فبوکسوستات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مرگ قلبی عروقی: در یک مطالعه پیامدهای CV، میزان مرگ و میر CV در بیماران تحت درمان با فبوکسوستات در مقایسه با آلوپورینول بیشتر بود. در همان مطالعه، فبوکسوستات برای نقطه پایانی اولیه عوارض جانبی قلبی عروقی (MACE) نسبت به آلوپورینول پایین‌تر نبود. خطرات و مزایای فبوکسوستات را در هنگام تصمیم به تجویز یا ادامه مصرف فبوکسوستات در نظر بگیرید. (1، 5.1) شعله ور شدن نقرس: افزایش شعله های نقرس اغلب در طول شروع داروهای ضد هیپراوریسمیک، از جمله فبوکسوستات مشاهده می شود. اگر در حین درمان عود نقرس رخ دهد، نیازی به قطع مصرف فبوکسوستات نیست. درمان پیشگیرانه (به عنوان مثال، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی [NSAID] یا کلشی سین پس از شروع درمان) ممکن است تا شش ماه مفید باشد. (2.4، 5.2) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، فوراً فبوکسوستات را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، فبوکسوستات را مجدداً شروع نکنید. (5.3) واکنش های جدی پوستی: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های جدی پوستی و حساسیت مفرط، از جمله سندرم استیونز جانسون، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می‌کنند گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش های جدی پوستی، فبوکسوستات را قطع کنید. (5.4)

5.1 مرگ قلبی عروقی در یک مطالعه نتیجه قلبی عروقی (CV) (شناسه ClinicalTrials.gov NCT01101035)، بیماران مبتلا به نقرس با بیماری CV تثبیت شده تحت درمان با فبوکسوستات، در مقایسه با بیماران مبتلا به نقرس تحت درمان (MACE) در بیماران مبتلا به نقرس که تحت درمان قرار گرفتند، میزان مرگ و میر CV بیشتری داشتند. این مطالعه بیمارانی را که سابقه بیماری CV اساسی، بیماری عروق مغزی یا دیابت شیرین با بیماری میکرو و/یا ماکروواسکولار داشتند، وارد مطالعه کرد. نقطه پایانی اولیه زمان تا اولین وقوع MACE بود که به عنوان ترکیبی از مرگ CV، MI غیر کشنده، سکته مغزی غیرکشنده، یا آنژین ناپایدار همراه با عروق کرونر فوری تعریف شد. این مطالعه برای حذف حاشیه خطر از پیش تعیین شده 1.3 برای نسبت خطر MACE طراحی شده است. نتایج نشان داد که فبوکسوستات برای نقطه پایانی اولیه MACE نسبت به آلوپورینول پایین‌تر نیست [نسبت خطر: 1.03، فاصله اطمینان 95% (CI): 0.89، 1.21]. با این حال، افزایش قابل توجهی در مرگ و میر CV در بیماران تحت درمان با فبوکسوستات (134 [1.5 در هر 100 بیمار-سال]) در مقایسه با بیماران تحت درمان با آلوپورینول (100 [1.1 در هر 100 بیمار در سال]) [نسبت خطر: 1.34، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03: 1.03]، مشاهده شد. مرگ ناگهانی قلبی شایع ترین علت مرگ های CV قضاوت شده در گروه فبوکسوستات بود (83 از 3098; 2.7٪ در مقایسه با گروه آلوپورینول (56 از 3092؛ 1.8٪). فبوکسوستات مشابه آلوپورینول برای MI غیر کشنده، سکته مغزی غیرکشنده و آنژین ناپایدار همراه با عروق کرونر فوری بود به دلیل افزایش خطر مرگ CV، فبوکسوستات فقط باید در بیمارانی استفاده شود که پاسخ ناکافی به دوز حداکثر تیتر شده آلوپورینول دارند، که دارای عدم تحمل یا عدم تحمل درمان با allopuropinol هستند. را در نظر بگیرید خطرات و فواید فبوکسوستات هنگام تصمیم به تجویز یا ادامه مصرف فبوکسوستات برای بیمارانی که سابقه بیماری CV دارند، از درمان پیشگیرانه آسپرین با دوز پایین استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید برای ایجاد علائم و نشانه‌های رویداد نامطلوب CV هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. در یک مطالعه پیامد قلبی عروقی (CV) (شناسه ClinicalTrials.gov NCT01101035)، بیماران مبتلا به نقرس با بیماری CV تثبیت شده تحت درمان با فبوکسوستات، نسبت به افرادی که با آلوپورینول درمان شده بودند، میزان مرگ و میر CV بیشتری داشتند. مطالعه پیامدهای CV در بیماران مبتلا به نقرس (CARES) یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با آلوپورینول و غیر حقارت بود که برای ارزیابی خطر عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) در بیماران مبتلا به نقرس که تحت درمان با فبوکسوستات قرار گرفتند، انجام شد. این مطالعه بیمارانی را که سابقه بیماری CV اساسی، بیماری عروق مغزی یا دیابت شیرین با بیماری میکرو و/یا ماکروواسکولار داشتند، وارد مطالعه کرد. نقطه پایانی اولیه زمان تا اولین وقوع MACE بود که به عنوان ترکیبی از مرگ CV، MI غیر کشنده، سکته مغزی غیرکشنده، یا آنژین ناپایدار همراه با عروق کرونر فوری تعریف شد. این مطالعه برای حذف حاشیه خطر از پیش تعیین شده 1.3 برای نسبت خطر MACE طراحی شده است. نتایج نشان داد که فبوکسوستات برای نقطه پایانی اولیه MACE نسبت به آلوپورینول پایین‌تر نیست [نسبت خطر: 1.03، فاصله اطمینان 95% (CI): 0.89، 1.21]. با این حال، افزایش قابل توجهی در مرگ و میر CV در بیماران تحت درمان با فبوکسوستات (134 [1.5 در هر 100 بیمار-سال]) در مقایسه با بیماران تحت درمان با آلوپورینول (100 [1.1 در هر 100 بیمار در سال]) [نسبت خطر: 1.34، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03: 1.03]، مشاهده شد. مرگ ناگهانی قلبی شایع ترین علت مرگ های CV قضاوت شده در گروه فبوکسوستات بود (83 از 3098; 2.7٪ در مقایسه با گروه آلوپورینول (56 از 3092؛ 1.8٪). فبوکسوستات برای MI غیر کشنده، سکته مغزی غیرکشنده و آنژین ناپایدار همراه با عروق کرونر فوری مشابه آلوپورینول بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. به دلیل افزایش خطر مرگ CV، فبوکسوستات تنها باید در بیمارانی استفاده شود که پاسخ ناکافی به دوز حداکثر تیتر شده آلوپورینول، عدم تحمل آلوپورینول، یا درمان با آلوپورینول برای آنها توصیه نمی شود [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. هنگام تصمیم به تجویز یا ادامه مصرف فبوکسوستات برای بیماران، خطرات و مزایای فبوکسوستات را در نظر بگیرید [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]. استفاده از درمان پیشگیرانه آسپرین با دوز پایین در بیماران با سابقه بیماری CV را در نظر بگیرید. پزشکان و بیماران باید برای ایجاد علائم و نشانه‌های رویداد نامطلوب CV هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند.

5.2 شعله های نقرس پس از شروع فبوکسوستات، افزایش عود نقرس اغلب مشاهده می شود. این افزایش به دلیل کاهش سطح اسید اوریک سرم و در نتیجه حرکت اورات از رسوبات بافتی است. به منظور جلوگیری از عود نقرس هنگام شروع فبوکسوستات، درمان پیشگیرانه همزمان با یک NSAID یا کلشی سین توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 اثرات کبدی گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می‌کنند گزارش شده است، اگرچه گزارش‌ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند. در طی مطالعات تصادفی کنترل شده، افزایش ترانس آمینازها بیش از سه برابر حد بالای نرمال (ULN) مشاهده شد (AST: 2٪، 2٪، و ALT: 3٪، 2٪ در بیماران تحت درمان با فبوکسوستات و آلوپورینول). هیچ رابطه دوز-اثری برای این افزایش ترانس آمینازها مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع فبوکسوستات، یک پانل آزمایش کبدی (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را به عنوان خط پایه دریافت کنید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر تشخیص داده شود که بیمار تست‌های کبدی غیرطبیعی دارد (ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان با فبوکسوستات باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. فبوکسوستات نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجدداً شروع شود. بیمارانی که دارای ALT سرم بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع بدون علل جایگزین هستند، در معرض خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند و نباید فبوکسوستات را مجدداً شروع کنند. برای بیماران با افزایش کمتر ALT یا بیلی روبین سرم و با یک علت احتمالی جایگزین، درمان با فبوکسوستات می تواند با احتیاط مورد استفاده قرار گیرد.

5.4 واکنش های جدی پوستی گزارش های پس از بازاریابی از واکنش های جدی پوستی و حساسیت مفرط، از جمله سندرم استیونز جانسون، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می کنند، گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش های جدی پوستی، فبوکسوستات را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. بسیاری از این بیماران واکنش های پوستی مشابه قبلی را به آلوپورینول گزارش کرده بودند. فبوکسوستات در این بیماران باید با احتیاط مصرف شود.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: مرگ قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اثرات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب حداقل در 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات و حداقل عملکرد غیرقابل‌مصرف، کمتر از 0% ناخواسته، ناکارآمدتر هستند. آرترالژی و راش (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novadoz Pharmaceuticals LLC به شماره 1-855-668-2369 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعات بالینی فاز 2 و 3، در مجموع 2757 بیمار مبتلا به هایپراوریسمی و نقرس با فبوکسوستات 40 میلی گرم یا 80 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. برای فبوکسوستات 40 میلی گرم، 559 بیمار به مدت 6 ماه بیشتر تحت درمان قرار گرفتند. برای فبوکسوستات 80 میلی گرم، 1377 بیمار به مدت 6 ماه ≥، 674 بیمار به مدت ≥1 سال و 515 بیمار به مدت 2 سال بیشتر تحت درمان قرار گرفتند. از این تعداد، 2155 بیمار به مدت 1 سال و 1539 بیمار به مدت 2 سال بیشتر تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی در سه مطالعه بالینی تصادفی شده و کنترل شده (مطالعات 1، 2 و 3) که شش تا 12 ماه طول کشید، عوارض جانبی زیر توسط پزشک معالج در ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شد. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده با نرخ حداقل 1٪ در گروه های درمان با فبوکسوستات و حداقل 0.5٪ بیشتر از دارونما را خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات رخ می دهد و حداقل 0.5٪ بیشتر از S een در بیماران P که P lacebo دریافت کرده اند در مطالعات کنترل شده A d verse Rections Placebo Febuxostat آلوپورینول* (N=134) 40 mg N=7 روزانه (N=134) 40 mg N7 در روز 9) (N=127 7) اختلالات عملکرد کبد 0.7% 6.6% 4.6% 4.2% N تهوع 0.7% 1. 1% 1. 3% 0 . 8% آرترالژی 0% 1.1% 0.7% 0 . 7% راش 0.7% 0 . 5% 1. 6% 1.6% *از بیمارانی که آلوپورینول دریافت کردند، 10 نفر 100 میلی گرم، 145 نفر 200 میلی گرم و 1122 نفر 300 میلی گرم بر اساس سطح نارسایی کلیوی دریافت کردند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان شد، ناهنجاری های عملکرد کبد در 1.8 درصد از فبوکسوستات 40 میلی گرم، 1.2 درصد از فبوکسوستات 80 میلی گرم و در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با آلوپورینول بود. علاوه بر عوارض جانبی ارائه شده در جدول 1، سرگیجه در بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات گزارش شده است، اگرچه نرخ آن بیش از 0.5٪ بیشتر از دارونما نبود. در مطالعه CARES، اختلالات عملکرد کبد و اسهال در بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات گزارش شد، اگرچه این میزان بیش از 0.5٪ بیشتر از آلوپورینول نبود. عوارض جانبی کمتر شایع در مطالعات بالینی، عوارض جانبی زیر در کمتر از 1% از بیماران و در بیش از یک فرد تحت درمان با دوزهای مختلف از 40 میلی گرم تا 240 میلی گرم فبوکسوستات رخ داده است. این فهرست همچنین شامل واکنش‌های نامطلوب (کمتر از 1٪ بیماران) مرتبط با سیستم‌های عضو از هشدارها و اقدامات احتیاطی است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک، لکوسیتوز/لکوپنی، نوتروپنی، پان سیتوپنی، اسپلنومگالی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات قلبی: آنژین صدری، فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی، سوفل قلبی، غیر طبیعی ECG، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی. اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی، وزوز گوش، سرگیجه. اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: اتساع شکم، درد شکم، یبوست، خشکی دهان، سوء هاضمه، نفخ، مدفوع مکرر، ورم معده، بیماری ریفلاکس معده به مری، ناراحتی گوارشی، درد لثه، هماتمزیس، هیپرکلرهدری، هماتوشزی، ورم لوزالمعده، زخم معده. اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت: آستنی، درد/ناراحتی قفسه سینه، ادم، خستگی، احساس غیرطبیعی، اختلال راه رفتن، علائم شبه آنفلوانزا، توده، درد، تشنگی. اختلالات کبدی صفراوی: سنگ کلیه/ کوله سیستیت، استئاتوز کبدی، هپاتیت، هپاتومگالی. اختلال سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد. عفونت ها و آلودگی ها: هرپس زوستر. عوارض عملی: کوفتگی. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، کاهش/افزایش اشتها، کم آبی، دیابت شیرین، کلسترول بالا، هایپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپوکالمی، کاهش/افزایش وزن. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرتریت، سفتی مفاصل، تورم مفاصل، اسپاسم عضلانی / انقباض / سفتی / ضعف، درد / سفتی اسکلتی عضلانی، میالژی. اختلالات سیستم عصبی: تغییر طعم، اختلال تعادل، تصادف عروق مغزی، سندرم گیلن باره، سردرد، همی پارزی، هیپوستزی، هیپوسمی، انفارکتوس لکونار، بی حالی، اختلال ذهنی، میگرن، پارستزی، خواب آلودگی، حمله ایسکمیک گذرا، لرزش. اختلالات روانپزشکی: بی قراری، اضطراب، افسردگی، بی خوابی، تحریک پذیری، کاهش میل جنسی، عصبی بودن، حمله پانیک، تغییر شخصیت. اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، نفرولیتیازیس، پولاکیوری، پروتئینوری، نارسایی کلیه، نارسایی کلیه، فوریت، بی اختیاری. سیستم تولید مثل و تغییرات پستان: درد سینه، اختلال نعوظ، ژنیکوماستی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونشیت، سرفه، تنگی نفس، اپیستاکسی، خشکی بینی، ترشح بیش از حد سینوس پارانازال، ادم حلق، احتقان دستگاه تنفسی، عطسه، تحریک گلو، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت، پوست، اکیموز، اگزما، تغییر رنگ مو، رشد غیر طبیعی مو، هیپرهیدروزیس، لایه برداری پوست، پتشی، حساسیت به نور، خارش، پورپورا، تغییر رنگ پوست/تغییر رنگدانه، ضایعه پوستی، بوی غیر طبیعی پوست، اورت. اختلالات عروقی: گرگرفتگی، گرگرفتگی، فشار خون بالا، افت فشار خون. پارامترهای آزمایشگاهی: زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال طولانی شد، کراتین افزایش یافت، بی کربنات کاهش یافت، سدیم افزایش یافت، EEG غیرطبیعی، گلوکز افزایش یافت، کلسترول افزایش یافت، تری گلیسیرید افزایش یافت، آمیلاز افزایش یافت، پتاسیم افزایش یافت، TSH افزایش یافت، تعداد پلاکت ها کاهش یافت، هماتوکریت کاهش یافت، هموگلوبین افزایش، افزایش RBCain، MCV کاهش یافت نسبت BUN به کراتینین افزایش یافت، کراتین فسفوکیناز (CPK) افزایش یافت، آلکالین فسفاتاز افزایش یافت، LDH افزایش یافت، PSA افزایش یافت، برون ده ادرار افزایش/کاهش، تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت، تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت، WBC افزایش/کاهش، تست انعقادی غیرطبیعی افزایش یافت LDL، کاهش زمان گچ های ادراری طولانی مدت، ادرار مثبت برای گلبول های سفید خون و پروتئین

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید فبوکسوستات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، ائوزینوفیلی. اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی (برخی کشنده)، یرقان، موارد جدی نتایج غیرطبیعی تست عملکرد کبد، اختلال کبدی. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، واکنش آنافیلاکسی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز. اختلالات روانپزشکی: رفتار روان پریشی شامل افکار پرخاشگرانه. اختلالات کلیوی و ادراری: نفریت لوله ای بینابینی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: بثورات عمومی، سندرم استیون جانسون، واکنش های حساسیت پوستی، اریتم مولتی فرم، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، نکرولیز اپیدرمی سمی.

هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است. در این بیماران باید احتیاط کرد. (8.7) هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به هیپراوریسمی ثانویه (از جمله بیماران تحت درمان سندرم لش-نیهان یا بیماری بدخیم یا در گیرندگان پیوند عضو) انجام نشده است. بنابراین، فبوکسوستات برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از فبوکسوستات در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای نامطلوب رشدی مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات رشد جنینی و جنینی با تجویز خوراکی فبوکسوستات به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی در دوزهایی که به ترتیب تا 40 و 51 برابر مادر در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با تجویز فبوکسوستات به موش های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 11 برابر MRHD مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی انجام شد، فبوکسوستات تراتوژن نبود و در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 40 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 4 میلی‌گرم در روز) بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، فبوکسوستات تراتوژنیک نبود و در مواجهه‌های تقریباً 51 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 48 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تراتوژنیک نبود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های ماده باردار که از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی به صورت خوراکی مصرف شد، فبوکسوستات با دوز تقریباً 11 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان نداشت. با این حال، افزایش مرگ و میر نوزادان و کاهش افزایش وزن بدن نوزاد در حضور سمیت مادری با دوز تقریباً 40 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 48 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. فبوکسوستات پس از تجویز خوراکی به موش‌های باردار از سد جفت عبور کرد و در بافت‌های جنینی شناسایی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فبوکسوستات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فبوکسوستات در شیر موش وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فبوکسوستات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از فبوکسوستات یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی فبوکسوستات خوراکی در شیر موش های شیرده تا حدود 7 برابر غلظت پلاسمایی تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فبوکسوستات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران مسن تنظیم دوز لازم نیست. از مجموع تعداد بیماران در مطالعات 1، 2 و 3 (مطالعات بالینی فبوکسوستات در درمان نقرس) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 16٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. با مقایسه بیماران در گروه های سنی مختلف، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. Cmax و AUC 24 فبوکسوستات به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات در بیماران سالمند (بیش از 65 سال) مشابه بیماران جوانتر (18 تا 40 سال) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (Cl cr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (Clcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه)، دوز توصیه شده فبوکسوستات به 40 میلی گرم یک بار در روز محدود می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است. بنابراین، در این بیماران باید احتیاط کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 هیپراوریسمی ثانویه هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به هیپراوریسمی ثانویه (از جمله گیرندگان پیوند عضو) انجام نشده است. فبوکسوستات برای استفاده در بیمارانی که سرعت تشکیل اورات در آنها بسیار افزایش یافته است توصیه نمی شود (به عنوان مثال، بیماری بدخیم و درمان آن، سندرم Lesch-Nyhan). غلظت گزانتین در ادرار در موارد نادر می تواند به اندازه ای افزایش یابد که رسوب در دستگاه ادراری را امکان پذیر کند.

12.1 مکانیسم اثر فبوکسوستات، یک مهارکننده گزانتین اکسیداز، اثر درمانی خود را با کاهش اسید اوریک سرم به دست می آورد. انتظار نمی رود فبوکسوستات دیگر آنزیم های دخیل در سنتز و متابولیسم پورین و پیریمیدین را در غلظت های درمانی مهار کند.

12.2 اثر فارماکودینامیک بر غلظت اسید اوریک و گزانتین: در بیماران سالم، فبوکسوستات منجر به کاهش وابسته به دوز در میانگین غلظت اسید اوریک سرم 24 ساعته و افزایش میانگین غلظت سرمی گزانتین 24 ساعته شد. علاوه بر این، در کل دفع اسید اوریک ادراری روزانه کاهش یافت. همچنین، در کل دفع گزانتین ادراری روزانه افزایش یافت. درصد کاهش میانگین غلظت اسید اوریک سرم 24 ساعته در سطوح مواجهه 40 میلی گرم و 80 میلی گرم روزانه بین 40 تا 55 درصد بود. اثر بر رپلاریزاسیون قلبی: اثر فبوکسوستات بر رپلاریزاسیون قلبی که با فاصله QTc ارزیابی شد در بیماران سالم سالم و در بیماران مبتلا به نقرس مورد ارزیابی قرار گرفت. فبوکسوستات در دوزهای تا 300 میلی گرم در روز (3.75 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه)، در حالت پایدار، تأثیری بر فاصله QTc نشان نداد.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC فبوکسوستات پس از دوزهای تک و چندگانه 10 میلی گرم (0.25 برابر کمترین دوز توصیه شده) تا 120 میلی گرم (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) به صورت متناسب با دوز افزایش یافت. هنگامی که دوزهای درمانی هر 24 ساعت تجویز می شوند، تجمعی وجود ندارد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی فبوکسوستات (t 1/2) تقریباً 5 تا 8 ساعت است. پارامترهای فارماکوکینتیک فبوکسوستات برای بیماران مبتلا به هیپراوریسمی و نقرس تخمین زده شده توسط آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت مشابه با موارد تخمین زده شده در بیماران سالم بود. جذب جذب فبوکسوستات نشاندار شده با رادیواکتیو پس از تجویز دوز خوراکی حداقل 49 درصد برآورد شد (بر اساس کل رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار). حداکثر غلظت پلاسمایی فبوکسوستات بین 1 تا 1.5 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای خوراکی متعدد 40 میلی گرم و 80 میلی گرم یک بار در روز، C max به ترتیب تقریبا 1.6 ± 0.6 mcg/mL (N=30) و 2.6 ± 1.7 mcg/mL (N=227) است. فراهمی زیستی مطلق قرص فبوکسوستات مطالعه نشده است. به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرم یک بار در روز با یک وعده غذایی پرچرب، به ترتیب 49 درصد کاهش در Cmax و 18 درصد کاهش در AUC مشاهده شد. با این حال، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم مشاهده نشد (58٪ تغذیه در مقابل 51٪ ناشتا). بنابراین، فبوکسوستات ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود. نشان داده شده است که مصرف همزمان یک آنتی اسید حاوی هیدروکسید منیزیم و هیدروکسید آلومینیوم با یک دوز 80 میلی گرمی فبوکسوستات جذب فبوکسوستات را به تاخیر می اندازد (تقریباً یک ساعت) و باعث کاهش 31٪ در Cmax و کاهش 15٪ در AUC ∞ می شود. از آنجایی که AUC به جای C max با اثر دارو مرتبط بود، تغییر مشاهده شده در AUC از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. بنابراین، فبوکسوستات ممکن است بدون توجه به مصرف آنتی اسید مصرف شود. توزیع میانگین حجم ظاهری حالت ثابت توزیع (V ss /F) فبوکسوستات تقریباً 50 لیتر (CV ~ 40٪) بود. اتصال فبوکسوستات به پروتئین پلاسما تقریباً 99.2٪ است (عمدتاً به آلبومین) و در محدوده غلظتی که با دوزهای 40 و 80 میلی گرم به دست می آید ثابت است. متابولیسم فبوکسوستات به طور گسترده از طریق کونژوگه شدن از طریق آنزیم های یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) از جمله UGT1A1، UGT1A3، UGT1A9، و UGT2B7 و اکسیداسیون از طریق سیتوکروم P418P450C و آنزیم های CY2P418، C و CY2P متابولیزه می شود. آنزیم های 2C9 و غیر P450. سهم نسبی هر ایزوفرم آنزیم در متابولیسم فبوکسوستات مشخص نیست. اکسیداسیون زنجیره جانبی ایزوبوتیل منجر به تشکیل چهار متابولیت هیدروکسی فعال دارویی می شود که همگی در پلاسمای انسان به میزان بسیار کمتری نسبت به فبوکسوستات رخ می دهند. در ادرار و مدفوع، متابولیت های آسیل گلوکورونید فبوکسوستات (~ 35٪ از دوز) و متابولیت های اکسیداتیو، 67M-1 (~10٪ از دوز)، 67M-2 (~11٪ از دوز)، و 67M-4، یک متابولیت ثانویه از 67M-1 در متابولیت های اصلی febuxo (~14٪) به نظر می رسد. vivo . دفع فبوکسوستات از هر دو مسیر کبدی و کلیوی دفع می شود. پس از دوز خوراکی 80 میلی‌گرم فبوکسوستات نشاندار شده با 14 C، تقریباً 49 درصد از دوز به صورت فبوکسوستات بدون تغییر (3 درصد)، آسیل گلوکورونید دارو (30 درصد)، متابولیت‌های اکسیداتیو شناخته شده آن و مزدوج‌های آنها (13 درصد) و سایر متابولیت‌های ناشناخته در ادرار بازیابی شد. علاوه بر دفع ادرار، تقریباً 45٪ از دوز در مدفوع به عنوان فبوکسوستات تغییر نیافته (12٪)، آسیل گلوکورونید دارو (1٪)، متابولیت های اکسیداتیو شناخته شده آن و ترکیبات آنها (25٪) و سایر متابولیت های ناشناخته (7٪) بازیابی شد. متوسط ​​ظاهری نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) فبوکسوستات تقریباً 5 تا 8 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند Cmax و AUC فبوکسوستات و متابولیت های آن به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات در بیماران سالمند (بیش از 65 سال) مشابه بیماران جوان تر (18 تا 40 سال) بود. همچنین درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم بین بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. هیچ تنظیم دوز در بیماران سالمند ضروری نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه اختصاصی فارماکوکینتیک فاز I، به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرمی فبوکسوستات در بیماران سالم با نارسایی خفیف (Cl cr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (Cl cr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کلیوی (Cl cr 29 febuxostat نسبی بدون تغییر حداکثر 10 به دقیقه) برای بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند (Clcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه). AUC و نیمه عمر فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافت، اما مقادیر در بین سه گروه نارسایی کلیوی مشابه بود. میانگین مقادیر AUC فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تا 1.8 برابر بیشتر از بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. میانگین مقادیر Cmax و AUC برای سه متابولیت فعال به ترتیب تا دو و چهار برابر افزایش یافت. با این حال، درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی قابل مقایسه بود (58٪ در گروه عملکرد کلیوی طبیعی و 55٪ در گروه عملکرد شدید کلیوی). بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، به دنبال دوزهای متعدد 40 میلی گرم یا 80 میلی گرم فبوکسوستات، مقادیر میانگین کلیرانس خوراکی (CL/F) فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نقرس و خفیف (n=334)، متوسط (n=232) یا شدید (n=34) نارسایی کلیوی به ترتیب 3% و 4% در مقایسه با بیماران عادی 4% کاهش یافت. (n=89) عملکرد کلیه. مقادیر متوسط ​​AUC مربوطه فبوکسوستات در حالت پایدار در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به ترتیب 18%، 49% و 96% پس از دوز 40 میلی گرم و 7%، 45% و 98% پس از دوز 80 میلی گرم نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافت. فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مرحله نهایی که تحت دیالیز هستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرمی فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B)، به طور متوسط 20% تا 30% افزایش برای هر دو Cmax و AUC 24 در بیماران کبدی سالم و غیر کبدی مشاهده شد. تابع علاوه بر این، درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم بین گروه‌های مختلف کبدی (62 درصد در گروه سالم، 49 درصد در گروه نارسایی خفیف کبدی و 48 درصد در گروه با نارسایی متوسط ​​کبدی) قابل مقایسه بود. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است. در این بیماران باید احتیاط کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات، Cmax و AUC 24 فبوکسوستات در زنان به ترتیب 30 و 14 درصد بیشتر از مردان بود. با این حال، Cmax و AUC تصحیح شده با وزن بین جنس مشابه بود. علاوه بر این، درصد کاهش در غلظت اسید اوریک سرم بین جنس مشابه بود. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. گروه های نژادی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات نژاد انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی اثر فبوکسوستات بر سایر داروها. یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که اثر فبوکسوستات را بر فارماکوکینتیک تئوفیلین (یک سوبسترای XO) در بیماران سالم ارزیابی کرد، نشان داد که مصرف همزمان فبوکسوستات با تئوفیلین منجر به افزایش تقریباً 400 برابری در مقدار 1-متیل گزانتین، یکی از متابولیت های اصلی ucreteed of theophylline می شود. از آنجایی که ایمنی طولانی مدت قرار گرفتن در معرض 1-متیل گزانتین در انسان ناشناخته است، هنگام تجویز همزمان فبوکسوستات با تئوفیلین با احتیاط مصرف شود. مطالعات تداخل دارویی فبوکسوستات با سایر داروهایی که توسط XO متابولیزه می شوند (مانند مرکاپتوپورین و آزاتیوپرین) انجام نشده است. مهار XO توسط فبوکسوستات ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها و مسمومیت شود. فبوکسوستات در بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین از طریق سه مسیر متابولیکی اصلی متابولیسم می شوند که یکی از آنها با واسطه XO است. اگرچه مطالعات تداخل دارویی فبوکسوستات با آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین انجام نشده است، گزارش شده است که مصرف همزمان آلوپورینول [یک مهارکننده گزانتین اکسیداز] با آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین باعث افزایش قابل ملاحظه غلظت پلاسمایی این داروها می شود. از آنجایی که فبوکسوستات یک مهارکننده گزانتین اکسیداز است، می تواند متابولیسم آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین با واسطه XO را مهار کند و منجر به افزایش غلظت آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین در پلاسما شود که می تواند منجر به سمیت شدید شود. داروهای بستر P450 مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فبوکسوستات آنزیم های P450 CYP1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نمی کند و همچنین CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، یا 3A4 مربوطه را القا نمی کند. به این ترتیب، تداخلات فارماکوکینتیک بین فبوکسوستات و داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم های CYP بعید است. اثر سایر داروها بر فبوکسوستات فبوکسوستات از طریق کونژوگه و اکسیداسیون از طریق آنزیم های متابولیزه کننده متعدد متابولیزه می شود. سهم نسبی هر ایزوفرم آنزیم مشخص نیست. تداخل دارویی بین فبوکسوستات و دارویی که یک ایزوفرم آنزیمی خاص را مهار یا القا می کند به طور کلی انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی در داخل بدن تئوفیلین هیچ تنظیم دوز برای تئوفیلین در صورت تجویز همزمان با فبوکسوستات لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با تئوفیلین منجر به افزایش 6٪ در Cmax و 6.5٪ در AUC تئوفیلین شد. این تغییرات از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته نشد. با این حال، این مطالعه همچنین افزایش تقریباً 400 برابری در مقدار 1-متیل گزانتین (یکی از متابولیت های اصلی تئوفیلین) را نشان داد که در ادرار در نتیجه مهار XO توسط فبوکسوستات دفع می شود. ایمنی مواجهه طولانی مدت با 1-متیل گزانتین ارزیابی نشده است. این باید در هنگام تصمیم به تجویز همزمان فبوکسوستات و تئوفیلین در نظر گرفته شود. کلشی سین هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا کلشی سین در صورت مصرف همزمان این دو دارو ضروری نیست. تجویز فبوکسوستات (40 میلی گرم یک بار در روز) با کلشی سین (0.6 میلی گرم دو بار در روز) منجر به افزایش 12 درصدی در C max و 7 درصدی در AUC 24 فبوکسوستات شد. علاوه بر این، تجویز کلشی سین (0.6 میلی گرم دو بار در روز) همراه با فبوکسوستات (120 میلی گرم در روز) باعث تغییر کمتر از 11 درصد در Cmax یا AUC کلشی سین برای دوزهای AM و PM شد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. ناپروکسن هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا ناپروکسن در صورت مصرف همزمان این دو دارو ضروری نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با ناپروکسن (500 میلی گرم دو بار در روز) منجر به افزایش 28٪ در Cmax و افزایش 40٪ در AUC فبوکسوستات شد. افزایش از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. علاوه بر این، هیچ تغییر قابل توجهی در Cmax یا AUC ناپروکسن (کمتر از 2٪) وجود نداشت. ایندومتاسین در صورت مصرف همزمان این دو دارو، هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا ایندومتاسین لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با ایندومتاسین (50 میلی گرم دو بار در روز) هیچ تغییر قابل توجهی در Cmax یا AUC فبوکسوستات یا ایندومتاسین (کمتر از 7٪) نداشت. هیدروکلروتیازید در صورت مصرف همزمان با هیدروکلروتیازید، هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم) با هیدروکلروتیازید (50 میلی گرم) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در C max یا AUC فبوکسوستات (کمتر از 4٪) نداشت و غلظت اسید اوریک سرم به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. وارفارین در صورت مصرف همزمان وارفارین با فبوکسوستات، تنظیم دوز لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با وارفارین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک وارفارین در بیماران سالم نداشت. فعالیت INR و فاکتور VII نیز تحت تأثیر تجویز همزمان فبوکسوستات قرار نگرفت. دزیپرامین انتظار نمی رود مصرف همزمان داروهایی که سوبستراهای CYP2D6 هستند (مانند دزیپرامین) با فبوکسوستات نیازی به تنظیم دوز داشته باشد. نشان داده شد که فبوکسوستات یک مهارکننده ضعیف CYP2D6 در شرایط in vitro و in vivo است. تجویز فبوکسوستات (120 میلی گرم یک بار در روز) با دزیپرامین (25 میلی گرم) منجر به افزایش Cmax (16٪) و AUC (22٪) دزیپرامین شد که با کاهش 17٪ در نسبت متابولیک 2-هیدروکسی دسیپرامین به دزیپرامین (بر اساس AUC) همراه بود.

در بیماران سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و AUC فبوکسوستات به صورت متناسب با دوز، پس از دوزهای تک و چندگانه 10 میلی گرم (0.25 برابر کمترین دوز توصیه شده) تا 120 میلی گرم (1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) افزایش یافت. هنگامی که دوزهای درمانی هر 24 ساعت تجویز می شوند، تجمعی وجود ندارد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی فبوکسوستات (t 1/2) تقریباً 5 تا 8 ساعت است. پارامترهای فارماکوکینتیک فبوکسوستات برای بیماران مبتلا به هیپراوریسمی و نقرس تخمین زده شده توسط آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت مشابه با موارد تخمین زده شده در بیماران سالم بود. جذب جذب فبوکسوستات نشاندار شده با رادیواکتیو پس از تجویز دوز خوراکی حداقل 49 درصد برآورد شد (بر اساس کل رادیواکتیویته بازیابی شده در ادرار). حداکثر غلظت پلاسمایی فبوکسوستات بین 1 تا 1.5 ساعت پس از مصرف رخ داد. پس از دوزهای خوراکی متعدد 40 میلی گرم و 80 میلی گرم یک بار در روز، C max به ترتیب تقریبا 1.6 ± 0.6 mcg/mL (N=30) و 2.6 ± 1.7 mcg/mL (N=227) است. فراهمی زیستی مطلق قرص فبوکسوستات مطالعه نشده است. به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرم یک بار در روز با یک وعده غذایی پرچرب، به ترتیب 49 درصد کاهش در Cmax و 18 درصد کاهش در AUC مشاهده شد. با این حال، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم مشاهده نشد (58٪ تغذیه در مقابل 51٪ ناشتا). بنابراین، فبوکسوستات ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شود. نشان داده شده است که مصرف همزمان یک آنتی اسید حاوی هیدروکسید منیزیم و هیدروکسید آلومینیوم با یک دوز 80 میلی گرمی فبوکسوستات جذب فبوکسوستات را به تاخیر می اندازد (تقریباً یک ساعت) و باعث کاهش 31٪ در Cmax و کاهش 15٪ در AUC ∞ می شود. از آنجایی که AUC به جای C max با اثر دارو مرتبط بود، تغییر مشاهده شده در AUC از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. بنابراین، فبوکسوستات ممکن است بدون توجه به مصرف آنتی اسید مصرف شود. توزیع میانگین حجم ظاهری حالت ثابت توزیع (V ss /F) فبوکسوستات تقریباً 50 لیتر (CV ~ 40٪) بود. اتصال فبوکسوستات به پروتئین پلاسما تقریباً 99.2٪ است (عمدتاً به آلبومین) و در محدوده غلظتی که با دوزهای 40 و 80 میلی گرم به دست می آید ثابت است. متابولیسم فبوکسوستات به طور گسترده از طریق کونژوگه شدن از طریق آنزیم های یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) از جمله UGT1A1، UGT1A3، UGT1A9، و UGT2B7 و اکسیداسیون از طریق سیتوکروم P418P450C و آنزیم های CY2P418، C و CY2P متابولیزه می شود. آنزیم های 2C9 و غیر P450. سهم نسبی هر ایزوفرم آنزیم در متابولیسم فبوکسوستات مشخص نیست. اکسیداسیون زنجیره جانبی ایزوبوتیل منجر به تشکیل چهار متابولیت هیدروکسی فعال دارویی می شود که همگی در پلاسمای انسان به میزان بسیار کمتری نسبت به فبوکسوستات رخ می دهند. در ادرار و مدفوع، متابولیت های آسیل گلوکورونید فبوکسوستات (~ 35٪ از دوز) و متابولیت های اکسیداتیو، 67M-1 (~10٪ از دوز)، 67M-2 (~11٪ از دوز)، و 67M-4، یک متابولیت ثانویه از 67M-1 در متابولیت های اصلی febuxo (~14٪) به نظر می رسد. vivo . دفع فبوکسوستات از هر دو مسیر کبدی و کلیوی دفع می شود. پس از دوز خوراکی 80 میلی‌گرم فبوکسوستات نشاندار شده با 14 C، تقریباً 49 درصد از دوز به صورت فبوکسوستات بدون تغییر (3 درصد)، آسیل گلوکورونید دارو (30 درصد)، متابولیت‌های اکسیداتیو شناخته شده آن و مزدوج‌های آنها (13 درصد) و سایر متابولیت‌های ناشناخته در ادرار بازیابی شد. علاوه بر دفع ادرار، تقریباً 45٪ از دوز در مدفوع به عنوان فبوکسوستات تغییر نیافته (12٪)، آسیل گلوکورونید دارو (1٪)، متابولیت های اکسیداتیو شناخته شده آن و ترکیبات آنها (25٪) و سایر متابولیت های ناشناخته (7٪) بازیابی شد. متوسط ​​ظاهری نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) فبوکسوستات تقریباً 5 تا 8 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند Cmax و AUC فبوکسوستات و متابولیت های آن به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات در بیماران سالمند (بیش از 65 سال) مشابه بیماران جوان تر (18 تا 40 سال) بود. همچنین درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم بین بیماران مسن و جوان‌تر مشابه بود. هیچ تنظیم دوز در بیماران سالمند ضروری نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه اختصاصی فارماکوکینتیک فاز I، به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرمی فبوکسوستات در بیماران سالم با نارسایی خفیف (Cl cr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (Cl cr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کلیوی (Cl cr 29 febuxostat نسبی بدون تغییر حداکثر 10 به دقیقه) برای بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند (Clcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه). AUC و نیمه عمر فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافت، اما مقادیر در بین سه گروه نارسایی کلیوی مشابه بود. میانگین مقادیر AUC فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تا 1.8 برابر بیشتر از بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. میانگین مقادیر Cmax و AUC برای سه متابولیت فعال به ترتیب تا دو و چهار برابر افزایش یافت. با این حال، درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی قابل مقایسه بود (58٪ در گروه عملکرد کلیوی طبیعی و 55٪ در گروه عملکرد شدید کلیوی). بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، به دنبال دوزهای متعدد 40 میلی گرم یا 80 میلی گرم فبوکسوستات، مقادیر میانگین کلیرانس خوراکی (CL/F) فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نقرس و خفیف (n=334)، متوسط (n=232) یا شدید (n=34) نارسایی کلیوی به ترتیب 3% و 4% در مقایسه با بیماران عادی 4% کاهش یافت. (n=89) عملکرد کلیه. مقادیر متوسط ​​AUC مربوطه فبوکسوستات در حالت پایدار در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به ترتیب 18%، 49% و 96% پس از دوز 40 میلی گرم و 7%، 45% و 98% پس از دوز 80 میلی گرم نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافت. فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مرحله نهایی که تحت دیالیز هستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دنبال دوزهای متعدد 80 میلی گرمی فبوکسوستات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B)، به طور متوسط 20% تا 30% افزایش برای هر دو Cmax و AUC 24 در بیماران کبدی سالم و غیر کبدی مشاهده شد. تابع علاوه بر این، درصد کاهش غلظت اسید اوریک سرم بین گروه‌های مختلف کبدی (62 درصد در گروه سالم، 49 درصد در گروه نارسایی خفیف کبدی و 48 درصد در گروه با نارسایی متوسط ​​کبدی) قابل مقایسه بود. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است. در این بیماران باید احتیاط کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات، Cmax و AUC 24 فبوکسوستات در زنان به ترتیب 30 و 14 درصد بیشتر از مردان بود. با این حال، Cmax و AUC تصحیح شده با وزن بین جنس مشابه بود. علاوه بر این، درصد کاهش در غلظت اسید اوریک سرم بین جنس مشابه بود. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. گروه های نژادی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات نژاد انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی اثر فبوکسوستات بر سایر داروها. یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی که اثر فبوکسوستات را بر فارماکوکینتیک تئوفیلین (یک سوبسترای XO) در بیماران سالم ارزیابی کرد، نشان داد که مصرف همزمان فبوکسوستات با تئوفیلین منجر به افزایش تقریباً 400 برابری در مقدار 1-متیل گزانتین، یکی از متابولیت های اصلی ucreteed of theophylline می شود. از آنجایی که ایمنی طولانی مدت قرار گرفتن در معرض 1-متیل گزانتین در انسان ناشناخته است، هنگام تجویز همزمان فبوکسوستات با تئوفیلین با احتیاط مصرف شود. مطالعات تداخل دارویی فبوکسوستات با سایر داروهایی که توسط XO متابولیزه می شوند (مانند مرکاپتوپورین و آزاتیوپرین) انجام نشده است. مهار XO توسط فبوکسوستات ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی این داروها و مسمومیت شود. فبوکسوستات در بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین از طریق سه مسیر متابولیکی اصلی متابولیسم می شوند که یکی از آنها با واسطه XO است. اگرچه مطالعات تداخل دارویی فبوکسوستات با آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین انجام نشده است، گزارش شده است که مصرف همزمان آلوپورینول [یک مهارکننده گزانتین اکسیداز] با آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین باعث افزایش قابل ملاحظه غلظت پلاسمایی این داروها می شود. از آنجایی که فبوکسوستات یک مهارکننده گزانتین اکسیداز است، می تواند متابولیسم آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین با واسطه XO را مهار کند و منجر به افزایش غلظت آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین در پلاسما شود که می تواند منجر به سمیت شدید شود. داروهای بستر P450 مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فبوکسوستات آنزیم های P450 CYP1A2، 2C9، 2C19، 2D6، یا 3A4 را مهار نمی کند و همچنین CYP1A2، 2B6، 2C9، 2C19، یا 3A4 مربوطه را القا نمی کند. به این ترتیب، تداخلات فارماکوکینتیک بین فبوکسوستات و داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم های CYP بعید است. اثر سایر داروها بر فبوکسوستات فبوکسوستات از طریق کونژوگه و اکسیداسیون از طریق آنزیم های متابولیزه کننده متعدد متابولیزه می شود. سهم نسبی هر ایزوفرم آنزیم مشخص نیست. تداخل دارویی بین فبوکسوستات و دارویی که یک ایزوفرم آنزیمی خاص را مهار یا القا می کند به طور کلی انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی در داخل بدن تئوفیلین هیچ تنظیم دوز برای تئوفیلین در صورت تجویز همزمان با فبوکسوستات لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با تئوفیلین منجر به افزایش 6٪ در Cmax و 6.5٪ در AUC تئوفیلین شد. این تغییرات از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته نشد. با این حال، این مطالعه همچنین افزایش تقریباً 400 برابری در مقدار 1-متیل گزانتین (یکی از متابولیت های اصلی تئوفیلین) را نشان داد که در ادرار در نتیجه مهار XO توسط فبوکسوستات دفع می شود. ایمنی مواجهه طولانی مدت با 1-متیل گزانتین ارزیابی نشده است. این باید در هنگام تصمیم به تجویز همزمان فبوکسوستات و تئوفیلین در نظر گرفته شود. کلشی سین هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا کلشی سین در صورت مصرف همزمان این دو دارو ضروری نیست. تجویز فبوکسوستات (40 میلی گرم یک بار در روز) با کلشی سین (0.6 میلی گرم دو بار در روز) منجر به افزایش 12 درصدی در C max و 7 درصدی در AUC 24 فبوکسوستات شد. علاوه بر این، تجویز کلشی سین (0.6 میلی گرم دو بار در روز) همراه با فبوکسوستات (120 میلی گرم در روز) باعث تغییر کمتر از 11 درصد در Cmax یا AUC کلشی سین برای دوزهای AM و PM شد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. ناپروکسن هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا ناپروکسن در صورت مصرف همزمان این دو دارو ضروری نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با ناپروکسن (500 میلی گرم دو بار در روز) منجر به افزایش 28٪ در Cmax و افزایش 40٪ در AUC فبوکسوستات شد. افزایش از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نشد. علاوه بر این، هیچ تغییر قابل توجهی در Cmax یا AUC ناپروکسن (کمتر از 2٪) وجود نداشت. ایندومتاسین در صورت مصرف همزمان این دو دارو، هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات یا ایندومتاسین لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با ایندومتاسین (50 میلی گرم دو بار در روز) هیچ تغییر قابل توجهی در Cmax یا AUC فبوکسوستات یا ایندومتاسین (کمتر از 7٪) نداشت. هیدروکلروتیازید در صورت مصرف همزمان با هیدروکلروتیازید، هیچ تنظیم دوز برای فبوکسوستات لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم) با هیدروکلروتیازید (50 میلی گرم) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در C max یا AUC فبوکسوستات (کمتر از 4٪) نداشت و غلظت اسید اوریک سرم به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت. وارفارین در صورت مصرف همزمان وارفارین با فبوکسوستات، تنظیم دوز لازم نیست. تجویز فبوکسوستات (80 میلی گرم یک بار در روز) با وارفارین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک وارفارین در بیماران سالم نداشت. فعالیت INR و فاکتور VII نیز تحت تأثیر تجویز همزمان فبوکسوستات قرار نگرفت. دزیپرامین انتظار نمی رود مصرف همزمان داروهایی که سوبستراهای CYP2D6 هستند (مانند دزیپرامین) با فبوکسوستات نیازی به تنظیم دوز داشته باشد. نشان داده شد که فبوکسوستات یک مهارکننده ضعیف CYP2D6 در شرایط in vitro و in vivo است. تجویز فبوکسوستات (120 میلی گرم یک بار در روز) با دزیپرامین (25 میلی گرم) منجر به افزایش Cmax (16٪) و AUC (22٪) دزیپرامین شد که با کاهش 17٪ در نسبت متابولیک 2-هیدروکسی دسیپرامین به دزیپرامین (بر اساس AUC) همراه بود.