Evolocumab

در بزرگسالان در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث CV یا مبتلا به هیپرکلسترولمی: دوز توصیه شده از REPATHA 140 میلی گرم هر 2 هفته یا 420 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است. (2.1) در صورت تغییر رژیم های دوز، اولین دوز از رژیم جدید را در تاریخ برنامه ریزی شده بعدی رژیم قبلی تجویز کنید. (2.1) در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر مبتلا به HeFH: دوز توصیه شده از REPATHA 140 میلی گرم هر 2 هفته یا 420 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است. (2.1) در صورت تغییر رژیم های دوز، اولین دوز از رژیم جدید را در تاریخ برنامه ریزی شده بعدی رژیم قبلی تجویز کنید. (2.1) در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH: دوز اولیه توصیه شده از REPATHA 420 میلی گرم یک بار در ماه است که به صورت زیر جلدی تجویز می شود. (2.1) اگر در 12 هفته پاسخ معنی دار بالینی حاصل نشد، می توان دوز را به 420 میلی گرم هر 2 هفته افزایش داد. (2.1) بیماران مبتلا به آفرزیس چربی ممکن است درمان را با 420 میلی گرم هر 2 هفته شروع کنند تا با برنامه آفرزیس خود مطابقت داشته باشد. پس از اتمام جلسه آفرزیس REPATHA را تجویز کنید. (2.1) LDL-C را در صورت مناسب بودن بالینی ارزیابی کنید. اثر کاهش دهنده LDL REPATHA ممکن است در اوایل 4 هفته پس از شروع اندازه گیری شود. (2.1) REPATHA به‌عنوان خود تزریق‌کننده‌های SureClick® تک دوز و سرنگ‌های تک‌دوز از پیش پر شده که یا حاوی لاستیک طبیعی خشک (مشتق‌شده از لاتکس) در پوشش سوزن هستند یا با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده‌اند، موجود است. برای افرادی که به لاتکس حساس هستند، نسخه ای از REPATHA را که حاوی لاستیک طبیعی خشک نیست، در نظر بگیرید. (2.3، 16) REPATHA را به صورت زیر جلدی در نواحی شکم، ران یا بازو تجویز کنید. محل های تزریق را برای هر تزریق بچرخانید. (2.3) برای دستورالعمل های مهم تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث CV یا مبتلا به هیپرکلسترولمی: دوز توصیه شده REPATHA 140 میلی گرم هر 2 هفته یا 420 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در صورت تغییر رژیم های دوز، اولین دوز از رژیم جدید را در تاریخ برنامه ریزی شده بعدی رژیم قبلی تجویز کنید. در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر مبتلا به HeFH: دوز توصیه شده از REPATHA 140 میلی گرم هر 2 هفته یا 420 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در صورت تغییر رژیم های دوز، اولین دوز از رژیم جدید را در تاریخ برنامه ریزی شده بعدی رژیم قبلی تجویز کنید. در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH: دوز توصیه شده اولیه REPATHA 420 میلی گرم یک بار در ماه به صورت زیر جلدی است [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. اگر در عرض 12 هفته پاسخ معنی دار بالینی حاصل نشد، می توان دوز را به 420 میلی گرم هر 2 هفته افزایش داد. بیماران مبتلا به آفرزیس چربی ممکن است برای مطابقت با برنامه آفرزیس خود، درمان را با 420 میلی گرم هر 2 هفته شروع کنند. پس از اتمام جلسه آفرزیس REPATHA را تجویز کنید. LDL-C را در صورت مناسب بودن بالینی ارزیابی کنید. اثر کاهش دهنده LDL REPATHA ممکن است در اوایل 4 هفته پس از شروع اندازه گیری شود. هنگام پایش LDL-C برای بیمارانی که REPATHA 420 میلی گرم یک بار در ماه دریافت می کنند، توجه داشته باشید که LDL-C می تواند در فواصل دوز در برخی بیماران متفاوت باشد. توصیه می شود LDL-C را درست قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی اندازه گیری کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.2 دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شده است: در عرض 7 روز از دوز فراموش شده، به بیمار دستور دهید تا REPATHA را تجویز کند و برنامه اولیه بیمار را از سر بگیرد. بیش از 7 روز پس از فراموشی دوز: برای هر دوز دو هفته ای، به بیمار دستور دهید که تا نوبت بعدی در برنامه اولیه صبر کند. برای دوز یک بار در ماه، به بیمار دستور دهید که دوز را تجویز کند و برنامه جدیدی را بر اساس این تاریخ شروع کند.

2.3 دستورالعمل‌های مهم تجویز REPATHA به‌عنوان خود تزریق‌کننده‌های SureClick® تک‌دوز و سرنگ‌های تک‌دوز از پیش پر شده موجود است که یا حاوی لاستیک طبیعی خشک (مشتق‌شده از لاتکس) در پوشش سوزن هستند یا با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده‌اند [نحوه عرضه/ذخیره‌سازی را ببینید] (16 و Hand) نسخه ای از REPATHA را که حاوی لاستیک طبیعی خشک نیست برای افرادی که به لاتکس حساس هستند تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران و/یا مراقبان در مورد نحوه تهیه و تجویز REPATHA، طبق دستورالعمل استفاده آموزش دهید و به آنها آموزش دهید تا هر بار که از REPATHA استفاده می کنند، دستورالعمل های استفاده را بخوانند و دنبال کنند. قبل از استفاده، اجازه دهید REPATHA برای حداقل 30 دقیقه در دمای اتاق گرم شود تا قلم تک دوز از قبل پر شده، تزریق خودکار SureClick® یک دوز از قبل پر شده، یا سرنگ تک دوز از پیش پر شده در صورتی که REPATHA در یخچال نگهداری شده است [به نحوه تهیه/نگهداری و نحوه نگهداری مراجعه کنید (16) ]. قبل از تجویز، REPATHA را به صورت چشمی بررسی کنید. رپاتا محلولی شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات است، از آن استفاده نکنید. برای استفاده در بزرگسالان و کودکان بالای 10 سال: REPATHA را به صورت زیر جلدی در نواحی شکم، ران یا بالای بازو که حساس، کبود، قرمز یا سفت نیستند، تزریق کنید. از تزریق در نواحی دارای اسکار یا علائم کشش خودداری کنید. محل های تزریق را برای هر تزریق بچرخانید. دوز 420 میلی گرمی REPATHA را می توان تجویز کرد: با دادن 3 تزریق متوالی در عرض 30 دقیقه با استفاده از قلم تک دوز از قبل پر شده، خود تزریق کننده SureClick® یک دوز از قبل پر شده یا سرنگ تک دوز از قبل پر شده.

واکنش‌های جانبی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی شایع (> 5 درصد از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از دارونما) در بزرگسالان مبتلا به: هیپرکلسترولمی اولیه: عفونت نازوفارنژیت بالا، عفونت نازوفارنژیت، التهاب مجدد دستگاه گوارش واکنش های سایت ( 6 ) بیماری CV تثبیت شده: دیابت شیرین، نازوفارنژیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض REPATHA در 8 کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل 2651 بیمار تحت درمان با REPATHA، از جمله 557 بیمار به مدت 6 ماه و 515 مورد به مدت 1 سال (مدت درمان متوسط ​​12 هفته) بود. میانگین سنی جمعیت 57 سال بود، 49 درصد جمعیت را زنان، 85 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست، 8 درصد آسیایی و 2 درصد سایر نژادها را تشکیل می دادند. عوارض جانبی در یک کارآزمایی کنترل‌شده 52 هفته‌ای در یک کارآزمایی 52 هفته‌ای، دوسوکور، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما، 599 بیمار 420 میلی‌گرم REPATHA را به صورت زیر جلدی ماهیانه یک‌بار دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی 56 سال بود (محدوده: 22 تا 75 سال)، 23% مسن تر از 65 سال، 52% زن، 80% سفید پوست، 8% سیاه پوست، 6% آسیایی بودند. 6٪ به عنوان قومیت اسپانیایی شناخته می شوند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3% از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان با REPATHA شد و با نرخی بیشتر از دارونما رخ داد، میالژی بود (به ترتیب 0.3% در مقابل 0% برای REPATHA و دارونما). جدول 1. عوارض جانبی که در ≥ 3٪ از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از دارونما در یک دارونما آزمایشی 52 هفته ای رخ می دهد (N = 302)٪ REPATHA (N = 599)٪ نازوفارنژیت 9.6 10.5 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی.3639. 7.5 کمردرد 5.6 6.2 واکنش های محل تزریق شامل اریتم، درد، کبودی 5.0 5.7 سرفه 3.6 4.5 عفونت مجاری ادراری 3.6 4.5 سینوزیت 3.0 4.2 سردرد 3.6 4.0 میالژی 3.0 4.0 سرگیجه 2.6 3.7 درد عضلانی اسکلتی 3.0 3.3 فشار خون بالا 2.3 3.2 اسهال 2.6 3.0 گاستروانتریت 2.0 3.0 عوارض جانبی - عارضه های سه گانه کنترل شده 2.3 کارآزمایی‌های 12 هفته‌ای، دوسوکور، تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما، 993 بیمار 140 میلی‌گرم REPATHA را به صورت زیر جلدی هر 2 هفته و 1059 بیمار 420 میلی‌گرم REPATHA دریافت کردند. به صورت ماهانه زیر جلدی میانگین سنی 57 سال (محدوده: 18 تا 80 سال)، 29% مسن تر از 65 سال، 49% زن، 85% سفید پوست، 5% سیاه پوست، 9% آسیایی بودند. 5٪ به عنوان قومیت اسپانیایی شناخته می شوند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1% از بیماران تحت درمان با REPATHA، و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما، در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی که در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از دارونما در کارآزمایی های 12 هفته ای ادغام شده رخ می دهد دارونما (N = 1224)٪ REPATHA 140 میلی گرم هر 2 هفته و 420 میلی گرم یک بار در ماه یک بار در ترکیب (N = 205.4% Nasopharyng) 2.2 2.3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2.0 2.1 آرترالژی 1.6 1.8 تهوع 1.2 1.8 خستگی 1.0 1.6 اسپاسم عضلانی 1.2 1.3 مجاری ادراری عفونت 1.2 1.3 سرفه 0.7 1.2 آنفولانزا 1.1 1.2 کوفتگی 0.5 1.0 واکنش های نامطلوب در هشت کارآزمایی کنترل شده ادغام شده (هفت کارآزمایی 12 هفته ای و یک کارآزمایی 52 هفته ای) واکنش های نامطلوب شرح داده شده در زیر از یک مجموعه آزمایشی 2 هفته ای و 2 هفته ای است. میانگین و میانه مدت قرار گرفتن در معرض REPATHA در این مجموعه 8 کارآزمایی به ترتیب 20 هفته و 12 هفته بود. واکنش های موضعی در محل تزریق واکنش های محل تزریق به ترتیب در 3.2% و 3.0% از بیماران تحت درمان با REPATHA و تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین واکنش های محل تزریق اریتم، درد و کبودی بود. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل واکنش های موضعی در محل تزریق قطع کردند در بیماران تحت درمان با REPATHA و بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 1/0 و 0 درصد بود. واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت به ترتیب در 5.1% و 4.7% از بیماران تحت درمان با REPATHA و تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های حساسیتی عبارت بودند از راش (1.0% در مقابل 0.5% برای REPATHA و دارونما)، اگزما (0.4% در مقابل 0.2%)، اریتم (0.4% در مقابل 0.2%) و کهیر (0.4% در مقابل 0.1%). واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی نتایج CV در یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، نتایج CV، 27525 بیمار حداقل یک دوز REPATHA یا دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی 62.5 سال (محدوده: 40 تا 86 سال)، 45٪ 65 سال یا بیشتر، 9٪ 75 سال یا بیشتر، 25٪ زن، 85٪ سفید، 2٪ سیاه پوست و 10٪ آسیایی بودند. 8٪ به عنوان قومیت اسپانیایی شناخته می شوند. بیماران به مدت 24.8 ماه در معرض REPATHA یا دارونما قرار گرفتند. 91% بیماران برای ≥ 12 ماه، 54% برای ≥ 24 ماه و 5% برای ≥ 36 ماه در معرض قرار گرفتند. مشخصات ایمنی REPATHA در این کارآزمایی به طور کلی با مشخصات ایمنی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 12 و 52 هفته‌ای شامل بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه در بالا توضیح داده شد، مطابقت داشت. عوارض جانبی رایج (> 5٪ از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از دارونما رخ می دهد) شامل دیابت (8.8٪ REPATHA، 8.2٪ دارونما)، نازوفارنژیت (7.8٪ REPATHA، 7.4٪ دارونما) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (5.1٪ REPATHA، 5.8٪، پلاسبو) بود. در میان 16676 بیمار بدون دیابت شیرین در ابتدا، بروز دیابت شیرین تازه شروع شده در طول کارآزمایی در بیماران تحت درمان با REPATHA 8.1 درصد بود در حالی که این میزان در بیمارانی که دارونما دریافت کردند 7.7 درصد بود. عوارض جانبی در بیماران اطفال مبتلا به HeFH در یک کارآزمایی 24 هفته ای تصادفی، کنترل شده با دارونما و دوسوکور بر روی 157 بیمار کودک مبتلا به HeFH، 104 بیمار 420 میلی گرم REPATHA را به صورت زیر جلدی یک بار در ماه دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی 13.7 سال (محدوده: 10 تا 17 سال)، 56% زن، 85% سفیدپوست، 1% سیاه پوست، 1% آسیایی و 13% دیگر بودند. 8٪ به عنوان قومیت اسپانیایی شناخته می شوند. عوارض جانبی رایج (بیش از 5٪ از بیماران تحت درمان با REPATHA و بیشتر از دارونما رخ می دهد) شامل: نازوفارنژیت (12% در مقابل 11%) سردرد (11% در مقابل 2%) درد اوروفارنکس (7% در مقابل 0%) آنفولانزا (6% در مقابل 4%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6% در مقابل 2%) عوارض جانبی در بزرگسالان و بیماران اطفال مبتلا به HoFH در موارد 2-1، تصادفی کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی 49 بیمار مبتلا به HoFH، 33 بیمار 420 میلی گرم REPATHA را به صورت زیر جلدی یک بار در ماه دریافت کردند [به بخش بالینی مراجعه کنید. مطالعات (14) ] . میانگین سنی 31 سال (13 تا 57 سال)، 49 درصد زن، 90 درصد سفیدپوست، 4 درصد آسیایی و 6 درصد سایرین بودند. عوارض جانبی که در حداقل دو (6.1٪) از بیماران تحت درمان با REPATHA، و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است، شامل: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9.1% در مقابل 6.3%) آنفولانزا (9.1% در مقابل 0%) گاستروآنتریت (6.1% در مقابل 0%) نازوفارنژیت (6.1% در مقابل 0%) در یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز 5 ساله، 106 بیمار مبتلا به HoFHdia R20، از جمله 4 بیمار peHatric mg4، EP4 دریافت کردند. زیر جلدی یک بار در ماه یا هر 2 هفته [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی 34 سال بود (محدوده: 13 تا 68 سال)، 51% زن، 80% سفیدپوست، 12% آسیایی، 1% بومیان آمریکایی و 7% دیگر بودند. 5٪ به عنوان قومیت اسپانیایی شناخته می شوند. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی در طول مطالعه گسترش برچسب باز مشاهده نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید REPATHA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت: آنژیوادم بیماری شبه آنفولانزا

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کارآزمایی های بالینی و گزارش های پس از بازاریابی در مورد استفاده از REPATHA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ تاثیری بر بارداری یا رشد نوزاد/شیرخوار هنگامی که میمون‌ها به صورت زیر جلدی evolocumab از ارگانوژنز از طریق زایمان در معرض قرار گرفتن در معرض دوز تا 12 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده انسانی 420 میلی‌گرم در هر ماه قرار گرفتند، وجود نداشت. در یک مطالعه مشابه با داروی دیگری در کلاس آنتی بادی بازدارنده PCSK9، سرکوب سیستم ایمنی هومورال در میمون‌های شیرخوار مشاهده شد که در هر دوز در داخل رحم در معرض آن دارو قرار گرفتند. مواجهه هایی که در آن سرکوب سیستم ایمنی در میمون های شیرخوار اتفاق افتاد، بیشتر از آنچه از نظر بالینی انتظار می رفت بود. هیچ ارزیابی برای سرکوب سیستم ایمنی با Evolocumab در میمون های شیرخوار انجام نشد. غلظت‌های قابل اندازه‌گیری سرمی اولوکوماب در میمون‌های شیرخوار در بدو تولد در سطوحی مشابه با سرم مادر مشاهده شد، که نشان می‌دهد اولوکوماب، مانند سایر آنتی‌بادی‌های IgG، از سد جفتی عبور می‌کند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال به‌خصوص در کوتاه‌مدت به مقدار زیاد در جفت منتقل می‌شوند. بنابراین، Evolocumab پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد را دارد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. یک مطالعه ایمنی بارداری برای REPATHA وجود دارد. اگر REPATHA در دوران بارداری تجویز می شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید از طریق تماس با Amgen با شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا https://wwwext.amgen.com/products/global-patient-safety/adverse-event-reporting، تماس با REPATHA را گزارش کنند. داده‌های حیوانی در میمون‌های سینومولگوس، هیچ اثری بر رشد جنینی-جنی یا پس از تولد (تا سن 6 ماهگی) مشاهده نشد وقتی که اولوکوماب در طول اندام‌زایی تا زایمان با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار از راه زیر جلدی در مواجهه‌های 30 و 12 میلی‌گرم یک بار در هفته‌های 30 و 12 میلی‌گرم هر 1 دوز توصیه‌شده برای انسان دوز شد. ماهانه، به ترتیب، بر اساس AUC پلاسما. هیچ آزمایش ایمنی هومورال در میمون های شیرخوار با evolocumab انجام نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اوولوکوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. رشد و فواید سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REPATHA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از REPATHA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REPATHA در ترکیب با رژیم غذایی و سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای درمان HoFH در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از REPATHA برای این نشانه با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 13 سال و بالاتر مبتلا به HoFH (شامل 7 بیمار کودک تحت درمان با REPATHA) و از مطالعات برچسب باز که شامل 19 بیمار کودک دیگر در سنین 11 سال و بالاتر با RHAE 11 سال بود حمایت می شود. واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14) ] . ایمنی و اثربخشی REPATHA به عنوان مکمل رژیم غذایی و سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای درمان HeFH در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از REPATHA برای این اندیکاسیون بر اساس داده های یک کارآزمایی 24 هفته ای، تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور در بیماران کودکان مبتلا به HeFH است. در این کارآزمایی، 104 بیمار REPATHA 420 میلی گرم را به صورت زیر جلدی یک بار در ماه و 53 بیمار دارونما دریافت کردند. 39 بیمار (25٪) 10 تا 11 سال سن داشتند [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی REPATHA در کودکان مبتلا به HeFH یا HoFH که کمتر از 10 سال سن دارند یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرکلسترولمی ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، 7656 (41%) بیمار تحت درمان با REPATHA ≥ 65 سال و 1500 (8%) ≥ 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Evolocumab یک IgG2 مونوکلونال انسانی است که علیه پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین ککسین نوع 9 (PCSK9) انسانی است. PCSK9 به گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) روی سطح سلول های کبدی متصل می شود تا تخریب LDLR در کبد را افزایش دهد. Evolocumab با مهار اتصال PCSK9 به LDLR، تعداد LDLR های موجود برای پاکسازی LDL از خون را افزایش می دهد و در نتیجه سطح LDL-C را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک به دنبال تزریق زیر جلدی 140 میلی‌گرم یا 420 میلی‌گرم اوولوکوماب، حداکثر سرکوب PCSK9 بدون پیوند در گردش تا 4 ساعت رخ داد. غلظت PCSK9 محدود نشده زمانی که غلظت اولوکوماب به زیر حد کمی کاهش یافت، به سطح پایه بازگشت. حداکثر کاهش LDL-C 2 هفته پس از مصرف تک دوز 140 میلی گرم ایولوکوماب و 3 هفته پس از یک دوز 420 میلی گرم ایولوکوماب رخ داد.

12.3 فارماکوکینتیک Evolocumab سینتیک غیر خطی را در نتیجه اتصال به PCSK9 نشان می دهد. تجویز دوز 140 میلی‌گرم در داوطلبان سالم منجر به Cmax میانگین 18.6 میکروگرم بر میلی‌لیتر و AUC آخرین میانگین 188 روز در میکروگرم بر میلی‌لیتر شد. تجویز دوز 420 میلی گرم در داوطلبان سالم منجر به Cmax میانگین 59.0 میکروگرم در میلی لیتر و AUC آخرین میانگین 924 روز در میکروگرم در میلی لیتر شد. پس از یک دوز 420 میلی گرمی وریدی، میانگین کلیرانس سیستمیک 12 میلی لیتر در ساعت تخمین زده شد. تجمع تقریبی 2 تا 3 برابر در غلظت‌های پایین سرم (C دقیقه 7.21) به دنبال دوزهای 140 میلی‌گرمی که به صورت زیر جلدی هر 2 هفته یکبار یا پس از دوزهای 420 میلی‌گرم به‌صورت زیر جلدی در ماه تجویز می‌شوند (C دقیقه 11.2) مشاهده شد، و غلظت‌های سرمی کمتر از 1 هفته در دوزهای پایین‌تر از 2 هفته انجام شد. جذب پس از تجویز تک دوز زیر جلدی 140 میلی گرم یا 420 میلی گرم اوولوکوماب به بزرگسالان سالم، میانگین حداکثر غلظت سرمی در 3 تا 4 روز به دست آمد و فراهمی زیستی مطلق تخمین زده شده 72٪ بود. توزیع پس از یک دوز 420 میلی گرم داخل وریدی، میانگین حجم توزیع حالت پایدار 3.3 لیتر برآورد شد. حذف دو مرحله حذفی برای REPATHA مشاهده شد. در غلظت‌های پایین، حذف عمدتاً از طریق اتصال قابل اشباع به هدف (PCSK9) انجام می‌شود، در حالی که در غلظت‌های بالاتر، حذف REPATHA عمدتاً از طریق یک مسیر پروتئولیتیک غیراشباع انجام می‌شود. نیمه عمر موثر REPATHA بین 11 تا 17 روز تخمین زده شد. جمعیت‌های خاص فارماکوکینتیک evolocumab تحت تأثیر سن، جنسیت، نژاد یا کلیرانس کراتینین در همه جمعیت‌های تأیید شده قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض Evolocumab با افزایش وزن بدن کاهش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار نیستند. بیماران اطفال فارماکوکینتیک REPATHA در 103 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به HeFH (مطالعه 6) مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعه 6). پس از تجویز زیر جلدی 420 میلی گرم REPATHA یک بار در ماه، میانگین غلظت سرمی پایین به ترتیب 22.4 میکروگرم بر میلی لیتر و 25.8 میکروگرم بر میلی لیتر در نقاط زمانی هفته 12 و هفته 24 بود. فارماکوکینتیک REPATHA در 12 بیمار کودک 11 تا 17 ساله مبتلا به HoFH (مطالعه 9) مورد ارزیابی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. پس از تجویز زیر جلدی 420 میلی گرم REPATHA یک بار در ماه، میانگین غلظت سرمی پایین به ترتیب 20.3 میکروگرم بر میلی لیتر و 17.6 میکروگرم در میلی لیتر در هفته 12 و هفته 80 بود. نارسایی کلیوی از آنجایی که مشخص نیست آنتی بادی های مونوکلونال از طریق مسیرهای کلیوی از بین می روند، انتظار نمی رود عملکرد کلیه بر فارماکوکینتیک evolocumab تأثیر بگذارد. در یک کارآزمایی بالینی روی 18 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] ≥ 90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، 6=n)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع، دریافت‌کننده بیماری پایانی (بیماری 6-بیماری) = 6)، قرار گرفتن در معرض Evolocumab پس از یک دوز زیر جلدی 140 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD کاهش یافت. دریافت همودیالیز کاهش سطح PCSK9 در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD تحت همودیالیز مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی پس از یک دوز 140 میلی گرمی زیر جلدی اولوکوماب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، میانگین Cmax 20-30٪ و میانگین AUC 40-50٪ کمتر در مقایسه با بیماران سالم مشاهده شد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. مطالعات تداخل دارویی کاهش تقریباً 20 درصدی در Cmax و AUC Evolocumab در بیماران بزرگسالی که همزمان با رژیم استاتین با شدت بالا تجویز شده بودند، مشاهده شد. این تفاوت از نظر بالینی معنادار نیست.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات evolocumab، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی REPATHA با استفاده از یک روش ایمونواسی غربالگری پل زدن الکتروشیمیایی برای تشخیص آنتی بادی های ضد داروی اتصال ارزیابی شده است. برای بیمارانی که آزمایش سرم آنها در ایمونواسی غربالگری مثبت بود، یک سنجش بیولوژیکی آزمایشگاهی برای تشخیص آنتی بادی های خنثی کننده انجام شد. در مجموعه ای از کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما و فعال، 0.3٪ (48 از 17992) از بیماران بزرگسال تحت درمان با حداقل یک دوز REPATHA برای ایجاد آنتی بادی های اتصال مثبت بودند. بیمارانی که آزمایش سرم آنها برای آنتی بادی های اتصال مثبت بود، بیشتر برای آنتی بادی های خنثی کننده مورد بررسی قرار گرفتند. هیچ یک از بیماران برای آنتی بادی های خنثی کننده مثبت نبودند. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران اطفال تحت درمان با REPATHA، ایجاد آنتی‌بادی‌های ضد اوولوکوماب شناسایی نشد. هیچ شواهدی مبنی بر اینکه وجود آنتی بادی های اتصال دهنده ضد دارو بر مشخصات فارماکوکینتیک، پاسخ بالینی یا ایمنی REPATHA تأثیر بگذارد وجود نداشت.