلالات بینایی، گالوانیزه. اتساع شکم، فتق شکمی، آسیت، یبوست، سوء هاضمه، دیسفاژی، ناراحتی اپی گاستر، نفخ شکم، ورم معده، بیماری رفلاکس معده، هیپرتروفی لثه، هماتمز، هموروئید، ایلئوس، زخم‌های عمومی در دهان : ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه، لرز، خستگی، فتق برش، فتق مغبنی، ضعف، ادم، از جمله ادم عمومی، درد اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم کبدی، تنگی مجرای صفراوی، افزایش بیلی روبین، کلانژیت، کلستاز، عفونت های عفونی هپاتیت (عفونت هپاتیت) عفونت ویروس BK [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]، باکتریمی، برونشیت، کاندیدیاز، سلولیت، CMV، فولیکولیت، گاستروانتریت، عفونت‌های تبخال، آنفولانزا، دستگاه تنفسی تحتانی، نازوفارنژیت، اونیکومایکوزیس، کاندیدیاز دهانی پیلونفریت، سپسیس، سینوزیت، کچلی پدیس، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اورتریت، مجاری ادراری عفونت، عفونت زخم [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] مسمومیت آسیب و عوارض عملی: عوارض محل برش، از جمله عفونت، جمع آوری پرینفریک، سروما، گشادی زخم، فتق برش، هماتوم پرینفریک، جمع آوری موضعی مایع داخل شکمی، عضله ی شکمی بررسی لنفوره: آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافت، کراتینین خون افزایش یافت، گلوکز خون افزایش یافت، هموگلوبین کاهش یافت، تعداد گلبول های سفید کاهش یافت، ترانس آمینازها افزایش یافت. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش اوره خون، اسیدوز، بی اشتهایی، کم آبی، دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]، کاهش اشتها، احتباس مایعات، نقرس، هیپرکلسمی، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپراوریسمی، هیپوکلسمی، هیپوکالمی، هیپوگلیسمی، هیپومنیزیمی، کمبود ویتامین B2، کمبود ویتامین B، هیپوناترمی، هیپوناترمی، اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، تورم مفاصل، اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، میالژی، استئوآرتریت، استئونکروز، استئوپنی، پوکی استخوان، اسپوندیلیت اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، همی‌پارزی، هیپواستزی، بی‌حالی، میگرن، لرزش عصبی، دردهای عصبی اختلالات روانپزشکی: بی قراری، اضطراب، افسردگی، توهم اختلالات کلیوی و ادراری: اسپاسم مثانه، هیدرونفروز، فوریت ادرار، نفریت بینابینی، شب ادراری، پولاکیوری، پلی اوری، پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]، پیوری، ترومبوز شریان کلیوی [نگاه کنید به هشدارهای جعبه‌ای، نارسایی‌های مجدد، نارسایی‌های پیش از مرحله حاد، 4. اختلال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]، نکروز توبولار کلیه، احتباس ادراری سیستم تولید مثل و اختلالات سینه: آمنوره، هیپرپلازی خوش خیم پروستات، اختلال نعوظ، کیست تخمدان، ادم کیسه بیضه اختلالات تنفسی، قفسه سینه، مدیاستن: آتلکتازی، برونشیت، تنگی نفس، سرفه، اپیستاکسی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، درد هضم بینی، افیوژن، ادم ریوی، رینوره، احتقان سینوس، خس خس سینه اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آکنه، آلوپسی، درماتیت آکنه فرم، اکیموز، هیرسوتیسم، هیپرهیدروزیس، هیپرتریکوزیس، تعریق شبانه، خارش، بثورات پوستی اختلالات عروقی: ترومبوآمبولی وریدی (از جمله ترومبوز ورید عمقی)، فلبیت، آمبولی ریوی کمتر از همه شایع است بیماران پیوند کبد تحت درمان با اورولیموس عبارتند از: آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت غیر عفونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، عوارض جانبی (6.1)] افیوژن پریکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. (TMA)، پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) و سندرم همولیتیک اورمیک (HUS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] 6.3 تجارب پس از بازاریابی واکنش‌های نامطلوب شناسایی شده از مصرف رژیم ترکیبی اورولیموس و سیکلوسپورین پس از بازاریابی که مختص هیچ یک از نشانه‌های پیوند نیست شامل آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)]، اریترودرمی، واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، واسکولیت لوکوسیتوکلاستیک، پانکراتیت، آلبولوولارمونی پروتئین، و امبولارمونی پروتئین. همچنین گزارش هایی از ناباروری مردان با مهارکننده های mTOR، از جمله اورولیموس گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید].

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث آسیب مادر و جنین شود (8.1) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: ممکن است باروری را مختل کند (8.1، 8.3، 13.1).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، اورولیموس می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. موارد محدودی از مصرف اورولیموس در زنان باردار وجود دارد. با این حال، این گزارش‌ها برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو از پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیستند. مطالعات تولیدمثلی در حیوانات نشان داده است که اورولیموس برای مادر در خرگوش سمی بوده و باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در موش‌ها و خرگوش‌ها، در مواجهه نزدیک یا کمتر از میزانی که در بیماران پیوند انسانی به دست آمده است، می‌شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی Everolimus از جفت عبور کرد و برای مفهوم سمی بود. اورولیموس که روزانه از طریق گاواژ خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً یک دهم مواجهه با کمترین دوز اولیه 0.75 میلی‌گرم دو بار در روز) از قبل از جفت‌گیری تا ارگانوژنز تجویز می‌شد، منجر به افزایش تلفات قبل از لانه‌گزینی و جذب جنینی شد. این اثرات در غیاب سمیت مادر رخ داده است. اورولیموس که روزانه از طریق گاواژ خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی تجویز می‌شد، منجر به سقط جنین، سمیت و کشندگی مادر و افزایش جذب جنینی شد. در این دوزها، قرار گرفتن در معرض اورولیموس (AUC) به ترتیب تقریباً یک دهم، یک دوم، و یک و نیم برابر مواجهه با دوز اولیه بالینی در انسان بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، حیوانات از لانه‌گزینی تا شیردهی دوز مصرف شدند. در دوز 0.1 mg/kg (0.6 mg/m 2)، هیچ اثر نامطلوبی بر زایمان و شیردهی یا علائم سمیت مادری مشاهده نشد. با این حال، کاهش در وزن بدن (تا 9٪ کاهش) و در بقای فرزندان (~5٪) وجود دارد. هیچ اثر مرتبط با دارو بر روی پارامترهای رشدی (توسعه مورفولوژیکی، فعالیت حرکتی، یادگیری یا ارزیابی باروری) در فرزندان وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود اورولیموس در شیر انسان، اثرات آن بر نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اورولیموس و/یا متابولیت های آن به راحتی با غلظت 3.5 برابر بیشتر از سرم موش مادر به شیر موش های شیرده منتقل می شوند. در مطالعات قبل از تولد و نوجوانی در موش‌ها، قرار گرفتن در معرض اورولیموس در طول دوره پس از تولد باعث ایجاد سمیت رشدی شد [به کاربرد در جمعیت‌های خاص (8.1)، سم‌شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید. به زنان شیرده توصیه کنید به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که در معرض اورولیموس قرار دارند، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان نباید در حین دریافت اورولیموس باردار شوند یا باردار شوند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که مطالعات حیوانی انجام شده است که نشان می دهد اورولیموس برای مادر و جنین در حال رشد مضر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه می‌شود در حین دریافت اورولیموس و تا 8 هفته پس از قطع درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند. ناباروری زنان آمنوره در بیماران مونثی که اورولیموس مصرف می کردند رخ داد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. اورولیموس ممکن است بر اساس داده های حیوانی باعث از دست دادن قبل از کاشت در ماده ها شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. باروری زنان ممکن است با درمان با اورولیموس به خطر بیفتد. درمان با اورولیموس مردانه ممکن است بر اساس انسان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)، عوارض جانبی (6.2، 6.3)] و یافته های حیوانی [نگاه کنید به سم شناسی غیر بالینی (13.1)]، باروری را مختل کند.

8.4 استفاده در کودکان استفاده ایمن و موثر از اورولیموس در بیماران پیوند کلیه یا کبد کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تجربه بالینی محدودی در مورد استفاده از اورولیموس در بیماران 65 سال یا بالاتر وجود دارد. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد بیماران مسن به توصیه دوز متفاوتی نسبت به بیماران بزرگسال جوان نیاز دارند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، غلظت پایین اورولیموس در خون کامل باید به دقت کنترل شود. برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، دوز باید تقریباً یک سوم دوز روزانه توصیه شده به طور معمول کاهش یابد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C)، دوز اولیه روزانه باید تقریباً به نصف دوز توصیه شده روزانه کاهش یابد. اگر غلظت اولیه اورولیموس در خون بیمار، که با سنجش LC/MS/MS اندازه‌گیری می‌شود، در محدوده غلظت پایین هدف 3 تا 8 نانوگرم در میلی‌لیتر نباشد، باید تنظیم دوز و/یا تیتر دوز بیشتر انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Everolimus فعال سازی و تکثیر لنفوسیت های T و B را با آنتی ژن و اینترلوکین (IL-2 و IL-15) مهار می کند. در سلول‌ها، اورولیموس به پروتئین سیتوپلاسمی، FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12) متصل می‌شود تا یک کمپلکس سرکوب‌کننده ایمنی (اورولیموس: FKBP-12) را تشکیل دهد که به هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)، یک کیناز تنظیم‌کننده کلیدی متصل می‌شود و آن را مهار می‌کند. در حضور اورولیموس فسفوریلاسیون پروتئین کیناز ریبوزومی P70 S6 (p70S6K)، یک سوبسترا از mTOR، مهار می شود. در نتیجه، فسفوریلاسیون پروتئین ریبوزومی S6 و متعاقب آن سنتز پروتئین و تکثیر سلولی مهار می شود. اورولیموس: کمپلکس FKBP-12 تاثیری بر فعالیت کلسینورین ندارد. در موش‌ها و مدل‌های پستانداران غیرانسانی، اورولیموس به طور موثری رد پیوند کلیه را کاهش می‌دهد که منجر به بقای طولانی‌مدت پیوند می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Everolimus پس از تجویز خوراکی دوزهای منفرد و چندگانه به بیماران پیوند کلیه بزرگسالان، بیماران مبتلا به اختلال کبدی و افراد سالم مشخص شده است. جذب پس از دوز خوراکی، حداکثر غلظت اورولیموس 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می آید. در محدوده دوز 0.5 تا 2 میلی گرم دو بار در روز، everolimus C max و AUC متناسب با دوز در بیماران پیوندی در حالت پایدار است. تأثیر غذا در 24 فرد سالم، یک صبحانه پرچرب (44.5 گرم چربی) اورولیموس C max را تا 60 درصد کاهش داد، میانگین T max را 1.3 ساعت به تاخیر انداخت و AUC را 16 درصد در مقایسه با مصرف ناشتا کاهش داد. برای به حداقل رساندن تنوع، اورولیموس باید به طور مداوم با یا بدون غذا مصرف شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. توزیع نسبت خون به پلاسما اورولیموس وابسته به غلظت است که از 17٪ تا 73٪ در محدوده 5 نانوگرم در میلی لیتر تا 5000 نانوگرم در میلی لیتر متغیر است. اتصال به پروتئین پلاسما در افراد سالم و در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی تقریباً 74٪ است. حجم توزیع ظاهری مرتبط با فاز پایانی (Vz/F) از یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در بیماران پیوند کلیه نگهدارنده 342 تا 107 لیتر (محدوده: 128 تا 589 لیتر) است. دفع متابولیسم Everolimus سوبسترای CYP3A4 و P-gp است. پس از مصرف خوراکی، اورولیموس جزء اصلی در گردش خون انسان است. شش متابولیت اصلی اورولیموس در خون انسان شناسایی شده است، از جمله 3 متابولیت مونوهیدروکسیله، 2 محصول حلقه باز هیدرولیتیک، و یک مزدوج فسفاتیدیل کولین اورولیموس. این متابولیت ها همچنین در گونه های حیوانی مورد استفاده در مطالعات سمیت شناسایی شدند و تقریباً 100 برابر کمتر از خود اورولیموس فعالیت داشتند. دفع پس از اینکه یک دوز تک دوز اورولیموس نشاندار شده رادیواکتیو به بیماران پیوند دریافت کننده سیکلوسپورین داده شد، اکثریت (80٪) رادیواکتیویته از مدفوع بازیابی شد و فقط مقدار کمی (5٪) در ادرار دفع شد. داروی اصلی در ادرار و مدفوع تشخیص داده نشد. فارماکوکینتیک در بیماران پیوند کلیه وضعیت پایدار در روز 4 با تجمع غلظت خون 2 تا 3 برابر در مقایسه با مواجهه پس از اولین دوز حاصل می شود. جدول 4 زیر خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار را ارائه می دهد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار (میانگین +/- SD) پس از تجویز 0.75 میلی گرم دو بار در روز C max T max AUC CL/F تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت. نیمه عمر Vc/F (T 1/2) 11.1 ± 4.6 نانوگرم در میلی لیتر 1-2 ساعت 75 + 31 ng∙h/mL 8.8 L/h 110 L 30 ± 11 ساعت تخمین نیمه عمر از 12 mg caps نگهدارنده کلیه بیماران پیوند کلیوی نگهدارنده در بیماران مبتلا به پیوند کلیوی 70 mg یا 7 do. 2.5 میلی گرم با رژیم سیکلوسپورین نگهدارنده نشان می دهد که فارماکوکینتیک اورولیموس در محدوده دوز مرتبط بالینی خطی است. نتایج نشان داد که نیمه عمر اورولیموس در بیماران پیوند کلیه نگهدارنده دریافت کننده دوزهای تک دوز 0.75 میلی گرم یا 2.5 میلی گرم اورولیموس در طول درمان با سیکلوسپورین در حالت پایدار 11 ± 30 ساعت بود (محدوده: 19 تا 53 ساعت).

12.5 Drug-Drug Interactions Everolimus is known to be a substrate for both cytochrome CYP3A4 and P-gp. The pharmacokinetic interaction between everolimus and concomitantly administered drugs is discussed below. Drug interaction studies have not been conducted with drugs other than those described below [see Warnings and Precautions (5.14) , Drug Interactions (7) ] . Cyclosporine (CYP3A4/P-gp Inhibitor and CYP3A4 Substrate): Everolimus should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced, unless the everolimus dose is increased [see Dosage and Administration (2.1) , Drug Interactions (7.2) ] . In a single-dose study in healthy subjects, cyclosporine (Neoral) administered at a dose of 175 mg increased everolimus AUC by 168% (range: 46% to 365%) and C max by 82% (range: 25% to 158%) when administered with 2 mg everolimus compared with administration of everolimus alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Ketoconazole and Other Strong CYP3A4 Inhibitors: Multiple-dose administration of 200 mg ketoconazole twice daily for 5 days to 12 healthy volunteers significantly increased everolimus C max , AUC, and half-life by 3.9-fold, 15-fold, and 89%, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. It is recommended that strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir) should not be coadministered with everolimus [see Warnings and Precautions (5.14) , Drug Interactions (7.3) ] . Erythromycin (Moderate CYP3A4 Inhibitor): Multiple-dose administration of 500 mg erythromycin 3 times daily for 5 days to 16 healthy volunteers significantly increased everolimus C max , AUC, and half-life by 2-fold, 4.4-fold, and 39%, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. If erythromycin is coadministered, everolimus blood concentrations should be monitored and a dose adjustment made as necessary [see Drug Interactions (7.4) ] . Verapamil (CYP3A4 Inhibitor and P-gp Substrate): Multiple-dose administration of 80 mg verapamil 3 times daily for 5 days to 16 healthy volunteers significantly increased everolimus C max and AUC by 2.3-fold and 3.5-fold, respectively, when coadministered with 2 mg everolimus. Everolimus half-life was not changed. If verapamil is coadministered, everolimus blood concentrations should be monitored and a dose adjustment made as necessary [see Drug Interactions (7.5) ]. Atorvastatin (CYP3A4 Substrate) and Pravastatin (P-gp Substrate): Following administration of a single dose of 2 mg everolimus to 12 healthy subjects, the concomitant administration of a single oral dose administration of atorvastatin 20 mg or pravastatin 20 mg only slightly decreased everolimus C max and AUC by 9% and 10%, respectively. There was no apparent change in the mean T 1/2 or median T max . In the same study, the concomitant everolimus dose slightly increased the mean C max of atorvastatin by 11% and slightly decreased the AUC by 7%. The concomitant everolimus dose decreased the mean C max and AUC of pravastatin by 10% and 5%, respectively. No dosage adjustments are needed for concomitant administration of everolimus and atorvastatin and pravastatin [see Drug Interactions (7.6) ] . Midazolam (CYP3A4/5 Substrate): In 25 healthy male subjects, coadministration of a single dose of midazolam 4 mg oral solution with steady-state everolimus (10 mg daily dose for 5 days) resulted in a 25% increase in midazolam C max and a 30% increase in midazolam AUC; whereas the terminal half-life of midazolam and the metabolic AUC-ratio (1-hydroxymidazolam/midazolam) were not affected [see Drug Interactions (7.9) ] . Rifampin (Strong CYP3A4 and P-gp Inducer): Pretreatment of 12 healthy subjects with multiple-dose rifampin (600 mg once-daily for 8 days) followed by a single dose of 4 mg everolimus increased everolimus clearance nearly 3-fold, and decreased C max by 58% and AUC by 63%. Combination with rifampin is not recommended [see Drug Interactions (7.8) ] .

12.6 Specific Populations Hepatic Impairment Relative to the AUC of everolimus in subjects with normal hepatic function, the average AUC in 6 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) was 1.6-fold higher following administration of a 10 mg single dose. In 2 independently studied groups of 8 and 9 patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) the average AUC was 2.1-fold and 3.3-fold higher following administration of a 2 mg or a 10 mg single dose, respectively; and in 6 patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) the average AUC was 3.6-fold higher following administration of a 10 mg single dose. For patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), the dose should be reduced by approximately one-third of the normally recommended daily dose. For patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C), the initial daily dose should be reduced to approximately one-half of the normally recommended daily dose. Further dose adjustment and/or dose titration should be made if a patient's whole blood trough concentration of everolimus, as measured by an LC/MS/MS assay, is not within the target trough concentration range of 3 to 8 ng/mL [see Dosage and Administration (2.7) ] . Renal Impairment No pharmacokinetic studies in patients with renal impairment were conducted. Posttransplant renal function (creatinine clearance range: 11 to 107 mL/min) did not affect the pharmacokinetics of everolimus; therefore, no dosage adjustments are needed in patients with renal impairment. Geriatrics A limited reduction in everolimus oral CL/F of 0.33% per year was estimated in adults (age range studied was 16 to 70 years). There is no evidence to suggest that elderly patients will require a different dosage recommendation from younger adult patients. Race Based on analysis of population pharmacokinetics, oral clearance (CL/F) is, on average, 20% higher in black transplant patients.

12.7 Everolimus Whole Blood Concentrations Observed in Kidney and in Liver Transplant Patients Everolimus in Kidney Transplantation Based on exposure-efficacy and exposure-safety analyses of clinical trials and using an LC/MS/MS assay method, kidney transplant patients achieving everolimus whole blood trough concentrations greater than or equal to 3 ng/mL have been found to have a lower incidence of treated biopsy-proven acute rejection compared with patients whose trough concentrations were below 3 ng/mL. Patients who attained everolimus trough concentrations within the range of 6 to 12 ng/mL had similar efficacy and more adverse reactions than patients who attained lower trough concentrations between 3 to 8 ng/mL [see Dosage and Administration (2.3) ] . In the kidney clinical trial [see Clinical Studies (14.1) ] , everolimus whole blood trough concentrations were measured at Days 3, 7, and 14 and Months 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, and 12. The proportion of patients receiving 0.75 mg twice daily everolimus treatment regimen who had everolimus whole blood trough concentrations within the protocol specified target range of 3 to 8 ng/mL at Days 3, 7, and 14 were 55%, 71% and 69%, respectively. Approximately 80% of patients had everolimus whole blood trough concentrations within the 3 to 8 ng/mL target range by Month 1 and remained stable within range through Month 12 posttransplant. The median everolimus trough concentration for the 0.75 mg twice daily treatment group was between 3 and 8 ng/mL throughout the study duration. Everolimus in Liver Transplantation In the liver clinical trial [see Clinical Studies (14.2) ], everolimus dosing was initiated after 30 days following transplantation. Whole blood trough everolimus concentrations were measured within 5 days after first dose, followed by weekly intervals for 3 to 4 weeks, and then monthly thereafter. Approximately 49%, 37%, and 18% of patients, respectively, were below 3 ng/mL at 1, 2, and 4 weeks after initiation of everolimus dosing. The majority of patients (approximately 70% to 80%) had everolimus trough blood concentrations within the target range of 3 to 8 ng/mL from Month 2 through Month 24 posttransplant.

12.8 Cyclosporine Concentrations Observed in Kidney Transplant Patients In the kidney transplant clinical trial [see Clinical Studies (14.1) ] , the target cyclosporine whole blood trough concentration for the everolimus treatment arm of 0.75 mg twice daily were 100 to 200 ng/mL through Month 1 posttransplant, 75 to 150 ng/mL at Months 2 and 3 posttransplant, 50 to 100 ng/mL at Month 4 posttransplant, and 25 to 50 ng/mL from Month 6 through Month 12 posttransplant. Table 5 below provides a summary of the observed cyclosporine whole blood trough concentrations during the study. Table 5. Cyclosporine Trough Concentrations Over 12 Months Posttransplant – Kidney Study Median Values (ng/mL) With 10 th and 90 th Percentiles Treatment Group Visit N Target (ng/mL) Median 10 th percentile 90 th percentile Everolimus 0.75 mg twice daily Day 3 242 100-200 172 46 388 Day 7 265 100-200 185 75 337 Day 14 243 100-200 182 97 309 Month 1 245 100-200 161 85 274 Month 2 232 75-150 140 84 213 Month 3 220 75-150 111 68 187 Month 4 208 50-100 99 56 156 Month 6 200 25-50 75 43 142 Month 7 199 25-50 59 36 117 Month 9 194 25-50 49 28 91 Month 12 186 25-50 46 25 100 12.9 Tacrolimus Concentrations in Liver Transplant In the liver transplant clinical trial [see Clinical Studies (14.2) ] , the target tacrolimus whole blood trough concentrations were greater than or equal to 8 ng/mL in the first 30 days posttransplant. The protocol required that patients had a tacrolimus trough concentration of at least 8 ng/mL in the week prior to initiation of everolimus. Everolimus was initiated after 30 days posttransplant. At that time, the target tacrolimus trough concentrations were reduced to 3 to 5 ng/mL. Table 6 below provides a summary of the tacrolimus whole blood trough concentrations observed during the study through Month 24 posttransplant. Table 6. Tacrolimus Trough Concentrations Over 24 Months Posttransplant – Liver Study Median Values (ng/mL) With 10 th and 90 th Percentiles Treatment Group Visit N Target (ng/mL) Median 10 th percentile 90 th percentile Pre-dose group Everolimus 1 mg twice daily (initiated at Month 1) Week 4 234 3 to 5 9.5 5.8 14.6 Week 5 219 3 to 5 8.1 4.5 13.8 Week 6 233 3 to 5 7.0 4.1 12.0 Month 2 219 3 to 5 5.6 3.4 10.3 Month 3 218 3 to 5 5.2 3.1 9.7 Month 4 196 3 to 5 4.9 2.9 7.7 Month 5 195 3 to 5 4.8 2.7 7.3 Month 6 200 3 to 5 4.6 3.0 7.5 Month 9 186 3 to 5 4.4 2.9 8.0 Month 12 175 3 to 5 4.3 2.6 7.3 Month 24 109 3 to 5 3.8 2.3 5.5

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Administration Inform patients that everolimus should be taken orally twice a day approximately 12 hours apart consistently either with or without food. Inform patients to avoid grapefruit and grapefruit juice, which increase blood drug concentrations of everolimus [see Warnings and Precautions (5.20) ] . Advise patients that everolimus should be used concurrently with reduced doses of cyclosporine and that any change in doses of these medications should be made under physician supervision. A change in the cyclosporine dose may also require a change in the dosage of everolimus. Inform patients of the necessity of repeated laboratory tests according to physician recommendations while they are taking everolimus. Development of Lymphomas and Other Malignancies Inform patients they are at risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression. Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Increased Risk of Infection Inform patients they are at increased risk of developing a variety of infections, including opportunistic infections, due to immunosuppression. Advise patients to contact their physician if they develop any symptoms of infection [see Warnings and Precautions (5.3 , 5.13) ] . Kidney Graft Thrombosis Inform patients that everolimus has been associated with an increased risk of kidney arterial and venous thrombosis, resulting in graft loss, usually within the first 30 days posttransplantation [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Everolimus and Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity Advise patients of the risks of impaired kidney function with the combination of everolimus and cyclosporine as well as the need for routine blood concentration monitoring for both drugs. Advise patients of the importance of serum creatinine monitoring [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Angioedema Inform patients of the risk of angioedema and that concomitant use of ACE inhibitors may increase this risk. Advise patients to seek prompt medical attention if symptoms occur [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Wound Healing Complications and Fluid Accumulation Inform patients that the use of everolimus has been associated with impaired or delayed wound healing, fluid accumulation and the need for careful observation of their incision site [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Interstitial Lung Disease (ILD)/Non-Infectious Pneumonitis Inform patients that the use of everolimus may increase the risk of non-infectious pneumonitis. Advise patients to seek medical attention if they develop clinical symptoms consistent with pneumonia [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Hyperlipidemia Inform patients that the use of everolimus has been associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment and the need for monitoring of blood lipid concentrations [see Warnings and Precautions (5.11) ] . Proteinuria Inform patients that the use of everolimus has been associated with an increased risk of proteinuria [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Pregnancy and Lactation Advise women of childbearing age to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 8 weeks after everolimus therapy has stopped. Everolimus can cause fetal harm if taken during pregnancy. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus. Also advise not to breastfeed while taking everolimus [see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2) ]. Male and Female Fertility Inform male and female patients that everolimus may impair fertility [see Warnings and Precautions (5.18) , Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) , Nonclinical Toxicology (13.1) ]. Medications That Interfere With Everolimus Tablets Some medications can increase or decrease blood concentrations of everolimus. Advise patients to inform their physician if they are taking any of the following: antifungals, antibiotics, antivirals, anti-epileptic medicines including carbamazepine, phenytoin and barbiturates, herbal/dietary supplements (St. John's Wort), cannabidiol, and/or rifampin [see Warnings and Precautions (5.14 , 5.22) ] . New Onset Diabetes Inform patients that the use of everolimus may increase the risk of diabetes mellitus and to contact their physician if they develop symptoms [see Warnings and Precautions (5.16) ]. Immunizations Inform patients that vaccinations may be less effective while they are being treated with everolimus. Advise patients that live vaccines should be avoided [see Warnings and Precautions (5.19) ]. Patient With Hereditary Disorders Advise patients to inform their physicians that if they have hereditary disorders of galactose intolerance (Lapp-lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption) not to take everolimus [see Warnings and Precautions (5.21) ] .