فدراتینیب هیدروکلراید

• دوز توصیه شده: 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا برای بیمارانی که تعداد پلاکت پایه آنها بیشتر یا مساوی 50 × 10 9 / L (2.2) است.
• برای بیمارانی که در بلع کامل کپسول ها مشکل دارند یا کسانی که دارای لوله بینی معده هستند، ممکن است محتوای کپسول(ها) در Ensure ® Plus (2.2) پراکنده شود.
• برای بیمارانی که از مهارکننده های قوی CYP3A یا با نارسایی شدید کلیوی استفاده می کنند، دوز را کاهش دهید (2.3، 2.4، 7.1، 8.6).

2.1 داروهای مورد نیاز همزمان در طول درمان با INREBIC، همه بیماران باید پروفیلاکسی با تیامین 100 میلی گرم خوراکی در روز دریافت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده قبل از شروع INREBIC، آزمایش پایه سطح تیامین (ویتامین B1) را انجام دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده INREBIC 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای بیمارانی است که تعداد پلاکت پایه آنها بیشتر یا مساوی 50 × 109 / L است. دوز را برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 استفاده می‌کنند و در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین (CL cr) 15 میلی‌لیتر در دقیقه تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه) استفاده می‌کنند. بیمارانی که قبل از شروع INREBIC تحت درمان با روکسولیتینیب هستند، باید با توجه به اطلاعات تجویزی روکسولیتینیب، درمان را کاهش دهند و قطع کنند. اطلاعات اداره:

• INREBIC ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. مصرف با یک وعده غذایی پرچرب ممکن است بروز تهوع و استفراغ را کاهش دهد.
• اگر یک دوز از INREBIC فراموش شود، دوز برنامه ریزی شده بعدی باید روز بعد مصرف شود.
• برای بیمارانی که در بلع کامل کپسول یا کسانی که لوله بینی معده دارند مشکل دارند: o کپسول(ها) را باز کنید. o در یک ظرف شیشه ای، محتوای کپسول(ها) را با تقریباً 180 میلی لیتر مکمل غذایی مایع Ensure ® Plus [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] در دمای اتاق [بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] مخلوط کنید. o فوراً مخلوط را به صورت خوراکی یا از طریق لوله بینی معده (سایز فرانسوی 14 یا 16) ظرف 2 ساعت پس از آماده سازی تجویز کنید. o اگر از لوله بینی معده استفاده می کنید، پس از مصرف مخلوط، آن را با 60 میلی لیتر آب بشویید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. o اگر دوز آماده شده ظرف 2 ساعت داده نشود دور بریزید.

2.3 نظارت بر ایمنی، آزمایش‌های خون زیر را قبل از شروع درمان با INREBIC، به صورت دوره‌ای در طول درمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4، 5.5) مراجعه کنید]:

• سطح تیامین (ویتامین B1).
• شمارش کامل خون با پلاکت
• کراتینین و BUN
• پانل کبدی
• تغییرات دوز آمیلاز و لیپاز 2.4 با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز INREBIC را هنگام تجویز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 به 200 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش می‌دهد. در مواردی که مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 قطع می‌شود، دوز INREBIC باید به 300 میلی‌گرم یک بار در روز در طی دو هفته اول پس از قطع مهارکننده CYP3A4 و سپس به 400 میلی‌گرم یک‌بار در روز در صورت تحمل افزایش یابد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید].

2.5 تغییرات دوز برای نارسایی شدید کلیوی دوز INREBIC را به 200 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید (کلیرانس کراتینین (CL cr ) 15 میلی لیتر در دقیقه تا 29 میلی لیتر در دقیقه که توسط معادله Cockcroft-Gault (C-G) تخمین زده شده است).

2.6 تغییرات دوز برای عوارض جانبی دوز عوارض جانبی خونی و غیرهماتولوژیک را در جدول 1 و جدول 2 تغییر دهید. در بیمارانی که قادر به تحمل دوز 200 میلی گرم در روز نیستند، مصرف INREBIC را قطع کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی را برای سایر راهبردهای کاهش دهنده رجوع کنید. جدول 1: تغییرات دوز برای واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک واکنش‌های نامطلوب هماتولوژیک کاهش دوز ترومبوسیتوپنی درجه 4 یا ترومبوسیتوپنی درجه 3 همراه با خونریزی فعال، دوز را قطع کنید تا به درجه 2 یا پایین‌تر یا پایه کاهش یابد. شروع مجدد دوز 100 میلی گرم در روز کمتر از آخرین دوز داده شده. نوتروپنی درجه 4 دوز را قطع کنید تا زمانی که به درجه 2 یا پایین تر یا پایه کاهش یابد. شروع مجدد دوز 100 میلی گرم در روز کمتر از آخرین دوز داده شده. کاهش دوز را برای بیمارانی که در طول درمان با INREBIC وابسته به انتقال خون می شوند در نظر بگیرید. جدول 2: کاهش دوز برای عوارض غیرهماتولوژیک عوارض جانبی غیرهماتولوژیک کاهش دوز درجه 3 یا بالاتر تهوع، استفراغ، یا اسهال که به اقدامات حمایتی در 48 ساعت پاسخ نمی‌دهد، دوز را قطع کنید تا زمانی که به درجه 1 یا پایین‌تر یا سطح پایه برطرف شود. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید. درجه 3 یا بالاتر ALT، AST، یا دوز وقفه بیلی روبین تا زمانی که به درجه 1 یا پایین تر یا پایه کاهش یابد. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید. به دنبال کاهش دوز، ALT، AST و بیلی روبین (کل و مستقیم) را بیشتر کنترل کنید. در صورت تکرار مجدد ارتفاع درجه 3 یا بالاتر، درمان با INREBIC را قطع کنید. درجه 3 یا بالاتر سایر سموم غیرهماتولوژیک دوز را تا زمانی که به درجه 1 یا پایین تر یا پایه کاهش یابد قطع کنید. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید.

2.7 مدیریت سطوح تیامین و انسفالوپاتی ورنیکه (WE) سطح تیامین و وضعیت تغذیه را قبل از شروع INREBIC ارزیابی کنید. INREBIC را در بیماران مبتلا به کمبود تیامین شروع نکنید. با این حال، اگر سطح تیامین پایین است، قبل از شروع درمان، تیامین را پر کنید. در حین درمان با INREBIC، همه بیماران باید پروفیلاکسی را با 100 میلی گرم تیامین خوراکی دریافت کنند و سطح تیامین را طبق اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنند. اگر به آنسفالوپاتی Wernicke مشکوک شد، بلافاصله درمان با INREBIC را قطع کرده و درمان تزریقی تیامین را شروع کنید. تا زمانی که علائم برطرف شود یا بهبود یابد و سطح تیامین عادی شود، تحت نظر باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• کم خونی و ترومبوسیتوپنی: با کاهش دوز، قطع یا انتقال خون کنترل شود (5.2).
• مسمومیت گوارشی: اگر بیمار دچار اسهال شدید، حالت تهوع یا استفراغ شد، با کاهش دوز یا قطع آن کنترل شود. پیشگیری با داروهای ضد استفراغ و درمان با داروهای ضد اسهال توصیه می شود (5.3).
• مسمومیت کبدی: با کاهش یا قطع دوز کنترل شود (5.4).
• افزایش آمیلاز و لیپاز: با کاهش یا قطع دوز مدیریت کنید (5.5).
• یووئیت: علائم را بررسی کنید و برای ارزیابی چشم پزشکی ارجاع دهید (5.6).
• رویدادهای نامطلوب قلبی عمده (MACE): مانیتور برای توسعه MACE (5.7).
• ترومبوز: علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی و درمان کنید (5.8).
• بدخیمی های ثانویه: برای ایجاد بدخیمی های ثانویه، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند، نظارت کنید (5.9).
• تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان: با مراقبت های حمایتی مدیریت کنید و از سرگیری درمان با INREBIC (5.10) در نظر بگیرید.

5.1 انسفالوپاتی، از جمله آنسفالوپاتی جدی و کشنده Wernicke، از جمله آنسفالوپاتی Wernicke، در بیماران تحت درمان با INREBIC رخ داده است. موارد جدی در 1.3% (8/608) از بیماران تحت درمان با INREBIC در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد و 0.16% (1/608) موارد کشنده بودند. آنسفالوپاتی Wernicke یک اورژانس عصبی ناشی از کمبود تیامین (ویتامین B1) است. علائم و نشانه‌های انسفالوپاتی ورنیکه ممکن است شامل آتاکسی، تغییرات وضعیت ذهنی، و چشمی (به عنوان مثال، نیستاگموس، دوبینی) باشد. هرگونه تغییر در وضعیت ذهنی، گیجی یا اختلال حافظه باید نگرانی را در مورد آنسفالوپاتی بالقوه از جمله ورنیکه ایجاد کند و باعث ارزیابی کامل از جمله معاینه عصبی، ارزیابی سطح تیامین و تصویربرداری شود. قبل از شروع INREBIC سطح تیامین را در همه بیماران ارزیابی کنید. INREBIC را در بیماران مبتلا به کمبود تیامین شروع نکنید. با این حال، اگر سطح تیامین پایین است، قبل از شروع درمان، تیامین را پر کنید. در حین درمان، همه بیماران باید پروفیلاکسی را با تیامین خوراکی دریافت کنند و سطح تیامین را طبق اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنند. در صورت مشکوک بودن به انسفالوپاتی، بلافاصله INREBIC را قطع کرده و تیامین تزریقی را شروع کنید. تا زمانی که علائم برطرف شوند یا بهبود یابند و سطح تیامین عادی شود، نظارت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 کم خونی و ترومبوسیتوپنی درمان با INREBIC می تواند باعث کم خونی و ترومبوسیتوپنی شود. کم خونی کم خونی درجه 3 جدید یا بدتر شده در 34 درصد از بیماران تحت درمان با INREBIC رخ داده است. متوسط ​​زمان شروع کم خونی درجه 3 اول تقریباً 2 ماه بود که 75 درصد موارد در عرض 3 ماه رخ می داد. میانگین سطح هموگلوبین پس از 12 تا 16 هفته با بهبود نسبی و تثبیت پس از 16 هفته به نادر رسید. 51% از بیماران تحت درمان با INREBIC تزریق گلبول قرمز دریافت کردند و قطع دائمی INREBIC به دلیل کم خونی در 1% از بیماران رخ داد. کاهش دوز را برای بیمارانی که وابسته به انتقال گلبول قرمز می‌شوند در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی درجه ≥3 جدید یا بدتر شده در طول دوره درمان تصادفی در 12 درصد از بیماران تحت درمان با INREBIC رخ داد. میانگین زمان شروع اولین ترومبوسیتوپنی درجه 3 تقریباً 1 ماه بود. با 75% موارد در عرض 4 ماه رخ می دهد. 3.1 درصد از بیماران تحت درمان با INREBIC، تزریق پلاکت دریافت کردند. قطع دائم درمان به دلیل ترومبوسیتوپنی و خونریزی که نیاز به مداخله بالینی داشت، هر دو در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با INREBIC رخ داد. شمارش کامل خون (CBC) را در ابتدا، به صورت دوره‌ای در طول درمان و مطابق با علائم بالینی دریافت کنید. برای ترومبوسیتوپنی درجه 3 با خونریزی فعال یا ترومبوسیتوپنی درجه 4، INREBIC را تا زمانی که به کمتر یا مساوی درجه 2 یا سطح پایه برطرف شود قطع کنید. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید و پلاکت ها را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.3 سمیت گوارشی مسمومیت های گوارشی شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با INREBIC است. در طول دوره درمان تصادفی، اسهال در 66 درصد بیماران، تهوع در 62 درصد بیماران و استفراغ در 39 درصد بیماران رخ داد. اسهال درجه 3 و استفراغ به ترتیب در 5% و 3.1% از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع هر نوع تهوع، استفراغ و اسهال 1 روز بود که 75 درصد موارد در طی 2 هفته پس از درمان اتفاق افتاد. ارائه درمان ضد استفراغ پیشگیرانه مناسب (مانند آنتاگونیست های گیرنده 5-HT3) را در طول درمان با INREBIC در نظر بگیرید. در اولین شروع علائم، اسهال را به سرعت با داروهای ضد اسهال درمان کنید. برای تهوع، استفراغ یا اسهال درجه 3 یا بالاتر که به اقدامات حمایتی در عرض 48 ساعت پاسخ نمی‌دهد، INREBIC را تا زمانی که به درجه 1 یا کمتر یا سطح پایه برطرف شود قطع کنید. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. سطح تیامین را کنترل کنید و در صورت نیاز پر کنید.

5.4 افزایش سمیت کبدی ALT و AST (همه درجه ها) در طول دوره درمان تصادفی شده به ترتیب در 43% و 40% با درجه 3 یا 4 در 1% و 0% بیماران تحت درمان با INREBIC رخ داد. میانگین زمان شروع هر گونه افزایش ترانس آمیناز تقریباً 1 ماه بود که 75٪ موارد در عرض 3 ماه رخ می داد. عملکرد کبد را در ابتدا، به طور دوره ای در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. برای افزایش درجه 3 یا بالاتر ALT و/یا AST (بیشتر از 5 × ULN)، دوز INREBIC را تا زمانی که به درجه 1 یا کمتر یا به سطح پایه کاهش یابد قطع کنید. دوز را با 100 میلی گرم روزانه کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید. در صورت بروز مجدد افزایش درجه 3 یا بالاتر ALT/AST، درمان با INREBIC را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.5 افزایش آمیلاز و لیپاز درجه 3 یا افزایش آمیلاز و/یا لیپاز به ترتیب در 2% و 10% بیماران تحت درمان با INREBIC ایجاد شد. زمان متوسط ​​تا شروع هر گونه افزایش درجه آمیلاز یا لیپاز 15 روز بود که 75 درصد موارد در عرض 1 ماه پس از شروع درمان اتفاق افتاد. یک بیمار در برنامه توسعه بالینی فدراتینیب به پانکراتیت مبتلا شد (608=n) و پانکراتیت با قطع درمان برطرف شد. آمیلاز و لیپاز را در ابتدا، به صورت دوره‌ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. برای افزایش درجه 3 یا بالاتر آمیلاز و/یا لیپاز، INREBIC را تا زمانی که به درجه 1 یا کمتر یا به سطح پایه کاهش یابد قطع کنید. دوز را با 100 میلی گرم در روز کمتر از آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.6 یووئیت یووئیت در مطالعات بالینی پس از تایید با شیوع کلی 4% مشاهده شده است (11/251). در میان بیماران مبتلا به یووئیت مرتبط با INREBIC، بیش از نیمی از موارد مشاهده شده در بیماران ژاپنی بود (55٪؛ 6/11). یووئیت مرتبط با INREBIC یک واکنش جانبی دیرهنگام است که اولین دوره آن به طور متوسط ​​14 ماه پس از شروع درمان رخ می دهد و دامنه آن بین 8 تا 22 ماه است. یووئیت راجعه در برخی از بیمارانی که INREBIC را ادامه دادند گزارش شد. اپیزودهای یووئیت از نظر شدت متفاوت بودند، با درجه 1/2 در 60٪ قسمت ها، و درجه 3/4 در 40٪ از قسمت ها. استروئیدهای موضعی برای درمان در 75 درصد اپیزودها کافی بود و استروئیدهای سیستمیک در 25 درصد موارد مورد نیاز بود. در بین بیماران مبتلا به یووئیت، INREBIC به دلیل یووئیت در 27 درصد بیماران قطع شد. قبل از شروع درمان با INREBIC به بیماران در مورد خطرات ابتلا به یووئیت توصیه کنید. علائم رایج یووئیت شامل درد چشم، قرمزی، فتوفوبیا، شناور شدن و کاهش دید است. در صورت بروز علائم، ارزیابی سریع چشم پزشکی توصیه می شود.

5.7 حوادث نامطلوب عمده قلبی (MACE) یکی دیگر از مهارکننده‌های ژانوس کیناز (JAK) خطر ابتلا به MACE را افزایش داده است، از جمله مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد و سکته (در مقایسه با مواردی که با مسدودکننده‌های TNF درمان می‌شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که INREBIC برای آن مشخص نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با INREBIC، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران باید در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند.

5.8 ترومبوز یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ترومبوز را افزایش داده است، از جمله ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز شریانی (در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که INREBIC برای آن اندیکاسیون ندارد. در بیماران مبتلا به MF تحت درمان با INREBIC در کارآزمایی‌های بالینی، میزان حوادث ترومبوآمبولی در بیماران تحت درمان با INREBIC و دارونما مشابه بود. بیماران مبتلا به علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی و درمان کنید.

5.9 بدخیمی های ثانویه یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها را به استثنای سرطان پوست غیرملانومی (NMSC) (در مقایسه با مواردی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که INREBIC برای آن اندیکاسیون ندارد، افزایش داده است. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با INREBIC، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که به بدخیمی مبتلا شده اند و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند.

5.10 تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان به دنبال قطع مهارکننده های JAK، از جمله INREBIC، علائم و نشانه های نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ممکن است شعله ور شوند. برخی از بیماران مبتلا به MF یک یا چند مورد از موارد زیر را پس از قطع مصرف مهارکننده‌های JAK تجربه کرده‌اند: تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون، انعقاد داخل عروقی منتشر یا نارسایی چند عضوی. اگر یک یا چند مورد از این علائم و نشانه ها پس از قطع INREBIC رخ داد، هر گونه بیماری بینابینی را ارزیابی و درمان کنید و شروع مجدد INREBIC را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با پزشک خود، درمان را قطع یا قطع نکنند. هنگام قطع یا قطع درمان به دلایلی غیر از سمیت های بالقوه تهدید کننده زندگی، به جای قطع ناگهانی دوز INREBIC، به تدریج دوز را کاهش دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• انسفالوپاتی، از جمله ورنیکه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کم خونی و ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• مسمومیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش آمیلاز و لیپاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• یووئیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• رویدادهای نامطلوب قلبی عمده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• بدخیمی های ثانویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20%) اسهال، تهوع، کم خونی و استفراغ است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی بخش 5.1 انسفالوپاتی، از جمله ورنیکه، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض INREBIC به عنوان یک داروی منفرد در 608 بیمار است که بیش از یک دوز (از 30 میلی گرم تا 800 میلی گرم) در مطالعات JAKARTA، JAKARDA, ARD111934, ARD11934, ARD11934, ARD11934, ARD12888، TED12037/TED12015، INT12497، و TES13519، که 459 نفر از آنها مبتلا به میلوفیبروز بودند، از جمله 97 بیمار قبلا تحت درمان با روکسولیتینیب در میان 608 بیمار دریافت کننده INREBIC، متوسط ​​مواجهه با دارو 37 هفته و میانگین تعداد چرخه های شروع شده 9 سیکل بود. پنجاه و نه درصد از 608 بیمار به مدت 6 ماه یا بیشتر و 39 درصد به مدت 12 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. با استفاده از مجموعه داده شرح داده شده در بالا، شایع ترین واکنش های جانبی در بیش از 20٪ از بیماران (N=608) اسهال، تهوع، کم خونی، استفراغ، خستگی، ترومبوسیتوپنی و یبوست بود. کارآزمایی جاکارتا ایمنی INREBIC در دوره درمان تصادفی شده کارآزمایی جاکارتا ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. معیارهای اصلی واجد شرایط بودن شامل بیماران بزرگسال با MF اولیه متوسط-2 یا پرخطر یا MF پس از PV یا MF پس از ET با طحال، تعداد پلاکت ≥50 × 109 /L و بدون طحال برداشتن بود. بیماران INREBIC را با 400 میلی گرم روزانه (96 نفر) یا دارونما (95 نفر) دریافت کردند. از بین بیماران دریافت کننده INREBIC، 82% بیش از 6 ماه و 65% بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین مدت زمان مواجهه بیماران با INREBIC 400 میلی گرم روزانه 15.5 ماه در مقایسه با دارونما که در آن بیماران به مدت 6 ماه یا تا زمان پیشرفت بیماری تحت درمان قرار گرفتند و پس از آن بیماران مجاز به استفاده از درمان فعال بودند. میانگین سنی بیمارانی که INREBIC دریافت کردند 65 سال بود (محدوده: 27 تا 86 سال)، 59 درصد مرد، 90 درصد سفیدپوست، 8 درصد آسیایی، 1 درصد سیاه پوست، 1 درصد دیگر و 92 درصد وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 تا 1 داشتند. در 21 درصد از بیماران تحت درمان با INREBIC واکنش های جانبی جدی رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران دریافت کننده INREBIC 400 میلی گرم در روز شامل نارسایی قلبی (5%) و کم خونی (2%) بود. عوارض جانبی کشنده شوک کاردیوژنیک در 1 درصد از بیمارانی که روزانه 400 میلی گرم INREBIC دریافت می کردند، رخ داد. قطع دائم به دلیل یک واکنش نامطلوب در 14٪ از بیماران دریافت کننده INREBIC رخ داد. شایع ترین دلایل قطع دائمی در 2% از بیماران دریافت کننده INREBIC شامل نارسایی قلبی (3%)، ترومبوسیتوپنی، ایسکمی میوکارد، اسهال و افزایش کراتینین خون (هر کدام 2%) بود. وقفه های دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در طول دوره درمان تصادفی در 21٪ از بیمارانی که INREBIC دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 3 درصد بیمارانی که INREBIC دریافت کردند شامل اسهال و تهوع بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در طول دوره درمان تصادفی در 19٪ از بیمارانی که INREBIC دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% بیمارانی که INREBIC دریافت کردند شامل کم خونی (6%)، اسهال (3%)، استفراغ (3%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (گزارش شده در 20 ≥٪) اسهال، تهوع، کم خونی و استفراغ بود. جداول 3 و 4 به ترتیب عوارض جانبی رایج و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در جاکارتا در طول درمان تصادفی خلاصه می کنند. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ بیماران دریافت کننده INREBIC 400 میلی گرم با تفاوت بین بازوهای > 5٪ در طول درمان تصادفی یک CTCAE نسخه 4.03. b فقط 1 رویداد درجه 4 (کم خونی). c شامل سیستیت می شود. واکنش نامطلوب a INREBIC 400 میلی گرم (n=96) دارونما (n=95) همه درجات % درجه ≥3 b % همه درجات % درجه ≥3% اسهال 66 5 16 0 تهوع 62 0 15 0 کم خونی 40 30 1439 یا 30 چاقی 1490 آستنی 19 5 16 1.1 اسپاسم عضلانی 12 0 1.1 0 کراتینین خون افزایش یافت 10 1 1.1 0 درد در اندام 10 0 4.2 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 9 0 1.1 0 سردرد 4.190 افزایش یافت سرگیجه 8 0 3.2 0 درد استخوان 8 0 2.1 0 عفونت دستگاه ادراری c 6 0 1.1 0 سوزش ادرار 6 0 0 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته است 5 0 1.1 0 واکنش های جانبی قابل توجه بالینی در 5% یا کمتر از بیماران گزارش شده است: فشار خون بالا در درجه 2 یا بالاتر در همه بیماران گزارش شده است. 3 درصد از بیماران تحت درمان با INREBIC. تغییرات در مقادیر منتخب آزمایشگاهی پس از پایه که مشاهده شد در جدول 4 برای کارآزمایی جاکارتا در طول درمان تصادفی نشان داده شده است. جدول 4: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب که از ابتدای شروع (≥20%) در بیماران دریافت کننده INREBIC با تفاوت بین بازوهای >10% در مقایسه با دارونما در جاکارتا در طول درمان تصادفی INREBIC 400 میلی‌گرم (n=96) Gracebo ≥ 3% Alldemeter Allemeter 5% درجات % درجه ≥3 % کم خونی هماتولوژی 74 34 32 10 ترومبوسیتوپنی 47 12 26 10 نوتروپنی 23 5 13 3.3 بیوشیمی کراتینین افزایش یافت 59 3.1 19 1.1 ALT افزایش یافت 43 1 14 0 AST افزایش یافت 40 0 16 1.1 لیپاز افزایش یافت 35 10 7 2.2 هیپوناترمی 26 5 11 4.3 آمیلاز افزایش 24-MF 201، DR20، DR201. مطالعه تصادفی کنترل شده پس از بازاریابی INREBIC (134=n) در مقابل. بهترین درمان موجود (BAT، n=67)، بروز سطوح تیامین زیر حد پایین نرمال (<70nmol/L) 21% برای INREBIC در مقابل 5% برای BAT بود. سطح تیامین <30 نانومول در لیتر در مطالعه مشاهده نشد. زمان متوسط ​​تا اولین سطح پایین تیامین پس از شروع INREBIC 30 روز بود. فراوانی سطوح پایین تیامین در شرکت‌کنندگانی که INREBIC دریافت می‌کردند در افرادی که مکمل تیامین 100 میلی‌گرم خوراکی در روز دریافت می‌کردند 2 درصد بود در مقابل 39 درصد در افرادی که مکمل تیامین دریافت نمی‌کردند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید INREBIC شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات چشمی: یووئیت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی (اثر کلاسی)

12.1 مکانیسم اثر Fedratinib یک مهارکننده کیناز خوراکی با فعالیت در برابر نوع وحشی و فعال جهش‌یافته Janus Associated Kinase 2 (JAK2) و FMS مانند تیروزین کیناز 3 (FLT3) است. Fedratinib یک مهارکننده انتخابی JAK2 با فعالیت بازدارندگی بالاتر برای JAK2 نسبت به اعضای خانواده JAK1، JAK3 و TYK2 است. فعال شدن غیر طبیعی JAK2 با نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs)، از جمله میلوفیبروز و پلی سیتمی ورا همراه است. در مدل‌های سلولی که JAK2 V617F یا FLT3 ITD فعال جهشی را بیان می‌کنند، فدراتینیب فسفوریلاسیون پروتئین‌های مبدل سیگنال و فعال‌کننده رونویسی (STAT3/5) را کاهش داد، تکثیر سلولی را مهار کرد و مرگ سلولی آپوپتوتیک را القا کرد. در مدل‌های موش بیماری میلوپرولیفراتیو ناشی از JAK2 V617F، فدراتینیب فسفوریلاسیون STAT3/5 را مسدود کرد و بقا، تعداد گلبول‌های سفید، هماتوکریت، اسپلنومگالی و فیبروز را بهبود بخشید.

12.2 فارماکودینامیک Fedratinib فسفوریلاسیون STAT3 ناشی از سیتوکین را در خون کامل بیماران مبتلا به میلوفیبروز مهار کرد. مهار فسفوریلاسیون STAT3 تقریباً 2 ساعت پس از اولین دوز حداکثر بود، با مقادیر نزدیک به پایه در 24 ساعت. پس از تجویز روزانه فدراتینیب، سطوح مهار در حالت پایدار PK مشابه حداکثر مهاری بود که پس از اولین دوز 300 (0.75 برابر دوز توصیه شده)، 400 یا 500 میلی گرم (1.25 برابر دوز توصیه شده) فدراتینیب حاصل شد. الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن QTc با فدراتینیب در 31 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مورد بررسی قرار گرفت. هیچ افزایش متوسط ​​زیادی در فاصله QTc (بیش از 20 میلی ثانیه) با دوز روزانه 500 میلی گرم فدراتینیب (25/1 برابر دوز توصیه شده) به مدت 14 روز مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک INREBIC در 300 میلی گرم تا 500 میلی گرم یک بار در روز (0.75 تا 1.25 برابر دوز توصیه شده) منجر به افزایش متناسب با دوز در میانگین هندسی حداکثر غلظت فدراتینیب (Cmax) و ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما در بازه دوز (AUC) می شود. میانگین سطوح حالت پایدار ظرف 15 روز پس از مصرف روزانه به دست می آید. میانگین نسبت تجمع بین 3 تا 4 برابر بود. در دوز 400 میلی گرم یک بار در روز، میانگین هندسی (ضریب تغییرات، %CV) فدراتینیب C max 1804 نانوگرم در میلی لیتر (49%) و AUC tau 26870 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (43%) در بیماران مبتلا به میلوفیبروزیس است. جذب پس از 400 میلی گرم یک بار در روز، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت فدراتینیب (T max) در حالت پایدار 3 ساعت (محدوده: 2 تا 4 ساعت) است. پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرمی فدراتینیب به صورت خوراکی یا از طریق لوله بینی معده با محتویات چهار کپسول 100 میلی گرمی پراکنده در مکمل غذایی تقریباً 180 میلی لیتری (Ensure® Plus)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک فدراتینیب مشابه است. تأثیر غذای کم چرب و کم کالری (در مجموع 162 کالری: 6٪ از چربی، 78٪ از کربوهیدرات و 16٪ از پروتئین) یا یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (در مجموع 815 کالری: 52٪ از چربی، 33٪ از کربوهیدرات و 15٪ از پروتئین) باعث افزایش سطح زیر منحنی در طول زمان تا بی نهایت (AUC inf ) تا حداکثر 1% 0x0 تا 24٪ شد. (1.25 برابر دوز توصیه شده) فدراتینیب. توزیع حجم ظاهری توزیع فدراتینیب در حالت پایدار 1770 لیتر در بیماران مبتلا به میلوفیبروز با دوز 400 میلی گرم یک بار در روز است. فدراتینیب 92% یا بیشتر به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حذف فارماکوکینتیک فدراتینیب با حالت دوفازی با نیمه عمر موثر 41 ساعت، نیمه عمر نهایی تقریباً 114 ساعت و کلیرانس ظاهری (CL/F) (%CV) 13 لیتر در ساعت (51%) در بیماران مبتلا به میلوفیبروز مشخص می شود. متابولیسم فدراتینیب توسط CYP3A4، CYP2C19 و مونواکسیژناز 3 حاوی فلاوین (FMO3) متابولیزه می شود. فدراتینیب تقریباً 80٪ از کل داروی گردش خون را پس از مصرف خوراکی در پلاسما تشکیل می دهد. دفع پس از یک دوز خوراکی فدراتینیب نشاندار شده رادیویی، 77% (23% بدون تغییر) از دوز تجویز شده با مدفوع و 5% (3% بدون تغییر) از طریق ادرار دفع شد. جمعیت های خاص سن (20 سال تا 95 سال)، نژاد (سفید پوست، آسیایی)، جنس، وزن بدن (40 کیلوگرم تا 135 کیلوگرم)، خفیف (کودک-پوگ A)، متوسط (کودک-پوگ B)، یا شدید (کودک-پوگ C) نارسایی کبدی، و خفیف (CLcr/min/minal/minnal 60-60 میلی لیتر C) اختلال اثرات بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک فدراتینیب نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی (0.75 برابر دوز توصیه شده) INREBIC، AUC inf فدراتینیب در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط (CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه تا 59 میلی لیتر در دقیقه توسط C-G) با نارسایی کلیوی 1.19-5 برابر 1.5 برابر افزایش یافت. میلی لیتر در دقیقه تا 29 میلی لیتر در دقیقه توسط C-G) نارسایی کلیوی، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90). میلی لیتر در دقیقه توسط C-G). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4: 200 میلی‌گرم دو بار در روز) با یک دوز واحد INREBIC (300 میلی‌گرم؛ 0.75 میلی‌گرم INREBIC) - 300 میلی‌گرم، 0.75 برابر دوز CYP3A4 توصیه‌شده را افزایش داد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان کتوکونازول (400 میلی گرم یک بار در روز) با INREBIC 400 میلی گرم یک بار در روز باعث افزایش AUC فدراتینیب در حالت پایدار تا 2 برابر شود. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، اریترومایسین (500 میلی‌گرم سه بار در روز) یا دیلتیازم (120 میلی‌گرم دو بار در روز)، با INREBIC 400 میلی‌گرم یک بار در روز، AUC فدراتینیب را در حالت پایدار به ترتیب 1.2 و 1.1 برابر افزایش دهد. اثر مهارکننده دوگانه CYP3A4 و CYP2C19 مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده دوگانه CYP3A4 و CYP2C19؛ 200 میلی‌گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد فدراتینیب (100 میلی‌گرم؛ 0.25 برابر دوز توصیه‌شده) AUC را 1-7 برابر افزایش داد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان فلوکونازول (200 میلی گرم یک بار در روز) با INREBIC 400 میلی گرم یک بار در روز، AUC فدراتینیب را در حالت پایدار تقریباً 1.5 برابر افزایش دهد. اثر القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 تجویز همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4: 600 میلی گرم یک بار در روز) یا افاویرنز (القاء کننده CYP3A4 متوسط: 600 میلی گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد فدراتینیب (500 میلی گرم). 1.25 برابر دوز توصیه شده) AUC inf فدراتینیب را به ترتیب تقریباً 81٪ یا 47٪ کاهش داد. اثر عوامل کاهنده اسید معده مصرف همزمان پانتوپرازول (مهارکننده پمپ پروتون: 40 میلی گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد INREBIC (500 میلی گرم؛ 1.25 برابر دوز توصیه شده) AUC فدراتینیب را 1.2 برابر افزایش داد. اثر فدراتینیب بر داروهایی که سوبستراهای CYP3A، CYP2C19، یا CYP2D6 هستند تجویز همزمان یک دوز میدازولام (سوبسترای CYP3A: 2 میلی گرم)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19: 20 میلی گرم)، و متوپرولول (متوپرولول 60 میلی گرم fedraib2D افزایش یافته با CYP20) میدازولام، امپرازول یا متوپرولول AUC inf به ترتیب 4، 3 و 2 برابر. مطالعات انتقال‌دهنده آزمایشگاهی و بالینی Fedratinib به‌عنوان بستری برای انتقال‌دهنده‌ها: Fedratinib یک سوبسترا از P-glycoprotein (P-gp) است اما پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، BSEP، پروتئین مقاوم به چند دارو (MRP2) و پلی‌پپتید حمل‌کننده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B را ندارد. اثر فدراتینیب بر بسترهای انتقال دهنده Fedratinib P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، MATE1، و MATE2-K را مهار می کند، اما BSEP، MRP2 و انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1 و OAT3 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند. تجویز همزمان یک دوز فدراتینیب (600 میلی گرم؛ 1.5 برابر دوز توصیه شده) با یک دوز واحد از دیگوکسین (سوبسترای P-gp: 0.25 میلی گرم)، روزوواستاتین (OATP1B1/1B3 و سوبسترای BCRP): 10 میلی‌گرم) و متفورمین (سوبسترای OCT2 و MATE1/2-K: 1000 میلی‌گرم) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر AUC inf دیگوکسین، روزوواستاتین و متفورمین نداشتند. کلیرانس کلیه متفورمین در حضور فدراتینیب 36 درصد کاهش یافت. برخلاف PK بدون تغییر، اثر PD کاهش‌دهنده گلوکز متفورمین در حضور فدراتینیب به نظر کاهش می‌یابد، با AUC تنظیم شده پایه گلوکز در پاسخ به چالش خوراکی گلوکز تقریباً 50 درصد بیشتر است.

INREBIC با 300 میلی گرم تا 500 میلی گرم یک بار در روز (75/0 تا 25/1 برابر دوز توصیه شده) منجر به افزایش متناسب با دوز در میانگین هندسی اوج غلظت فدراتینیب (Cmax) و ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما در بازه دوز (AUC tau) می شود. میانگین سطوح حالت پایدار ظرف 15 روز پس از مصرف روزانه به دست می آید. میانگین نسبت تجمع بین 3 تا 4 برابر بود. در دوز 400 میلی گرم یک بار در روز، میانگین هندسی (ضریب تغییرات، %CV) فدراتینیب C max 1804 نانوگرم در میلی لیتر (49%) و AUC tau 26870 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (43%) در بیماران مبتلا به میلوفیبروزیس است. جذب پس از 400 میلی گرم یک بار در روز، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت فدراتینیب (T max) در حالت پایدار 3 ساعت (محدوده: 2 تا 4 ساعت) است. پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرمی فدراتینیب به صورت خوراکی یا از طریق لوله بینی معده با محتویات چهار کپسول 100 میلی گرمی پراکنده در مکمل غذایی تقریباً 180 میلی لیتری (Ensure® Plus)، قرار گرفتن در معرض سیستمیک فدراتینیب مشابه است. تأثیر غذای کم چرب و کم کالری (در مجموع 162 کالری: 6٪ از چربی، 78٪ از کربوهیدرات و 16٪ از پروتئین) یا یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (در مجموع 815 کالری: 52٪ از چربی، 33٪ از کربوهیدرات و 15٪ از پروتئین) باعث افزایش سطح زیر منحنی در طول زمان تا بی نهایت (AUC inf ) تا حداکثر 1% 0x0 تا 24٪ شد. (1.25 برابر دوز توصیه شده) فدراتینیب. توزیع حجم ظاهری توزیع فدراتینیب در حالت پایدار 1770 لیتر در بیماران مبتلا به میلوفیبروز با دوز 400 میلی گرم یک بار در روز است. فدراتینیب 92% یا بیشتر به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حذف فارماکوکینتیک فدراتینیب با حالت دوفازی با نیمه عمر موثر 41 ساعت، نیمه عمر نهایی تقریباً 114 ساعت و کلیرانس ظاهری (CL/F) (%CV) 13 لیتر در ساعت (51%) در بیماران مبتلا به میلوفیبروز مشخص می شود. متابولیسم فدراتینیب توسط CYP3A4، CYP2C19 و مونواکسیژناز 3 حاوی فلاوین (FMO3) متابولیزه می شود. فدراتینیب تقریباً 80٪ از کل داروی گردش خون را پس از مصرف خوراکی در پلاسما تشکیل می دهد. دفع پس از یک دوز خوراکی فدراتینیب نشاندار شده رادیویی، 77% (23% بدون تغییر) از دوز تجویز شده با مدفوع و 5% (3% بدون تغییر) از طریق ادرار دفع شد. جمعیت های خاص سن (20 سال تا 95 سال)، نژاد (سفید پوست، آسیایی)، جنس، وزن بدن (40 کیلوگرم تا 135 کیلوگرم)، خفیف (کودک-پوگ A)، متوسط (کودک-پوگ B)، یا شدید (کودک-پوگ C) نارسایی کبدی، و خفیف (CLcr/min/minal/minnal 60-60 میلی لیتر C) اختلال اثرات بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک فدراتینیب نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز 300 میلی گرمی (0.75 برابر دوز توصیه شده) INREBIC، AUC inf فدراتینیب در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط (CLcr 30 میلی لیتر در دقیقه تا 59 میلی لیتر در دقیقه توسط C-G) با نارسایی کلیوی 1.19-5 برابر 1.5 برابر افزایش یافت. میلی لیتر در دقیقه تا 29 میلی لیتر در دقیقه توسط C-G) نارسایی کلیوی، در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr ≥90). میلی لیتر در دقیقه توسط C-G). مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 مصرف همزمان کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4: 200 میلی‌گرم دو بار در روز) با یک دوز واحد INREBIC (300 میلی‌گرم؛ 0.75 میلی‌گرم INREBIC) - 300 میلی‌گرم، 0.75 برابر دوز CYP3A4 توصیه‌شده را افزایش داد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان کتوکونازول (400 میلی گرم یک بار در روز) با INREBIC 400 میلی گرم یک بار در روز باعث افزایش AUC فدراتینیب در حالت پایدار تا 2 برابر شود. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، اریترومایسین (500 میلی‌گرم سه بار در روز) یا دیلتیازم (120 میلی‌گرم دو بار در روز)، با INREBIC 400 میلی‌گرم یک بار در روز، AUC فدراتینیب را در حالت پایدار به ترتیب 1.2 و 1.1 برابر افزایش دهد. اثر مهارکننده دوگانه CYP3A4 و CYP2C19 مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده دوگانه CYP3A4 و CYP2C19؛ 200 میلی‌گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد فدراتینیب (100 میلی‌گرم؛ 0.25 برابر دوز توصیه‌شده) AUC را 1-7 برابر افزایش داد. پیش بینی می شود که مصرف همزمان فلوکونازول (200 میلی گرم یک بار در روز) با INREBIC 400 میلی گرم یک بار در روز، AUC فدراتینیب را در حالت پایدار تقریباً 1.5 برابر افزایش دهد. اثر القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 تجویز همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4: 600 میلی گرم یک بار در روز) یا افاویرنز (القاء کننده CYP3A4 متوسط: 600 میلی گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد فدراتینیب (500 میلی گرم). 1.25 برابر دوز توصیه شده) AUC inf فدراتینیب را به ترتیب تقریباً 81٪ یا 47٪ کاهش داد. اثر عوامل کاهنده اسید معده مصرف همزمان پانتوپرازول (مهارکننده پمپ پروتون: 40 میلی گرم یک بار در روز) با یک دوز واحد INREBIC (500 میلی گرم؛ 1.25 برابر دوز توصیه شده) AUC فدراتینیب را 1.2 برابر افزایش داد. اثر فدراتینیب بر داروهایی که سوبستراهای CYP3A، CYP2C19، یا CYP2D6 هستند تجویز همزمان یک دوز میدازولام (سوبسترای CYP3A: 2 میلی گرم)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19: 20 میلی گرم)، و متوپرولول (متوپرولول 60 میلی گرم fedraib2D افزایش یافته با CYP20) میدازولام، امپرازول یا متوپرولول AUC inf به ترتیب 4، 3 و 2 برابر. مطالعات انتقال‌دهنده آزمایشگاهی و بالینی Fedratinib به‌عنوان بستری برای انتقال‌دهنده‌ها: Fedratinib یک سوبسترا از P-glycoprotein (P-gp) است اما پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، BSEP، پروتئین مقاوم به چند دارو (MRP2) و پلی‌پپتید حمل‌کننده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B را ندارد. اثر فدراتینیب بر بسترهای انتقال دهنده Fedratinib P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، MATE1، و MATE2-K را مهار می کند، اما BSEP، MRP2 و انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1 و OAT3 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند. تجویز همزمان یک دوز فدراتینیب (600 میلی گرم؛ 1.5 برابر دوز توصیه شده) با یک دوز واحد از دیگوکسین (سوبسترای P-gp: 0.25 میلی گرم)، روزوواستاتین (OATP1B1/1B3 و سوبسترای BCRP): 10 میلی‌گرم) و متفورمین (سوبسترای OCT2 و MATE1/2-K: 1000 میلی‌گرم) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر AUC inf دیگوکسین، روزوواستاتین و متفورمین نداشتند. کلیرانس کلیه متفورمین در حضور فدراتینیب 36 درصد کاهش یافت. برخلاف PK بدون تغییر، اثر PD کاهش‌دهنده گلوکز متفورمین در حضور فدراتینیب به نظر کاهش می‌یابد، با AUC تنظیم شده پایه گلوکز در پاسخ به چالش خوراکی گلوکز تقریباً 50 درصد بیشتر است.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Discuss the following with patients prior to and during treatment with INREBIC. Encephalopathy, including Wernicke's Advise patients that serious and fatal encephalopathy, including Wernicke's, has occurred in patients taking INREBIC. Wernicke's encephalopathy is a neurological emergency resulting from acute thiamine (Vitamin B1) deficiency. Advise patients of the need to monitor thiamine levels [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3 , 2.7) , and Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients that they should receive prophylaxis with thiamine 100 mg orally daily while taking INREBIC [see Dosage and Administration (2.7) ] . Advise patients to seek emergency medical attention for any change in mental status such as confusion, drowsiness or memory impairment, cerebellar abnormalities such as ataxia, and ophthalmic abnormalities such as diplopia and nystagmus. Advise patients to contact their healthcare provider right away if they experience nausea, vomiting, diarrhea, and weight loss unresponsive to treatment resulting in malnutrition and lower thiamine levels, which may lead to Wernicke's encephalopathy [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ]. Anemia and Thrombocytopenia Advise patients that INREBIC is associated with anemia and thrombocytopenia, and of the need to monitor complete blood counts before and during treatment [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Symptom Exacerbation Following Interruption or Discontinuation of Treatment with INREBIC Inform patients that after discontinuation of treatment, signs and symptoms from myeloproliferative neoplasms may return. Instruct patients not to interrupt or discontinue INREBIC therapy without consulting their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.10) ] Gastrointestinal Toxicity Advise patients to contact their healthcare provider if they experience intractable diarrhea, nausea, or vomiting. Prescribers should advise patients of the potential complications of severe diarrhea, nausea, or vomiting [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Hepatic Toxicity Advise patients that INREBIC may increase liver enzymes and of the need to monitor liver enzyme levels [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Amylase and Lipase Elevation Advise patients that INREBIC may increase amylase and lipase and of the need to monitor amylase and lipase [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Uveitis Advise patients that INREBIC can cause uveitis and to contact their healthcare provider if they experience any symptoms, including eye pain, redness, photophobia, floaters, and decreased vision [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Major Adverse Cardiac Events (MACE) Advise patients that events of major adverse cardiac events (MACE) including myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death, have been reported in clinical studies with another JAK-inhibitor used to treat rheumatoid arthritis, a condition for which INREBIC is not indicated. Advise patients, especially current or past smokers or patients with other cardiovascular risk factors, to be alert for the development of signs and symptoms of cardiovascular events [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Thrombosis Advise patients that events of DVT and PE have been reported in clinical studies with another JAK-inhibitor used to treat rheumatoid arthritis, a condition for which INREBIC is not indicated. Advise patients to tell their healthcare provider if they develop any signs or symptoms of a DVT or PE [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Secondary Malignancies Advise patients, especially current or past smokers and patients with a known secondary malignancy (other than a successfully treated NMSC), that lymphoma and other malignancies (excluding NMSC) have been reported in clinical studies with another JAK-inhibitor used to treat rheumatoid arthritis, a condition for which INREBIC is not indicated [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Lactation Advise patients not to breastfeed during treatment with INREBIC and for at least 1 month after the final dose [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Missed Dose Instruct patients that if they miss a dose of INREBIC, skip the dose and take it the next day and return to normal schedule [see Dosage and Administration (2.2) ] . Warn patients not to take 2 doses to make up for the missed dose . Administration Instructions For patients who cannot swallow INREBIC capsules whole or those with a nasogastric tube, mix the content of the capsule(s) with approximately 180 mL of Ensure ® Plus liquid nutritional supplement [see Clinical Pharmacology (12.3) ] at room temperature [between 20°C to 25°C (68°F to 77°F)] in a glass container, then promptly take by mouth or give through a nasogastric tube (French size 14 or 16) within 2 hours of preparation. If using a nasogastric tube, flush it with 60 mL of water after administering the mixture [see Dosage and Administration (2.2.) ] .