اگزناتید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله اگزناتید مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.1) هرگز یک قلم تزریق اگزناتید را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد. (5.2) هیپوگلیسمی با استفاده همزمان از ترشح کننده های انسولین یا انسولین: بیمارانی که از ترشحات انسولین یا انسولین استفاده می کنند ممکن است خطر هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید را افزایش دهند. کاهش دوز ترشح کننده های انسولین یا انسولین ممکن است ضروری باشد. (5.3) آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. (5.4) عوارض جانبی شدید گوارشی: استفاده از آن با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید. اگزناتید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود. (5.5) ایمنی زایی: بیماران ممکن است آنتی بادی هایی برای اگزناتید ایجاد کنند. در صورت بدتر شدن کنترل قند خون یا عدم دستیابی به کنترل گلیسمی هدف، درمان جایگزین ضد دیابت را در نظر بگیرید. (5.6) حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم) گزارش شده است. مصرف اگزناتاید را قطع کنید و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشید. (5.7) ترومبوسیتوپنی با واسطه ایمنی ناشی از دارو: خونریزی جدی که ممکن است کشنده باشد گزارش شده است. فورا مصرف اگزناتید را قطع کنید و از قرار گرفتن مجدد در معرض اگزناتید خودداری کنید. (5.8) بیماری حاد کیسه صفرا: در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه یا کوله سیستیت، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود. (5.9) آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند و تحت اعمال جراحی یا روش‌های انتخابی قرار می‌گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا رویه های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.10)

5.1 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1)، از جمله اگزناتید مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. پس از شروع اگزناتید، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت حاد که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، اگزناتید را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.2 هرگز یک قلم تزریق اگزناتید را بین بیماران به اشتراک نگذارید. اشتراک گذاری قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.3 هیپوگلیسمی با استفاده همزمان از ترشح کننده های انسولین یا انسولین بیمارانی که اگزناتید را در ترکیب با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر افزایش هیپوگلیسمی از جمله هیپوگلیسمی شدید باشند [به عوارض جانبی (6) و تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر ترشحات انسولین تجویز شده همزمان) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.4 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیه، در برخی موارد نیاز به همودیالیز، در بیماران تحت درمان با آگونیست‌های گیرنده GLP-1، اگزناتید گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به اگزناتید گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در زمان شروع دوز و افزایش اگزناتید، کنترل کنید. اگزناتید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی توصیه نمی شود و در بیماران پیوند کلیه باید با احتیاط استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله اگزناتید، با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. اگزناتید در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.6 ایمنی زایی بیماران ممکن است پس از درمان با اگزناتید، آنتی بادی هایی علیه اگزناتید ایجاد کنند. سطح آنتی بادی در 90 درصد افراد در مطالعات 30 هفته ای، 24 هفته ای و 16 هفته ای کنترل شده با دارونما و مطالعه 30 هفته ای اکسناتید با کنترل مقایسه ای اندازه گیری شد. در 3٪، 4٪، 1٪ و 1٪ از این بیماران به ترتیب، تشکیل آنتی بادی با یک پاسخ گلیسمی ضعیف همراه بود. در صورت بدتر شدن کنترل قند خون یا عدم دستیابی به کنترل هدفمند گلیسمی، درمان ضد دیابتی جایگزین باید در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 حساسیت مفرط گزارش‌هایی پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با اگزناتید گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، بیمار باید اگزناتید و سایر داروهای مشکوک را قطع کند و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشد. بیماران دارای سابقه آنافیلاکسی یا آنژیوادم را با یک آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر برای واکنش های آلرژیک مطلع و تحت نظر قرار دهید، زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنافیلاکسی با اگزناتید هستند [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.8 ترومبوسیتوپنی ناشی از دارو خونریزی جدی، که ممکن است کشنده باشد، از ترومبوسیتوپنی ناشی از سیستم ایمنی ناشی از دارو در شرایط پس از بازاریابی با استفاده از اگزناتید گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی ناشی از دارو یک واکنش با واسطه ایمنی است که دارای آنتی بادی های ضد پلاکتی وابسته به اگزناتید است. در حضور اگزناتید، این آنتی بادی ها باعث تخریب پلاکت می شوند. در صورت مشکوک شدن به ترومبوسیتوپنی ناشی از دارو، بلافاصله مصرف اگزناتید را قطع کنید و بیمار را مجدداً در معرض اگزناتید قرار ندهید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.9 بیماری حاد کیسه صفرا حوادث حاد بیماری کیسه صفرا مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت در آزمایشات آگونیست گیرنده GLP-1 و پس از بازاریابی گزارش شده است. در یک مطالعه بالینی با اگزناتید، 1.9٪ از بیماران تحت درمان با exenatide و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، یک رویداد حاد بیماری کیسه صفرا، مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت را گزارش کردند. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.10 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق Exenatide تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری پس از بازاریابی از آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 دریافت می‌کنند، تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و علی‌رغم رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند، گزارش شده است. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که اگزناتید مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت اگزناتید می‌تواند باعث کاهش بروز محتویات معده باقی‌مانده شود. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف اگزناتید، قبل از انجام هر گونه جراحی یا عمل برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: پانکراتیت حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هرگز یک قلم Exenatide را بین بیماران به اشتراک نگذارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی با استفاده همزمان از داروهای ترشح کننده انسولین یا انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی Injupleetionedney (5.3) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] عوارض جانبی شدید گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] ایمنی زایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ] حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] ترومبوسیتوپنی ناشی از دارو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] بیماری های حاد پیش از کیسه صفرا 5. آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین (≥ 5٪) و رخ می دهد در آزمایشات بالینی بیشتر از دارونما: تهوع، هیپوگلیسمی، استفراغ، اسهال، احساس بی قراری، سرگیجه، سردرد، سوء هاضمه، یبوست، آستنی. حالت تهوع معمولاً با گذشت زمان کاهش می یابد. (5.3، 6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. هیپوگلیسمی جدول 1 بروز و میزان هیپوگلیسمی با اگزناتید را در شش کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 1: بروز (%) و میزان هیپوگلیسمی زمانی که اگزناتید به‌عنوان تک‌تراپی یا با درمان همزمان ضد دیابت در شش کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما مورد استفاده قرار گرفت. میزان (قسمت ها/سال بیمار) 0.03 0.21 0.52 % شدید 0.0 % 0.0 % 0.0 % با متفورمین (30 هفته) N 113 110 113 % به طور کلی 5.3% 4.5% 5.3% میزان (اپیزودها/سال بیمار) 0.12 0.13 0.12 % شدید 0.0% 0.0% 0.0% با سولفونیل اوره (30 هفته) N 123 125 129 % به طور کلی 3.3% 14.4% بیمار (3.7% بیماران 14.4%) 0.07 0.64 1.61 % شدید 0.0 % 0.0 % 0.0 % با متفورمین و سولفونیل اوره (30 هفته) N 247 245 241 % به طور کلی 12.6 % 19.2 % 27.8 % نرخ (قسمت 8-8 سال) 0.7-8 درصد شدید 0.0% 0.4% 0.0% با تیازولیدین دیون (16 هفته) N 112 ارزیابی نشده 121 % به طور کلی 7.1% ارزیابی نشده است 10.7% میزان (قسمت ها/سال بیمار) 0.56 ارزیابی نشده 0.98% شدید 0.0% ارزیابی نشده 0.0% با انسولین گلارژین با یا بدون متفورمین و یا بدون متفورمین وئدین N 122 ارزیابی نشده 137 % به طور کلی 29.5% ارزیابی نشده 24.8% میزان (قسمت ها/سال بیمار) 1.58 ارزیابی نشده 1.61% شدید 0.8% ارزیابی نشده 0.0% * A در صورتی که بیمار علائم هیپوگلیسمی را با یا بدون مقدار گلوکز خون مطابق با هیپوگلیسمی گزارش کرده باشد، دوره هیپوگلیسمی ثبت شد. هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی با علائمی مطابق با هیپوگلیسمی که به کمک شخص دیگری نیاز دارد و با مقدار ثبت شده قند خون کمتر از mg/dL 54 یا بهبودی سریع پس از درمان هیپوگلیسمی مرتبط است، تعریف شد. † هنگامی که اگزناتید همراه با انسولین گلارژین شروع شد، دوز انسولین گلارژین در بیماران با HbA 1c ≤ 8.0% 20% کاهش یافت تا خطر هیپوگلیسمی به حداقل برسد. برای الگوریتم تیتراسیون دوز انسولین به جدول 10 مراجعه کنید. N = تعداد افراد قصد درمان در هر گروه درمانی. آنتی بادی های ایمنی زایی در 90 درصد افراد در مطالعات 30 هفته ای، 24 هفته ای و 16 هفته ای اگزناتید ارزیابی شد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 30 هفته‌ای اگزناتید افزودنی به متفورمین و/یا سولفونیل اوره، آنتی‌بادی‌ها در فواصل 2 تا 6 هفته‌ای ارزیابی شدند. میانگین تیتر آنتی بادی در هفته 6 به اوج خود رسید و تا هفته 30 به میزان 55 درصد کاهش یافت. سیصد و شصت بیمار (38٪) آنتی بادی با تیتر پایین (< 625) به اگزناتید در 30 هفته داشتند. سطح کنترل قند خون (HbA 1c) در این بیماران به طور کلی با سطح مشاهده شده در 534 بیمار (56٪) بدون تیتر آنتی بادی قابل مقایسه بود. 59 بیمار دیگر (6٪) در هفته 30 دارای تیتر آنتی بادی بالاتر (625 ≥) بودند. از این بیماران، 32 (3٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی ضعیف به اگزناتید داشتند. 27 نفر باقیمانده (3 درصد به طور کلی) پاسخ گلیسمی قابل مقایسه با بیماران بدون آنتی بادی داشتند. در کارآزمایی 16 هفته ای اگزناتید افزودنی به تیازولیدین دیون ها، با یا بدون متفورمین، 36 بیمار (31 درصد) در هفته 16 دارای تیتر پایین آنتی بادی علیه اگزناتید بودند. سطح کنترل قند خون در این بیماران به طور کلی با سطح مشاهده شده در 69 بیمار (60٪) بدون تیتر آنتی بادی قابل مقایسه بود. 10 بیمار دیگر (9٪) در هفته 16 تیتر آنتی بادی بالاتری داشتند. از این بیماران، 4 (4٪) پاسخ گلیسمی ضعیف به اگزناتید داشتند. 6 نفر باقی مانده (5٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی قابل مقایسه با بیماران بدون آنتی بادی داشتند. در کارآزمایی 24 هفته ای اگزناتید که به عنوان تک درمانی استفاده شد، 40 بیمار (28 درصد) در هفته 24 دارای تیتر پایین آنتی بادی علیه اگزناتید بودند. سطح کنترل قند خون در این بیماران به طور کلی با سطح مشاهده شده در 101 بیمار (70٪) بدون تیتر آنتی بادی قابل مقایسه بود. 3 بیمار دیگر (2%) در هفته 24 دارای تیتر آنتی بادی بالاتری بودند. از این بیماران، 1 (1٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی ضعیف به اگزناتید داشتند. 2 باقی مانده (1٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی قابل مقایسه با بیماران بدون آنتی بادی داشتند. در کارآزمایی 30 هفته ای اکسناتید کنترل شده با دارونما که در ترکیب با انسولین گلارژین استفاده شد، آنتی بادی های اگزناتید ارزیابی نشدند. در کارآزمایی 30 هفته ای کنترل شده با مقایسه اگزناتید که در ترکیب با انسولین گلارژین و متفورمین استفاده شد، 60 بیمار (20٪) در 30 هفتگی آنتی بادی با تیتر پایین نسبت به اگزناتید داشتند. سطح کنترل قند خون در این بیماران به طور کلی با سطح مشاهده شده در 234 بیمار (77٪) بدون تیتر آنتی بادی قابل مقایسه بود. 10 بیمار دیگر (3٪) در 30 هفته آنتی بادی های تیتر بالاتری داشتند. از این بیماران، 2 (1٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی ضعیف به اگزناتید داشتند. 8 باقیمانده (3٪ به طور کلی) پاسخ گلیسمی قابل مقایسه با بیماران بدون آنتی بادی داشتند. دویست و ده بیمار دارای آنتی بادی برای اگزناتید در کارآزمایی‌های بالینی اگزناتید برای حضور آنتی‌بادی‌های واکنش متقاطع به GLP-1 و/یا گلوکاگون مورد آزمایش قرار گرفتند. هیچ آنتی بادی واکنش متقاطع اورژانس درمان در سراسر طیف تیترها مشاهده نشد. سایر عوارض جانبی مونوتراپی برای مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد اگزناتید که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، جدول 2 واکنش های جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) را که با بروز ≥ 2% رخ می دهد و در بیماران تحت درمان با اگزناتید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 2: درمان-عوارض جانبی اضطراری ≥ 2% بروز با اگزناتید مورد استفاده به عنوان مونوتراپی (به استثنای هیپوگلیسمی) * تک درمانی پلاسبو BID N=77% همه Exenatide BID N=155% تهوع 0 8 استفراغ 0 4 سوء هاضمه 0 4 اختلالات گوارشی 0 . BID = دو بار در روز. عوارض جانبی در ≥ 1.0٪ تا <2.0٪ از بیمارانی که اگزناتید دریافت می کردند گزارش شده و بیشتر از دارونما گزارش شده است شامل کاهش اشتها، اسهال و سرگیجه. شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده مرتبط با اگزناتید، حالت تهوع، به صورت وابسته به دوز رخ داد. دو نفر از 155 بیمار تحت درمان با اگزناتید به دلیل عوارض جانبی سردرد و حالت تهوع کنار رفتند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل عوارض جانبی کناره گیری نکردند. سنگ کلیه و کوله سیستیت در یک مطالعه بالینی با اگزناتید، 1.9٪ از بیماران تحت درمان با exenatide و 1.4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، یک رویداد حاد بیماری کیسه صفرا، مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت را گزارش کردند. درمان ترکیبی مکمل متفورمین و/یا سولفونیل اوره در سه کارآزمایی کنترل شده 30 هفته ای اگزناتید افزودنی متفورمین و/یا سولفونیل اوره، واکنش های جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) با بروز ≥ 2% و بروز بیشتر در بیمارانی که با اکسناتید- پلاسبودرمان درمان می شوند، بیشتر می شوند. جدول 3: درمان-عوارض جانبی اضطراری ≥ 2% بروز و بروز بیشتر با اگزناتید درمان استفاده شده با متفورمین و/یا سولفونیل اوره (به استثنای هیپوگلیسمی) * دارونما BID N=483 % همه Exenatide BID N=963 % تهوع 18 341 تهوع عصبانیت 4 9 سرگیجه 6 9 سردرد 6 9 سوء هاضمه 3 6 استنی 2 4 بیماری ریفلاکس معده به مری 1 3 هیپرهیدروزیس 1 3 * در سه کارآزمایی های بالینی 30 هفته ای کنترل شده با دارونما. BID = دو بار در روز. عوارض جانبی در ≥ 1.0٪ تا <2.0٪ از بیمارانی که اگزناتید دریافت می کردند گزارش شده و بیشتر از دارونما گزارش شده است شامل کاهش اشتها. تهوع شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده بود و به صورت وابسته به دوز رخ داد. با ادامه درمان، فرکانس و شدت آن با گذشت زمان در اکثر بیمارانی که در ابتدا تهوع داشتند کاهش یافت. بیمارانی که در مطالعات طولانی مدت با برچسب باز و بدون کنترل در هفته 52 انجام شده بودند، هیچ نوع واکنش جانبی جدیدی را نسبت به موارد مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده 30 هفته ای گزارش نکردند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع مصرف برای بیماران تحت درمان با اگزناتید شد، تهوع (3٪ از بیماران) و استفراغ (1٪) بود. برای بیماران تحت درمان با دارونما، کمتر از 1٪ به دلیل تهوع و هیچ به دلیل استفراغ کنار رفتند. افزودنی به تیازولیدین دیون با یا بدون متفورمین برای مطالعه 16 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد اکسناتید افزودنی به تیازولیدین دیون، با یا بدون متفورمین، جدول 4 عوارض جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) را با بروز ≥ 2% و بیشتر از بیماران با مصرف بیش از 2% خلاصه می کند. بیماران تحت درمان با دارونما جدول 4: درمان-عوارض جانبی اضطراری ≥ 2% بروز با اگزناتید مورد استفاده با تیازولیدین دیون (TZD)، با یا بدون متفورمین (MET) (به استثنای هیپوگلیسمی) * با دارونما TZD یا TZD/MET N=112% همه Exenatide 15% Namiting 10% سوء هاضمه 1 7 اسهال 3 6 بیماری رفلاکس معده به مری 0 3 * در یک کارآزمایی بالینی 16 هفته ای کنترل شده با دارونما. BID = دو بار در روز. عوارض جانبی در ≥ 1.0٪ تا <2.0٪ از بیمارانی که اگزناتید دریافت می کردند گزارش شده و بیشتر از دارونما گزارش شده است شامل کاهش اشتها. لرز (4=n) و واکنش محل تزریق (2=n) فقط در بیماران تحت درمان با اگزناتید رخ داد. دو بیمار که واکنش محل تزریق را گزارش کردند، دارای تیتر بالایی از آنتی بادی به اگزناتید بودند. دو عارضه جانبی جدی (درد قفسه سینه و پنومونیت با حساسیت مزمن) در بازوی اگزناتید گزارش شد. هیچ عارضه جانبی جدی در گروه دارونما گزارش نشد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی منجر به قطع مصرف برای بیماران تحت درمان با اگزناتید تهوع (9٪) و استفراغ (5٪) بود. برای بیماران تحت درمان با دارونما، کمتر از 1٪ به دلیل حالت تهوع کنار کشیدند. افزودنی به انسولین گلارژین با یا بدون متفورمین و/یا تیازولیدین دیون (کنترل شده با دارونما) برای مطالعه 30 هفته ای اگزناتید کنترل شده با دارونما به عنوان افزودنی به انسولین گلارژین با یا بدون داروهای ضد قند خون خوراکی، جدول 5 به طور خلاصه نشان می دهد که واکنش هیپوگلیسمی به طور خلاصه رخ می دهد. ≥ 2% و در بیماران تحت درمان با اگزناتید بیشتر رخ می دهد با بیماران تحت درمان با دارونما جدول 5: درمان-عوارض جانبی اضطراری ≥ 2% بروز با اگزناتید مورد استفاده با انسولین گلارژین با یا بدون داروهای ضد قند خون خوراکی (به استثنای هیپوگلیسمی) * با انسولین گلارژین پلاسبو N=122% همه Exenatide BID N=137% 418تهوع تهوع 18 سردرد 4 14 یبوست 2 10 سوء هاضمه 2 7 استنی 1 5 اتساع شکم 1 4 کاهش اشتها 0 3 نفخ شکم 1 2 بیماری رفلاکس معده 1 2 * در یک کارآزمایی بالینی 30 هفته ای کنترل شده با دارونما. BID = دو بار در روز. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده منجر به قطع مصرف برای بیماران تحت درمان با اگزناتید تهوع (5.1٪) و استفراغ (2.9٪) بود. هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل تهوع یا استفراغ کنار کشیدند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید اگزناتید یا سایر فرمولاسیون های اگزناتید گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون: ترومبوسیتوپنی ناشی از دارو تداخلات دارویی: نسبت نرمال شده بین المللی (INR) با مصرف همزمان وارفارین که گاهی با خونریزی همراه است افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ و/یا اسهال که منجر به کم آبی بدن می شود. اتساع شکم، درد شکم، نعوظ، یبوست، نفخ، ایلئوس، پانکراتیت حاد، پانکراتیت هموراژیک و نکروزان که گاهی منجر به مرگ، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع می شود. کبد صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه که نیاز به کوله سیستکتومی دارد. حساسیت مفرط: واکنش های محل تزریق، خارش عمومی و/یا کهیر، راش ماکولا یا پاپولار، آنژیوادم، واکنش آنافیلاکتیک. نورولوژیک: دیسگوزی. خواب آلودگی، دیسستزی. ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است. کلیه: تغییر عملکرد کلیه، از جمله افزایش کراتینین سرم، نارسایی کلیوی، بدتر شدن نارسایی مزمن کلیوی یا نارسایی حاد کلیه (گاهی نیاز به همودیالیز)، پیوند کلیه و اختلال عملکرد پیوند کلیه. پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی.

بارداری: در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر را برای جنین توجیه کند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با اگزناتید در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض اگزناتید در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. اگزناتید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مطالعات تولید مثل حیوانی افزایش پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی ناشی از قرار گرفتن در معرض اگزناتید در دوران بارداری و شیردهی را در ارتباط با اثرات مادری مشخص کرد. در موش ها، اگزناتید تجویز شده در دوران بارداری و شیردهی باعث افزایش مرگ و میر نوزادان در مواجهه سیستمیک 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان ناشی از حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 20 میکروگرم در روز برای اگزناتید شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت پیش از بارداری با HbA 1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c > 10 بین 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی در مطالعات ارزیابی تولید مثل و رشد در موش ها و خرگوش های باردار، به حیوانات مادری اگزناتید، ماده فعال در تزریق اگزناتید، با تزریق زیر جلدی دو بار در روز تجویز شد. در موش‌های باردار که 6، 68، 460 یا 760 میکروگرم بر کیلوگرم در روز اگزناتید در طول اندام‌زایی جنین دریافت کردند، تغییرات اسکلتی مرتبط با کند شدن رشد جنین، از جمله تغییر در تعداد جفت‌های دنده یا محل استخوان‌بندی مهره‌ها، و دنده‌های موج‌دار در 760 میکروگرم در روز و میزان سمیت در مادر مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک 390 برابر قرار گرفتن در معرض انسان ناشی از MRHD اگزناتید بر اساس مقایسه AUC. در خرگوش‌های حامله که 2/0، 2، 22، 156 یا 260 میکروگرم بر کیلوگرم در روز اگزناتید در طول اندام‌زایی جنین داده شد، استخوان‌سازی نامنظم اسکلتی جنینی با دوز 2 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، دوزی که بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک Mcg/kg/روز تا 12-زمان قرار گرفتن در معرض MHDEX انسان را نشان می‌دهد. مقایسه AUC در موش‌های مادری که 6، 68 یا 760 میکروگرم بر کیلوگرم در روز اگزناتید از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی دریافت کردند، افزایش تعداد مرگ و میر نوزادان در روزهای 2 تا 4 پس از زایمان در موش‌هایی مشاهده شد که Mcg/kg/day 6 Mcg/kg در روز دریافت کردند، دوزی که باعث قرار گرفتن در معرض سیستم HD-R در انسان می‌شود. اگزناتید بر اساس مقایسه AUC.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اگزناتید در شیر انسان، اثرات اگزناتید بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات اگزناتید بر تولید شیر وجود ندارد. اگزناتید در شیر موش های شیرده وجود داشت. با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اگزناتید و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از اگزناتید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در موش‌های شیرده که دو بار در روز اگزناتید تزریق می‌شد، غلظت اگزناتید در شیر تا 2.5 درصد غلظت پلاسمای مادر بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اگزناتید در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی اگزناتید در یک مطالعه تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که بر روی 120 بیمار کودک (78 بیمار اگزناتید و 42 دارونما دریافت کردند) در سنین 10 تا 17 سال مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد، نشان داده نشد.

8.5 مصرف سالمندان تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران بین 22 تا 73 سال نشان می دهد که سن بر خواص فارماکوکینتیک اگزناتید تأثیری ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Exenatide در 282 بیمار 65 سال یا بیشتر و در 16 بیمار 75 سال یا بیشتر مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز در سالمندان بر اساس عملکرد کلیه باید دقت شود.

8.6 نارسایی کلیوی Exenatide برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی یا نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود و در بیماران پیوند کلیه باید با احتیاط استفاده شود. در بیماران مبتلا به مرحله نهایی بیماری کلیوی که دیالیز می‌شوند، دوزهای منفرد اگزناتید 5 میکروگرم به دلیل عوارض جانبی گوارشی به خوبی تحمل نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی در بیماران با تشخیص نارسایی حاد یا مزمن کبدی انجام نشده است. از آنجایی که اگزناتید عمدتاً توسط کلیه پاک می شود، انتظار نمی رود که اختلال عملکرد کبدی بر غلظت خونی اگزناتید تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل اینکرتین ها، مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1)، ترشح انسولین وابسته به گلوکز را افزایش می دهند و سایر اثرات ضد هیپرگلیسمی را پس از آزاد شدن در گردش خون از روده نشان می دهند. اگزناتید یک آگونیست گیرنده GLP-1 است که ترشح انسولین وابسته به گلوکز را توسط سلول های بتا پانکراس افزایش می دهد، ترشح گلوکاگون را به طور نامناسبی سرکوب می کند و تخلیه معده را کند می کند. توالی اسید آمینه اگزناتید تا حدی با GLP-1 انسانی همپوشانی دارد. Exenatide نشان داده شده است که گیرنده GLP-1 انسانی را در شرایط آزمایشگاهی متصل و فعال می کند. این امر منجر به افزایش سنتز وابسته به گلوکز انسولین و ترشح in vivo انسولین از سلول‌های بتای پانکراس با مکانیسم‌های مربوط به AMP حلقوی و/یا سایر مسیرهای سیگنال‌دهی داخل سلولی می‌شود. Exenatide با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 از طریق اقداماتی که در زیر توضیح داده شده است، کنترل قند خون را بهبود می بخشد.

12.2 فارماکودینامیک ترشح انسولین وابسته به گلوکز Exenatide دارای اثرات حاد بر پاسخگویی سلولهای بتا پانکراس به گلوکز است که منجر به آزادسازی انسولین عمدتاً در حضور غلظت‌های گلوکز بالا می‌شود. این ترشح انسولین با کاهش غلظت گلوکز خون و نزدیک شدن به اوگلیسمی کاهش می یابد. با این حال، اگزناتید پاسخ طبیعی گلوکاگون به هیپوگلیسمی را مختل نمی کند. پاسخ انسولین مرحله اول در افراد سالم، ترشح قوی انسولین در 10 دقیقه اول پس از تزریق داخل وریدی (IV) گلوکز رخ ​​می دهد. این ترشح که به عنوان "پاسخ انسولین مرحله اول" شناخته می شود، مشخصاً در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 وجود ندارد. از دست دادن پاسخ انسولین مرحله اول یک نقص اولیه سلول بتا در دیابت نوع 2 است. تجویز اگزناتید در غلظت های پلاسمایی درمانی پاسخ انسولین فاز اول را به بولوس IV گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بازگرداند (شکل 1). هم ترشح انسولین فاز اول و هم ترشح انسولین فاز دوم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با اگزناتید در مقایسه با سالین به طور قابل توجهی افزایش یافت (001/0p< برای هر دو). شکل 1: میانگین (+SEM) میزان ترشح انسولین در هنگام انفوزیون اگزناتید یا سالین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و در حین تزریق سالین در افراد سالم ترشح گلوکاگون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اگزناتید ترشح گلوکاگون را تعدیل می کند و غلظت گلوکاگون سرم را در دوره هایپرگلیسمی کاهش می دهد. غلظت پایین گلوکاگون منجر به کاهش برون ده گلوکز کبدی و کاهش تقاضای انسولین می شود. تخلیه معده Exenatide تخلیه معده را کند می کند و در نتیجه سرعت ظاهر شدن گلوکز حاصل از غذا در گردش خون را کاهش می دهد. مصرف غذا در حیوانات و انسان ها نشان داده شده است که تجویز اگزناتید باعث کاهش مصرف غذا می شود. گلوکز پس از غذا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اگزناتید غلظت گلوکز پلاسما پس از غذا را کاهش می دهد (شکل 2). شکل 2: میانگین (+SEM) غلظت گلوکز پلاسما پس از غذا در روز 1 درمان با اگزناتید a در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با متفورمین، سولفونیل اوره یا هر دو (N = 54) گلوکز ناشتا در یک مطالعه متقاطع تک دوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش قند خون، و به دنبال آن، کاهش قند خون ناشتا اگزناتید غلظت گلوکز پلاسما با اگزناتید در مقایسه با دارونما به طور قابل توجهی کاهش یافت (شکل 3). شکل 3: میانگین (+SEM) غلظت سرمی انسولین و گلوکز پلاسما پس از تزریق یکباره اگزناتید a یا دارونما در بیماران ناشتا مبتلا به دیابت نوع 2 (12=N) الکتروفیزیولوژی قلب اثر اگزناتید 10 میکروگرم به صورت زیر جلدی، کنترل شده و بینابینی در محل QT فعال انجام شد. (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) مطالعه متقاطع کامل QTc در 62 فرد سالم. در این مطالعه با توانایی اثبات شده برای تشخیص اثرات کوچک، حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با پایه، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین، اگزناتید (10 میکروگرم تک دوز) با افزایش معنی دار بالینی فاصله QTc ارتباطی نداشت. 10 10 10 12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز SC در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اگزناتید در 2.1 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. میانگین اوج غلظت اگزناتید (Cmax) 211 pg/mL و میانگین سطح کلی زیر منحنی تمرکز زمان (AUC 0-inf) 1036 pg بود.

• h/mL following SC administration of a 10-mcg dose of exenatide. Exenatide exposure (AUC) increased proportionally over the therapeutic dose range of 5 mcg to 10 mcg. The C max values increased less than proportionally over the same range. Similar exposure is achieved with SC administration of exenatide in the abdomen, thigh, or upper arm. Distribution The mean apparent volume of distribution of exenatide following SC administration of a single-dose of exenatide is 28.3 L. Metabolism and Elimination Nonclinical studies have shown that exenatide is predominantly eliminated by glomerular filtration with subsequent proteolytic degradation. The mean apparent clearance of exenatide in humans is 9.1 L/hour and the mean terminal half-life is 2.4 hours. These pharmacokinetic characteristics of exenatide are independent of the dose. In most individuals, exenatide concentrations are measurable for approximately 10 hours post-dose. Drug Interactions Acetaminophen When 1,000 mg acetaminophen elixir was given with 10 mcg exenatide (0 hour) and 1 hour, 2 hours and 4 hours after exenatide injection, acetaminophen AUCs were decreased by 21%, 23%, 24% and 14%, respectively; C max was decreased by 37%, 56%, 54% and 41%, respectively; T max was increased from 0.6 hour in the control period to 0.9 hour, 4.2 hours, 3.3 hours and 1.6 hours, respectively. Acetaminophen AUC, C max and T max were not significantly changed when acetaminophen was given 1 hour before exenatide injection. Digoxin Administration of repeated doses of exenatide (10 mcg BID) 30 minutes before oral digoxin (0.25 mg once daily) decreased the C max of digoxin by 17% and delayed the T max of digoxin by approximately 2.5 hours; however, the overall steady-state pharmacokinetic exposure (e.g., AUC) of digoxin was not changed. Lovastatin Administration of exenatide (10 mcg BID) 30 minutes before a single oral dose of lovastatin (40 mg) decreased the AUC and C max of lovastatin by approximately 40% and 28%, respectively, and delayed the T max by about 4 hours compared with lovastatin administered alone. In the 30-week controlled clinical trials of exenatide, the use of exenatide in patients already receiving HMG CoA reductase inhibitors was not associated with consistent changes in lipid profiles compared to baseline. Lisinopril In patients with mild to moderate hypertension stabilized on lisinopril (5 mg/day to 20 mg/day), exenatide (10 mcg BID) did not alter steady-state C max or AUC of lisinopril. Lisinopril steady-state T max was delayed by 2 hours. There were no changes in 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure. Oral Contraceptives The effect of exenatide (10 mcg BID) on single and on multiple-doses of a combination oral contraceptive (30 mcg ethinyl estradiol plus 150 mcg levonorgestrel) was studied in healthy female subjects. Repeated daily doses of the oral contraceptive (OC) given 30 minutes after exenatide administration decreased the C max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 45% and 27%, respectively and delayed the T max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 3.0 hours and 3.5 hours, respectively, as compared to the oral contraceptive administered alone. Administration of repeated daily doses of the OC one hour prior to exenatide administration decreased the mean C max of ethinyl estradiol by 15% but the mean C max of levonorgestrel was not significantly changed as compared to when the OC was given alone. Exenatide did not alter the mean trough concentrations of levonorgestrel after repeated daily dosing of the oral contraceptive for both regimens. However, the mean trough concentration of ethinyl estradiol was increased by 20% when the OC was administered 30 minutes after exenatide administration injection as compared to when the OC was given alone. The effect of exenatide on OC pharmacokinetics is confounded by the possible food effect on OC in this study. Therefore, OC products should be administered at least one hour prior to exenatide injection. Warfarin Administration of warfarin (25 mg) 35 minutes after repeated doses of exenatide (5 mcg BID on Days 1 to 2 and 10 mcg BID on Days 3 to 9) in healthy volunteers delayed warfarin T max by approximately 2 hours. No clinically relevant effects on C max or AUC of S - and R -enantiomers of warfarin were observed. Exenatide did not significantly alter the pharmacodynamic properties (e.g., international normalized ratio) of warfarin [see Drug Interactions (7) ] . Specific Populations Patients with Renal Impairment Pharmacokinetics of exenatide was studied in subjects with normal, mild, or moderate renal impairment and subjects with end-stage renal disease. In subjects with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30 mL/min to 80 mL/min), exenatide exposure was similar to that of subjects with normal renal function. However, in subjects with end-stage renal disease receiving dialysis, mean exenatide exposure increased by 3.37-fold compared to that of subjects with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment No pharmacokinetic study has been performed in patients with a diagnosis of acute or chronic hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Age Population pharmacokinetic analysis of patients ranging from 22 to 73 years of age suggests that age does not influence the pharmacokinetic properties of exenatide [see Use in Specific Population (8.5) ] . Male and Female Patients Population pharmacokinetic analysis of male and female patients suggests that gender does not influence the distribution and elimination of exenatide. Racial or Ethnic Groups Population pharmacokinetic analysis of samples from White, Hispanic or Latino ethnicity, Asian and Black or African American patients suggests that race has no significant influence on the pharmacokinetics of exenatide. Body Mass Index Population pharmacokinetic analysis of patients with body mass indices (BMI) ≥ 30 kg/m 2 and < 30 kg/m 2 suggests that BMI has no significant effect on the pharmacokinetics of exenatide.

Absorption Following SC administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches median peak plasma concentrations in 2.1 hours. The mean peak exenatide concentration (C max ) was 211 pg/mL and overall mean area under the time-concentration curve (AUC 0-inf ) was 1,036 pg

• h/mL following SC administration of a 10-mcg dose of exenatide. Exenatide exposure (AUC) increased proportionally over the therapeutic dose range of 5 mcg to 10 mcg. The C max values increased less than proportionally over the same range. Similar exposure is achieved with SC administration of exenatide in the abdomen, thigh, or upper arm. Distribution The mean apparent volume of distribution of exenatide following SC administration of a single-dose of exenatide is 28.3 L. Metabolism and Elimination Nonclinical studies have shown that exenatide is predominantly eliminated by glomerular filtration with subsequent proteolytic degradation. The mean apparent clearance of exenatide in humans is 9.1 L/hour and the mean terminal half-life is 2.4 hours. These pharmacokinetic characteristics of exenatide are independent of the dose. In most individuals, exenatide concentrations are measurable for approximately 10 hours post-dose. Drug Interactions Acetaminophen When 1,000 mg acetaminophen elixir was given with 10 mcg exenatide (0 hour) and 1 hour, 2 hours and 4 hours after exenatide injection, acetaminophen AUCs were decreased by 21%, 23%, 24% and 14%, respectively; C max was decreased by 37%, 56%, 54% and 41%, respectively; T max was increased from 0.6 hour in the control period to 0.9 hour, 4.2 hours, 3.3 hours and 1.6 hours, respectively. Acetaminophen AUC, C max and T max were not significantly changed when acetaminophen was given 1 hour before exenatide injection. Digoxin Administration of repeated doses of exenatide (10 mcg BID) 30 minutes before oral digoxin (0.25 mg once daily) decreased the C max of digoxin by 17% and delayed the T max of digoxin by approximately 2.5 hours; however, the overall steady-state pharmacokinetic exposure (e.g., AUC) of digoxin was not changed. Lovastatin Administration of exenatide (10 mcg BID) 30 minutes before a single oral dose of lovastatin (40 mg) decreased the AUC and C max of lovastatin by approximately 40% and 28%, respectively, and delayed the T max by about 4 hours compared with lovastatin administered alone. In the 30-week controlled clinical trials of exenatide, the use of exenatide in patients already receiving HMG CoA reductase inhibitors was not associated with consistent changes in lipid profiles compared to baseline. Lisinopril In patients with mild to moderate hypertension stabilized on lisinopril (5 mg/day to 20 mg/day), exenatide (10 mcg BID) did not alter steady-state C max or AUC of lisinopril. Lisinopril steady-state T max was delayed by 2 hours. There were no changes in 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure. Oral Contraceptives The effect of exenatide (10 mcg BID) on single and on multiple-doses of a combination oral contraceptive (30 mcg ethinyl estradiol plus 150 mcg levonorgestrel) was studied in healthy female subjects. Repeated daily doses of the oral contraceptive (OC) given 30 minutes after exenatide administration decreased the C max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 45% and 27%, respectively and delayed the T max of ethinyl estradiol and levonorgestrel by 3.0 hours and 3.5 hours, respectively, as compared to the oral contraceptive administered alone. Administration of repeated daily doses of the OC one hour prior to exenatide administration decreased the mean C max of ethinyl estradiol by 15% but the mean C max of levonorgestrel was not significantly changed as compared to when the OC was given alone. Exenatide did not alter the mean trough concentrations of levonorgestrel after repeated daily dosing of the oral contraceptive for both regimens. However, the mean trough concentration of ethinyl estradiol was increased by 20% when the OC was administered 30 minutes after exenatide administration injection as compared to when the OC was given alone. The effect of exenatide on OC pharmacokinetics is confounded by the possible food effect on OC in this study. Therefore, OC products should be administered at least one hour prior to exenatide injection. Warfarin Administration of warfarin (25 mg) 35 minutes after repeated doses of exenatide (5 mcg BID on Days 1 to 2 and 10 mcg BID on Days 3 to 9) in healthy volunteers delayed warfarin T max by approximately 2 hours. No clinically relevant effects on C max or AUC of S - and R -enantiomers of warfarin were observed. Exenatide did not significantly alter the pharmacodynamic properties (e.g., international normalized ratio) of warfarin [see Drug Interactions (7) ] . Specific Populations Patients with Renal Impairment Pharmacokinetics of exenatide was studied in subjects with normal, mild, or moderate renal impairment and subjects with end-stage renal disease. In subjects with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30 mL/min to 80 mL/min), exenatide exposure was similar to that of subjects with normal renal function. However, in subjects with end-stage renal disease receiving dialysis, mean exenatide exposure increased by 3.37-fold compared to that of subjects with normal renal function [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment No pharmacokinetic study has been performed in patients with a diagnosis of acute or chronic hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Age Population pharmacokinetic analysis of patients ranging from 22 to 73 years of age suggests that age does not influence the pharmacokinetic properties of exenatide [see Use in Specific Population (8.5) ] . Male and Female Patients Population pharmacokinetic analysis of male and female patients suggests that gender does not influence the distribution and elimination of exenatide. Racial or Ethnic Groups Population pharmacokinetic analysis of samples from White, Hispanic or Latino ethnicity, Asian and Black or African American patients suggests that race has no significant influence on the pharmacokinetics of exenatide. Body Mass Index Population pharmacokinetic analysis of patients with body mass indices (BMI) ≥ 30 kg/m 2 and < 30 kg/m 2 suggests that BMI has no significant effect on the pharmacokinetics of exenatide.