اگزمستان

قرص اگزمستان یک مهارکننده آروماتاز ​​است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان کمکی زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده استروژن مثبت که دو تا سه سال تاموکسیفن دریافت کرده اند و برای تکمیل پنج سال متوالی درمان کمکی هورمونی به اگزمستان تغییر داده شده اند (14.1). درمان سرطان پستان پیشرفته در زنان یائسه که بیماری آنها به دنبال درمان با تاموکسیفن پیشرفت کرده است (14.2).

1.1 درمان کمکی زنان یائسه قرص اگزمستان برای درمان کمکی زنان یائسه با سرطان پستان اولیه با گیرنده استروژن مثبت که دو تا سه سال تاموکسیفن دریافت کرده‌اند و برای تکمیل کل پنج سال متوالی درمان کمکی (1.1.1) هورمونی به قرص‌های اگزمستان توصیه می‌شود.

1.2 سرطان پیشرفته پستان در زنان یائسه قرص Exemestane برای درمان سرطان پیشرفته پستان در زنان یائسه که بیماری آنها به دنبال درمان با تاموکسیفن پیشرفت کرده است، نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

دوز توصیه شده: یک قرص 25 میلی گرمی یک بار در روز بعد از غذا (2.1).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده قرص exemestane در سرطان پستان اولیه و پیشرفته یک قرص 25 میلی گرمی یک بار در روز بعد از غذا است. درمان کمکی زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه با گیرنده استروژن مثبت که دو تا سه سال تاموکسیفن دریافت کرده‌اند و برای تکمیل پنج سال متوالی درمان کمکی هورمونی به قرص‌های exemestane روی آورده‌اند. درمان سرطان پستان پیشرفته در زنان یائسه که بیماری آنها پس از درمان با تاموکسیفن پیشرفت کرده است.

2.2 تغییرات دوز استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP 3A4 باعث کاهش مواجهه با اگزمستان می شود. برای بیمارانی که قرص اگزمستان با یک القاکننده قوی CYP 3A4 مانند ریفامپیسین یا فنی توئین دریافت می کنند، دوز توصیه شده قرص اگزمستان 50 میلی گرم یک بار در روز بعد از غذا است [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

قرص اگزمستان قرصی به رنگ سفید تا مایل به سفید، گرد، دو محدب، لبه‌های اریب روکش‌شده با لایه‌ای است که روی یک وجه آن عبارت US و روی دیگر آن ساده حک شده است. قرص: 25 میلی گرم (3)

اگزمستان در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دارو یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد. بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دارو یا هر یک از مواد کمکی (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) در طول زمان با استفاده از exemestane مشاهده می شود (5.1). ارزیابی روتین سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D قبل از شروع درمان با مهارکننده آروماتاز ​​باید انجام شود (5.2). مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.6، 8.1، 8.3).

5.1 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) در طول زمان با استفاده از exemestane مشاهده می شود. جدول 1 تغییرات BMD را از ابتدا تا 24 ماه در بیماران دریافت کننده گزمستان در مقایسه با بیماران دریافت کننده تاموکسیفن (IES) یا دارونما (027) توضیح می دهد. مصرف همزمان بیس فسفونات ها، مکمل ویتامین D و کلسیم مجاز نبود. جدول 1. درصد تغییر در BMD از پایه به 24 ماه، Exemestane در مقابل. کنترل 1 IES 027 BMD Exemestane N=29 تاموکسیفن 1 N=38 Exemestane N=59 دارونما 1 N=65 ستون فقرات کمری (%) -3.1 -0.2 -3.5 -2.4 گردن فمور (%) -4.2 -0.3 -0.3 -4.6 -2.6 در زنان مبتلا به استئوپوروزیس در معرض خطر استئوپوروزیس یا 2.6 -4.6 -2. در شروع درمان، تراکم مواد معدنی استخوان آنها به طور رسمی توسط تراکم سنجی استخوان ارزیابی شود. بیماران را از نظر از دست دادن تراکم مواد معدنی استخوان تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم درمان کنید.

5.2 ارزیابی ویتامین D ارزیابی روتین سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D قبل از شروع درمان با مهارکننده آروماتاز ​​باید انجام شود، به دلیل شیوع بالای کمبود ویتامین D در زنان مبتلا به سرطان پستان اولیه (EBC). زنان مبتلا به کمبود ویتامین D باید مکمل ویتامین D دریافت کنند.

5.3 تجویز با عوامل حاوی استروژن اگزمستان نباید همزمان با داروهای سیستمیک حاوی استروژن تجویز شود زیرا ممکن است در عملکرد دارویی آن تداخل ایجاد کند.

5.4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه، بروز ناهنجاری های خونی با معیارهای سمیت رایج (CTC) درجه ≥1 در گروه درمان با اگزمستان در مقایسه با تاموکسیفن کمتر بود. بروز ناهنجاری های درجه 3 یا 4 CTC در هر دو گروه کم بود (تقریباً 1/0%). تقریباً 20٪ از بیمارانی که در مطالعات بالینی در سرطان پستان پیشرفته، اگزمستان دریافت کردند، لنفوسیتوپنی درجه 3 یا 4 CTC را تجربه کردند. از این بیماران، 89 درصد از قبل لنفوپنی درجه پایین‌تری داشتند. چهل درصد از بیماران در حین درمان یا بهبود یافتند یا با شدت کمتری بهبود یافتند. بیماران افزایش معنی داری در عفونت های ویروسی نداشتند و هیچ عفونت فرصت طلبی مشاهده نشد. افزایش سطح سرمی AST، ALT، آلکالین فسفاتاز، و گاما گلوتامیل ترانسفراز > 5 برابر مقدار بالای محدوده طبیعی (یعنی ≥ CTC درجه 3) به ندرت در بیماران تحت درمان سرطان پستان پیشرفته گزارش شده است، اما به نظر می رسد که بیشتر به وجود زمینه ای کبد و/یا استخوان نسبت داده شود. در مطالعه مقایسه ای در بیماران سرطان پستان پیشرفته، افزایش درجه 3 یا 4 CTC گاما گلوتامیل ترانسفراز بدون شواهد مستند متاستاز کبدی در 7/2 درصد از بیماران تحت درمان با اگزمستان و در 8/1 درصد از بیماران تحت درمان با مژسترول استات گزارش شد. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه، افزایش بیلی روبین، آلکالین فسفاتاز و کراتینین در افرادی که اگزمستان دریافت می‌کردند بیشتر از تاموکسیفن یا دارونما بود. افزایش بیلی روبین اورژانسی در درمان (هر درجه CTC) در 5٪ از بیماران exemestane و 0.8٪ از بیماران تاموکسیفن در مطالعه بین گروهی Exemestane (IES) و در 7٪ از بیماران تحت درمان با exemestane در مقابل. 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 027. افزایش درجه 3 تا 4 CTC در بیلی روبین در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با exemestane در مقایسه با 0.1٪ از بیماران تحت درمان با تاموکسیفن رخ داد. افزایش آلکالن فسفاتاز از هر درجه CTC در 15٪ از بیماران تحت درمان با exemestane در IES در مقایسه با 2.6٪ از بیماران تحت درمان با تاموکسیفن، و در 14٪ از بیماران تحت درمان با exemestan در مقایسه با 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 027 رخ داد. افزایش کراتینین در 6% از بیماران تحت درمان با exemestane و 4.3% از بیماران تحت درمان با تاموکسیفن در IES و در 6% از بیماران تحت درمان با exemestane و 0% از بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه 027 رخ داد.

5.5 استفاده در زنان پیش از یائسگی اگزمستان برای درمان سرطان سینه در زنان یائسه توصیه نمی شود.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، exemestane می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانات، تجویز اگزمستان به موش‌های باردار و خرگوش باعث افزایش بروز سقط جنین و سمیت جنینی-جنی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با اگزمستان و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

القا کننده های قوی CYP 3A4: استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP 3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض اگزمستان می شود. دوز اگزمستان را به 50 میلی گرم افزایش دهید (2.2، 7). داروهایی که باعث القای CYP 3A4 می شوند داروهایی که CYP 3A4 را القا می کنند (مانند ریفامپیسین، فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال یا مخمر سنت جان) ممکن است به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض اگزمستان را کاهش دهند. اصلاح دوز برای بیمارانی توصیه می شود که یک القاء کننده قوی CYP 3A4 نیز دریافت می کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

مطالعات تداخل دارویی Exemestane هیچ یک از ایزوآنزیم های اصلی CYP، از جمله CYP 1A2، 2C9، 2D6، 2E1، و 3A4 را مهار نمی کند. در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیکی روی 10 داوطلب یائسه سالم که با ریفامپیسین 600 میلی‌گرم در روز به مدت 14 روز قبل از درمان با القاکننده قوی CYP 3A4 به مدت 14 روز و به دنبال آن یک دوز تک دوز اگزمستان 25 میلی‌گرم از قبل درمان شده بودند، میانگین Cmax و AUC پلاسما 0-4% به ترتیب 5-4% کاهش یافت. [دوز و تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. در یک مطالعه فارماکوکینتیک بالینی، مصرف همزمان کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP 3A4، اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک اگزمستان ندارد. اگرچه هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی-دارویی با مهارکننده ها انجام نشده است، اثرات قابل توجهی بر کلیرانس اگزمستان توسط مهارکننده های ایزوآنزیم CYP بعید به نظر می رسد.

کارآزمایی‌های بالینی با اگزمستان به صورت تک دوز برای داوطلبان زن سالم در دوزهای بالای 800 میلی‌گرم و روزانه به مدت 12 هفته برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با دوزهای بالای 600 میلی‌گرم انجام شده است. این دوزها به خوبی تحمل شدند. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد وجود ندارد و درمان باید علامتی باشد. مراقبت های حمایتی عمومی، از جمله نظارت مکرر علائم حیاتی و مشاهده دقیق بیمار، اندیکاسیون دارد. یک کودک پسر (سن نامشخص) به طور تصادفی یک قرص 25 میلی گرمی اگزمستان را مصرف کرد. معاینه فیزیکی اولیه طبیعی بود، اما آزمایشات خونی که 1 ساعت پس از مصرف انجام شد نشان دهنده لکوسیتوز (WBC 25000/mm 3 با 90 درصد نوتروفیل) بود. آزمایش خون 4 روز پس از حادثه تکرار شد و طبیعی بود. هیچ درمانی انجام نشد. در موش ها، مرگ و میر پس از یک دوز خوراکی 3200 میلی گرم بر کیلوگرم اگزمستان مشاهده شد که کمترین دوز آزمایش شده (حدود 640 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) بود. در موش‌ها و سگ‌ها، مرگ و میر پس از دوزهای خوراکی منفرد اگزمستان 5000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 2000 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2) و 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 4000 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. تشنج پس از دوزهای تک دوز اگزمستان 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و سگ‌ها (به ترتیب 80 و 4000 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، اگزمستان می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده‌های انسانی محدود از گزارش‌های موردی برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز اگزمستان به موش‌های باردار و خرگوش‌ها باعث افزایش بروز سقط جنین، سمیت جنینی- جنینی و طولانی‌مدت بارداری با زایمان غیرطبیعی یا سخت شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، exemestane باعث مسمومیت جنینی و جنینی شد و سقط‌کننده بود. رادیواکتیویته مربوط به 14 C-exemestane به دنبال تجویز خوراکی 1 mg/kg اگزمستان از جفت موش‌ها عبور کرد. غلظت اگزمستان و متابولیت های آن تقریباً در خون مادر و جنین برابر بود. هنگامی که موش‌ها از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روزهای 15 یا 20 بارداری و با شروع مجدد برای 21 روز شیردهی، اگزمستان تجویز کردند، افزایش وزن جفت به میزان 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/1 برابر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. افزایش جذب، کاهش تعداد جنین های زنده، کاهش وزن جنین، تاخیر در استخوان سازی، طولانی شدن بارداری و زایمان غیرطبیعی یا دشوار در دوزهای مساوی یا بیشتر از 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/7 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. دوزهای روزانه اگزمستان که به خرگوش ها در طول اندام زایی داده می شود، باعث کاهش وزن جفت به میزان 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 70 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس میلی گرم بر متر مربع) شد و در حضور سمیت مادر، سقط جنین، افزایش جذب و کاهش وزن 270 میلی گرم در کیلوگرم بدن جنین مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در هنگام تجویز اگزمستان به موش‌ها یا خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 810 و 270 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (به ترتیب تقریباً 320 و 210 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود exemestane در شیر انسان، یا در مورد اثرات آن بر شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. اگزمستان در شیر موش در غلظت هایی مشابه پلاسمای مادر وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از اگزمستان، به خانم توصیه کنید در طول درمان با اگزمستان و تا یک ماه پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کند. داده‌ها رادیواکتیویته مربوط به exemestane در شیر موش ظرف 15 دقیقه پس از تجویز خوراکی exemestane نشاندار شده ظاهر شد. غلظت اگزمستان و متابولیت‌های آن تقریباً در شیر و پلاسمای موش‌ها به مدت 24 ساعت پس از یک دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم 14 C-exemestane برابر بود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری در عرض هفت روز قبل از شروع اگزمستان توصیه می شود. پیشگیری از بارداری زنان اگزمستان در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با اگزمستان و به مدت 1 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با اگزمستان مختل شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کبدی AUC اگزمستان در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Childs-Pugh B یا C) افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. با این حال، بر اساس تجربه با exemestane در دوزهای مکرر تا 200 میلی گرم در روز که نشان دهنده افزایش متوسط ​​در عوارض جانبی غیرتهدید کننده زندگی است، به نظر نمی رسد تنظیم دوز ضروری باشد.

8.7 نارسایی کلیوی AUC اگزمستان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین <35 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، بر اساس تجربه با exemestane در دوزهای مکرر تا 200 میلی گرم در روز که نشان دهنده افزایش متوسط ​​در عوارض جانبی غیرتهدید کننده زندگی است، به نظر نمی رسد تنظیم دوز ضروری باشد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، اگزمستان می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده‌های انسانی محدود از گزارش‌های موردی برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز اگزمستان به موش‌های باردار و خرگوش‌ها باعث افزایش بروز سقط جنین، سمیت جنینی- جنینی و طولانی‌مدت بارداری با زایمان غیرطبیعی یا سخت شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، exemestane باعث مسمومیت جنینی و جنینی شد و سقط‌کننده بود. رادیواکتیویته مربوط به 14 C-exemestane به دنبال تجویز خوراکی 1 mg/kg اگزمستان از جفت موش‌ها عبور کرد. غلظت اگزمستان و متابولیت های آن تقریباً در خون مادر و جنین برابر بود. هنگامی که موش‌ها از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روزهای 15 یا 20 بارداری و با شروع مجدد برای 21 روز شیردهی، اگزمستان تجویز کردند، افزایش وزن جفت به میزان 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/1 برابر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. افزایش جذب، کاهش تعداد جنین های زنده، کاهش وزن جنین، تاخیر در استخوان سازی، طولانی شدن بارداری و زایمان غیرطبیعی یا دشوار در دوزهای مساوی یا بیشتر از 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/7 برابر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. دوزهای روزانه اگزمستان که به خرگوش ها در طول اندام زایی داده می شود، باعث کاهش وزن جفت به میزان 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 70 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس میلی گرم بر متر مربع) شد و در حضور سمیت مادر، سقط جنین، افزایش جذب و کاهش وزن 270 میلی گرم در کیلوگرم بدن جنین مشاهده شد. هیچ ناهنجاری در هنگام تجویز اگزمستان به موش‌ها یا خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 810 و 270 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (به ترتیب تقریباً 320 و 210 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2).

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

قرص اگزمستان، USP برای تجویز خوراکی حاوی 25 میلی گرم اگزمستان است که یک غیرفعال کننده آروماتاز ​​استروئیدی غیر قابل برگشت است. Exemestane، USP از نظر شیمیایی به عنوان 6-methylenandrosta-1،4-diene-3،17-dione توصیف می شود. فرمول مولکولی آن C 20 H 24 O 2 و فرمول ساختاری آن به شرح زیر است: ماده موثره پودر کریستالی سفید تا کمی زرد با وزن مولکولی 296.41 است. Exemestane آزادانه در N، N-dimethylformamide محلول، محلول در متانول، و عملا نامحلول در آب است. هر قرص exemestane حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، هیپروملوز، استئارات منیزیم، مانیتول، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی سوربات 80، نشاسته گلیکولات سدیم و دی اکسید تیتانیوم. مشخصات تست انحلال مورد تایید FDA با USP متفاوت است. ساختار شیمیایی

رشد سلول های سرطان سینه ممکن است وابسته به استروژن باشد. آروماتاز ​​آنزیمی است که آندروژن ها را در زنان قبل و بعد از یائسگی به استروژن تبدیل می کند. در حالی که منبع اصلی استروژن (عمدتاً استرادیول) تخمدان در زنان یائسه است، منبع اصلی استروژن در گردش در زنان یائسه از تبدیل آندروژن‌های آدرنال و تخمدان (آندروستندیون و تستوسترون) به استروژن‌ها (استرون و استرادیول در هر بافتی است). اگزمستان یک غیرفعال کننده آروماتاز ​​استروئیدی غیرقابل برگشت است که از نظر ساختاری با سوبسترای طبیعی آندروستندیون مرتبط است. این به عنوان یک بستر کاذب برای آنزیم آروماتاز ​​عمل می کند و به یک واسطه پردازش می شود که به طور غیر قابل برگشتی به محل فعال آنزیم متصل می شود و باعث غیرفعال شدن آن می شود، اثری که به عنوان "مهار خودکشی" نیز شناخته می شود. اگزمستان به طور قابل توجهی غلظت استروژن در گردش خون را در زنان یائسه کاهش می دهد، اما هیچ اثر قابل تشخیصی بر بیوسنتز آدرنال کورتیکواستروئیدها یا آلدوسترون ندارد. اگزمستان تا غلظتی حداقل 600 برابر بیشتر از غلظتی که آنزیم آروماتاز ​​را مهار می کند، روی سایر آنزیم های دخیل در مسیر استروئیدزایی تأثیری ندارد.

اثر بر استروژن دوزهای متعدد اگزمستان از 0.5 تا 600 میلی گرم در روز به زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته داده شد. سرکوب استروژن پلاسما (استرادیول، استرون و استرون سولفات) با دوز 5 میلی گرم روزانه اگزمستان شروع شد، با حداکثر سرکوب حداقل 85٪ تا 95٪ در دوز 25 میلی گرم. اگزمستان 25 میلی گرم روزانه باعث کاهش عطرسازی کل بدن (که با تزریق آندروستندیون نشاندار رادیویی اندازه گیری می شود) در زنان یائسه مبتلا به سرطان سینه تا 98 درصد کاهش می یابد. پس از یک دوز 25 میلی گرمی اگزمستان، حداکثر سرکوب استروژن در گردش 2 تا 3 روز پس از دوز رخ داد و به مدت 4 تا 5 روز ادامه داشت. اثر بر کورتیکواستروئیدها در کارآزمایی‌های چند دوز با دوزهای تا 200 میلی‌گرم در روز، انتخاب‌پذیری اگزمستان با بررسی تأثیر آن بر استروئیدهای آدرنال ارزیابی شد. اگزمستان در ابتدا یا در پاسخ به ACTH در هیچ دوزی بر ترشح کورتیزول یا آلدوسترون تأثیری نداشت. بنابراین، هیچ درمان جایگزینی با گلوکوکورتیکوئید یا مینرالوکورتیکوئید با درمان اگزمستان ضروری نیست. سایر اثرات غدد درون ریز Exemestane به طور قابل توجهی به گیرنده های استروئیدی متصل نمی شود، به جز میل ترکیبی جزئی برای گیرنده آندروژن (0.28٪ نسبت به دی هیدروتستوسترون). میل اتصال 17 دی هیدرو متابولیت آن به گیرنده آندروژن، با این حال، 100 برابر ترکیب اصلی است. دوزهای روزانه اگزمستان تا 25 میلی گرم تأثیر معنی داری بر سطوح گردش خون آندروستندیون، دهیدرواپی آندروسترون سولفات یا 17-هیدروکسی پروژسترون نداشت و با کاهش اندکی در سطوح تستوسترون در گردش همراه بود. افزایش سطح تستوسترون و آندروستندیون در دوزهای روزانه 200 میلی گرم یا بیشتر مشاهده شده است. کاهش وابسته به دوز در گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) با دوزهای روزانه اگزمستان 2.5 میلی گرم یا بالاتر مشاهده شده است. افزایش جزئی و غیر وابسته به دوز در سطح هورمون لوتئینیزه کننده سرم (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) حتی در دوزهای پایین در نتیجه بازخورد در سطح هیپوفیز مشاهده شده است. اگزمستان 25 میلی گرم در روز تأثیر معنی داری بر عملکرد تیروئید [تری یدوتیرونین رایگان (FT3)، تیروکسین آزاد (FT4) و هورمون محرک تیروئید (TSH)] نداشت. اثرات انعقادی و چربی در مطالعه 027 از زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه که تحت درمان با اگزمستان (N = 73) یا دارونما (N = 73) قرار گرفتند، هیچ تغییری در پارامترهای انعقادی فعال زمان ترومبوپلاستین جزئی [APTT]، زمان پروترومبین [PT] و فیبرینوژن مشاهده نشد. کلسترول HDL پلاسما در بیماران تحت درمان با exemestane 6% تا 9% کاهش یافت. کلسترول تام، کلسترول LDL، تری گلیسیرید، آپولیپوپروتئین-A1، آپولیپوپروتئین-B، و لیپوپروتئین-a بدون تغییر بودند. افزایش 18 درصدی در سطح هموسیستئین نیز در بیماران تحت درمان با اگزمستان در مقایسه با افزایش 12 درصدی با دارونما مشاهده شد.

پس از تجویز خوراکی به زنان یائسه سالم، غلظت پلاسمایی اگزمستان به صورت چند نمایی با میانگین نیمه عمر نهایی حدود 24 ساعت کاهش می یابد. فارماکوکینتیک اگزمستان پس از دوزهای منفرد (10 تا 200 میلی گرم) یا مکرر خوراکی (5/0 تا 50 میلی گرم) متناسب با دوز است. به دنبال دوزهای مکرر روزانه اگزمستان 25 میلی گرم، غلظت پلاسمایی دارو بدون تغییر مشابه سطوح اندازه گیری شده پس از یک دوز واحد است. پارامترهای فارماکوکینتیک در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته به دنبال دوزهای منفرد یا مکرر با زنان یائسه سالم مقایسه شده است. پس از دوزهای مکرر، میانگین کلیرانس خوراکی در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته 45 درصد کمتر از کلیرانس خوراکی در زنان یائسه سالم بود، با مواجهه سیستمیک مربوطه بالاتر. میانگین مقادیر AUC پس از دوزهای مکرر در زنان مبتلا به سرطان پستان (75.4 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) حدود دو برابر زنان سالم (41.4 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر) بود. جذب پس از مصرف خوراکی، به نظر می‌رسد که اگزمستان در زنان مبتلا به سرطان پستان سریع‌تر از زنان سالم جذب می‌شود، با میانگین t max در زنان مبتلا به سرطان پستان 1.2 ساعت و در زنان سالم 2.9 ساعت. تقریباً 42 درصد از اگزمستان نشاندار شده از دستگاه گوارش جذب شد. یک صبحانه پرچرب، AUC و C max گزمستان را به ترتیب 59% و 39% در مقایسه با حالت ناشتا افزایش داد. توزیع Exemestane به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. اگزمستان 90% به پروتئین های پلاسما متصل می شود و بخش محدود آن مستقل از غلظت کل است. آلبومین و گلیکوپروتئین α 1 1 اسید هر دو به اتصال کمک می کنند. توزیع exemestane و متابولیت های آن در سلول های خونی ناچیز است. متابولیسم اگزمستان به طور گسترده متابولیزه می شود و سطوح داروی بدون تغییر در پلاسما کمتر از 10٪ از کل رادیواکتیویته را تشکیل می دهد. مراحل اولیه در متابولیسم اگزمستان اکسیداسیون گروه متیلن در موقعیت 6 و کاهش گروه 17-کتو با تشکیل متابولیت های ثانویه متعاقب آن است. هر متابولیت فقط مقدار محدودی از مواد مرتبط با دارو را تشکیل می دهد. متابولیت ها غیر فعال هستند یا آروماتاز ​​را با کاهش قدرت در مقایسه با داروی اصلی مهار می کنند. یک متابولیت ممکن است فعالیت آندروژنی داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. مطالعات با استفاده از آماده سازی کبد انسان نشان می دهد که سیتوکروم P 450 3A4 (CYP 3A4) ایزوآنزیم اصلی درگیر در اکسیداسیون اگزمستان است. اگزمستان همچنین توسط آلدوکتورودکتازها متابولیزه می شود. حذف پس از تجویز exemestane نشاندار شده با رادیواکتیو به زنان یائسه سالم، مقادیر تجمعی رادیواکتیویته دفع شده در ادرار و مدفوع مشابه بود (3±42٪ در ادرار و 42±6٪ در مدفوع در طی یک دوره جمع آوری 1 هفته ای). مقدار دارو بدون تغییر در ادرار دفع شده کمتر از 1٪ از دوز بود. جمعیت های خاص سالمندان: زنان یائسه سالم 43 تا 68 ساله در کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک مورد مطالعه قرار گرفتند. تغییرات مربوط به سن در فارماکوکینتیک exemestane در این محدوده سنی مشاهده نشد. جنسیت: فارماکوکینتیک اگزمستان پس از تجویز یک قرص 25 میلی گرمی به مردان سالم ناشتا (میانگین سنی 32 سال) مشابه فارماکوکینتیک اگزمستان در زنان یائسه سالم روزه دار (میانگین سنی 55 سال) بود. نژاد: تأثیر نژاد بر فارماکوکینتیک اگزمستان ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک اگزمستان در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Childs-Pugh B یا C) بررسی شده است. پس از یک دوز خوراکی 25 میلی گرمی، AUC اگزمستان تقریباً 3 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در داوطلبان سالم بود. نارسایی کلیه: AUC اگزمستان بعد از یک دوز 25 میلی گرمی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین <35 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مقایسه با AUC در داوطلبان سالم تقریباً 3 برابر بیشتر بود. اطفال: فارماکوکینتیک اگزمستان در بیماران اطفال مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی Exemestane هیچ یک از ایزوآنزیم های اصلی CYP، از جمله CYP 1A2، 2C9، 2D6، 2E1، و 3A4 را مهار نمی کند. در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیکی روی 10 داوطلب یائسه سالم که با ریفامپیسین 600 میلی‌گرم در روز به مدت 14 روز قبل از درمان با القاکننده قوی CYP 3A4 به مدت 14 روز و به دنبال آن یک دوز تک دوز اگزمستان 25 میلی‌گرم از قبل درمان شده بودند، میانگین Cmax و AUC پلاسما 0-4% به ترتیب 5-4% کاهش یافت. [دوز و تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. در یک مطالعه فارماکوکینتیک بالینی، مصرف همزمان کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP 3A4، اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک اگزمستان ندارد. اگرچه هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی-دارویی با مهارکننده ها انجام نشده است، اثرات قابل توجهی بر کلیرانس اگزمستان توسط مهارکننده های ایزوآنزیم CYP بعید به نظر می رسد.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility A 2-year carcinogenicity study in mice at doses of 50, 150, and 450 mg/kg/day exemestane (gavage), resulted in an increased incidence of hepatocellular adenomas and/or carcinomas in both genders at the high dose level. Plasma AUC (0–24hr) at the high dose were 2,575 ± 386 and 5,667 ± 1,833 ng∙hr/mL in males and females (approx. 34 and 75 fold the AUC in postmenopausal patients at the recommended clinical dose). An increased incidence of renal tubular adenomas was observed in male mice at the high dose of 450 mg/kg/day. Since the doses tested in mice did not achieve an MTD, neoplastic findings in organs other than liver and kidneys remain unknown. A separate carcinogenicity study was conducted in rats at the doses of 30, 100, and 315 mg/kg/day exemestane (gavage) for 92 weeks in males and 2 years in females. No evidence of carcinogenic activity up to the highest dose tested of 315 mg/kg/day was observed in females. The male rat study was inconclusive since it was terminated prematurely at Week 92. At the highest dose, plasma AUC (0–24hr) levels in male (1,418 ± 287 ng∙hr/mL) and female (2,318 ± 1,067 ng∙hr/mL) rats were 19 and 31 fold higher than those measured in postmenopausal cancer patients receiving the recommended clinical dose. Exemestane was not mutagenic in vitro in bacteria (Ames test) or mammalian cells (V79 Chinese hamster lung cells). Exemestane was clastogenic in human lymphocytes in vitro without metabolic activation but was not clastogenic in vivo (micronucleus assay in mouse bone marrow). Exemestane did not increase unscheduled DNA synthesis in rat hepatocytes when tested in vitro. In a pilot reproductive study in rats, male rats were treated with doses of 125 to 1,000 mg/kg/day exemestane, beginning 63 days prior to and during cohabitation. Untreated female rats showed reduced fertility when mated to males treated with ≥500 mg/kg/day exemestane (≥200 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis). In a separate study, exemestane was given to female rats at 4 to 100 mg/kg/day beginning 14 days prior to mating and through day 15 or 20 of gestation. Exemestane increased the placental weights at ≥4 mg/kg/day (≥1.5 times the human dose on a mg/m 2 basis). Exemestane showed no effects on ovarian function, mating behavior, and conception rate in rats given doses up to 20 mg/kg/day (approximately 8 times the recommended human dose on a mg/m 2 basis); however, decreases in mean litter size and fetal body weight, along with delayed ossification were evidenced at ≥20 mg/kg/day. In general toxicology studies, changes in the ovary, including hyperplasia, an increase in the incidence of ovarian cysts, and a decrease in corpora lutea were observed with variable frequency in mice, rats, and dogs at doses that ranged from 3 to 20 times the human dose on a mg/m 2 basis.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Bone Effects Advise patients that exemestane lowers the level of estrogen in the body. This may lead to reduction in bone mineral density (BMD) over time. The lower the BMD, the greater the risk of osteoporosis and fracture [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Other Estrogen-Containing Agents Advise patients that they should not take estrogen-containing agents while they are taking exemestane as these could interfere with its pharmacologic action [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Use in Premenopausal Women Advise patients that exemestane is not for use for the treatment of breast cancer in premenopausal women [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential that exposure during pregnancy or within 1 month prior to conception can result in fetal harm. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception while taking exemestane and for 1 month after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with exemestane and for 1 month after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ].

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [See USP Controlled Room Temperature].