ازتیمیب و سیمواستاتین

• محدوده دوز 10 mg/10 mg/day تا mg/40 mg/day 10 است. (2.1)
• دوز شروع معمول توصیه شده 10 میلی گرم در 10 میلی گرم یا 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز است. (2.1)
• با توجه به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، استفاده از دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین باید در بیمارانی که ازتیمیب و قرص های سیمواستاتین 10 میلی گرم در 80 میلی گرم به طور مزمن (به عنوان مثال، برای 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهد سمیت عضلانی مصرف کرده اند، محدود شود. (2.2)
• بیمارانی که در حال حاضر دوز 10 میلی گرم/80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین را تحمل می کنند و باید با داروی متقابلی که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است شروع شود، باید به یک رژیم جایگزین استاتین یا مبتنی بر استاتین با پتانسیل کمتری برای تداخل دارویی تغییر دهند. (2.2)
• با توجه به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه با دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، بیمارانی که قادر به دستیابی به هدف LDL-C خود با استفاده از دوز 10 میلی گرم در 40 میلی گرم ازتیمیب و سیمواستاتین نیستند، نباید به جای 80 میلی گرم ازتیمیب و قرص های سیمواستاتین، تیتر شود. درمان(های) کاهش دهنده LDL-C که LDL-C بیشتری را فراهم می کند پایین آوردن (2.2)
• دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید ≥ 2 ساعت قبل یا ≥ 4 ساعت پس از تجویز داروی جداکننده اسید صفراوی انجام شود. ( 2.3 , 7.5 )

2.1 دوز توصیه شده محدوده دوز معمول 10 mg/10 mg/day تا mg/40 mg/day 10 است. دوز شروع معمول توصیه شده 10 میلی گرم/10 میلی گرم در روز یا 10 میلی گرم/20 میلی گرم در روز است. قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید به صورت تک دوز روزانه در شب، همراه یا بدون غذا مصرف شوند. بیمارانی که نیاز به کاهش بیشتر LDL-C (بیش از 55%) دارند، ممکن است در غیاب نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) با 10 میلی گرم در 40 میلی گرم در روز شروع شود. پس از شروع یا تیتراسیون قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین، سطح لیپید ممکن است پس از 2 هفته یا بیشتر آنالیز شود و در صورت نیاز دوز تنظیم شود.

2.2 دوز محدود 10 میلی گرم در 80 میلی گرم به دلیل افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، به ویژه در طول سال اول درمان، استفاده از دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین باید در بیمارانی که ازتیمیب و 10 mg/g/80 قرص مزمن ازتیمیب و 10 mg/g/80 سیمواستاتین مصرف کرده اند محدود شود. یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی [ هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] را ببینید. بیمارانی که در حال حاضر دوز 10 میلی گرم/80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین را تحمل می کنند و باید با داروی متقابلی که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است شروع شود، باید به یک رژیم جایگزین استاتین یا مبتنی بر استاتین با پتانسیل کمتری برای تداخل دارویی تغییر دهند. با توجه به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه با دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، بیمارانی که قادر به دستیابی به هدف LDL-C خود با استفاده از دوز 10 میلی گرم در 40 میلی گرم ازتیمیب و سیمواستاتین نیستند، نباید به جای 80 میلی گرم ازتیمیب و قرص های سیمواستاتین، تیتر شود. درمان(های) کاهش دهنده LDL-C که LDL-C بیشتری را فراهم می کند پایین آوردن

2.3 مصرف همزمان با سایر داروها بیمارانی که وراپامیل، دیلتیازم یا دروندارون مصرف می کنند

• دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین نباید از mg/10 mg/day 10 تجاوز کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیمارانی که آمیودارون، آملودیپین یا رانولازین مصرف می کنند
• دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین نباید از 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز تجاوز کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیمارانی که از داروهای تسکین دهنده اسید صفراوی استفاده می کنند
• دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید بیشتر یا مساوی 2 ساعت قبل یا بیشتر یا مساوی 4 ساعت پس از تجویز داروی تسکین دهنده اسید صفراوی انجام شود [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید.

2.4 بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت قرص ازتیمیب و سیمواستاتین 10 میلی گرم/40 میلی گرم در روز در شب است [به دوز و نحوه تجویز، دوز محدود 10 میلی گرم در 80 میلی گرم مراجعه کنید. قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین باید به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده چربی (مانند آفرزیس LDL) در این بیماران یا در صورت در دسترس نبودن چنین درمان هایی استفاده شوند. قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین با استفاده همزمان از لومیتاپید تقریباً دو برابر می شود. بنابراین، در صورت شروع لومیتاپید، دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید 50 درصد کاهش یابد. دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین نباید از 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز (یا 10 میلی گرم در 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قبلاً سیمواستاتین 80 میلی گرم در روز مزمن مصرف کرده اند، به عنوان مثال، به مدت 12 ماه یا بیشتر، بدون شواهدی از سمیت عضلانی) در حین مصرف لومیتاپید بیشتر نباشد.

2.5 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی/بیماری مزمن کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (GFR تخمین زده شده بیش از یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، هیچ تنظیم دوز لازم نیست. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز در شب است. در چنین بیمارانی، دوزهای بالاتر باید با احتیاط و نظارت دقیق استفاده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی ( 12.3 ) ].

2.6 بیماران سالمند هیچ تنظیم دوز در بیماران سالمند لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران باید در مورد افزایش خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم، آگاه شوند. (5.1) باید به بیماران توصیه شود که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح و/یا مداوم را به سرعت گزارش کنند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی باید فوراً مصرف قرص ازتیمیب و سیمواستاتین قطع شود. (5.1). اثرات ماهیچه های اسکلتی (مانند میوپاتی و رابدومیولیز): خطرات با دوزهای بالاتر و مصرف همزمان برخی داروها افزایش می یابد. عوامل مستعد کننده شامل سن بالا (65≥)، جنسیت زن، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. موارد نادری از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری گزارش شده است. (4، 5.1، 8.5، 8.6). میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. (5.2). ناهنجاری های آنزیم کبدی: افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان و مطابق با علائم بالینی پس از آن، آزمایشات آنزیم های کبدی را بررسی کنید. (5.3)

5.1 میوپاتی/رابدومیولیز سیمواستاتین گاهی اوقات باعث میوپاتی می شود که به صورت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی با کراتین کیناز بیش از ده برابر حد بالای طبیعی (ULN) ظاهر می شود. میوپاتی گاهی اوقات به شکل رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری است و مرگ و میر نادری رخ داده است. خطر میوپاتی افزایش سطح پلاسمایی سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید است. عوامل مستعد کننده میوپاتی شامل سن بالا (65 سال ≥)، جنسیت زن، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. بیماران چینی ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به میوپاتی باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید] خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، وابسته به دوز است. در یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی که در آن 41413 بیمار با سیمواستاتین درمان شدند، 24747 (تقریباً 60%) از آنها در مطالعات با میانگین پیگیری حداقل 4 سال ثبت نام کردند، بروز میوپاتی تقریباً 0.03٪ و 0.08٪ به ترتیب در 20 و 4 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی با 80 میلی گرم (0.61٪) به طور نامتناسبی بیشتر از میزان مشاهده شده در دوزهای پایین بود. در این کارآزمایی‌ها، بیماران به‌دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از فرآورده‌های دارویی متقابل کنار گذاشته شدند. در یک کارآزمایی بالینی که در آن 12064 بیمار با سابقه انفارکتوس میوکارد تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند (میانگین پیگیری 6.7 سال)، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد با کراتین کیناز سرم [CK] > 10 برابر بالای 8 میلی‌گرم در روز در بیماران حدود 9 درصد بالای حد نرمال بود. در مقایسه با 0.02٪ برای بیمارانی که 20 میلی گرم در روز دریافت می کنند. بروز رابدومیولیز (که به عنوان میوپاتی با CK> 40 برابر ULN تعریف می شود) در بیمارانی که 80 میلی گرم در روز دریافت می کردند، تقریباً 0.4٪ بود در مقایسه با 0٪ برای بیمارانی که 20 میلی گرم در روز دریافت می کردند. بروز میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در طول سال اول بالاترین میزان بود و سپس در طول سال های بعدی درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. در این کارآزمایی، بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از محصولات دارویی متقابل حذف شدند. خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در بیمارانی که سیمواستاتین 80 میلی گرمی دریافت می کنند، در مقایسه با سایر درمان های استاتینی با اثربخشی مشابه یا بیشتر در کاهش LDL-C و در مقایسه با دوزهای پایین تر سیمواستاتین بیشتر است. بنابراین، دوز 10 میلی گرم در 80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین باید فقط در بیمارانی استفاده شود که قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین 10 میلی گرم در 80 میلی گرم را به طور مزمن (به عنوان مثال، برای 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی مصرف کرده اند [به دوز و تجویز، دوز محدود 2 میلی گرم برای 10 مراجعه کنید. با این حال، اگر بیمار که در حال حاضر دوز 10 میلی گرم/80 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین را تحمل می کند، نیاز به شروع داروی متقابلی داشته باشد که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است، آن بیمار باید به یک رژیم جایگزین استاتین یا مبتنی بر استاتین با پتانسیل کمتری برای تداخل دارویی تغییر دهد. بیماران باید از افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، آگاه شوند و هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به سرعت گزارش کنند. در صورت بروز علائم، درمان باید فوراً قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. در مطالعه محافظت از قلب و کلیه (SHARP)، 9270 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی برای دریافت قرص ازتیمیب و سیمواستاتین 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز (4650 = n) یا دارونما (n = 4620) اختصاص داده شدند. در طی یک دوره پیگیری متوسط 4.9 سال، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد با کراتین کیناز سرم [CK] > 10 برابر حد بالای نرمال [ULN]) برای ازتیمیب و سیمواستاتین و 0.1 درصد برای کاهش اسیدپاشی myyosisyoba: با CK > 40 برابر ULN) برای ازتیمیب و سیمواستاتین 0.09٪ و برای دارونما 0.02٪ بود. در تجربه پس از بازاریابی با ازتیمیب، مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز گزارش شده است. اکثر بیمارانی که دچار رابدومیولیز شدند قبل از شروع ازتیمیب از استاتین استفاده می کردند. با این حال، رابدومیولیز با تک درمانی ازتیمیب و با افزودن ازتیمیب به عواملی که با افزایش خطر رابدومیولیز مرتبط هستند، مانند مشتقات اسید فیبریک گزارش شده است. در صورت مصرف همزمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین و فنوفیبرات، هر دو باید فوراً در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی قطع شوند. تمام بیمارانی که درمان را با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین شروع می‌کنند یا دوز ازتیمیب و سیمواستاتین در آنها افزایش می‌یابد، باید در مورد خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، آگاه شوند و به آنها گفته شود که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را فوراً گزارش دهند، به‌ویژه اگر با کسالت یا تب و علائم عضلانی همراه باشد. قرص ازتیمیب و سیمواستاتین. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید فوراً قطع شود. در بیشتر موارد، علائم عضلانی و افزایش CK با قطع فوری درمان با سیمواستاتین برطرف شد. ممکن است در بیمارانی که درمان با قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین را شروع می‌کنند یا دوز آنها افزایش می‌یابد، تعیین CK دوره‌ای در نظر گرفته شود، اما هیچ اطمینانی وجود ندارد که چنین نظارتی از میوپاتی جلوگیری کند. بسیاری از بیمارانی که در درمان با سیمواستاتین دچار رابدومیولیز شده‌اند، سابقه پزشکی پیچیده‌ای داشتند، از جمله نارسایی کلیوی که معمولاً در نتیجه دیابت شیرین طولانی‌مدت است. چنین بیمارانی که قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین مصرف می‌کنند، مستحق نظارت دقیق‌تر هستند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص میوپاتی یا مشکوک شدن به میوپاتی، باید درمان با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین قطع شود. درمان قرص ازتیمییب و سیمواستاتین نیز باید به طور موقت در هر بیماری که یک بیماری حاد یا جدی را تجربه می کند که مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز است، به عنوان مثال، سپسیس، متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده تداخلات دارویی خطر میوپاتی و رابدومیولیز با افزایش سطوح پلاسمایی سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید افزایش می یابد. سیمواستاتین توسط ایزوفرم 3A4 سیتوکروم P450 متابولیزه می شود. داروهای خاصی که این مسیر متابولیک را مهار می کنند می توانند سطح پلاسمایی سیمواستاتین را افزایش دهند و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهند. اینها عبارتند از: ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول، آنتی بیوتیک های ماکرولید اریترومایسین و کلاریترومایسین، و آنتی بیوتیک کتولید تلیترومایسین، مهارکننده های پروتئاز HIV، بوسپروویر، تلاپرویر، داروی ضد افسردگی نفازودون، ژوبیسیستات، گرافیستات، فارماکولوژی ( 12.3 ) ]. ترکیب این داروها با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین منع مصرف دارد. اگر درمان کوتاه‌مدت با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 اجتناب‌ناپذیر است، درمان با قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. استفاده ترکیبی از قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با جمفیبروزیل، سیکلوسپورین یا دانازول منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1 و 7.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز فنوفیبرات ها همراه با قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین باید احتیاط کرد، زیرا این داروها در صورت تجویز به تنهایی می توانند باعث میوپاتی شوند و در صورت مصرف همزمان آنها خطر افزایش می یابد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2، 7.7)]. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیمواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. فواید مصرف ترکیبی قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با داروهای زیر باید به دقت در برابر خطرات احتمالی ترکیبات سنجیده شود: سایر داروهای کاهش دهنده چربی (فنوفیبرات، ≥ 1 گرم در روز نیاسین، یا برای بیماران مبتلا به HoFH، لومیتاپید)، آمیودارون، دروندارون، وراپامیل، دیلتیازم، آملودیپین، یا رانولازین [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخل دارویی] (7.3). مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده است. [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مواردی از رابدومیولیز با قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین همراه با داپتومایسین گزارش شده است. در بیمارانی که داپتومایسین مصرف می کنند، قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین را به طور موقت معلق کنید [به تداخلات دارویی (7.10) مراجعه کنید]. توصیه های تجویزی برای عوامل متقابل در جدول 1 خلاصه شده است [همچنین به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4)، تداخلات دارویی (7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 1: تداخلات دارویی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی/رابدومیولیز. منع مصرف با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول وریکونازول اریترومایسین کلاریترومایسین تلیترومایسین مهارکننده های پروتئاز HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodone Cobicistat محصولات حاوی Gemfibrozil CyclosporineDanaz، توصیه می شود برای بیماران چینی Ni قرص ازتیمیب و سیمواستاتین وراپامیل از 10 میلی گرم در 10 میلی گرم تجاوز نکنید قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، روزانه دیلتیازم دروندارون آمیودارون از 10 میلی گرم/20 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین تجاوز نکنید، روزانه آملودیپین رانولازین لومیتاپید برای بیماران مبتلا به HoFH، از قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، 10 میلی گرم/20 میلی گرم دالیتیمی سین و 10 میلی گرم تمپتیمی سین تجاوز نکنید. قرص سیمواستاتین آب گریپ فروت اجتناب از آب گریپ فروت 1 برای بیماران مبتلا به HoFH که 80 میلی گرم سیمواستاتین را به طور مزمن (مثلاً به مدت 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی مصرف کرده اید، هنگام مصرف لومیتاپید از قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین، 10 میلی گرم در 40 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. 5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم که علیرغم قطع درمان با استاتین باقی می ماند. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع استاتین های مختلف، خطر IMNM را با دقت در نظر بگیرید. اگر درمان با یک استاتین متفاوت شروع شد، علائم و نشانه های IMNM را بررسی کنید.

5.3 آنزیم های کبدی در سه کارآزمایی 12 هفته ای کنترل شده با دارونما، بروز افزایش متوالی (≥3 X ULN) در ترانس آمینازهای سرم به طور کلی 1.7٪ برای بیماران تحت درمان با ازتیمیب و قرص سیمواستاتین بود و به نظر می رسید که با دوز و با بروز 6٪ و بروز قرص در بیماران درمان شده باشد. 10/80. در اکستنشن‌های طولانی‌مدت (48 هفته‌ای) کنترل‌شده، که شامل بیماران تازه‌درمان‌شده و درمان‌شده قبلی می‌شد، بروز افزایش متوالی (≥3 X ULN) در ترانس آمینازهای سرم به طور کلی 1.8 درصد و برای بیماران تحت درمان با ازتیمیب و قرص سیمواستاتین 10/80 3.6 درصد بود. این افزایش در ترانس آمینازها عموماً بدون علامت بود، با کلستاز همراه نبود و پس از قطع درمان یا با ادامه درمان به حالت اولیه بازگشت. در SHARP، 9270 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی برای دریافت قرص ازتیمیب و سیمواستاتین 10/20 میلی گرم روزانه (4650=n) یا دارونما (4620=n) اختصاص داده شدند. در طول یک دوره پیگیری متوسط ​​4.9 ساله، بروز افزایش متوالی ترانس آمینازها (> 3 X ULN) برای ازتیمیب و قرص سیمواستاتین 0.7٪ و برای دارونما 0.6٪ بود. توصیه می شود قبل از شروع درمان با ازتیمیب و قرص سیمواستاتین و پس از آن در صورت اندیکاسیون بالینی، آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله سیمواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر آسیب جدی کبد با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی در طول درمان با ازتیمیب و قرص سیمواستاتین رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، قرص ezetimibe و سیمواستاتین را مجدداً شروع نکنید. توجه داشته باشید که ALT ممکن است از ماهیچه ساطع شود، بنابراین افزایش ALT با CK ممکن است نشان دهنده میوپاتی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص ezetimibe و سیمواستاتین باید در بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی در گذشته دارند با احتیاط مصرف شود. بیماری های فعال کبدی یا افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمینازها، موارد منع مصرف ازتیمیب و قرص سیمواستاتین هستند.

5.4 عملکرد غدد درون ریز افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز، از جمله سیمواستاتین گزارش شده است.

[به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ] تداخلات دارویی قرص Ezetimibe و سیمواستاتین مرتبط با افزایش خطر میوپاتی/رابدومیولیز مهارکننده های CYP3A4 (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، مهارکننده های پروتئاز HIV، بوسپرویر، تلاپرویر، نفازودون، فرآورده های حاوی کوبی سیستات، جمفیبروزیل، سیکلوسپورین، دانازول منع مصرف با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین نیاسین (≥1 گرم در روز) برای بیماران چینی، مصرف قرص ازتیمیب و سیمواستاتین وراپامیل، دیلتیازم، mg110mg/drondarone و 10 mg/day10 توصیه نمی شود. قرص، روزانه آمیودارون، آملودیپین، رانولازین از 10 میلی گرم در 20 میلی گرم تجاوز نکنید. قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، روزانه لومیتاپید برای بیماران مبتلا به HoFH، از 10 میلی گرم/20 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین تجاوز نکنید. برای بیماران مبتلا به HoFH که 80 میلی گرم سیمواستاتین را به طور مزمن (به عنوان مثال، برای 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی مصرف کرده اند، هنگام مصرف لومیتاپید از 10 میلی گرم در 40 میلی گرم ازتیمیب و قرص سیمواستاتین تجاوز نکنید.

• داروهای ضد انعقاد کومارین: سیمواستاتین INR را طولانی می کند. قبل از شروع قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین به INR پایدار دست یابید. INR را به طور مکرر تا زمانی که با شروع یا تغییر درمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین پایدار شود، کنترل کنید. (7.8)
• کلستیرامین: این ترکیب باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ازتیمیب می شود. ( 2.3 , 7.5 )
• سایر داروهای کاهنده چربی: مصرف همراه با فنوفیبرات ها یا دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین خطر عوارض جانبی عضله اسکلتی را افزایش می دهد. هنگام تجویز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید احتیاط کرد. (5.1، 7.2، 7.4)
• فنوفیبرات ها: ترکیبی از آنها باعث افزایش قرار گرفتن در معرض ازتیمیب می شود. اگر در بیمارانی که ازتیمیب و فنوفیبرات دریافت می کنند مشکوک به کول لیتیاز باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود و درمان جایگزین برای کاهش چربی باید در نظر گرفته شود. (7.2، 7.7، 12.3)

7.1 مهارکننده‌های قوی CYP3A4، سیکلوسپورین یا دانازول مهارکننده‌های قوی CYP3A4: خطر ابتلا به میوپاتی با کاهش حذف جزء سیمواستاتین قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین افزایش می‌یابد. از این رو، هنگامی که قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین همراه با مهارکننده‌های CYP3A4 (به عنوان مثال، همانطور که در زیر ذکر شده است) استفاده می‌شوند، افزایش سطح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز، خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می‌دهد، به‌ویژه با دوزهای بالاتر ازتیمیب و قرص‌های واراستاتین. ) و فارماکولوژی بالینی ( 12.3 ) ]. استفاده همزمان از داروهایی که دارای اثر مهاری قوی بر روی CYP3A4 هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر درمان با ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین یا تلیترومایسین اجتناب ناپذیر است، درمان با ازتیمیب و قرص سیمواستاتین باید در طول دوره درمان به حالت تعلیق درآید. سیکلوسپورین یا دانازول: خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا دانازول افزایش می یابد. بنابراین، مصرف همزمان این داروها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 داروهای کاهنده چربی که می‌توانند باعث میوپاتی شوند در صورت مصرف جمفیبروزیل: با قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. فنوفیبرات ها (به عنوان مثال فنوفیبرات و فنوفیبریک اسید): هنگام تجویز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید].

7.3 آمیودارون، دروندارون، رانولازین یا مسدود کننده های کانال کلسیم خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با تجویز همزمان آمیودارون، دروندارون، رانولازین، یا مسدود کننده های کانال کلسیم مانند وراپامیل، دیلتیازم یا آملودیپین افزایش می یابد. اقدامات احتیاطی (5.1) و جدول 6 در فارماکولوژی بالینی (12.3)].

7.4 نیاسین مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده است. خطر میوپاتی در بیماران چینی بیشتر است. در یک کارآزمایی بالینی (متوسط ​​پیگیری 3.9 سال) که شامل بیماران در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی و با سطوح LDL-C به خوبی کنترل شده روی سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز با یا بدون ازتیمیب 10 میلی گرم در روز بود، هیچ سود افزایشی بر پیامدهای قلبی عروقی با افزودن 1 دوز لیپید در روز (≥ g/day) وجود نداشت. مصرف همزمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین در بیماران چینی توصیه نمی شود. مشخص نیست که آیا این خطر در مورد سایر بیماران آسیایی نیز صدق می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید].

7.5 کلستیرامین مصرف همزمان کلستیرامین میانگین AUC کل ازتیمیب را تقریباً 55 درصد کاهش داد. کاهش تدریجی LDL-C ناشی از افزودن قرص ازتیمیب و سیمواستاتین به کلستیرامین ممکن است با این تداخل کاهش یابد.

7.6 دیگوکسین در یک مطالعه، تجویز همزمان دیگوکسین با سیمواستاتین منجر به افزایش جزئی در غلظت دیگوکسین پلاسما شد. بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند باید در زمان شروع مصرف قرص ازتیمیب و سیمواستاتین به طور مناسب تحت نظر باشند.

7.7 فنوفیبرات ها (به عنوان مثال، فنوفیبرات و اسید فنوفیبریک) ایمنی و اثربخشی قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین تجویز شده با فیبرات ثابت نشده است. از آنجا که مشخص شده است که خطر ابتلا به میوپاتی در طول درمان با مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز با تجویز همزمان فنوفیبرات‌ها افزایش می‌یابد، قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین باید با احتیاط مصرف شوند. فنوفیبرات ها ممکن است دفع کلسترول را در صفرا افزایش داده و منجر به سنگ کلیه شود. در یک مطالعه پیش بالینی در سگ ها، ازتیمیب باعث افزایش کلسترول در صفرا در کیسه صفرا شد [به سم شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات (13.2) مراجعه کنید. اگر در بیمارانی که قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین و فنوفیبرات دریافت می‌کنند، مشکوک به سنگ‌لیتیاز باشد، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می‌شود و درمان جایگزین کاهش چربی باید در نظر گرفته شود [به برچسب محصول برای فنوفیبرات و فنوفیبریک اسید مراجعه کنید].

7.8 داروهای ضد انعقاد کومارین سیمواستاتین 20 تا 40 میلی گرم در روز اثر ضد انعقادهای کومارینی را به طور متوسطی تقویت کرد: زمان پروترومبین که به عنوان نسبت عادی بین المللی (INR) گزارش شده است، از پایه 1.7 به 1.8 و از 2.6 به 3.4 در یک بیمار مبتلا به هیپرکلولترمیک و در یک مطالعه با کلسترول بالا و نرمال افزایش یافته است. به ترتیب. با سایر استاتین ها، خونریزی واضح بالینی و/یا افزایش زمان پروترومبین در تعداد کمی از بیمارانی که همزمان داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می کنند، گزارش شده است. در چنین بیمارانی، زمان پروترومبین باید قبل از شروع مصرف قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین و به اندازه کافی در طول درمان اولیه تعیین شود تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین رخ نمی دهد. هنگامی که زمان پروترومبین پایدار ثبت شد، می توان زمان پروترومبین را در فواصل زمانی که معمولاً برای بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می کنند توصیه می شود، بررسی کرد. در صورت تغییر یا قطع دوز قرص ازتیمیب و سیمواستاتین، همان روش باید تکرار شود. درمان با سیمواستاتین با خونریزی یا تغییرات در زمان پروترومبین در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف نمی کنند، همراه نبوده است. تجویز همزمان ازتیمیب (10 میلی گرم یک بار در روز) تأثیر معنی داری بر فراهمی زیستی وارفارین و زمان پروترومبین در مطالعه 12 مرد بالغ سالم نداشت. گزارش‌های پس از فروش در مورد افزایش INR در بیمارانی که ازتیمیب به وارفارین اضافه کرده بودند، گزارش شده است. بیشتر این بیماران از داروهای دیگر نیز استفاده می کردند. اثر قرص ازتیمیب و سیمواستاتین بر زمان پروترومبین مورد مطالعه قرار نگرفته است.

7.9 کلشیسین مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیمواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد.

7.10 دپتومایسین مواردی از رابدومیولیز با قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین همراه با داپتومایسین گزارش شده است. هر دو قرص ازتیمیب و سیمواستاتین و داپتومایسین در صورت مصرف به تنهایی می توانند باعث میوپاتی و رابدومیولیز شوند و خطر میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان افزایش یابد. در بیمارانی که داپتومایسین مصرف می کنند، قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین را به طور موقت معلق کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.10 دپتومایسین مواردی از رابدومیولیز با قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین همراه با داپتومایسین گزارش شده است. هر دو قرص ازتیمیب و سیمواستاتین و داپتومایسین در صورت مصرف به تنهایی می توانند باعث میوپاتی و رابدومیولیز شوند و خطر میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان افزایش یابد. در بیمارانی که داپتومایسین مصرف می کنند، قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین را به طور موقت معلق کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• رابدومیولیز و میوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های آنزیم های کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شایع (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) در آزمایشات بالینی: سردرد، افزایش ALT، میالژی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و اسهال. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی قرص Ezetimibe و Simvastatin از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما قرص ازتیمیب و سیمواستاتین روی 1420 بیمار (محدوده سنی 20 تا 83 سال، 52 درصد زن، 87 درصد قفقازی‌ها، 3 درصد سیاه‌پوستان، 5 درصد اسپانیایی‌ها، 3 درصد آسیایی‌ها) با میانگین طول مدت درمان 27 هفته، 5 درصد از بیماران در قرص قرص دریافت می‌کنند. دارونما به دلیل عوارض جانبی قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی در گروه تحت درمان با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین که منجر به قطع درمان شد و با سرعتی بیشتر از دارونما رخ داد، عبارت بودند از:

• افزایش ALT (0.9٪)
• میالژی (0.6%)
• افزایش AST (0.4٪)
• کمردرد (0.4%) شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) در کارآزمایی های بالینی کنترل شده عبارت بودند از: سردرد (5.8%)، افزایش ALT (3.7%)، میالژی (3.6%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (3.6%) و اسهال (2.8%). قرص Ezetimibe و سیمواستاتین از نظر ایمنی در بیش از 10189 بیمار در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته اند. جدول 2 فراوانی عوارض جانبی بالینی گزارش شده در ≥ 2% از بیماران تحت درمان با قرص ازتیمیب و سیمواستاتین (تعداد = 1420) و با شیوع بیشتر از دارونما، بدون توجه به ارزیابی علیت، از چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما را خلاصه می کند. جدول 2 1 عوارض جانبی بالینی که در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با قرص Ezetimibe و سیمواستاتین و با بروز بیشتر از دارونما رخ می دهد، صرف نظر از علت، دارونما Ezetimibe 10 میلی گرم سیمواستاتین 2 Ezetimibe 2 Ezetimibe و Simdyvastatin ٪ (% Class) واکنش n = 371 n = 302 n = 1234 n = 1420 بدن به طور کلی - اختلالات عمومی سردرد 5.4 6.0 5.9 5.8 اختلالات دستگاه گوارش اسهال 2.2 5.0 3.7 2.8 عفونت ها و آلودگی ها آنفولانزا 0.8 1.0 1.9 2.3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2.7 5.0 5.0 3.6 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند 3.2. اندام 1.3 3.0 2.0 2.3 1. شامل دو مطالعه ترکیبی کنترل شده با دارونما که در آن مواد فعال معادل قرص ازتیمیب و سیمواستاتین به طور همزمان تجویز شد و دو مطالعه کنترل شده با دارونما که در آن قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین تجویز شد. 2 . همه دوزها مطالعه محافظت از قلب و کلیه در SHARP، 9270 بیمار به قرص‌های ازتیمیب و سیمواستاتین 10 میلی‌گرم در 20 میلی‌گرم در روز (4650=n) یا دارونما (4620=n) برای یک دوره پیگیری متوسط ​​4.9 سال اختصاص داده شدند. نسبت بیمارانی که به طور دائم درمان مطالعه را به دلیل یک عارضه نامطلوب یا نتیجه غیرطبیعی ایمنی قطع کردند، 10.4 درصد در مقابل بود. 9.8 درصد در بین بیماران به ترتیب به ازتیمیب و سیمواستاتین و دارونما اختصاص یافتند. در مقایسه موارد تخصیص یافته به ازتیمیب و سیمواستاتین در مقابل دارونما، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف یا درد غیرقابل توضیح عضلانی با CK سرم > 10 برابر ULN) 0.2٪ در مقابل 0.1٪ و بروز رابدومیولیز (با 4 برابر myoCK) بود. به ترتیب 0.09٪ در مقابل 0.02٪. افزایش متوالی ترانس آمینازها (> 3 X ULN) به ترتیب در 0.7٪ در مقابل 0.6٪ رخ داده است. از بیماران در مورد بروز درد یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح در هر بازدید مطالعه پرسیده شد: 21.5% در مقابل 20.9% بیماران به ترتیب علائم عضلانی را در گروه ازتیمیب و سیمواستاتین و دارونما گزارش کردند. سرطان در طول کارآزمایی در 9.4٪ در مقابل تشخیص داده شد. 5/9 درصد بیماران به ترتیب ازتیمیب و سیمواستاتین و دارونما را دریافت کردند. ازتیمیب سایر عوارض جانبی گزارش شده با ازتیمیب در مطالعات کنترل شده با دارونما، بدون توجه به ارزیابی علت: اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی. عفونت ها و آلودگی ها: سینوزیت. بدن به طور کلی - اختلالات عمومی: خستگی. سیمواستاتین در یک کارآزمایی بالینی که در آن 12064 بیمار با سابقه انفارکتوس میوکارد تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند (میانگین پیگیری 6.7 سال)، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد همراه با کراتین کیناز سرم) در بیماران حدوداً 10 برابر بیشتر از حد نرمال کراتین کیناز [CK] در روز 10 برابر بود [CK] بیش از حد نرمال در روز 0.9٪ در مقایسه با 0.02٪ برای بیمارانی که 20 میلی گرم در روز دریافت می کنند. بروز رابدومیولیز (که به عنوان میوپاتی با CK> 40 برابر ULN تعریف می شود) در بیمارانی که 80 میلی گرم در روز دریافت می کردند، تقریباً 0.4٪ بود در مقایسه با 0٪ برای بیمارانی که 20 میلی گرم در روز دریافت می کردند. بروز میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در طول سال اول بالاترین میزان بود و سپس در طول سال های بعدی درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. در این کارآزمایی، بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از محصولات دارویی متقابل حذف شدند. سایر عوارض جانبی گزارش شده با سیمواستاتین در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما، بدون در نظر گرفتن ارزیابی علیت: اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی. اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه؛ اختلالات گوارشی: درد شکم، یبوست، سوء هاضمه، نفخ، ورم معده. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اگزما، بثورات پوستی. اختلالات غدد درون ریز: دیابت شیرین؛ عفونت ها و آلودگی ها: برونشیت، سینوزیت، عفونت های دستگاه ادراری. بدن به طور کلی - اختلالات عمومی: آستنی، ادم / تورم. اختلالات روانی: بی خوابی. آزمایشات آزمایشگاهی افزایش مداوم و مداوم ترانس آمینازهای سرم کبدی مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. افزایش آلکالین فسفاتاز و γ-گلوتامیل ترانس پپتیداز گزارش شده است. حدود 5 درصد از بیمارانی که سیمواستاتین مصرف می کردند، در یک یا چند مورد، سطح CK را 3 یا بیشتر برابر مقدار طبیعی افزایش دادند. این به بخش غیر قلبی CK نسبت داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش‌های زیر داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در تجربه پس از بازاریابی برای قرص ازتیمیب و سیمواستاتین یا ازتیمیب یا سیمواستاتین گزارش شده است: خارش. آلوپسی؛ اریتم مولتی فرم؛ انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی پوست/غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن). سرگیجه؛ گرفتگی عضلات؛ میالژی؛ آرترالژی؛ پانکراتیت؛ پارستزی نوروپاتی محیطی؛ استفراغ؛ حالت تهوع؛ کم خونی؛ اختلال در نعوظ؛ بیماری بینابینی ریه؛ میوپاتی/رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هپاتیت/یرقان؛ نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده؛ افسردگی؛ کللیتیازیس؛ کوله سیستیت؛ ترومبوسیتوپنی؛ افزایش ترانس آمینازهای کبدی؛ افزایش کراتین فسفوکیناز گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر گزارش شده است. علاوه بر این، به ندرت یک سندرم حساسیت آشکار گزارش شده است که شامل یک یا چند مورد از ویژگی های زیر باشد: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت، واسکولیت، پورپورا، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ANA مثبت، افزایش ESR، ائوزینوفیلی، آرتریت، فتوهای مفاصل، آرترالژیانس لرز، گرگرفتگی، ضعف، تنگی نفس، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم، از جمله سندرم استیونز-جانسون. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند.

• نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید: دوزهای بیش از 10 میلی گرم در 20 میلی گرم در روز باید با احتیاط و نظارت دقیق استفاده شود (2.5، 8.6). بیماران چینی: ممکن است در معرض خطر ابتلا به میوپاتی باشند. نظارت مناسب (5.1، 8.8)

8.1 اثرات تروتوژن بارداری حاملگی رده X. [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4). ] قرص Ezetimibe و Simvastatin قرص Ezetimibe و سیمواستاتین در زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند منع مصرف دارد. داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری هیچ فایده ای ندارند، زیرا کلسترول و مشتقات کلسترول برای رشد طبیعی جنین مورد نیاز هستند. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتایج دراز مدت درمان اولیه هیپرکلسترولمی داشته باشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد مصرف قرص ازتیمیب و سیمواستاتین در دوران بارداری وجود ندارد. با این حال، گزارش های نادری از ناهنجاری های مادرزادی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض استاتین ها قرار دارند، وجود دارد. مطالعات تولید مثل حیوانی سیمواستاتین در موش‌ها و خرگوش‌ها شواهدی از تراتوژنیسیته نشان نداد. کلسترول و تری گلیسیرید سرم در طول بارداری طبیعی افزایش می یابد و کلسترول یا مشتقات کلسترول برای رشد جنین ضروری هستند. از آنجایی که استاتین‌ها مانند سیمواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول، ازتیمیب و قرص‌های سیمواستاتین می‌شوند، ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. در صورت استفاده از قرص ازتیمیب و سیمواستاتین در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطر احتمالی برای جنین آگاه کرد. به زنان بالقوه باروری که برای اختلالات لیپیدی نیاز به درمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین دارند، باید توصیه شود که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. برای زنانی که قصد باردار شدن دارند، باید مصرف قرص ازتیمیب و سیمواستاتین را قطع کنند. در صورت وقوع حاملگی، قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید فورا قطع شود. Ezetimibe در مطالعات خوراکی (گاواژ) رشد جنین و جنین ازتیمیب که در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی انجام شد، شواهدی از اثرات کشنده جنینی در دوزهای مورد آزمایش (250، 500، 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) وجود نداشت. در موش‌ها، افزایش یافته‌های اسکلتی جنینی (جفت دنده‌های اضافی قفسه سینه، مرکز مهره‌های گردنی بدون استخوان، دنده‌های کوتاه شده) با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 10 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC کل 24-0 ساعت) مشاهده شد. در خرگوش های تحت درمان با ازتیمیب، افزایش بروز دنده های اضافی قفسه سینه در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (150 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 10 میلی گرم در روز بر اساس AUC 0-24 ساعت برای کل ازتیمیب) مشاهده شد. هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها دوزهای خوراکی متعددی دریافت کردند، ازتیمیب از جفت عبور کرد. مطالعات دوز چندگانه ازتیمیب همراه با استاتین ها در موش ها و خرگوش ها در طول اندام زایی منجر به قرار گرفتن در معرض بیشتر ازتیمیب و استاتین می شود. یافته های باروری در دوزهای کمتر در درمان همزمان در مقایسه با تک درمانی رخ می دهد. سیمواستاتین سیمواستاتین در موش‌ها یا خرگوش‌ها در دوزهای (به ترتیب 25، 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) که بر اساس سطح میلی‌گرم بر مترمربع، 3 برابر بیشتر از انسان قرار گرفت، تراتوژن نداشت. با این حال، در مطالعات با یکی دیگر از استاتین‌های مرتبط با ساختار، ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و موش‌ها مشاهده شد. گزارش های نادری از ناهنجاری های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با استاتین ها وجود دارد. در یک بررسی 1 از تقریباً 100 بارداری آینده نگر در زنانی که در معرض سیمواستاتین یا سایر استاتین های مرتبط با ساختار قرار داشتند، بروز ناهنجاری های مادرزادی، سقط جنین خود به خود و مرگ و میر جنینی/ مرده زایی از آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بیشتر نبود. تعداد موارد فقط برای حذف 3 تا 4 برابر افزایش ناهنجاری های مادرزادی نسبت به بروز پس زمینه کافی است. در 89 درصد از حاملگی‌های بعدی، درمان دارویی قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که حاملگی مشخص شد، قطع شد. 1 Manson، J.M.، Freyssinges، C.، Ducrocq، M.B.، Stephenson، W.P.، نظارت پس از بازاریابی از قرار گرفتن در معرض لوواستاتین و سیمواستاتین در طول بارداری، سم شناسی تولید مثل، 10(6): 439-446، 1996.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا سیمواستاتین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که مقدار کمی از داروی دیگر در این کلاس در شیر انسان دفع می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، زنانی که سیمواستاتین مصرف می کنند نباید از شیرخواران خود شیر دهند. با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. در مطالعات موش، قرار گرفتن در معرض ازتیمیب در نوزادان شیرده تا نصف میزان مشاهده شده در پلاسمای مادر بود. مشخص نیست که آیا ازتیمیب یا سیمواستاتین در شیر مادر ترشح می شود. از آنجایی که مقدار کمی از داروی مشابه سیمواستاتین در شیر انسان دفع می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، زنان شیرده نباید ازتیمیب و قرص سیمواستاتین را مصرف کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان اثرات ازتیمیب همراه با سیمواستاتین (126=n) در مقایسه با تک درمانی سیمواستاتین (122=n) در پسران و دختران نوجوان مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) ارزیابی شده است. در یک مطالعه چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده و به دنبال آن یک مرحله برچسب باز، 142 پسر و 106 دختر پس از قاعدگی، 10 تا 17 ساله (میانگین سنی 2/14 سال، 43 درصد زن، 82 درصد قفقازی، 4 درصد آسیایی، 2 درصد سیاه‌پوست، 13 درصد چند نژادی نژادپرستانه دریافت کردند). همراه با سیمواستاتین یا تک درمانی سیمواستاتین. ورود به مطالعه به 1) سطح پایه LDL-C بین 160 تا 400 میلی گرم در دسی لیتر و 2) سابقه پزشکی و تظاهرات بالینی مطابق با HeFH نیاز داشت. میانگین مقدار LDL-C پایه 225 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (محدوده: 161 تا 351 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در گروه ازتیمیب مصرف‌شده با سیمواستاتین در مقایسه با 219 میلی‌گرم در دسی‌لیتر (محدوده: 149 تا 336 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در گروه تک‌درمانی سیمواستاتین بود. بیماران همزمان ازتیمیب و سیمواستاتین (10 میلی گرم، 20 میلی گرم، یا 40 میلی گرم) یا تک درمانی سیمواستاتین (10 میلی گرم، 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم) را به مدت 6 هفته، همزمان ازتیمیب و 40 میلی گرم سیمواستاتین یا 40 میلی گرم سیمواستاتین-20 میلی گرم و مونوتراپی باز و مونوتراپی بعدی سیمواستاتین دریافت کردند. سیمواستاتین (10 میلی گرم، 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم) به مدت 20 هفته پس از آن. نتایج مطالعه در هفته 6 در جدول 3 خلاصه شده است. نتایج هفته 33 با نتایج هفته 6 مطابقت داشت. جدول 3: میانگین درصد تفاوت در هفته 6 بین ازتیمیب تلفیقی تجویز شده با گروه سیمواستاتین و گروه تک درمانی سیمواستاتین تلفیقی در بیماران نوجوان مبتلا به کلسترول خونی فامیلی هتروزیگوت Total-C LDL-C Apo B غیر HDL-C گروه های درمانی TG -1% -1% تفاوت بین گروه های درمان TG-C1% -1% -12٪ -14٪ -2٪ + 0.1٪ 95٪ فاصله اطمینان (15-٪، -9٪) (-18٪، -12٪) (-15٪، -9٪) (-17٪، -11٪) (-9، +4) (-3، +3) 1. برای تری گلیسیرید، میانگین درصد از پایه تغییر می کند. از شروع کارآزمایی تا پایان هفته 33، قطع مصرف به دلیل یک واکنش نامطلوب در 7 بیمار (6%) در گروه ازتیمیب که همزمان با سیمواستاتین تجویز شده بود و در 2 بیمار (2%) در گروه تک درمانی سیمواستاتین رخ داد. در طول کارآزمایی، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (دو اندازه گیری متوالی برای ALT و/یا AST ≥ 3 X ULN) در چهار نفر (3%) در گروه ازتیمیب که همزمان با سیمواستاتین تجویز شده بودند و در دو نفر (2%) در گروه تک درمانی سیمواستاتین رخ داد. افزایش CPK (≥ 10 X ULN) در دو نفر (2%) در گروه ازتیمیب که همزمان با سیمواستاتین تجویز شده بود و در افراد صفر در گروه تک درمانی سیمواستاتین رخ داد. در این مطالعه کنترل‌شده محدود، تأثیر معنی‌داری بر رشد یا بلوغ جنسی در پسران یا دختران نوجوان و یا بر طول چرخه قاعدگی در دختران وجود نداشت. مصرف همزمان ازتیمیب با سیمواستاتین در دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در روز در نوجوانان مطالعه نشده است. همچنین قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین در بیماران کمتر از 10 سال یا در دختران قبل از قاعدگی مورد مطالعه قرار نگرفته است. ازتیمیب بر اساس کل ازتیمیب (ازتیمیب + ازتیمیب-گلوکورونید) هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی بین نوجوانان و بزرگسالان وجود ندارد. اطلاعات فارماکوکینتیک در جمعیت کودکان زیر 10 سال در دسترس نیست. سیمواستاتین فارماکوکینتیک سیمواستاتین در جمعیت کودکان مطالعه نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 10189 بیمار که قرص ازتیمیب و سیمواستاتین را در مطالعات بالینی دریافت کردند، 3242 (32%) 65 سال و بالاتر بودند (این شامل 844 (8%) که 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. از آنجایی که سن بالا (≥ 65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی است، قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین باید با احتیاط در افراد مسن تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از آنجایی که سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی است، از جمله رابدومیولیز، قرص ازتیمیب و سیمواستاتین باید با احتیاط در افراد مسن تجویز شود. در یک کارآزمایی بالینی روی بیماران تحت درمان با سیمواستاتین 80 میلی گرم در روز، بیماران بالای 65 سال خطر ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز را در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی در کارآزمایی SHARP روی 9270 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (6247 بیمار غیر دیالیزی با میانگین کراتینین سرم 2.5 میلی گرم در دسی لیتر و متوسط نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی 25.6 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m2) و میزان اسیدیته 1.73 متر از بیماران عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی منجر به قطع درمان مطالعه، یا عوارض جانبی خاص علاقه (عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی، ناهنجاری های آنزیم های کبدی، سرطان رخ داده) بین بیمارانی که تا به حال به قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین، 10 میلی گرم در 20 میلی گرم (4650 = n) یا دارونما (n = 4620) در طول یک پیگیری متوسط ​​4.9 ساله اختصاص داده شده بودند مشابه بود. با این حال، از آنجایی که نارسایی کلیوی یک عامل خطر برای میوپاتی مرتبط با استاتین است، دوزهای قرص ازتیمیب و سیمواستاتین بیش از 10 میلی گرم در 20 میلی گرم باید با احتیاط و نظارت دقیق در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید مورد استفاده قرار گیرد [دوز و نحوه تجویز (2.5)، (1.1 و 6 واکنش های جانبی) را ببینید. ) ].

8.7 نارسایی کبدی قرص Ezetimibe و سیمواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمینازهای کبدی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.

8.8 بیماران چینی در یک کارآزمایی بالینی که در آن بیماران در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی با سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند (متوسط ​​پیگیری 3.9 سال)، بروز میوپاتی تقریباً 0.05٪ برای بیماران غیر چینی (n=7367) در مقایسه با 0.24٪ برای بیماران چینی (n=54) بود. بروز میوپاتی برای بیماران چینی که سیمواستاتین 40 میلی‌گرم در روز یا ازتیمیب و سیمواستاتین 40/10 میلی‌گرم در روز تجویز می‌شوند همراه با نیاسین با رهش طولانی‌مدت 2 گرم در روز، 24/1 درصد بود. بیماران چینی ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند، بیماران را به طور مناسب تحت نظر بگیرید. مصرف همزمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین در بیماران چینی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

8.8 بیماران چینی در یک کارآزمایی بالینی که در آن بیماران در معرض خطر بالای بیماری قلبی عروقی با سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند (متوسط ​​پیگیری 3.9 سال)، بروز میوپاتی تقریباً 0.05٪ برای بیماران غیر چینی (n=7367) در مقایسه با 0.24٪ برای بیماران چینی (n=54) بود. بروز میوپاتی برای بیماران چینی که سیمواستاتین 40 میلی‌گرم در روز یا ازتیمیب و سیمواستاتین 40/10 میلی‌گرم در روز تجویز می‌شوند همراه با نیاسین با رهش طولانی‌مدت 2 گرم در روز، 24/1 درصد بود. بیماران چینی ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند، بیماران را به طور مناسب تحت نظر بگیرید. مصرف همزمان قرص ازتیمیب و سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین در بیماران چینی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص Ezetimibe و Simvastatin کلسترول پلاسما از جذب روده ای و سنتز درون زا به دست می آید. قرص های ازتیمیب و سیمواستاتین حاوی ازتیمیب و سیمواستاتین هستند، دو ترکیب کاهنده چربی با مکانیسم های اثر مکمل. قرص Ezetimibe و سیمواستاتین افزایش کل-C، LDL-C، Apo B، TG و غیر HDL-C را کاهش می دهند و HDL-C را از طریق مهار دوگانه جذب و سنتز کلسترول افزایش می دهند. Ezetimibe Ezetimibe با مهار جذب کلسترول توسط روده کوچک، کلسترول خون را کاهش می دهد. نشان داده شده است که هدف مولکولی ازتیمیب ناقل استرول، Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) است که در جذب روده ای کلسترول و فیتواسترول ها نقش دارد. در یک مطالعه بالینی 2 هفته ای روی 18 بیمار هیپرکلسترولمیک، ازتیمیب جذب کلسترول روده ای را تا 54 درصد در مقایسه با دارونما مهار کرد. Ezetimibe هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر غلظت پلاسمایی ویتامین‌های محلول در چربی A، D و E نداشت و تولید هورمون استروئیدی قشر آدرنال را مختل نکرد. Ezetimibe در مرز برس روده کوچک قرار می گیرد و جذب کلسترول را مهار می کند و منجر به کاهش انتقال کلسترول روده به کبد می شود. این باعث کاهش ذخایر کلسترول کبدی و افزایش پاکسازی کلسترول از خون می شود. این مکانیسم متمایز مکمل استاتین ها است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. سیمواستاتین سیمواستاتین یک پیش دارو است و پس از تجویز به شکل فعال β-هیدروکسی اسید خود یعنی سیمواستاتین اسید هیدرولیز می شود. سیمواستاتین یک مهارکننده خاص 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز است، آنزیمی که تبدیل HMG-CoA به موالونات را کاتالیز می کند، مرحله اولیه و محدود کننده سرعت در مسیر بیوسنتزی کلسترول. علاوه بر این، سیمواستاتین لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم (VLDL) و TG را کاهش می دهد و HDL-C را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات بالینی نشان داده اند که سطوح بالای کل-C، LDL-C و Apo B، پروتئین اصلی تشکیل دهنده LDL، باعث افزایش آترواسکلروز انسانی می شود. علاوه بر این، کاهش سطح HDL-C با ایجاد آترواسکلروز مرتبط است. مطالعات اپیدمیولوژیک ثابت کرده اند که عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر به طور مستقیم با سطح کل-C و LDL-C و برعکس با سطح HDL-C متفاوت است. مانند LDL، لیپوپروتئین های غنی از تری گلیسیرید غنی شده با کلسترول، از جمله VLDL، لیپوپروتئین های با چگالی متوسط ​​(IDL) و باقیمانده ها نیز می توانند آترواسکلروز را افزایش دهند. اثر مستقل افزایش HDL-C یا کاهش TG بر خطر مرگ و میر عروق کرونر و قلبی عروقی مشخص نشده است.

12.3 Pharmacokinetics The results of a bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the ezetimibe and simvastatin 10 mg/10 mg to 10 mg/80 mg combination tablets are bioequivalent to coadministration of corresponding doses of ezetimibe and simvastatin as individual tablets. Absorption Ezetimibe After oral administration, ezetimibe is absorbed and extensively conjugated to a pharmacologically active phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide). Simvastatin The availability of the β-hydroxyacid to the systemic circulation following an oral dose of simvastatin was found to be less than 5% of the dose, consistent with extensive hepatic first-pass extraction. Effect of Food on Oral Absorption Ezetimibe Concomitant food administration (high-fat or non-fat meals) had no effect on the extent of absorption of ezetimibe when administered as 10 mg tablets. The C max value of ezetimibe was increased by 38% with consumption of high-fat meals. Simvastatin Relative to the fasting state, the plasma profiles of both active and total inhibitors of HMG-CoA reductase were not affected when simvastatin was administered immediately before an American Heart Association recommended low-fat meal. Distribution Ezetimibe Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are highly bound (> 90%) to human plasma proteins. Simvastatin Both simvastatin and its β-hydroxyacid metabolite are highly bound (approximately 95%) to human plasma proteins. When radiolabeled simvastatin was administered to rats, simvastatin-derived radioactivity crossed the blood-brain barrier. Metabolism and Excretion Ezetimibe Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary and renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated. In humans, ezetimibe is rapidly metabolized to ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10 to 20% and 80 to 90% of the total drug in plasma, respectively. Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are eliminated from plasma with a half-life of approximately 22 hours for both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggesting enterohepatic recycling. Following oral administration of 14 C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the feces and urine, respectively, over a 10 day collection period. Ezetimibe was the major component in feces and accounted for 69% of the administered dose, while ezetimibe-glucuronide was the major component in urine and accounted for 9% of the administered dose. Simvastatin Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is a basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (active inhibitors) and, following base hydrolysis, active plus latent inhibitors (total inhibitors) in plasma following administration of simvastatin. The major active metabolites of simvastatin present in human plasma are the β-hydroxyacid of simvastatin and its 6′-hydroxy, 6′-hydroxymethyl, and 6′-exomethylene derivatives. Following an oral dose of 14 C-labeled simvastatin in man, 13% of the dose was excreted in urine and 60% in feces. Plasma concentrations of total radioactivity (simvastatin plus 14 C-metabolites) peaked at 4 hours and declined rapidly to about 10% of peak by 12 hours postdose. Specific Populations Geriatric Patients Ezetimibe In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were about 2 fold higher in older (≥ 65 years) healthy subjects compared to younger subjects. Simvastatin In a study including 16 elderly patients between 70 and 78 years of age who received simvastatin 40 mg/day, the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity was increased approximately 45% compared with 18 patients between 18 to 30 years of age. Pediatric Patients: [ See Pediatric Use ( 8.4 ). ] Gender Ezetimibe In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were slightly higher (< 20%) in women than in men. Race Ezetimibe Based on a meta-analysis of multiple-dose pharmacokinetic studies, there were no pharmacokinetic differences between Black and Caucasian subjects. Studies in Asian subjects indicated that the pharmacokinetics of ezetimibe was similar to those seen in Caucasian subjects. Hepatic Impairment Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe, the mean exposure (based on area under the curve [AUC]) to total ezetimibe was increased approximately 1.7 fold in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), compared to healthy subjects. The mean AUC values for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 3 to 4 fold and 5 to 6 fold, respectively, in patients with moderate (Child-Pugh score 7 to 9) or severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15). In a 14 day, multiple-dose study (10 mg daily) in patients with moderate hepatic impairment, the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 4 fold compared to healthy subjects. Renal Impairment Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe in patients with severe renal disease (n = 8; mean CrCl ≤ 30 mL/min/1.73 m 2 ), the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 1.5 fold, compared to healthy subjects (n = 9). Simvastatin Pharmacokinetic studies with another statin having a similar principal route of elimination to that of simvastatin have suggested that for a given dose level higher systemic exposure may be achieved in patients with severe renal impairment (as measured by creatinine clearance). Drug Interactions [ See also Drug Interactions ( 7 ). ] No clinically significant pharmacokinetic interaction was seen when ezetimibe was coadministered with simvastatin. No specific pharmacokinetic drug interaction studies with ezetimibe and simvastatin tablets have been conducted other than the following study with niacin extended-release tablets. Niacin: The effect of ezetimibe and simvastatin tablets (10 mg/20 mg daily for 7 days) on the pharmacokinetics of niacin extended-release tablets (1000 mg for 2 days and 2000 mg for 5 days following a low-fat breakfast) was studied in healthy subjects. The mean C max and AUC of niacin increased 9% and 22%, respectively. The mean C max and AUC of nicotinuric acid increased 10% and 19%, respectively (N = 13). In the same study, the effect of niacin extended-release tablets on the pharmacokinetics of ezetimibe and simvastatin tablets was evaluated (N = 15). While concomitant niacin extended-release tablets decreased the mean C max of total ezetimibe (1%), and simvastatin (2%), it increased the mean C max of simvastatin acid (18%). In addition, concomitant niacin extended-release tablets increased the mean AUC of total ezetimibe (26%), simvastatin (20%), and simvastatin acid (35%). Cases of myopathy/rhabdomyolysis have been observed with simvastatin coadministered with lipid-modifying doses (≥ 1 g/day niacin) of niacin-containing products [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Drug Interactions ( 7.4 ) ]. Cytochrome P450: Ezetimibe had no significant effect on a series of probe drugs (caffeine, dextromethorphan, tolbutamide, and IV midazolam) known to be metabolized by cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 and 3A4) in a “cocktail” study of twelve healthy adult males. This indicates that ezetimibe is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isozymes, and it is unlikely that ezetimibe will affect the metabolism of drugs that are metabolized by these enzymes. In a study of 12 healthy volunteers, simvastatin at the 80 mg dose had no effect on the metabolism of the probe cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) substrates midazolam and erythromycin. This indicates that simvastatin is not an inhibitor of CYP3A4 and, therefore, is not expected to affect the plasma levels of other drugs metabolized by CYP3A4. Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of simvastatin acid and an increased risk of myopathy. For example, cyclosporine has been shown to increase the AUC of statins; although the mechanism is not fully understood, the increase in AUC for simvastatin acid is presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4 and/or OATP1B1. Simvastatin is a substrate for CYP3A4. Inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity and increase the risk of myopathy [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ); Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Ezetimibe Table 4: Effect of Coadministered Drugs on Total Ezetimibe Coadministered Drug and Dosing Regimen Total Ezetimibe Based on 10 mg dose of ezetimibe. Change in AUC Change in C max Cyclosporine-stable dose required (75 to 150 mg BID) Post-renal transplant patients with mild impaired or normal renal function. In a different study, a renal transplant patient with severe renal insufficiency (creatinine clearance of 13.2 mL/min/1.73 m 2 ) who was receiving multiple medications, including cyclosporine, demonstrated a 12 fold greater exposure to total ezetimibe compared to healthy subjects. , See 7 Drug Interactions. ↑240% ↑290% Fenofibrate, 200 mg QD, 14 days ↑48% ↑64% Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 days ↑64% ↑91% Cholestyramine, 4 g BID, 14 days ↓55% ↓4% Aluminum & magnesium hydroxide combination antacid, single dose Supralox, 20 mL. ↓4% ↓30% Cimetidine, 400 mg BID, 7 days ↑6% ↑22% Glipizide, 10 mg, single dose ↑4% ↓8% Statins Lovastatin 20 mg QD, 7 days ↑9% ↑3% Pravastatin 20 mg QD, 14 days ↑7% ↑23% Atorvastatin 10 mg QD, 14 days ↓2% ↑12% Rosuvastatin 10 mg QD, 14 days ↑13% ↑18% Fluvastatin 20 mg QD, 14 days ↓19% ↑7% Table 5: Effect of Ezetimibe Coadministration on Systemic Exposure to Other Drugs Coadministered Drug and its Dosage Regimen Ezetimibe Dosage Regimen Change in AUC of Coadministered Drug Change in C max of Coadministered Drug Warfarin, 25 mg single dose on Day 7 10 mg QD, 11 days ↓2% (R-warfarin) ↑3% (R-warfarin) ↑4% (S-warfarin) ↑1% (S-warfarin) Digoxin, 0.5 mg single dose 10 mg QD, 8 days ↑2% ↓7% Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 days See 7 Drug Interactions. 10 mg QD, 7 days ↓1% ↓11% Ethinyl estradiol & Levonorgestrel, QD, 21 days 10 mg QD, Days 8 to 14 of 21 day oral contraceptive cycle Ethinyl estradiol 0% Ethinyl estradiol ↓9% Levonorgestrel 0% Levonorgestrel ↓5% Glipizide, 10 mg on Days 1 and 9 10 mg QD, Days 2 to 9 ↓3% ↓5% Fenofibrate, 200 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↑11% ↑7% Cyclosporine, 100 mg single dose Day 7 20 mg QD, 8 days ↑15% ↑10% Statins Lovastatin 20 mg QD, 7 days 10 mg QD, 7 days ↑19% ↑3% Pravastatin 20 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓20% ↓24% Atorvastatin 10 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓4% ↑7% Rosuvastatin 10 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↑19% ↑17% Fluvastatin 20 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓39% ↓27% Simvastatin Table 6: Effect of Coadministered Drugs or Grapefruit Juice on Simvastatin Systemic Exposure Coadministered Drug or Grapefruit Juice Dosing of Coadministered Drug or Grapefruit Juice Dosing of Simvastatin Geometric Mean Ratio (Ratio Results based on a chemical assay except results with propranolol as indicated. with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC C max Contraindicated with ezetimibe and simvastatin tablets [ see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Telithromycin Results could be representative of the following CYP3A4 inhibitors: ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone. 200 mg QD for 4 days 80 mg simvastatin acid Simvastatin acid refers to the β-hydroxyacid of simvastatin. 12 15 simvastatin 8.9 5.3 Nelfinavir 1250 mg BID for 14 days 20 mg QD for 28 days simvastatin acid simvastatin 6 6.2 Itraconazole 200 mg QD for 4 days 80 mg simvastatin acid 13.1 simvastatin 13.1 Posaconazole 100 mg (oral suspension) QD for 13 days 40 mg simvastatin acid 7.3 9.2 simvastatin 10.3 9.4 200 mg (oral suspension) QD for 13 days 40 mg simvastatin acid 8.5 9.5 simvastatin 10.6 11.4 Gemfibrozil 600 mg BID for 3 days 40 mg simvastatin acid 2.85 2.18 simvastatin 1.35 0.91 Avoid grapefruit juice with ezetimibe and simvastatin tablets [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Grapefruit Juice The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on simvastatin pharmacokinetics has not been studied. (high dose) 200 mL of double-strength TID Double-strength: one can of frozen concentrate diluted with one can of water. Grapefruit juice was administered TID for 2 days, and 200 mL together with single dose simvastatin and 30 and 90 minutes following single dose simvastatin on Day 3. 60 mg single dose simvastatin acid 7 simvastatin 16 Grapefruit Juice (low dose) 8 oz (about 237 mL) of single-strength Single-strength: one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water. Grapefruit juice was administered with breakfast for 3 days, and simvastatin was administered in the evening on Day 3. 20 mg single dose simvastatin acid 1.3 simvastatin 1.9 Avoid taking with > 10 mg/10 mg ezetimibe and simvastatin tablets, based on clinical and/or postmarketing simvastatin experience [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Verapamil SR 240 mg QD Days 1 to 7 then 240 mg BID on Days 8 to 10 80 mg on Day 10 simvastatin acid 2.3 2.4 simvastatin 2.5 2.1 Diltiazem 120 mg BID for 10 days 80 mg on Day 10 simvastatin acid 2.69 2.69 simvastatin 3.10 2.88 Diltiazem 120 mg BID for 14 days 20 mg on Day 14 simvastatin 4.6 3.6 Dronedarone 400 mg BID for 14 days 40 mg QD for 14 days simvastatin acid 1.96 2.14 simvastatin 3.90 3.75 Avoid taking with > 10 mg/20 mg ezetimibe and simvastatin tablets, based on clinical and/or postmarketing simvastatin experience [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Amiodarone 400 mg QD for 3 days 40 mg on Day 3 simvastatin acid 1.75 1.72 simvastatin 1.76 1.79 Amlodipine 10 mg QD for 10 days 80 mg on Day 10 simvastatin acid 1.58 1.56 simvastatin 1.77 1.47 Ranolazine SR 1000 mg BID for 7 days 80 mg on Day 1 and Days 6 to 9 simvastatin acid 2.26 2.28 simvastatin 1.86 1.75 Avoid taking with > 10 mg/20 mg ezetimibe and simvastatin tablets (or 10 mg/40 mg for patients who have previously taken 80 mg simvastatin chronically, e.g., for 12 months or more, without evidence of muscle toxicity), based on clinical experience Lomitapide 60 mg QD for 7 days 40 mg single dose simvastatin acid simvastatin 1.7 2 1.6 2 Lomitapide 10 mg QD for 7 days 20 mg single dose simvastatin acid simvastatin 1.4 1.6 1.4 1.7 No dosing adjustments required for the following: Fenofibrate 160 mg QD for 14 days 80 mg QD on Days 8 to 14 simvastatin acid 0.64 0.89 simvastatin 0.89 0.83 Propranolol 80 mg single dose 80 mg single dose total inhibitor 0.79 ↓ from 33.6 to 21.1 ng

• eq/mL active inhibitor 0.79 ↓ from 7.0 to 4.7 ng
• eq/mL

The results of a bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the ezetimibe and simvastatin 10 mg/10 mg to 10 mg/80 mg combination tablets are bioequivalent to coadministration of corresponding doses of ezetimibe and simvastatin as individual tablets. Absorption Ezetimibe After oral administration, ezetimibe is absorbed and extensively conjugated to a pharmacologically active phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide). Simvastatin The availability of the β-hydroxyacid to the systemic circulation following an oral dose of simvastatin was found to be less than 5% of the dose, consistent with extensive hepatic first-pass extraction. Effect of Food on Oral Absorption Ezetimibe Concomitant food administration (high-fat or non-fat meals) had no effect on the extent of absorption of ezetimibe when administered as 10 mg tablets. The C max value of ezetimibe was increased by 38% with consumption of high-fat meals. Simvastatin Relative to the fasting state, the plasma profiles of both active and total inhibitors of HMG-CoA reductase were not affected when simvastatin was administered immediately before an American Heart Association recommended low-fat meal. Distribution Ezetimibe Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are highly bound (> 90%) to human plasma proteins. Simvastatin Both simvastatin and its β-hydroxyacid metabolite are highly bound (approximately 95%) to human plasma proteins. When radiolabeled simvastatin was administered to rats, simvastatin-derived radioactivity crossed the blood-brain barrier. Metabolism and Excretion Ezetimibe Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary and renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated. In humans, ezetimibe is rapidly metabolized to ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10 to 20% and 80 to 90% of the total drug in plasma, respectively. Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are eliminated from plasma with a half-life of approximately 22 hours for both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggesting enterohepatic recycling. Following oral administration of 14 C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the feces and urine, respectively, over a 10 day collection period. Ezetimibe was the major component in feces and accounted for 69% of the administered dose, while ezetimibe-glucuronide was the major component in urine and accounted for 9% of the administered dose. Simvastatin Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is a basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (active inhibitors) and, following base hydrolysis, active plus latent inhibitors (total inhibitors) in plasma following administration of simvastatin. The major active metabolites of simvastatin present in human plasma are the β-hydroxyacid of simvastatin and its 6′-hydroxy, 6′-hydroxymethyl, and 6′-exomethylene derivatives. Following an oral dose of 14 C-labeled simvastatin in man, 13% of the dose was excreted in urine and 60% in feces. Plasma concentrations of total radioactivity (simvastatin plus 14 C-metabolites) peaked at 4 hours and declined rapidly to about 10% of peak by 12 hours postdose. Specific Populations Geriatric Patients Ezetimibe In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were about 2 fold higher in older (≥ 65 years) healthy subjects compared to younger subjects. Simvastatin In a study including 16 elderly patients between 70 and 78 years of age who received simvastatin 40 mg/day, the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity was increased approximately 45% compared with 18 patients between 18 to 30 years of age. Pediatric Patients: [ See Pediatric Use ( 8.4 ). ] Gender Ezetimibe In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were slightly higher (< 20%) in women than in men. Race Ezetimibe Based on a meta-analysis of multiple-dose pharmacokinetic studies, there were no pharmacokinetic differences between Black and Caucasian subjects. Studies in Asian subjects indicated that the pharmacokinetics of ezetimibe was similar to those seen in Caucasian subjects. Hepatic Impairment Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe, the mean exposure (based on area under the curve [AUC]) to total ezetimibe was increased approximately 1.7 fold in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), compared to healthy subjects. The mean AUC values for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 3 to 4 fold and 5 to 6 fold, respectively, in patients with moderate (Child-Pugh score 7 to 9) or severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15). In a 14 day, multiple-dose study (10 mg daily) in patients with moderate hepatic impairment, the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 4 fold compared to healthy subjects. Renal Impairment Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe in patients with severe renal disease (n = 8; mean CrCl ≤ 30 mL/min/1.73 m 2 ), the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 1.5 fold, compared to healthy subjects (n = 9). Simvastatin Pharmacokinetic studies with another statin having a similar principal route of elimination to that of simvastatin have suggested that for a given dose level higher systemic exposure may be achieved in patients with severe renal impairment (as measured by creatinine clearance). Drug Interactions [ See also Drug Interactions ( 7 ). ] No clinically significant pharmacokinetic interaction was seen when ezetimibe was coadministered with simvastatin. No specific pharmacokinetic drug interaction studies with ezetimibe and simvastatin tablets have been conducted other than the following study with niacin extended-release tablets. Niacin: The effect of ezetimibe and simvastatin tablets (10 mg/20 mg daily for 7 days) on the pharmacokinetics of niacin extended-release tablets (1000 mg for 2 days and 2000 mg for 5 days following a low-fat breakfast) was studied in healthy subjects. The mean C max and AUC of niacin increased 9% and 22%, respectively. The mean C max and AUC of nicotinuric acid increased 10% and 19%, respectively (N = 13). In the same study, the effect of niacin extended-release tablets on the pharmacokinetics of ezetimibe and simvastatin tablets was evaluated (N = 15). While concomitant niacin extended-release tablets decreased the mean C max of total ezetimibe (1%), and simvastatin (2%), it increased the mean C max of simvastatin acid (18%). In addition, concomitant niacin extended-release tablets increased the mean AUC of total ezetimibe (26%), simvastatin (20%), and simvastatin acid (35%). Cases of myopathy/rhabdomyolysis have been observed with simvastatin coadministered with lipid-modifying doses (≥ 1 g/day niacin) of niacin-containing products [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Drug Interactions ( 7.4 ) ]. Cytochrome P450: Ezetimibe had no significant effect on a series of probe drugs (caffeine, dextromethorphan, tolbutamide, and IV midazolam) known to be metabolized by cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 and 3A4) in a “cocktail” study of twelve healthy adult males. This indicates that ezetimibe is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isozymes, and it is unlikely that ezetimibe will affect the metabolism of drugs that are metabolized by these enzymes. In a study of 12 healthy volunteers, simvastatin at the 80 mg dose had no effect on the metabolism of the probe cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) substrates midazolam and erythromycin. This indicates that simvastatin is not an inhibitor of CYP3A4 and, therefore, is not expected to affect the plasma levels of other drugs metabolized by CYP3A4. Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of simvastatin acid and an increased risk of myopathy. For example, cyclosporine has been shown to increase the AUC of statins; although the mechanism is not fully understood, the increase in AUC for simvastatin acid is presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4 and/or OATP1B1. Simvastatin is a substrate for CYP3A4. Inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity and increase the risk of myopathy [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ); Drug Interactions ( 7.1 ) ]. Ezetimibe Table 4: Effect of Coadministered Drugs on Total Ezetimibe Coadministered Drug and Dosing Regimen Total Ezetimibe Based on 10 mg dose of ezetimibe. Change in AUC Change in C max Cyclosporine-stable dose required (75 to 150 mg BID) Post-renal transplant patients with mild impaired or normal renal function. In a different study, a renal transplant patient with severe renal insufficiency (creatinine clearance of 13.2 mL/min/1.73 m 2 ) who was receiving multiple medications, including cyclosporine, demonstrated a 12 fold greater exposure to total ezetimibe compared to healthy subjects. , See 7 Drug Interactions. ↑240% ↑290% Fenofibrate, 200 mg QD, 14 days ↑48% ↑64% Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 days ↑64% ↑91% Cholestyramine, 4 g BID, 14 days ↓55% ↓4% Aluminum & magnesium hydroxide combination antacid, single dose Supralox, 20 mL. ↓4% ↓30% Cimetidine, 400 mg BID, 7 days ↑6% ↑22% Glipizide, 10 mg, single dose ↑4% ↓8% Statins Lovastatin 20 mg QD, 7 days ↑9% ↑3% Pravastatin 20 mg QD, 14 days ↑7% ↑23% Atorvastatin 10 mg QD, 14 days ↓2% ↑12% Rosuvastatin 10 mg QD, 14 days ↑13% ↑18% Fluvastatin 20 mg QD, 14 days ↓19% ↑7% Table 5: Effect of Ezetimibe Coadministration on Systemic Exposure to Other Drugs Coadministered Drug and its Dosage Regimen Ezetimibe Dosage Regimen Change in AUC of Coadministered Drug Change in C max of Coadministered Drug Warfarin, 25 mg single dose on Day 7 10 mg QD, 11 days ↓2% (R-warfarin) ↑3% (R-warfarin) ↑4% (S-warfarin) ↑1% (S-warfarin) Digoxin, 0.5 mg single dose 10 mg QD, 8 days ↑2% ↓7% Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 days See 7 Drug Interactions. 10 mg QD, 7 days ↓1% ↓11% Ethinyl estradiol & Levonorgestrel, QD, 21 days 10 mg QD, Days 8 to 14 of 21 day oral contraceptive cycle Ethinyl estradiol 0% Ethinyl estradiol ↓9% Levonorgestrel 0% Levonorgestrel ↓5% Glipizide, 10 mg on Days 1 and 9 10 mg QD, Days 2 to 9 ↓3% ↓5% Fenofibrate, 200 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↑11% ↑7% Cyclosporine, 100 mg single dose Day 7 20 mg QD, 8 days ↑15% ↑10% Statins Lovastatin 20 mg QD, 7 days 10 mg QD, 7 days ↑19% ↑3% Pravastatin 20 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓20% ↓24% Atorvastatin 10 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓4% ↑7% Rosuvastatin 10 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↑19% ↑17% Fluvastatin 20 mg QD, 14 days 10 mg QD, 14 days ↓39% ↓27% Simvastatin Table 6: Effect of Coadministered Drugs or Grapefruit Juice on Simvastatin Systemic Exposure Coadministered Drug or Grapefruit Juice Dosing of Coadministered Drug or Grapefruit Juice Dosing of Simvastatin Geometric Mean Ratio (Ratio Results based on a chemical assay except results with propranolol as indicated. with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC C max Contraindicated with ezetimibe and simvastatin tablets [ see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Telithromycin Results could be representative of the following CYP3A4 inhibitors: ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone. 200 mg QD for 4 days 80 mg simvastatin acid Simvastatin acid refers to the β-hydroxyacid of simvastatin. 12 15 simvastatin 8.9 5.3 Nelfinavir 1250 mg BID for 14 days 20 mg QD for 28 days simvastatin acid simvastatin 6 6.2 Itraconazole 200 mg QD for 4 days 80 mg simvastatin acid 13.1 simvastatin 13.1 Posaconazole 100 mg (oral suspension) QD for 13 days 40 mg simvastatin acid 7.3 9.2 simvastatin 10.3 9.4 200 mg (oral suspension) QD for 13 days 40 mg simvastatin acid 8.5 9.5 simvastatin 10.6 11.4 Gemfibrozil 600 mg BID for 3 days 40 mg simvastatin acid 2.85 2.18 simvastatin 1.35 0.91 Avoid grapefruit juice with ezetimibe and simvastatin tablets [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Grapefruit Juice The effect of amounts of grapefruit juice between those used in these two studies on simvastatin pharmacokinetics has not been studied. (high dose) 200 mL of double-strength TID Double-strength: one can of frozen concentrate diluted with one can of water. Grapefruit juice was administered TID for 2 days, and 200 mL together with single dose simvastatin and 30 and 90 minutes following single dose simvastatin on Day 3. 60 mg single dose simvastatin acid 7 simvastatin 16 Grapefruit Juice (low dose) 8 oz (about 237 mL) of single-strength Single-strength: one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water. Grapefruit juice was administered with breakfast for 3 days, and simvastatin was administered in the evening on Day 3. 20 mg single dose simvastatin acid 1.3 simvastatin 1.9 Avoid taking with > 10 mg/10 mg ezetimibe and simvastatin tablets, based on clinical and/or postmarketing simvastatin experience [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Verapamil SR 240 mg QD Days 1 to 7 then 240 mg BID on Days 8 to 10 80 mg on Day 10 simvastatin acid 2.3 2.4 simvastatin 2.5 2.1 Diltiazem 120 mg BID for 10 days 80 mg on Day 10 simvastatin acid 2.69 2.69 simvastatin 3.10 2.88 Diltiazem 120 mg BID for 14 days 20 mg on Day 14 simvastatin 4.6 3.6 Dronedarone 400 mg BID for 14 days 40 mg QD for 14 days simvastatin acid 1.96 2.14 simvastatin 3.90 3.75 Avoid taking with > 10 mg/20 mg ezetimibe and simvastatin tablets, based on clinical and/or postmarketing simvastatin experience [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ] Amiodarone 400 mg QD for 3 days 40 mg on Day 3 simvastatin acid 1.75 1.72 simvastatin 1.76 1.79 Amlodipine 10 mg QD for 10 days 80 mg on Day 10 simvastatin acid 1.58 1.56 simvastatin 1.77 1.47 Ranolazine SR 1000 mg BID for 7 days 80 mg on Day 1 and Days 6 to 9 simvastatin acid 2.26 2.28 simvastatin 1.86 1.75 Avoid taking with > 10 mg/20 mg ezetimibe and simvastatin tablets (or 10 mg/40 mg for patients who have previously taken 80 mg simvastatin chronically, e.g., for 12 months or more, without evidence of muscle toxicity), based on clinical experience Lomitapide 60 mg QD for 7 days 40 mg single dose simvastatin acid simvastatin 1.7 2 1.6 2 Lomitapide 10 mg QD for 7 days 20 mg single dose simvastatin acid simvastatin 1.4 1.6 1.4 1.7 No dosing adjustments required for the following: Fenofibrate 160 mg QD for 14 days 80 mg QD on Days 8 to 14 simvastatin acid 0.64 0.89 simvastatin 0.89 0.83 Propranolol 80 mg single dose 80 mg single dose total inhibitor 0.79 ↓ from 33.6 to 21.1 ng

• eq/mL active inhibitor 0.79 ↓ from 7.0 to 4.7 ng
• eq/mL

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Ezetimibe and Simvastatin Tablets No animal carcinogenicity or fertility studies have been conducted with the combination of ezetimibe and simvastatin. The combination of ezetimibe with simvastatin did not show evidence of mutagenicity in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with ezetimibe and simvastatin with or without metabolic activation. There was no evidence of genotoxicity at doses up to 600 mg/kg with the combination of ezetimibe and simvastatin (1:1) in the in vivo mouse micronucleus test. Ezetimibe A 104 week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was conducted in rats at doses up to 1500 mg/kg/day (males) and 500 mg/kg/day (females) (~ 20 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). A 104 week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was also conducted in mice at doses up to 500 mg/kg/day (> 150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). There were no statistically significant increases in tumor incidences in drug-treated rats or mice. No evidence of mutagenicity was observed in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with or without metabolic activation. In addition, there was no evidence of genotoxicity in the in vivo mouse micronucleus test. In oral (gavage) fertility studies of ezetimibe conducted in rats, there was no evidence of reproductive toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day in male or female rats (~ 7 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). Simvastatin In a 72 week carcinogenicity study, mice were administered daily doses of simvastatin of 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean plasma drug levels approximately 1, 4, and 8 times higher than the mean human plasma drug level, respectively, (as total inhibitory activity based on AUC) after an 80 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls. No evidence of a tumorigenic effect was observed at 25 mg/kg/day. In a separate 92 week carcinogenicity study in mice at doses up to 25 mg/kg/day, no evidence of a tumorigenic effect was observed (mean plasma drug levels were 1 times higher than humans given 80 mg simvastatin as measured by AUC). In a two-year study in rats at 25 mg/kg/day, there was a statistically significant increase in the incidence of thyroid follicular adenomas in female rats exposed to approximately 11 times higher levels of simvastatin than in humans given 80 mg simvastatin (as measured by AUC). A second two-year rat carcinogenicity study with doses of 50 and 100 mg/kg/day produced hepatocellular adenomas and carcinomas (in female rats at both doses and in males at 100 mg/kg/day). Thyroid follicular cell adenomas were increased in males and females at both doses; thyroid follicular cell carcinomas were increased in females at 100 mg/kg/day. The increased incidence of thyroid neoplasms appears to be consistent with findings from other statins. These treatment levels represented plasma drug levels (AUC) of approximately 7 and 15 times (males) and 22 and 25 times (females) the mean human plasma drug exposure after an 80 mg daily dose. No evidence of mutagenicity was observed in a microbial mutagenicity (Ames) test with or without rat or mouse liver metabolic activation. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro alkaline elution assay using rat hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro chromosome aberration study in CHO cells, or an in vivo chromosomal aberration assay in mouse bone marrow. There was decreased fertility in male rats treated with simvastatin for 34 weeks at 25 mg/kg body weight (4 times the maximum human exposure level, based on AUC, in patients receiving 80 mg/day); however, this effect was not observed during a subsequent fertility study in which simvastatin was administered at this same dose level to male rats for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). No microscopic changes were observed in the testes of rats from either study. At 180 mg/kg/day (which produces exposure levels 22 times higher than those in humans taking 80 mg/day based on surface area, mg/m 2 ), seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. In dogs, there was drug-related testicular atrophy, decreased spermatogenesis, spermatocytic degeneration and giant cell formation at 10 mg/kg/day (approximately 2 times the human exposure, based on AUC, at 80 mg/day). The clinical significance of these findings is unclear.