قرص فبوکسوستات 40 میلی گرم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• شعله های نقرس: افزایش عود نقرس اغلب پس از شروع مصرف فبوکسوستات مشاهده می شود. اگر در حین درمان عود نقرس رخ دهد، نیازی به قطع مصرف فبوکسوستات نیست. درمان پیشگیرانه (به عنوان مثال، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی یا کلشی سین) پس از شروع درمان) ممکن است تا شش ماه مفید باشد. ( 2.4 , 5.2 )
• اثرات کبدی: مواردی از نارسایی کبدی، برخی کشنده گزارش شده است. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، فوراً فبوکسوستات را قطع کنید و سپس در صورت امکان، علت را برای رفع یا تثبیت درمان کنید. اگر آسیب کبدی تایید شد و هیچ علت دیگری یافت نشد، فبوکسوستات را برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• واکنش‌های جدی پوستی: در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می‌کنند، واکنش‌های جدی پوستی و حساسیت، از جمله سندرم استیونز-جانسون، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و نکرولیز اپیدرمی سمی گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش های جدی پوستی، فبوکسوستات را قطع کنید. (5.4)

5.1 مرگ قلبی عروقی در یک مطالعه پیامد قلبی عروقی (CV)، بیماران مبتلا به نقرس با بیماری CV تثبیت شده تحت درمان با فبوکسوستات در مقایسه با افرادی که با آلوپورینول درمان شده بودند، میزان مرگ و میر CV بیشتری داشتند. مرگ ناگهانی قلبی شایع ترین علت مرگ های CV قضاوت شده بود، 2.7٪ در گروه فبوکسوستات (83 از 3098) در مقایسه با 1.8٪ در گروه آلوپورینول (56 از 3092؛). فبوکسوستات مشابه آلوپورینول برای انفارکتوس میوکارد غیرکشنده (MI)، سکته مغزی غیرکشنده و آنژین ناپایدار همراه با عروق عروق کرونر فوری بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. به دلیل افزایش خطر مرگ CV، فبوکسوستات فقط باید در بیمارانی استفاده شود که پاسخ ناکافی به دوز حداکثر تیتر شده آلوپورینول دارند، آنها نسبت به آلوپورینول عدم تحمل دارند یا درمان با آلوپورینول برای آنها توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید. خطرات و مزایای فبوکسوستات را در هنگام تصمیم گیری برای تجویز یا ادامه مصرف فبوکسوستات در نظر بگیرید. استفاده از درمان پیشگیرانه آسپرین با دوز پایین را در بیماران با سابقه بیماری CV در نظر بگیرید. بیماران را برای ایجاد رویدادهای CV پایش کنید. بیماران را در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید.

5.2 شعله های نقرس پس از شروع فبوکسوستات، افزایش عود نقرس اغلب مشاهده می شود. این افزایش به دلیل کاهش سطح اسید اوریک سرم و در نتیجه حرکت اورات از رسوبات بافتی است. به منظور جلوگیری از عود نقرس هنگام شروع فبوکسوستات، درمان پیشگیرانه همزمان با یک NSAID یا کلشی سین توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 اثرات کبدی مواردی از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می کنند گزارش شده است. در طی مطالعات تصادفی کنترل شده، افزایش ترانس آمینازها بیش از سه برابر حد بالای نرمال (ULN) مشاهده شد (AST: 2٪، 2٪، و ALT: 3٪، 2٪ در بیماران تحت درمان با فبوکسوستات و آلوپورینول، به ترتیب). هیچ رابطه دوز-اثری برای این افزایش ترانس آمینازها مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع فبوکسوستات، یک پانل آزمایش کبدی (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را به عنوان خط پایه دریافت کنید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر بیمار آزمایشات کبدی غیرطبیعی (ALT یا AST بیشتر از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع) را ارائه دهد، همزمان با بررسی علت احتمالی، درمان با فبوکسوستات را قطع کنید. اگر آسیب کبدی تایید شد و هیچ علت دیگری یافت نشد، فبوکسوستات را برای همیشه قطع کنید. در بیمارانی که دارای ALT یا AST سرم بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع هستند، بدون علت جایگزین، فبوکسوستات را برای همیشه قطع کنید زیرا در معرض خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند. برای بیماران با افزایش کمتر ALT یا بیلی روبین سرم و با یک علت احتمالی جایگزین، درمان با فبوکسوستات می تواند با نظارت دقیق مورد استفاده قرار گیرد.

5.4 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی و حساسیت مفرط، از جمله سندرم استیونز-جانسون، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) در بیماران پس از بازاریابی که فبوکسوستات مصرف می کنند، گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به واکنش های جدی پوستی، فبوکسوستات را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. بسیاری از این بیماران واکنش های پوستی مشابه قبلی را به آلوپورینول گزارش کرده بودند. فبوکسوستات باید با نظارت دقیق در این بیماران استفاده شود.

5.5 خطر واکنش های آلرژیک ناشی از تارترازین این محصول حاوی FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) است که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• مرگ قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب در بیش از 1 درصد از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات و حداقل 0.5 درصد بیشتر از دارونما، ناهنجاری‌های عملکرد کبد، حالت تهوع، آرترالژی و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعات بالینی فاز 2 و 3، در مجموع 2757 بیمار مبتلا به هایپراوریسمی و نقرس با فبوکسوستات 40 میلی گرم یا 80 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. برای فبوکسوستات 40 میلی گرم، 559 بیمار به مدت 6 ماه بیشتر تحت درمان قرار گرفتند. برای فبوکسوستات 80 میلی گرم، 1377 بیمار به مدت 6 ماه ≥، 674 بیمار به مدت ≥1 سال و 515 بیمار به مدت ≥2 سال تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعه CARES، در مجموع 3098 بیمار با فبوکسوستات 40 میلی گرم یا 80 میلی گرم در روز درمان شدند. از این تعداد، 2155 بیمار به مدت ≥1 سال و 1539 بیمار به مدت ≥2 سال تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی در سه مطالعه بالینی تصادفی شده و کنترل شده (مطالعات 1، 2 و 3) که 6 تا 12 ماه طول کشید، عوارض جانبی زیر توسط پزشک معالج در ارتباط با داروی مورد مطالعه گزارش شد. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده با نرخ حداقل 1٪ در گروه های درمان با فبوکسوستات و حداقل 0.5٪ بیشتر از دارونما را خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات رخ می دهد و حداقل 0.5٪ بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند در مطالعات کنترل شده عوارض جانبی دارونما دارونما Febuxostat آلوپورینول* (N=134) 40 میلی گرم روزانه (729 میلی گرم روزانه (729 N=1) (N=757) ناهنجاری های عملکردی 0.7% 6.6% 4.6% 4.2% تهوع 0.7% 1.1% 1.3% 0.8% آرترالژی 0% 1.1% 0.7% 0.7% راش 0.7% 0.5% 1.6% 1.6% *O از بیمارانی که آلوپورینول دریافت کردند، 10 نفر 100 میلی گرم، 145 نفر 200 میلی گرم و 1122 نفر 300 میلی گرم بر اساس سطح نارسایی کلیوی دریافت کردند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان شد، ناهنجاری های عملکرد کبد در 1.8 درصد از فبوکسوستات 40 میلی گرم، 1.2 درصد از فبوکسوستات 80 میلی گرم و در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با آلوپورینول بود. علاوه بر عوارض جانبی ارائه شده در جدول 1، سرگیجه در بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات گزارش شده است، اگرچه نرخ آن بیش از 0.5٪ بیشتر از دارونما نبود. در مطالعه CARES، اختلالات عملکرد کبد و اسهال در بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با فبوکسوستات گزارش شد، اگرچه این میزان بیش از 0.5٪ بیشتر از آلوپورینول نبود. عوارض جانبی کمتر شایع در مطالعات بالینی، عوارض جانبی زیر در کمتر از 1% از بیماران و در بیش از یک فرد تحت درمان با دوزهای مختلف از 40 میلی گرم تا 240 میلی گرم فبوکسوستات رخ داده است. این فهرست همچنین شامل واکنش‌های نامطلوب (کمتر از 1٪ بیماران) مرتبط با سیستم‌های عضو از هشدارها و اقدامات احتیاطی است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک، لکوسیتوز/لکوپنی، نوتروپنی، پان سیتوپنی، اسپلنومگالی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات قلبی: آنژین صدری، فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی، سوفل قلبی، غیر طبیعی ECG، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی. اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی، وزوز گوش، سرگیجه. اختلالات چشمی: تاری دید. اختلالات گوارشی: اتساع شکم، درد شکم، یبوست، خشکی دهان، سوء هاضمه، نفخ، مدفوع مکرر، ورم معده، بیماری ریفلاکس معده به مری، ناراحتی گوارشی، درد لثه، هماتمزیس، هیپرکلرهدریا، هماتوشزی، زخم دهان، ورم پانکرولیت. اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت: آستنی، درد/ناراحتی قفسه سینه، ادم، خستگی، احساس غیرطبیعی، اختلال راه رفتن، علائم شبه آنفلوانزا، توده، درد، تشنگی. اختلالات کبدی صفراوی: سنگ کلیه/ کوله سیستیت، استئاتوز کبدی، هپاتیت، هپاتومگالی. اختلال سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد. عفونت ها و آلودگی ها: هرپس زوستر. عوارض عملی: کوفتگی. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، کاهش/افزایش اشتها، کم آبی، دیابت شیرین، کلسترول بالا، هایپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپوکالمی، کاهش/افزایش وزن. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرتریت، سفتی مفاصل، تورم مفاصل، اسپاسم عضلانی / انقباض / سفتی / ضعف، درد / سفتی اسکلتی عضلانی، میالژی. اختلالات سیستم عصبی: تغییر طعم، اختلال تعادل، تصادف عروق مغزی، سندرم گیلن باره، سردرد، همی پارزی، هیپوستزی، هیپوسمی، انفارکتوس لکونار، بی حالی، اختلال ذهنی، میگرن، پارستزی، خواب آلودگی، حمله ایسکمیک گذرا، لرزش. اختلالات روانپزشکی: بی قراری، اضطراب، افسردگی، بی خوابی، تحریک پذیری، کاهش میل جنسی، عصبی بودن، حمله پانیک، تغییر شخصیت. اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، نفرولیتیازیس، پولاکیوری، پروتئینوری، نارسایی کلیه، نارسایی کلیه، فوریت، بی اختیاری. سیستم تولید مثل و تغییرات پستان: درد سینه، اختلال نعوظ، ژنیکوماستی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونشیت، سرفه، تنگی نفس، اپیستاکسی، خشکی بینی، ترشح بیش از حد سینوس پارانازال، ادم حلق، احتقان دستگاه تنفسی، عطسه، تحریک گلو، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت، پوست، اکیموز، اگزما، تغییر رنگ مو، رشد غیر طبیعی مو، هیپرهیدروزیس، لایه برداری پوست، پتشی، حساسیت به نور، خارش، پورپورا، تغییر رنگ پوست/تغییر رنگدانه، ضایعه پوستی، بوی غیر طبیعی پوست، اورت. اختلالات عروقی: گرگرفتگی، گرگرفتگی، فشار خون بالا، افت فشار خون. پارامترهای آزمایشگاهی: زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال طولانی شد، کراتین افزایش یافت، بی کربنات کاهش یافت، سدیم افزایش یافت، EEG غیرطبیعی، گلوکز افزایش یافت، کلسترول افزایش یافت، تری گلیسیرید افزایش یافت، آمیلاز افزایش یافت، پتاسیم افزایش یافت، TSH افزایش یافت، تعداد پلاکت ها کاهش یافت، هماتوکریت کاهش یافت، هموگلوبین افزایش، افزایش RBCain، MCV کاهش یافت نسبت BUN به کراتینین افزایش یافت، کراتین فسفوکیناز (CPK) افزایش یافت، آلکالین فسفاتاز افزایش یافت، LDH افزایش یافت، PSA افزایش یافت، برون ده ادرار افزایش/کاهش، تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت، تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت، WBC افزایش/کاهش، تست انعقادی غیرطبیعی افزایش یافت LDL، کاهش زمان گچ های ادراری طولانی مدت، ادرار مثبت برای گلبول های سفید خون و پروتئین

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید فبوکسوستات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، ائوزینوفیلی. اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی (برخی کشنده)، یرقان، موارد جدی نتایج غیرطبیعی تست عملکرد کبد، اختلال کبدی. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، واکنش آنافیلاکسی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز. اختلالات روانپزشکی: رفتار روان پریشی شامل افکار پرخاشگرانه. اختلالات کلیوی و ادراری: نفریت لوله ای بینابینی. اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات عمومی، سندرم استیونز جانسون، واکنش های حساسیت پوستی، اریتم مولتی فرم، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، نکرولیز اپیدرمی سمی.

بیماران با نارسایی شدید کبدی: هیچ مطالعه ای در این جمعیت بیمار انجام نشده است. در این بیماران باید احتیاط کرد. (8.7) بیماران مبتلا به هیپراوریسمی ثانویه (از جمله بیماران تحت درمان برای سندرم لش نیهان یا بیماری بدخیم، یا در گیرندگان پیوند عضو): فبوکسوستات برای استفاده توصیه نمی شود زیرا هیچ مطالعه ای در این جمعیت بیمار انجام نشده است. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از فبوکسوستات در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای نامطلوب رشدی مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات رشد جنینی و جنینی با تجویز خوراکی فبوکسوستات به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی در دوزهایی که به ترتیب تا 40 و 51 برابر مادر در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با تجویز فبوکسوستات به موش های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 11 برابر MRHD مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی مصرف شد، فبوکسوستات تراتوژن نبود و در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 40 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 4 میلی‌گرم در روز) تراتوژن نداشت و بر رشد یا بقای جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، فبوکسوستات تراتوژن نبود و در مواجهه‌های تقریباً 51 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 48 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) بر رشد جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های ماده باردار که از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی به صورت خوراکی مصرف شد، فبوکسوستات با دوز تقریباً 11 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) تأثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان نداشت. با این حال، افزایش مرگ و میر نوزادان و کاهش افزایش وزن بدن نوزاد در حضور سمیت مادری با دوز تقریباً 40 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 48 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. فبوکسوستات پس از تجویز خوراکی به موش‌های باردار از سد جفت عبور کرد و در بافت‌های جنینی شناسایی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فبوکسوستات در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فبوکسوستات در شیر موش وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فبوکسوستات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فبوکسوستات یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. داده های حیوانی فبوکسوستات خوراکی در شیر موش های شیرده تا حدود 7 برابر غلظت پلاسمایی تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فبوکسوستات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران مسن تنظیم دوز لازم نیست. از تعداد کل بیماران در مطالعات 1، 2 و 3 (مطالعات بالینی فبوکسوستات در درمان نقرس) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 16٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. با مقایسه بیماران در گروه های سنی مختلف، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. Cmax و AUC 24 فبوکسوستات به دنبال دوزهای خوراکی متعدد فبوکسوستات در بیماران سالمند (بیش از 65 سال) مشابه بیماران جوانتر (18 تا 40 سال) بود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (Cl cr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (Clcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه)، دوز توصیه شده فبوکسوستات به 40 میلی گرم یک بار در روز محدود می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است. بنابراین، در این بیماران باید احتیاط کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 هیپراوریسمی ثانویه هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به هیپراوریسمی ثانویه (از جمله گیرندگان پیوند عضو) انجام نشده است. فبوکسوستات برای استفاده در بیمارانی که سرعت تشکیل اورات در آنها بسیار افزایش یافته است توصیه نمی شود (به عنوان مثال، بیماری بدخیم و درمان آن، سندرم Lesch-Nyhan). غلظت گزانتین در ادرار در موارد نادر می تواند به اندازه ای افزایش یابد که رسوب در دستگاه ادراری را امکان پذیر کند.

12.1 مکانیسم اثر فبوکسوستات، یک مهارکننده گزانتین اکسیداز، اثر درمانی خود را با کاهش اسید اوریک سرم به دست می آورد. انتظار نمی رود فبوکسوستات دیگر آنزیم های دخیل در سنتز و متابولیسم پورین و پیریمیدین را در غلظت های درمانی مهار کند.

12.2 اثر فارماکودینامیک بر غلظت اسید اوریک و زانتین در بیماران سالم، فبوکسوستات منجر به کاهش وابسته به دوز در غلظت سرمی اسید اوریک 24 ساعته و افزایش میانگین غلظت سرمی گزانتین 24 ساعته شد. علاوه بر این، در کل دفع اسید اوریک ادراری روزانه کاهش یافت. همچنین، در کل دفع گزانتین ادراری روزانه افزایش یافت. درصد کاهش میانگین 24 ساعته غلظت اسید اوریک سرم بین 40 تا 55 درصد در سطوح مواجهه 40 میلی گرم و 80 میلی گرم در روز بود. اثر بر رپلاریزاسیون قلبی اثر فبوکسوستات بر رپلاریزاسیون قلبی که با فاصله QTc ارزیابی شد در بیماران سالم سالم و در بیماران مبتلا به نقرس مورد ارزیابی قرار گرفت. فبوکسوستات در دوزهای تا 300 میلی گرم در روز (3.75 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه)، در حالت پایدار، تأثیری بر فاصله QTc نشان نداد.

12.3 Pharmacokinetics In healthy patients, maximum plasma concentrations (C max ) and AUC of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg (0.25 times the lowest recommended dosage) to 120 mg (1.5 times the maximum recommended dosage). There is no accumulation when therapeutic doses are administered every 24 hours. Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t 1/2 ) of approximately 5 to 8 hours. Febuxostat pharmacokinetic parameters for patients with hyperuricemia and gout estimated by population pharmacokinetic analyses were similar to those estimated in healthy patients. Absorption The absorption of radiolabeled febuxostat following oral dose administration was estimated to be at least 49% (based on total radioactivity recovered in urine). Maximum plasma concentrations of febuxostat occurred between 1 and 1.5 hours postdose. After multiple oral 40 mg and 80 mg once daily doses, C max is approximately 1.6 ± 0.6 mcg/mL (N=30), and 2.6 ± 1.7 mcg/mL (N=227), respectively. Absolute bioavailability of the febuxostat tablet has not been studied. Following multiple 80 mg once daily doses with a high fat meal, there was a 49% decrease in C max and an 18% decrease in AUC, respectively. However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed (58% fed vs. 51% fasting). Thus, febuxostat may be taken without regard to food. Concomitant ingestion of an antacid containing magnesium hydroxide and aluminum hydroxide with an 80 mg single dose of febuxostat has been shown to delay absorption of febuxostat (approximately one hour) and to cause a 31% decrease in C max and a 15% decrease in AUC∞. As AUC rather than C max was related to drug effect, change observed in AUC was not considered clinically significant. Therefore, febuxostat may be taken without regard to antacid use. Distribution The mean apparent steady state volume of distribution (V ss /F) of febuxostat was approximately 50 L (CV ~40%). The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2% (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 40 mg and 80 mg doses. Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by both conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) enzymes including UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, and UGT2B7 and oxidation via cytochrome P450 (CYP) enzymes including CYP1A2, 2C8 and 2C9 and non-P450 enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform in the metabolism of febuxostat is not clear. The oxidation of the isobutyl side chain leads to the formation of four pharmacologically active hydroxy metabolites, all of which occur in plasma of humans at a much lower extent than febuxostat. In urine and feces, acyl glucuronide metabolites of febuxostat (~35% of the dose), and oxidative metabolites, 67M-1 (~10% of the dose), 67M-2 (~11% of the dose), and 67M-4, a secondary metabolite from 67M-1 (~14% of the dose), appeared to be the major metabolites of febuxostat in vivo . Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways. Following an 80 mg oral dose of 14C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the drug (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%). In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the feces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the drug (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%). The apparent mean terminal elimination half-life (t1/2) of febuxostat was approximately 5 to 8 hours. Specific Populations Geriatric Patients The C max and AUC of febuxostat and its metabolites following multiple oral doses of febuxostat in geriatric patients (≥65 years) were similar to those in younger patients (18 to 40 years). In addition, the percent decrease in serum uric acid concentration was similar between elderly and younger patients. No dose adjustment is necessary in geriatric patients [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Patients with Renal Impairment In a dedicated phase I pharmacokinetics study, following multiple 80 mg doses of febuxostat in healthy patients with mild (Clcr 50 to 80 mL/min), moderate (Clcr 30 to 49 mL/min) or severe renal impairment (Clcr 10 to 29 mL/min), the Cmax of febuxostat did not change relative to patients with normal renal function (Clcr greater than 80 mL/min). AUC and half-life of febuxostat increased in patients with renal impairment in comparison to patients with normal renal function, but values were similar among three renal impairment groups. Mean febuxostat AUC values were up to 1.8 times higher in patients with renal impairment compared to those with normal renal function. Mean Cmax and AUC values for three active metabolites increased up to two and four-fold, respectively. However, the percent decrease in serum uric acid concentration for patients with renal impairment was comparable to those with normal renal function (58% in normal renal function group and 55% in the severe renal function group). Based on population pharmacokinetic analysis, following multiple 40 mg or 80 mg doses of febuxostat, the mean oral clearance (CL/F) values of febuxostat in patients with gout and mild (n=334), moderate (n=232) or severe (n=34) renal impairment were decreased by 14%, 34%, and 48%, respectively, compared to patients with normal (n=89) renal function. The corresponding median AUC values of febuxostat at steady-state in patients with renal impairment were increased by 18%, 49%, and 96% after 40 mg dose, and 7%, 45% and 98% after 80 mg dose, respectively, compared to patients with normal renal function. Febuxostat has not been studied in end stage renal impairment patients who are on dialysis. Patients with Hepatic Impairment Following multiple 80 mg doses of febuxostat in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, an average of 20% to 30% increase was observed for both C max and AUC 24 (total and unbound) in hepatic impairment groups compared to patients with normal hepatic function. In addition, the percent decrease in serum uric acid concentration was comparable between different hepatic groups (62% in healthy group, 49% in mild hepatic impairment group, and 48% in moderate hepatic impairment group). No dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment. No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); caution should be exercised in those patients [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Male and Female Patients Following multiple oral doses of febuxostat, the C max and AUC 24 of febuxostat were 30% and 14% higher in females than in males, respectively. However, weight-corrected C max and AUC were similar between the genders. In addition, the percent decrease in serum uric acid concentrations was similar between genders. No dose adjustment is necessary based on gender. Racial Groups No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of race. Drug Interaction Studies Effect of Febuxostat on Other Drugs Xanthine Oxidase Substrate Drugs-Azathioprine, Mercaptopurine Febuxostat is an XO inhibitor. A drug interaction study of febuxostat and azathioprine has been conducted [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Inhibition of XO by febuxostat caused increased plasma concentrations of 6-mercaptopurine, a metabolite of azathioprine, which may lead to toxicity. Drug interaction studies of febuxostat with other drugs that are metabolized by XO (e.g., mercaptopurine) have not been conducted. Febuxostat is contraindicated in patients being treated with azathioprine or mercaptopurine [ see Contraindications ( 4 ) and Drug Interactions ( 7 ) ]. Azathioprine and mercaptopurine undergo metabolism via three major metabolic pathways, one of which is mediated by XO. Concomitant administration of allopurinol [a xanthine oxidase inhibitor] with azathioprine or mercaptopurine has been reported to substantially increase plasma concentrations of these drugs. Because febuxostat is a xanthine oxidase inhibitor, it could inhibit the XO-mediated metabolism of mercaptopurine leading to increased plasma concentrations of mercaptopurine that could result in severe toxicity. P450 Substrate Drugs In vitro studies have shown that febuxostat does not inhibit P450 enzymes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 and it also does not induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 at clinically relevant concentrations. As such, pharmacokinetic interactions between febuxostat and drugs metabolized by these CYP enzymes are unlikely. Effect of Other Drugs on Febuxostat Febuxostat is metabolized by conjugation and oxidation via multiple metabolizing enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform is not clear. Drug interactions between febuxostat and a drug that inhibits or induces one particular enzyme isoform is in general not expected. In Vivo Drug Interaction Studies Azathioprine Concomitant use of febuxostat and azathioprine is contraindicated. Coadministration with febuxostat (40 mg or 120 mg QD) reduced the apparent clearance of mercaptopurine, a XO substrate, by 83.2% to 83.8% following a single oral dose of azathioprine, a prodrug of 6-mercaptopurine. No significant differences were observed in the extent of inhibition of 6-mercaptopurine metabolism by febuxostat 40 mg and 120 mg Colchicine No dose adjustment is necessary for either febuxostat or colchicine when the two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (40 mg once daily) with colchicine (0.6 mg twice daily) resulted in an increase of 12% in Cmax and 7% in AUC24 of febuxostat. In addition, administration of colchicine (0.6 mg twice daily) with febuxostat (120 mg daily) resulted in a less than 11% change in Cmax or AUC of colchicine for both AM and PM doses. These changes were not considered clinically significant. Naproxen No dose adjustment is necessary for febuxostat or naproxen when the two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with naproxen (500 mg twice daily) resulted in a 28% increase in C max and a 40% increase in AUC of febuxostat. The increases were not considered clinically significant. In addition, there were no significant changes in the C max or AUC of naproxen (less than 2%). Indomethacin No dose adjustment is necessary for either febuxostat or indomethacin when these two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with indomethacin (50 mg twice daily) did not result in any significant changes in Cmax or AUC of febuxostat or indomethacin (less than 7%). Hydrochlorothiazide No dose adjustment is necessary for febuxostat when coadministered with hydrochlorothiazide. Administration of febuxostat (80 mg) with hydrochlorothiazide (50 mg) did not result in any clinically significant changes in C max or AUC of febuxostat (less than 4%), and serum uric acid concentrations were not substantially affected. Warfarin No dose adjustment is necessary for warfarin when coadministered with febuxostat. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with warfarin had no effect on the pharmacokinetics of warfarin in healthy patients. INR and Factor VII activity were also not affected by the coadministration of febuxostat. Desipramine Coadministration of drugs that are CYP2D6 substrates (such as desipramine) with febuxostat are not expected to require dose adjustment. Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro and in vivo . Administration of febuxostat (120 mg once daily) with desipramine (25 mg) resulted in an increase in C max (16%) and AUC (22%) of desipramine, which was associated with a 17% decrease in the 2-hydroxydesipramine to desipramine metabolic ratio (based on AUC).

In healthy patients, maximum plasma concentrations (C max ) and AUC of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg (0.25 times the lowest recommended dosage) to 120 mg (1.5 times the maximum recommended dosage). There is no accumulation when therapeutic doses are administered every 24 hours. Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t 1/2 ) of approximately 5 to 8 hours. Febuxostat pharmacokinetic parameters for patients with hyperuricemia and gout estimated by population pharmacokinetic analyses were similar to those estimated in healthy patients. Absorption The absorption of radiolabeled febuxostat following oral dose administration was estimated to be at least 49% (based on total radioactivity recovered in urine). Maximum plasma concentrations of febuxostat occurred between 1 and 1.5 hours postdose. After multiple oral 40 mg and 80 mg once daily doses, C max is approximately 1.6 ± 0.6 mcg/mL (N=30), and 2.6 ± 1.7 mcg/mL (N=227), respectively. Absolute bioavailability of the febuxostat tablet has not been studied. Following multiple 80 mg once daily doses with a high fat meal, there was a 49% decrease in C max and an 18% decrease in AUC, respectively. However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed (58% fed vs. 51% fasting). Thus, febuxostat may be taken without regard to food. Concomitant ingestion of an antacid containing magnesium hydroxide and aluminum hydroxide with an 80 mg single dose of febuxostat has been shown to delay absorption of febuxostat (approximately one hour) and to cause a 31% decrease in C max and a 15% decrease in AUC∞. As AUC rather than C max was related to drug effect, change observed in AUC was not considered clinically significant. Therefore, febuxostat may be taken without regard to antacid use. Distribution The mean apparent steady state volume of distribution (V ss /F) of febuxostat was approximately 50 L (CV ~40%). The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2% (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 40 mg and 80 mg doses. Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by both conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) enzymes including UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, and UGT2B7 and oxidation via cytochrome P450 (CYP) enzymes including CYP1A2, 2C8 and 2C9 and non-P450 enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform in the metabolism of febuxostat is not clear. The oxidation of the isobutyl side chain leads to the formation of four pharmacologically active hydroxy metabolites, all of which occur in plasma of humans at a much lower extent than febuxostat. In urine and feces, acyl glucuronide metabolites of febuxostat (~35% of the dose), and oxidative metabolites, 67M-1 (~10% of the dose), 67M-2 (~11% of the dose), and 67M-4, a secondary metabolite from 67M-1 (~14% of the dose), appeared to be the major metabolites of febuxostat in vivo . Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways. Following an 80 mg oral dose of 14C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the drug (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%). In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the feces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the drug (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%). The apparent mean terminal elimination half-life (t1/2) of febuxostat was approximately 5 to 8 hours. Specific Populations Geriatric Patients The C max and AUC of febuxostat and its metabolites following multiple oral doses of febuxostat in geriatric patients (≥65 years) were similar to those in younger patients (18 to 40 years). In addition, the percent decrease in serum uric acid concentration was similar between elderly and younger patients. No dose adjustment is necessary in geriatric patients [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Patients with Renal Impairment In a dedicated phase I pharmacokinetics study, following multiple 80 mg doses of febuxostat in healthy patients with mild (Clcr 50 to 80 mL/min), moderate (Clcr 30 to 49 mL/min) or severe renal impairment (Clcr 10 to 29 mL/min), the Cmax of febuxostat did not change relative to patients with normal renal function (Clcr greater than 80 mL/min). AUC and half-life of febuxostat increased in patients with renal impairment in comparison to patients with normal renal function, but values were similar among three renal impairment groups. Mean febuxostat AUC values were up to 1.8 times higher in patients with renal impairment compared to those with normal renal function. Mean Cmax and AUC values for three active metabolites increased up to two and four-fold, respectively. However, the percent decrease in serum uric acid concentration for patients with renal impairment was comparable to those with normal renal function (58% in normal renal function group and 55% in the severe renal function group). Based on population pharmacokinetic analysis, following multiple 40 mg or 80 mg doses of febuxostat, the mean oral clearance (CL/F) values of febuxostat in patients with gout and mild (n=334), moderate (n=232) or severe (n=34) renal impairment were decreased by 14%, 34%, and 48%, respectively, compared to patients with normal (n=89) renal function. The corresponding median AUC values of febuxostat at steady-state in patients with renal impairment were increased by 18%, 49%, and 96% after 40 mg dose, and 7%, 45% and 98% after 80 mg dose, respectively, compared to patients with normal renal function. Febuxostat has not been studied in end stage renal impairment patients who are on dialysis. Patients with Hepatic Impairment Following multiple 80 mg doses of febuxostat in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, an average of 20% to 30% increase was observed for both C max and AUC 24 (total and unbound) in hepatic impairment groups compared to patients with normal hepatic function. In addition, the percent decrease in serum uric acid concentration was comparable between different hepatic groups (62% in healthy group, 49% in mild hepatic impairment group, and 48% in moderate hepatic impairment group). No dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment. No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); caution should be exercised in those patients [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Male and Female Patients Following multiple oral doses of febuxostat, the C max and AUC 24 of febuxostat were 30% and 14% higher in females than in males, respectively. However, weight-corrected C max and AUC were similar between the genders. In addition, the percent decrease in serum uric acid concentrations was similar between genders. No dose adjustment is necessary based on gender. Racial Groups No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of race. Drug Interaction Studies Effect of Febuxostat on Other Drugs Xanthine Oxidase Substrate Drugs-Azathioprine, Mercaptopurine Febuxostat is an XO inhibitor. A drug interaction study of febuxostat and azathioprine has been conducted [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Inhibition of XO by febuxostat caused increased plasma concentrations of 6-mercaptopurine, a metabolite of azathioprine, which may lead to toxicity. Drug interaction studies of febuxostat with other drugs that are metabolized by XO (e.g., mercaptopurine) have not been conducted. Febuxostat is contraindicated in patients being treated with azathioprine or mercaptopurine [ see Contraindications ( 4 ) and Drug Interactions ( 7 ) ]. Azathioprine and mercaptopurine undergo metabolism via three major metabolic pathways, one of which is mediated by XO. Concomitant administration of allopurinol [a xanthine oxidase inhibitor] with azathioprine or mercaptopurine has been reported to substantially increase plasma concentrations of these drugs. Because febuxostat is a xanthine oxidase inhibitor, it could inhibit the XO-mediated metabolism of mercaptopurine leading to increased plasma concentrations of mercaptopurine that could result in severe toxicity. P450 Substrate Drugs In vitro studies have shown that febuxostat does not inhibit P450 enzymes CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4 and it also does not induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 at clinically relevant concentrations. As such, pharmacokinetic interactions between febuxostat and drugs metabolized by these CYP enzymes are unlikely. Effect of Other Drugs on Febuxostat Febuxostat is metabolized by conjugation and oxidation via multiple metabolizing enzymes. The relative contribution of each enzyme isoform is not clear. Drug interactions between febuxostat and a drug that inhibits or induces one particular enzyme isoform is in general not expected. In Vivo Drug Interaction Studies Azathioprine Concomitant use of febuxostat and azathioprine is contraindicated. Coadministration with febuxostat (40 mg or 120 mg QD) reduced the apparent clearance of mercaptopurine, a XO substrate, by 83.2% to 83.8% following a single oral dose of azathioprine, a prodrug of 6-mercaptopurine. No significant differences were observed in the extent of inhibition of 6-mercaptopurine metabolism by febuxostat 40 mg and 120 mg Colchicine No dose adjustment is necessary for either febuxostat or colchicine when the two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (40 mg once daily) with colchicine (0.6 mg twice daily) resulted in an increase of 12% in Cmax and 7% in AUC24 of febuxostat. In addition, administration of colchicine (0.6 mg twice daily) with febuxostat (120 mg daily) resulted in a less than 11% change in Cmax or AUC of colchicine for both AM and PM doses. These changes were not considered clinically significant. Naproxen No dose adjustment is necessary for febuxostat or naproxen when the two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with naproxen (500 mg twice daily) resulted in a 28% increase in C max and a 40% increase in AUC of febuxostat. The increases were not considered clinically significant. In addition, there were no significant changes in the C max or AUC of naproxen (less than 2%). Indomethacin No dose adjustment is necessary for either febuxostat or indomethacin when these two drugs are coadministered. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with indomethacin (50 mg twice daily) did not result in any significant changes in Cmax or AUC of febuxostat or indomethacin (less than 7%). Hydrochlorothiazide No dose adjustment is necessary for febuxostat when coadministered with hydrochlorothiazide. Administration of febuxostat (80 mg) with hydrochlorothiazide (50 mg) did not result in any clinically significant changes in C max or AUC of febuxostat (less than 4%), and serum uric acid concentrations were not substantially affected. Warfarin No dose adjustment is necessary for warfarin when coadministered with febuxostat. Administration of febuxostat (80 mg once daily) with warfarin had no effect on the pharmacokinetics of warfarin in healthy patients. INR and Factor VII activity were also not affected by the coadministration of febuxostat. Desipramine Coadministration of drugs that are CYP2D6 substrates (such as desipramine) with febuxostat are not expected to require dose adjustment. Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro and in vivo . Administration of febuxostat (120 mg once daily) with desipramine (25 mg) resulted in an increase in C max (16%) and AUC (22%) of desipramine, which was associated with a 17% decrease in the 2-hydroxydesipramine to desipramine metabolic ratio (based on AUC).