فلودیپین

قرص فلودیپین برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله فلودیپین دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از 1 دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. قرص فلودیپین ممکن است همراه با سایر داروهای ضد فشار خون تجویز شود.

دوز شروع توصیه شده 5 میلی گرم یک بار در روز است. بسته به پاسخ بیمار، دوز را می توان به 2.5 میلی گرم کاهش داد یا تا 10 میلی گرم یک بار در روز افزایش داد. این تنظیمات معمولاً باید در فواصل کمتر از 2 هفته انجام شود. محدوده دوز توصیه شده 2.5-10 میلی گرم یک بار در روز است. در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای بالای 10 میلی‌گرم در روز، افزایش پاسخ فشار خون را نشان دادند، اما میزان ادم محیطی و سایر عوارض جانبی گشادکننده عروق را افزایش دادند (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید). در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی معمولاً تغییر دوز توصیه شده لازم نیست. فلودیپین باید به طور منظم یا بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک مصرف شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید). فلودیپین باید به طور کامل بلعیده شود و له نشود یا جویده شود. مصرف سالمندان - بیماران بالای 65 سال احتمالاً غلظت پلاسمایی بالاتری از فلودیپین دارند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز (2.5 میلی گرم در روز) شروع می شود. بیماران مسن باید فشار خون خود را در طول هر گونه تنظیم دوز به دقت کنترل کنند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد - بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ممکن است غلظت پلاسمایی فلودیپین افزایش یافته و ممکن است به دوزهای کمتر فلودیپین پاسخ دهند. بنابراین، بیماران باید فشار خون خود را در طول تنظیم دوز فلودیپین به دقت کنترل کنند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید).

فلودیپین در بیمارانی که به این فرآورده حساس هستند منع مصرف دارد.

هیپوتانسیون عمومی - فلودیپین، مانند سایر آنتاگونیست های کلسیم، ممکن است گهگاه باعث کاهش شدید فشار خون و به ندرت سنکوپ شود. ممکن است منجر به تاکی کاردی رفلکس شود که در افراد مستعد ممکن است آنژین صدری را تسریع کند. (به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید.) نارسایی قلبی - اگرچه مطالعات همودینامیک حاد در تعداد کمی از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II یا III NYHA تحت درمان با فلودیپین اثرات اینوتروپیک منفی را نشان نداده است، ایمنی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی ثابت نشده است. بنابراین، هنگام استفاده از فلودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی یا اختلال عملکرد بطنی، به ویژه در ترکیب با یک بتا بلوکر، باید احتیاط کرد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد - بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ممکن است غلظت پلاسمایی فلودیپین افزایش یافته و ممکن است به دوزهای کمتر فلودیپین پاسخ دهند. بنابراین، دوز اولیه 2.5 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. این بیماران باید فشار خون خود را در طول تنظیم دوز فلودیپین به دقت کنترل کنند. (به فارماکولوژی بالینی و دوز و تجویز مراجعه کنید.) ادم محیطی - ادم محیطی، به طور کلی خفیف و با احتباس عمومی مایع همراه نیست، شایع ترین عارضه جانبی در کارآزمایی های بالینی بود. بروز ادم محیطی هم وابسته به دوز و هم سن بود. فراوانی ادم محیطی از حدود 10 درصد در بیماران زیر 50 سال که روزانه 5 میلی گرم مصرف می کردند تا حدود 30 درصد در افراد بالای 60 سال که روزانه 20 میلی گرم مصرف می کردند، متغیر بود. این اثر نامطلوب عموماً در عرض 2-3 هفته از شروع درمان رخ می دهد.

مهارکننده های CYP3A4 - فلودیپین توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین، آب گریپ فروت، سایمتیدین) با فلودیپین ممکن است به افزایش چندین برابری سطوح پلاسمایی فلودیپین منجر شود، یا به دلیل افزایش فراهمی زیستی یا به دلیل کاهش متابولیسم. این افزایش غلظت ممکن است منجر به افزایش اثرات (کاهش فشار خون و افزایش ضربان قلب) شود. این اثرات با مصرف همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) مشاهده شده است. هنگام مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 با فلودیپین باید احتیاط کرد. یک رویکرد محافظه کارانه برای دوز فلودیپین باید اتخاذ شود. تداخلات خاص زیر گزارش شده است: ایتراکونازول - تجویز همزمان یک فرمول طولانی رهش دیگر فلودیپین با ایتراکونازول منجر به افزایش تقریباً 8 برابری در AUC، افزایش بیش از 6 برابری در Cmax و افزایش 2 برابری نیمه عمر فلودیپین شد. اریترومایسین - مصرف همزمان فلودیپین با اریترومایسین منجر به افزایش تقریباً 2.5 برابری در AUC و Cmax و حدود 2 برابر افزایش نیمه عمر فلودیپین شد. آب گریپ فروت - مصرف همزمان فلودیپین با آب گریپ فروت منجر به افزایش بیش از 2 برابری AUC و C max شد، اما نیمه عمر فلودیپین را طولانی تر نکرد. سایمتیدین - مصرف همزمان فلودیپین با سایمتیدین (یک مهارکننده غیر اختصاصی CYP-450) منجر به افزایش تقریباً 50 درصدی در AUC و Cmax فلودیپین شد. عوامل مسدودکننده بتا - یک مطالعه فارماکوکینتیک فلودیپین همراه با متوپرولول هیچ اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک فلودیپین نشان نداد. با این حال، AUC و C max متوپرولول به ترتیب تقریباً 31 و 38 درصد افزایش یافت. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بتابلوکرها از جمله متوپرولول به طور همزمان با فلودیپین تجویز شدند و به خوبی تحمل شدند. دیگوکسین - در صورت تجویز همزمان با فلودیپین، فارماکوکینتیک دیگوکسین در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. داروهای ضد تشنج - در یک مطالعه فارماکوکینتیک، حداکثر غلظت پلاسمایی فلودیپین در بیماران صرعی تحت درمان طولانی مدت ضد تشنج (مانند فنی توئین، کاربامازپین یا فنوباربیتال) به طور قابل توجهی کمتر از داوطلبان سالم بود. در چنین بیمارانی، میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسمایی فلودیپین نیز به حدود 6 درصد از میزان مشاهده شده در داوطلبان سالم کاهش یافت. از آنجایی که ممکن است تداخل بالینی قابل توجهی پیش بینی شود، درمان جایگزین ضد فشار خون باید در این بیماران در نظر گرفته شود. تاکرولیموس - فلودیپین ممکن است غلظت خونی تاکرولیموس را افزایش دهد. در صورت تجویز همزمان با فلودیپین، غلظت تاکرولیموس در خون باید رعایت شود و ممکن است نیاز به تنظیم دوز تاکرولیموس داشته باشد. سایر درمان‌های همزمان - در افراد سالم، هنگامی که فلودیپین همزمان با ایندومتاسین یا اسپیرونولاکتون تجویز می‌شد، تداخلات بالینی قابل توجهی وجود نداشت. تداخل با غذا - به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید.

In controlled studies in the United States and overseas, approximately 3000 patients were treated with felodipine as either the extended-release or the immediate-release formulation. The most common clinical adverse events reported with felodipine administered as monotherapy at the recommended dosage range of 2.5 mg to 10 mg once a day were peripheral edema and headache. Peripheral edema was generally mild, but it was age and dose related and resulted in discontinuation of therapy in about 3% of the enrolled patients. Discontinuation of therapy due to any clinical adverse event occurred in about 6% of the patients receiving felodipine, principally for peripheral edema, headache, or flushing. Adverse events that occurred with an incidence of 1.5% or greater at any of the recommended doses of 2.5 mg to 10 mg once a day (Felodipine, N = 861; Placebo, N = 334), without regard to causality, are compared to placebo and are listed by dose in the table below. These events are reported from controlled clinical trials with patients who were randomized to a fixed dose of felodipine or titrated from an initial dose of 2.5 mg or 5 mg once a day. A dose of 20 mg once a day has been evaluated in some clinical studies. Although the antihypertensive effect of felodipine is increased at 20 mg once a day, there is a disproportionate increase in adverse events, especially those associated with vasodilatory effects (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Percent of Patients with Adverse Events in Controlled Trials* of Felodipine (N=861) as Monotherapy without Regard to Causality (Incidence of discontinuations shown in parentheses) Body System Adverse Events Placebo N = 334 2.5 mg N = 255 5 mg N = 581 10 mg N = 408 Body as a Whole Peripheral Edema 3.3 (0.0) 2.0 (0.0) 8.8 (2.2) 17.4 (2.5) Asthenia 3.3 (0.0) 3.9 (0.0) 3.3 (0.0) 2.2 (0.0) Warm Sensation 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) 0.9 (0.2) 1.5 (0.0) Cardiovascular Palpitation 2.4 (0.0) 0.4 (0.0) 1.4 (0.3) 2.5 (0.5) Digestive Nausea 1.5 (0.9) 1.2 (0.0) 1.7 (0.3) 1.0 (0.7) Dyspepsia 1.2 (0.0) 3.9 (0.0) 0.7 (0.0) 0.5 (0.0) Constipation 0.9 (0.0) 1.2 (0.0) 0.3 (0.0) 1.5 (0.2) Nervous Headache 10.2 (0.9) 10.6 (0.4) 11.0 (1.7) 14.7 (2.0) Dizziness 2.7 (0.3) 2.7 (0.0) 3.6 (0.5) 3.7 (0.5) Paresthesia 1.5 (0.3) 1.6 (0.0) 1.2 (0.0) 1.2 (0.2) Respiratory Upper Respiratory Infection 1.8 (0.0) 3.9 (0.0) 1.9 (0.0) 0.7 (0.0) Cough 0.3 (0.0) 0.8 (0.0) 1.2 (0.0) 1.7 (0.0) Rhinorrhea 0.0 (0.0) 1.6 (0.0) 0.2 (0.0) 0.2 (0.0) Sneezing 0.0 (0.0) 1.6 (0.0) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0) Skin Rash 0.9 (0.0) 2.0 (0.0) 0.2 (0.0) 0.2 (0.0) Flushing 0.9 (0.3) 3.9 (0.0) 5.3 (0.7) 6.9 (1.2) *Patients in titration studies may have been exposed to more than one dose level of felodipine. Adverse events that occurred in 0.5 up to 1.5% of patients who received felodipine in all controlled clinical trials at the recommended dosage range of 2.5 mg to 10 mg once a day, and serious adverse events that occurred at a lower rate, or events reported during marketing experience (those lower rate events are in italics) are listed below. These events are listed in order of decreasing severity within each category, and the relationship of these events to administration of felodipine is uncertain: Body as a Whole: Chest pain, facial edema, flu-like illness; Cardiovascular: Myocardial infarction, hypotension, syncope, angina pectoris, arrhythmia , tachycardia, premature beats; Digestive: Abdominal pain, diarrhea, vomiting, dry mouth, flatulence, acid regurgitation; Endocrine: Gynecomastia; Hematologic: Anemia; Metabolic: ALT (SGPT) increased; Musculoskeletal: Arthralgia, back pain, leg pain, foot pain, muscle cramps, myalgia, arm pain, knee pain, hip pain; Nervous/Psychiatric: Insomnia, depression, anxiety disorders, irritability, nervousness, somnolence, decreased libido; Respiratory: Dyspnea, pharyngitis, bronchitis, influenza, sinusitis, epistaxis, respiratory infection; Skin: Angioedema , contusion, erythema, urticaria, leukocytoclastic vasculitis; Special Senses: Visual disturbances; Urogenital: Impotence, urinary frequency, urinary urgency, dysuria, polyuria. Gingival Hyperplasia— Gingival hyperplasia, usually mild, occurred in < 0.5% of patients in controlled studies. This condition may be avoided or may regress with improved dental hygiene. (See PRECAUTIONS, Information for Patients ). Clinical Laboratory Test Findings Serum Electrolytes - No significant effects on serum electrolytes were observed during short- and long-term therapy (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Renal/Endocrine Effects ). Serum Glucose - No significant effects on fasting serum glucose were observed in patients treated with felodipine in the U.S. controlled study. Liver Enzymes - 1 of 2 episodes of elevated serum transaminases decreased once drug was discontinued in clinical studies; no follow-up was available for the other patient.

Oral doses of 240 mg/kg and 264 mg/kg in male and female mice, respectively, and 2390 mg/kg and 2250 mg/kg in male and female rats, respectively, caused significant lethality. In a suicide attempt, one patient took 150 mg felodipine together with 15 tablets each of atenolol and spironolactone and 20 tablets of nitrazepam. The patient's blood pressure and heart rate were normal on admission to hospital; he subsequently recovered without significant sequelae. Overdosage might be expected to cause excessive peripheral vasodilation with marked hypotension and possibly bradycardia. If severe hypotension occurs, symptomatic treatment should be instituted. The patient should be placed supine with the legs elevated. The administration of intravenous fluids may be useful to treat hypotension due to overdosage with calcium antagonists. In case of accompanying bradycardia, atropine (0.5-1 mg) should be administered intravenously. Sympathomimetic drugs may also be given if the physician feels they are warranted. It has not been established whether felodipine can be removed from the circulation by hemodialysis. To obtain up-to-date information about the treatment of overdose, consult your Regional Poison-Control Center. Telephone numbers of certified poison-control centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR). In managing overdose, consider the possibilities of multiple-drug overdoses, drug-drug interactions, and unusual drug kinetics in your patient.

Pregnancy Category C. Teratogenic Effects- Studies in pregnant rabbits administered doses of 0.46, 1.2, 2.3, and 4.6 mg/kg/day (from 0.8 to 8 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) showed digital anomalies consisting of reduction in size and degree of ossification of the terminal phalanges in the fetuses. The frequency and severity of the changes appeared dose related and were noted even at the lowest dose. These changes have been shown to occur with other members of the dihydropyridine class and are possibly a result of compromised uterine blood flow. Similar fetal anomalies were not observed in rats given felodipine. In a teratology study in cynomolgus monkeys, no reduction in the size of the terminal phalanges was observed, but an abnormal position of the distal phalanges was noted in about 40% of the fetuses. Nonteratogenic Effects- A prolongation of parturition with difficult labor and an increased frequency of fetal and early postnatal deaths were observed in rats administered doses of 9.6 mg/kg/day (8 times** the maximum human dose on a mg/m 2 basis) and above. Significant enlargement of the mammary glands, in excess of the normal enlargement for pregnant rabbits, was found with doses greater than or equal to 1.2 mg/kg/day (2.1 times the maximum human dose on a mg/m 2 basis). This effect occurred only in pregnant rabbits and regressed during lactation. Similar changes in the mammary glands were not observed in rats or monkeys. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. If felodipine is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, she should be apprised of the potential hazard to the fetus, possible digital anomalies of the infant, and the potential effects of felodipine on labor and delivery and on the mammary glands of pregnant females. (**Based on patient weight of 50 kg)

It is not known whether this drug is secreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions from felodipine in the infant, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Clinical studies of felodipine did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. Pharmacokinetics, however, indicate that the availability of felodipine is increased in older patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Geriatric Use ). In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Felodipine extended-release tablets USP are a calcium antagonist (calcium channel blocker). Felodipine is a dihydropyridine derivative that is chemically described as ± ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate. Its molecular formula is C 18 H 19 Cl 2 NO 4 and its structural formula is: Felodipine USP is a slightly yellowish, crystalline powder with a molecular weight of 384.26. It is insoluble in water and is freely soluble in dichloromethane and ethanol. Felodipine is a racemic mixture. Felodipine extended-release tablets provide extended-release of felodipine. They are available as tablets containing 2.5 mg, 5 mg, or 10 mg of felodipine for oral administration. In addition to the active ingredient felodipine, the felodipine extended-release tablets 2.5 mg, 5 mg and 10 mg contain the following inactive ingredients: hydroxypropyl cellulose, hypromellose, kaolin, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, Opadry Green 20B51525 (2.5 mg), Opadry Pink 20B84706 (5 mg) and Opadry Red 20B55372 (10 mg). Opadry Green 20B51525 consists of hypromellose, hydroxypropyl cellulose, macrogol, titanium dioxide, D&C Yellow No. 10 Aluminium Lake, FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake and ferric oxide yellow. Opadry Pink 20B84706 consists of hypromellose, hydroxypropyl cellulose, macrogol, titanium dioxide, ferric oxide red and ferric oxide yellow. Opadry Red 20B55372 consists of hypromellose, hydroxypropyl cellulose, macrogol, titanium dioxide, ferric oxide red and ferric oxide yellow. structure

Felodipine is a member of the dihydropyridine class of calcium channel antagonists (calcium channel blockers). It reversibly competes with nitrendipine and/or other calcium channel blockers for dihydropyridine binding sites, blocks voltage-dependent Ca ++ currents in vascular smooth muscle and cultured rabbit atrial cells, and blocks potassium-induced contracture of the rat portal vein. In vitro studies show that the effects of felodipine on contractile processes are selective, with greater effects on vascular smooth muscle than cardiac muscle. Negative inotropic effects can be detected in vitro , but such effects have not been seen in intact animals. The effect of felodipine on blood pressure is principally a consequence of a dose-related decrease of peripheral vascular resistance in man, with a modest reflex increase in heart rate (see Cardiovascular Effects). With the exception of a mild diuretic effect seen in several animal species and man, the effects of felodipine are accounted for by its effects on peripheral vascular resistance.

and Metabolism Following oral administration, felodipine is almost completely absorbed and undergoes extensive first-pass metabolism. The systemic bioavailability of felodipine is approximately 20%. Mean peak concentrations following the administration of felodipine are reached in 2.5 to 5 hours. Both peak plasma concentration and the area under the plasma concentration time curve (AUC) increase linearly with doses up to 20 mg. Felodipine is greater than 99% bound to plasma proteins. Following intravenous administration, the plasma concentration of felodipine declined triexponentially with mean disposition half-lives of 4.8 minutes, 1.5 hours, and 9.1 hours. The mean contributions of the three individual phases to the overall AUC were 15, 40, and 45%, respectively, in the order of increasing t 1/2 . Following oral administration of the immediate-release formulation, the plasma level of felodipine also declined polyexponentially with a mean terminal t 1/2 of 11 to 16 hours. The mean peak and trough steady-state plasma concentrations achieved after 10 mg of the immediate-release formulation given once a day to normal volunteers, were 20 and 0.5 nmol/L, respectively. The trough plasma concentration of felodipine in most individuals was substantially below the concentration needed to effect a half-maximal decline in blood pressure (EC 50 ) [4-6 nmol/L for felodipine], thus precluding once-a-day dosing with the immediate-release formulation. Following administration of a 10 mg dose of felodipine, the extended-release formulation, to young, healthy volunteers, mean peak and trough steady-state plasma concentrations of felodipine were 7 and 2 nmol/L, respectively. Corresponding values in hypertensive patients (mean age 64) after a 20 mg dose of felodipine were 23 and 7 nmol/L. Since the EC 50 for felodipine is 4 to 6 nmol/L, a 5 to 10 mg dose of felodipine in some patients, and a 20 mg dose in others, would be expected to provide an antihypertensive effect that persists for 24 hours (see Cardiovascular Effects below and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). The systemic plasma clearance of felodipine in young healthy subjects is about 0.8 L/min, and the apparent volume of distribution is about 10 L/kg. Following an oral or intravenous dose of 14 C-labeled felodipine in man, about 70% of the dose of radioactivity was recovered in urine and 10% in the feces. A negligible amount of intact felodipine is recovered in the urine and feces (< 0.5%). Six metabolites, which account for 23% of the oral dose, have been identified; none has significant vasodilating activity. Following administration of felodipine to hypertensive patients, mean peak plasma concentrations at steady state are about 20% higher than after a single dose. Blood pressure response is correlated with plasma concentrations of felodipine. The bioavailability of felodipine is influenced by the presence of food. When administered either with a high fat or carbohydrate diet, C max is increased by approximately 60%; AUC is unchanged. When felodipine was administered after a light meal (orange juice, toast, and cereal), however, there is no effect on felodipine’s pharmacokinetics. The bioavailability of felodipine was increased approximately two-fold when taken with grapefruit juice. Orange juice does not appear to modify the kinetics of felodipine. A similar finding has been seen with other dihydropyridine calcium antagonists, but to a lesser extent than that seen with felodipine. Geriatric Use - Plasma concentrations of felodipine, after a single dose and at steady state, increase with age. Mean clearance of felodipine in elderly hypertensives (mean age 74) was only 45% of that of young volunteers (mean age 26). At steady state mean AUC for young patients was 39% of that for the elderly. Data for intermediate age ranges suggest that the AUCs fall between the extremes of the young and the elderly. Hepatic Dysfunction - In patients with hepatic disease, the clearance of felodipine was reduced to about 60% of that seen in normal young volunteers. Renal impairment does not alter the plasma concentration profile of felodipine; although higher concentrations of the metabolites are present in the plasma due to decreased urinary excretion, these are inactive. Animal studies have demonstrated that felodipine crosses the blood-brain barrier and the placenta.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 2-year carcinogenicity study in rats fed felodipine at doses of 7.7, 23.1 or 69.3 mg/kg/day (up to 61 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis), a dose-related increase in the incidence of benign interstitial cell tumors of the testes (Leydig cell tumors) was observed in treated male rats. These tumors were not observed in a similar study in mice at doses up to 138.6 mg/kg/day (61 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis). Felodipine, at the doses employed in the 2-year rat study, has been shown to lower testicular testosterone and to produce a corresponding increase in serum luteinizing hormone in rats. The Leydig cell tumor development is possibly secondary to these hormonal effects which have not been observed in man. In this same rat study a dose-related increase in the incidence of focal squamous cell hyperplasia compared to control was observed in the esophageal groove of male and female rats in all dose groups. No other drug-related esophageal or gastric pathology was observed in the rats or with chronic administration in mice and dogs. The latter species, like man, has no anatomical structure comparable to the esophageal groove. Felodipine was not carcinogenic when fed to mice at doses up to 138.6 mg/kg/day (61 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) for periods of up to 80 weeks in males and 99 weeks in females. Felodipine did not display any mutagenic activity in vitro in the Ames microbial mutagenicity test or in the mouse lymphoma forward mutation assay. No clastogenic potential was seen in vivo in the mouse micronucleus test at oral doses up to 2500 mg/kg (1100 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) or in vitro in a human lymphocyte chromosome aberration assay. A fertility study in which male and female rats were administered doses of 3.8, 9.6 or 26.9 mg/kg/day (up to 24 times** the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis) showed no significant effect of felodipine on reproductive performance. (**Based on patient weight of 50 kg)

Patients should be instructed to take felodipine whole and not to crush or chew the tablets. They should be told that mild gingival hyperplasia (gum swelling) has been reported. Good dental hygiene decreases its incidence and severity. NOTE: As with many other drugs, certain advice to patients being treated with felodipine is warranted. This information is intended to aid in the safe and effective use of this medication. It is not a disclosure of all possible adverse or intended effects.

Storage: Store at 20 o -25 o C (68 o -77 o F); excursions permitted to 15 o -30 o C (59 o -86 o F) [see USP Controlled Room Temperature]. Keep container tightly closed. Protect from light.