فنتانیل

• سیستم ترانس درمال فنتانیل باید فقط توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند. (2.1)
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمان فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر از مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر از سیستم ترانس درمالی فنتانیل رزرو کنید. ( 2.1 , 5 )
• رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (5.1)
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با سیستم ترانس درمال فنتانیل افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. ( 2.1 , 5.12 )
• در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب، هم در هنگام شروع و هم در تجدید درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر مواجهه و مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.4)
• انتخاب دوز اولیه: با دستورالعمل های تبدیل مشورت کنید. (2.3)
• به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده سیستم ترانس درمال فنتانیل را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.4)
• هر سیستم ترانس درمال برای پوشیدن مداوم تا 72 ساعت در نظر گرفته شده است. ( 2.3 , 2.7 )
• دستورالعمل های مربوط به تجویز و دفع فنتانیل سیستم ترانس درمال را رعایت کنید. ( 2.7 , 2.8 )
• نارسایی خفیف تا متوسط کبدی و کلیوی: درمان را با نصف دوز اولیه معمول شروع کنید، به آرامی تیتر کنید و علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی را کنترل کنید. ( 2.5 , 2.6 )
• سیستم ترانس درمال فنتانیل را در یک بیمار وابسته به فیزیکی به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. ( 2.9 , 5.21 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز

• سیستم ترانس درمال فنتانیل باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی با رهش طولانی/مدت اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند.
• به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، سیستم ترانس درمال فنتانیل تنها برای استفاده در بیمارانی که قبلاً به مواد افیونی متحمل شده اند توصیه می شود. با شروع درمان سیستم ترانس درمال با فنتانیل، تمام اپیوئیدهای طولانی رهش دیگر را قطع یا کاهش دهید. از آنجایی که سیستم ترانس درمالی فنتانیل فقط برای استفاده در بیماران متحمل به مواد افیونی است، هیچ بیمار را با سیستم ترانس درمالی فنتانیل به عنوان اولین اپیوئید شروع نکنید [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون سیستم ترانس درمالی فنتانیل را به دوزهای بالاتر برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل‌توجه است، رزرو کنید.
• رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از آن دوز با سیستم ترانس درمال فنتانیل افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].
• هر سیستم ترانس درمال فنتانیل به طور مداوم تا 72 ساعت استفاده می شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4) مراجعه کنید]. در مورد گزینه‌های دریافت داروی معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن دوز 24 ساعته فنتانیل بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته فنتانیل و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به سیستم ترانس درمالی فنتانیل، به طور مکرر بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و برای نشانه های تسکین بیش از حد / سمیت مجدد ارزیابی کنید.

• درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل را در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند شروع نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• دوز اولیه توصیه شده هنگام تبدیل از سایر مواد افیونی به سیستم ترانس درمالی فنتانیل برای به حداقل رساندن احتمال مصرف بیش از حد بیماران با اولین دوز در نظر گرفته شده است.
• هنگامی که درمان سیستم ترانس درمال با فنتانیل شروع می شود، در صورت لزوم، تمام مسکن های اپیوئیدی به غیر از آنهایی که بر اساس نیاز برای ایجاد درد اولیه استفاده می شوند، قطع کنید.
• هر سیستم ترانس درمال فنتانیل به طور مداوم تا 72 ساعت استفاده می شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در یک کارآزمایی بالینی سیستم ترانس درمالی فنتانیل، بیماران با استفاده از جدول 1 به عنوان راهنمای دوز اولیه سیستم ترانس درمالی فنتانیل، از مواد افیونی قبلی خود به سیستم ترانس درمالی فنتانیل تبدیل شدند. هنگام تبدیل بیماران از مواد افیونی خوراکی یا تزریقی به سیستم ترانس درمالی فنتانیل، از جدول 1 استفاده کنید (به طور متناوب از جدول 2 برای بیماران بزرگسال و کودکان مصرف کننده مواد افیونی یا دوزهایی که در جدول 1 ذکر نشده است استفاده کنید) و موارد زیر را در نظر بگیرید:
• اینها جداول دوزهای ضد درد نیستند.
• دوزهای تبدیل در این جداول فقط برای تبدیل یکی از مسکن های خوراکی یا تزریقی مواد مخدر ذکر شده به سیستم ترانس درمال فنتانیل است.
• جداول را نمی توان برای تبدیل سیستم ترانس درمالی فنتانیل به مواد افیونی دیگر استفاده کرد زیرا این تبدیل ها منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید می شود (این تبدیل ها محافظه کارانه هستند) و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. جدول 1 جدول 1 نباید برای تبدیل سیستم ترانس درمالی فنتانیل به سایر روش های درمانی استفاده شود زیرا این تبدیل به سیستم ترانس درمالی فنتانیل محافظه کارانه است. استفاده از جدول 1 برای تبدیل به سایر درمان های ضد درد می تواند دوز عامل جدید را بیش از حد تخمین بزند. مصرف بیش از حد عامل ضد درد جدید ممکن است [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. : تبدیل دوز از سایر مواد افیونی به سیستم ترانس درمال فنتانیل ضددرد فعلی دوز روزانه (میلی گرم در روز) مورفین خوراکی 60 ‒ 134 135 ‒ 224 225 ‒ 314 315 ‒ 404 315 ‒ 404 عضلانی یا داخل وریدی مورفین 22 ‒ 3 ‒ 3 ‒ 3 ‒ 32 ‒ 10 53‒67 اکسی کدون خوراکی 30‒67 67.5‒112 112.5‒157 157.5‒202 کدئین خوراکی 150‒447 هیدرومورفون خوراکی 8‒17 17.1‒191‒1928.17.1‒3. هیدرومورفون داخل وریدی 1.5-3.4 3.5-5.6 5.7-7.9 8-10 مپریدین عضلانی 75 ‒ 165 166 ‒ 278 279 ‒ 390 391 ‒ 503 متادون خوراکی 20 ‒ 44 45 ‒ 75 ‒ 104 105 ‒ 134 ‒ 105 ‒ 134 ⇓ ⇓ ‒ سیستم توصیه شده ⇓ دوز 25 میکروگرم در ساعت 50 میکروگرم در ساعت 75 میکروگرم در ساعت 100 میکروگرم در ساعت به طور متناوب، برای بیماران بزرگسال و اطفال که از مواد افیونی یا دوزهای فهرست نشده در جدول 1 استفاده می کنند، هنگام تبدیل بیماران از مواد افیونی خوراکی یا تزریقی به فنتانیل از روش زیر استفاده کنید. سیستم ترانس درمال: 1. نیاز مسکن 24 ساعته قبلی را محاسبه کنید. 2. این مقدار را با استفاده از یک مرجع معتبر به دوز مورفین خوراکی equiangesic تبدیل کنید. 3. برای محدوده دوزهای خوراکی 24 ساعته مورفین که برای تبدیل به هر دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل توصیه می شود، به جدول 2 مراجعه کنید. از این جدول برای یافتن دوز 24 ساعته مورفین و دوز اولیه توصیه شده مربوط به سیستم ترانس درمالی فنتانیل استفاده کنید. 4. درمان سیستم ترانس درمال فنتانیل را با استفاده از دوز توصیه شده شروع کنید و بیماران را به بالا (نه بیشتر از 3 روز پس از دوز اولیه و هر 6 روز پس از آن) تا زمانی که اثر ضد درد حاصل شود، تیتر کنید. همچنین ممکن است از دوز 37.5 میکروگرم در ساعت استفاده شود. برای بیمارانی که به بیش از 100 میکروگرم در ساعت نیاز دارند، ممکن است از چندین سیستم ترانس درمال استفاده شود. 5. از جدول 2 برای تبدیل سیستم ترانس درمالی فنتانیل به سایر روش های درمانی استفاده نکنید زیرا این تبدیل به سیستم ترانس درمالی فنتانیل محافظه کارانه است و دوز عامل جدید را بیش از حد تخمین می زند. جدول 2 جدول 2 نباید برای تبدیل سیستم ترانس درمالی فنتانیل به سایر روش های درمانی استفاده شود زیرا این تبدیل به سیستم ترانس درمالی فنتانیل محافظه کارانه است. استفاده از جدول 2 برای تبدیل به سایر درمان های ضد درد می تواند دوز عامل جدید را بیش از حد تخمین بزند. مصرف بیش از حد عامل ضد درد جدید ممکن است [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. : دوز توصیه شده اولیه سیستم ترانس درمال فنتانیل بر اساس دوز روزانه مورفین خوراکی توجه: در آزمایشات بالینی، این محدوده از دوزهای خوراکی روزانه مورفین به عنوان مبنایی برای تبدیل به سیستم ترانس درمالی فنتانیل استفاده شد. مورفین 24 ساعته خوراکی (میلی گرم در روز) دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل (میکروگرم در ساعت) 60 ‒ 134 25 135 ‒ 224 50 225 ‒ 314 75 315 ‒ 404 100 405 ‒ 405 ‒ 504 100 405 ‒ 134 ‒ 494 585 ‒ 674 175 675 ‒ 764 200 765 ‒ 854 225 855 ‒ 944 250 945 ‒ 1034 275 1035 ‒ 1124 300، m.c. سیستم های ترانس پوستی فنتانیل 87.5 میکروگرم در ساعت در دسترس هستند و ممکن است در هنگام تبدیل از مواد افیونی قبلی در نظر گرفته شوند. تیتراسیون دوز به عنوان مثال، سیستم 37.5 میکروگرم در ساعت می تواند قبل از تبدیل یا تیتراسیون به یک سیستم 50 میکروگرم در ساعت استفاده شود. به طور مشابه، یک سیستم 62.5 میکروگرم در ساعت برای استفاده به عنوان یک قدرت متوسط ​​بین سیستم 50 میکروگرم در ساعت و سیستم 75 میکروگرم در ساعت و یک سیستم 87.5 میکروگرم در ساعت به عنوان قدرت متوسط ​​بین سیستم 75 میکروگرم در ساعت و سیستم 100 میکروگرم در ساعت موجود است. نقاط قوت متوسط ​​اضافی، mcg/hr 37.5، mcg/hr 62.5 و mcg/hr 87.5، در مطالعات بالینی استفاده نشد. برای نرخ های تحویل بیش از 100 میکروگرم در ساعت، ممکن است از چندین سیستم استفاده شود.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان سیستم ترانس درمال فنتانیل را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی را فراهم کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیماران دریافت کننده سیستم ترانس درمال فنتانیل را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.21) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به مسکن های مخدر را ارزیابی کنید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به تنظیم دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن با رهش فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل، منبع درد افزایش یافته را شناسایی کنید. فاصله دوز برای سیستم ترانس درمال فنتانیل 72 ساعت است. دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل را برای اولین بار تا حداقل 3 روز پس از مصرف اولیه افزایش ندهید. دوز را بر اساس دوز روزانه مسکن های اپیوئیدی مکمل مورد نیاز بیمار در روز دوم یا سوم مصرف اولیه تیتر کنید. ممکن است تا 6 روز طول بکشد تا سطح فنتانیل با دوز جدید به تعادل برسد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، قبل از افزایش بیشتر دوز، بیماران را برای تیتراسیون بیشتر پس از حداقل دو بار مصرف 3 روزه ارزیابی کنید. دوز پایه بر اساس دوز روزانه مواد افیونی مکمل، با استفاده از نسبت 45 میلی گرم در 24 ساعت مورفین خوراکی به افزایش 12 میکروگرم در ساعت در دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل افزایش می یابد. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. بخش کوچکی از بیماران بزرگسال ممکن است با استفاده از یک فاصله دوز 72 ساعته به بی‌دردی کافی دست پیدا نکنند و ممکن است نیاز به استفاده از سیستم‌ها در 48 ساعت به جای 72 ساعت داشته باشند، تنها در صورتی که با استفاده از یک رژیم 72 ساعته نتوان به کنترل درد کافی دست یافت. افزایش دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل باید قبل از تغییر فواصل دوز ارزیابی شود تا بیماران در یک رژیم 72 ساعته نگه دارند. فواصل دوز کمتر از هر 72 ساعت در کودکان و نوجوانان مطالعه نشده است و توصیه نمی شود.

2.5 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران با نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، با نصف دوز معمول سیستم ترانس درمال فنتانیل شروع شود. علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی، از جمله در هر افزایش دوز را از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، با نصف دوز معمول سیستم ترانس درمال فنتانیل شروع شود. علائم افسردگی سیستم تنفسی و عصبی مرکزی، از جمله در هر افزایش دوز را به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 تجویز سیستم ترانس درمال فنتانیل سیستم های ترانس درمال فنتانیل فقط برای استفاده ترانس درمال هستند. استفاده صحیح از سیستم ترانس درمالی فنتانیل برای جلوگیری از پیامدهای نامطلوب جدی، از جمله مرگ، همراه با مواجهه ثانویه تصادفی با سیستم ترانس پوستی فنتانیل ضروری است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دستورالعمل های کاربردی و مدیریتی

• بیماران باید سیستم ترانس درمال فنتانیل را روی پوست دست نخورده، تحریک نشده و بدون تابش روی سطح صافی مانند قفسه سینه، پشت، پهلو یا بازو بمالند. در کودکان خردسال و افراد مبتلا به اختلال شناختی، چسبندگی باید کنترل شود و قسمت بالایی پشت محل ارجح است تا احتمال برداشتن نامناسب پچ به حداقل برسد. ممکن است قبل از اعمال سیستم، مو در محل برنامه کوتاه شود (تراشیده نشود). اگر محل استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل باید قبل از استفاده از پچ تمیز شود، این کار را با آب شفاف انجام دهید. از صابون ها، روغن ها، لوسیون ها، الکل یا هر عامل دیگری که ممکن است پوست را تحریک کند یا ویژگی های آن را تغییر دهد، استفاده نکنید. قبل از استفاده از چسب، اجازه دهید پوست کاملا خشک شود.
• بیماران باید بلافاصله پس از خارج کردن از بسته بندی مهر و موم شده از سیستم ترانس درمال فنتانیل استفاده کنند. پچ نباید به هیچ وجه قبل از اعمال تغییر داده شود (به عنوان مثال، برش). در صورت شکستن مهر و موم کیسه یا اگر پچ بریده شده یا آسیب دیده باشد، نباید از سیستم ترانس درمال فنتانیل استفاده شود.
• سیستم ترانس درمال با کف دست به مدت 30 ثانیه محکم در جای خود فشار داده می شود و از کامل بودن تماس به خصوص در اطراف لبه ها اطمینان حاصل می شود.
• هر سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است به مدت 72 ساعت به طور مداوم پوشیده شود. پچ بعدی پس از برداشتن سیستم ترانس درمال قبلی روی یک محل پوست متفاوت اعمال می شود.
• در صورت بروز مشکل در چسبندگی سیستم ترانس درمال فنتانیل، لبه های چسب ممکن است با نوار کمک های اولیه چسبانده شوند. اگر مشکلات مربوط به چسبندگی ادامه داشت، ممکن است پچ با یک پوشش چسب شفاف پوشانده شود.
• اگر پچ قبل از 72 ساعت افتاد، آن را با تا زدن از وسط و ریختن آب در توالت دور بیندازید. ممکن است یک پچ جدید روی یک محل پوست متفاوت اعمال شود.
• بیماران (یا مراقبانی که از سیستم ترانس درمال فنتانیل استفاده می کنند) باید بلافاصله پس از استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل دست های خود را با آب و صابون بشویند.
• تماس با محل های استعمال شسته نشده یا بدون لباس می تواند منجر به قرار گرفتن ثانویه با سیستم ترانس درمال فنتانیل شود و باید از آن اجتناب شود. نمونه هایی از قرار گرفتن در معرض تصادفی عبارتند از انتقال سیستم ترانس درمال فنتانیل از بدن یک بزرگسال به کودک هنگام در آغوش گرفتن، استفاده از تخت مشترک با بیمار، نشستن تصادفی روی پچ و قرار گرفتن تصادفی پوست مراقب با داروی موجود در وصله هنگام استفاده یا برداشتن پچ.
• به بیماران، اعضای خانواده و مراقبین آموزش دهید که پچ ها را در مکانی امن و دور از دسترس کودکان و سایر افرادی که سیستم ترانس درم فنتانیل برای آنها تجویز نشده است، نگهداری کنند. اجتناب از گرما به بیماران دستور دهید هنگام استفاده از سیستم از قرار دادن محل استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل و ناحیه اطراف آن در معرض منابع مستقیم گرمای خارجی مانند پدهای گرم کننده یا پتوهای برقی، لامپ های گرما یا برنزه کردن، آفتاب گرفتن، حمام های داغ، سونا، وان آب گرم و تخت های آب گرم خودداری کنند [به هشدارها و پیش احتیاط ها مراجعه کنید] (5.8).

2.8 دستورالعمل های دفع عدم دفع صحیح سیستم ترانس درمالی فنتانیل منجر به قرار گرفتن در معرض تصادفی و مرگ و میر از جمله مرگ کودکان شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که بلافاصله پس از برداشتن چسب های استفاده شده را با تا کردن قسمت چسبنده چسب به سمت خود، و سپس شستشو در توالت دور بیندازند. به بیماران آموزش دهید که تکه های استفاده نشده را از کیسه های خود خارج کنند، آسترهای آزاد کننده را بردارید، وصله ها را تا کنید تا قسمت چسبنده پچ به خودش بچسبد و بلافاصله وصله ها را در توالت بریزند. به بیماران آموزش دهید که هر تکه باقیمانده از نسخه را به محض اینکه دیگر مورد نیاز نیستند دور بریزند.

2.9 کاهش ایمن یا قطع سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، سیستم ترانس درمال فنتانیل را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیم به کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی با استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل گرفته می شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله دوز کل روزانه تریاک (از جمله سیستم ترانس درمال فنتانیل) که بیمار استفاده کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و وضعیت فیزیکی و فیزیکی ویژگی های روانی بیمار حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از سیستم ترانس درمالی فنتانیل استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، برای جلوگیری از علائم ترک، کاهش دوز را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (به عنوان مثال، بیش از 25٪ از کل دوز روزانه) شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد دوز کمتری برای بیمار فراهم شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطر افزایش جذب فنتانیل با افزایش دمای بدن: بیماران مبتلا به تب را به طور منظم از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی از نزدیک ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز را کاهش دهید. به بیماران هشدار دهید که از فعالیت های شدید که ممکن است منجر به افزایش دمای بدن شود، خودداری کنند. (5.9)
• پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) و آلودینیا: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.10)
• سندرم سروتونین با استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک: شرایط بالقوه تهدید کننده زندگی می تواند ناشی از تجویز همزمان داروی سروتونرژیک باشد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین فوراً سیستم ترانس درمال فنتانیل را قطع کنید. (5.11)
• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون به دقت ارزيابي كنيد. (5.12)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.13)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز به طور منظم ارزیابی شود. از مصرف سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.14)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.15)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده سیستم ترانس درمال فنتانیل حاوی فنتانیل، یک آگونیست مواد افیونی و یک ماده کنترل شده در جدول II است. سیستم ترانس درمال فنتانیل به عنوان یک ماده افیونی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب سیستم ترانس درمال فنتانیل تجویز می شوند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز سیستم ترانس درمالی فنتانیل، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده سیستم ترانس درمال فنتانیل را برای ایجاد این رفتارها و شرایط ارزیابی مجدد کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیمارانی که در معرض خطر هستند ممکن است مواد افیونی مانند سیستم ترانس درمال فنتانیل تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از سیستم ترانس درمال فنتانیل همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده دارد. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از سیستم ترانس درمال فنتانیل با قرار دادن آن در دهان، جویدن، بلعیدن آن، یا استفاده از آن به روش هایی غیر از موارد ذکر شده ممکن است باعث خفگی، مصرف بیش از حد و مرگ شود. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع سیستم ترانس درمال فنتانیل در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد تریاک باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید] احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. سیستم ترانس درمال فنتانیل تنها در بیماران متحمل به مواد افیونی به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی و مرگ نشان داده می شود. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل رخ دهد، خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون سیستم ترانس درمال فنتانیل ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دارو در اولین دوز شود. مواجهه تصادفی با سیستم ترانس درمال فنتانیل، به ویژه در کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد فنتانیل شود. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش مصرف مواد افیونی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شده باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 قرار گرفتن در معرض تصادفی مقدار قابل توجهی از فنتانیل فعال در سیستم ترانس درمال فنتانیل حتی پس از استفاده طبق دستورالعمل باقی می ماند. مرگ و سایر مشکلات جدی پزشکی زمانی رخ داده است که کودکان و بزرگسالان به طور تصادفی در معرض سیستم ترانس درمال فنتانیل قرار گرفتند. مصرف یا بلع تصادفی یا عمدی توسط کودک یا نوجوان باعث افسردگی تنفسی می شود و منجر به مرگ می شود. قرار دادن سیستم ترانس درمال فنتانیل در دهان، جویدن، بلعیدن آن، یا استفاده از آن به روش‌هایی غیر از ذکر شده ممکن است باعث خفگی یا مصرف بیش از حد آن شود که می‌تواند منجر به مرگ شود. دفع نادرست سیستم ترانس درمال فنتانیل در سطل زباله منجر به قرار گرفتن در معرض تصادفی و مرگ می شود. برای جلوگیری از مواجهه تصادفی با سیستم ترانس درمالی فنتانیل، به بیماران در مورد رعایت دقیق دستورالعمل‌های دفع و حمل توصیه‌شده توصیه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7)، (2.8) را ببینید]. قرار گرفتن در معرض سیستم های ترانس درمال فنتانیل که توسط کودکان در سطل زباله دور ریخته می شود گزارش شده است و منجر به مرگ می شود.

5.4 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال فنتانیل با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازپینی، داروهای غیر بنزودیازیوپینی) باشد. آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. هنگام استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی و آرامبخشی تنفسی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.6 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددردهای مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند:

• یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید.
• در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG.
• به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید.
• استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.7 خطرات مصرف همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 بازدارنده ها و القا کننده ها استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال فنتانیل با مهارکننده های CYP3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، آزول-کزون، آزول-آنتی آز کون آزول، و. مهارکننده ها (مانند ریتوناویر)، ممکن است غلظت فنتانیل پلاسما را افزایش داده و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کنند. ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، به ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از سیستم ترانس درمالی فنتانیل اضافه شود. به طور مشابه، قطع یک القاکننده CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، در بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است غلظت فنتانیل پلاسما را افزایش داده و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کند. هنگام استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل با مهارکننده های CYP3A4 یا قطع القاء کننده های CYP3A4 در بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمالی فنتانیل، بیماران را در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید و کاهش دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. [دوز و تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7) را ببینید]. استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال فنتانیل با القا کننده های CYP3A4 یا قطع یک مهار کننده CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی سیستم ترانس درمال فنتانیل را کاهش دهد، اثربخشی مواد افیونی را کاهش دهد یا احتمالاً منجر به سندرم ترک در بیمار مبتلا به وابستگی فیزیکی به فنتانیل شود. هنگام استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع مصرف مهارکننده های CYP3A4، بیماران را به دقت در فواصل زمانی مکرر تحت نظر داشته باشید و در صورت نیاز برای حفظ بی دردی کافی یا در صورت بروز علائم ترک مواد افیونی، دوز مواد مخدر را افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.8 خطر افزایش جذب فنتانیل با استفاده از گرمای خارجی قرار گرفتن در معرض گرما ممکن است جذب فنتانیل را افزایش دهد و گزارش هایی از مصرف بیش از حد و مرگ در نتیجه قرار گرفتن در معرض گرما گزارش شده است. یک مطالعه فارماکولوژی بالینی انجام شده در افراد بالغ سالم نشان داده است که اعمال گرما روی سیستم ترانس درمالی فنتانیل باعث افزایش قرار گرفتن در معرض فنتانیل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران هشدار دهید که از قرار دادن محل استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل و ناحیه اطراف آن در معرض منابع مستقیم گرمای خارجی خودداری کنند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

5.9 خطر افزایش جذب فنتانیل با افزایش دمای بدن بر اساس یک مدل فارماکوکینتیک، غلظت فنتانیل سرم از نظر تئوری می تواند تقریباً یک سوم برای بیماران با دمای بدن 40 درجه سانتیگراد (104 درجه فارنهایت) افزایش یابد که دلیل آن افزایش وابسته به دما در فنتانیل آزاد شده از سیستم و افزایش پوست است. بیمارانی که از سیستم ترانس درمال فنتانیل استفاده می کنند و تب دارند را از نزدیک برای آرامبخشی و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل را کاهش دهید. به بیماران هشدار دهید که هنگام استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل از فعالیت های شدید که منجر به افزایش دمای بدن می شود خودداری کنند تا از خطر مصرف بیش از حد و مرگ بالقوه جلوگیری کنند.

5.10 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] .

5.11 سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان سیستم ترانس درمال فنتانیل با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده‌اند و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین فوراً سیستم ترانس درمال فنتانیل را قطع کنید.

5.12 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از سيستم ترانس درمالي فنتانيل در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط نظارت نشده يا در صورت عدم وجود تجهيزات احيا كننده غيرقابل استفاده است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل با بیماری انسدادی مزمن ریوی یا کورپولمونال، و آنهایی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند، حتی در دوزهای توصیه شده از سیستم فنتانیل و داروها (5.2) ] . بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون سیستم ترانس درمالی فنتانیل و هنگامی که سیستم ترانس درمال فنتانیل همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند، تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.13 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.14 فشار خون شدید سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی از داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.15 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلا کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی ترانسپیراتی دارند، ممکن است باعث کاهش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی ترانسپیراتی شوند). حفظ می تواند بیشتر افزایش یابد فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.16 بیماری قلبی سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است باعث برادی کاردی شود. بیماران مبتلا به برادی آریتمی را به طور منظم از نظر تغییرات ضربان قلب، به ویژه هنگام شروع درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل، از نزدیک ارزیابی کنید.

5.17 اختلال کبدی یک مطالعه فارماکولوژی بالینی با سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به سیروز نشان داده است که قرار گرفتن در معرض فنتانیل سیستمیک در این بیماران افزایش یافته است. به دلیل نیمه عمر طولانی فنتانیل هنگام مصرف به عنوان سیستم ترانس درمالی فنتانیل و متابولیسم کبدی فنتانیل، از مصرف سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. اطلاعات کافی برای ارائه توصیه های دقیق دوز در مورد استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی وجود ندارد. بنابراین، برای جلوگیری از شروع بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​با دوز بسیار بالا، با نیمی از دوز معمول سیستم ترانس درمال فنتانیل شروع کنید. به طور منظم علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی را از جمله در هر افزایش دوز ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

5.18 نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکولوژی بالینی با فنتانیل داخل وریدی در بیماران تحت پیوند کلیه نشان داده است که بیماران با سطح نیتروژن اوره خون بالا، کلیرانس فنتانیل پایینی دارند. به دلیل نیمه عمر طولانی فنتانیل زمانی که به عنوان سیستم ترانس درمال فنتانیل تجویز می شود، از استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری کنید. اطلاعات کافی برای ارائه توصیه های دقیق دوز در مورد استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه وجود ندارد. بنابراین، برای جلوگیری از شروع بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​با دوز بسیار بالا، با نصف دوز معمول سیستم ترانس درمال فنتانیل شروع کنید. به طور منظم علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی را از جمله در هر افزایش دوز ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.19 خطرات عوارض گوارشی سیستم ترانس درمال فنتانیل در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. فنتانیل موجود در سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد مخدر را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.20 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی فنتانیل موجود در سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل ارزیابی کنید.

5.21 قطع مصرف سیستم ترانس درمالی فنتانیل را در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. هنگام قطع سیستم ترانس درمال فنتانیل در یک بیمار وابسته به فیزیکی، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع سیستم ترانس درمال فنتانیل در یک بیمار که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی است ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله سیستم ترانس درمال فنتانیل دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضددردی را کاهش دهند و/یا ممکن است علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.22 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک، مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات سیستم ترانس درمالی فنتانیل تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

جدول 6 شامل تداخلات دارویی مهم با سیستم ترانس درمال فنتانیل است. جدول 6: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های سیستم ترانس درمال فنتانیل تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از سیستم ترانس درمالی فنتانیل و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی فنتانیل را افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات مواد افیونی می‌شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از سیستم ترانس درمالی فنتانیل اضافه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت فنتانیل در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به فنتانیل پیدا کرده‌اند. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، کاهش دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شود، دوز سیستم ترانس درمال فنتانیل را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال ها: آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند کتوکونازول)، مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، آب گریپ فروت تأثیر بالینی القاء کننده CYP3A4: استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال فنتانیل و القاکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت فنتانیل در پلاسما را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به فنتانیل ایجاد کرده‌اند. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القا کننده، غلظت فنتانیل در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند اثرات درمانی و عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز فنتانیل سیستم ترانس درمال را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شود، کاهش دوز فنتانیل در سیستم ترانس درمال را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزودنی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، کاهش فشار خون، مرگ و میر، افسردگی شدید تنفسی را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: استفاده همزمان از مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، سیستم ترانس درمال فنتانیل را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود. مداخله: استفاده از سیستم ترانس درمال فنتانیل برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی سیستم ترانس درمال فنتانیل را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. به عنوان مثال: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: سیستم ترانس درمال فنتانیل ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز فنتانیل سیستم ترانس درمال و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید. مثال: سیکلوبنزاپرین، دیورتیک‌های متاکسالون تأثیر بالینی: اپیوئیدها می‌توانند اثربخشی دیورتیک‌ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از سیستم ترانس درمال فنتانیل با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف با سیستم ترانس درمالی فنتانیل خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد دردی سیستم ترانس درمال فنتانیل را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. ( 5.21 , 7 )

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• قرار گرفتن در معرض تصادفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• تداخلات با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]
• قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) عبارتند از تهوع، استفراغ، خواب آلودگی، سرگیجه، بی خوابی، یبوست، هیپرهیدروزیس، خستگی، احساس سرما، بی اشتهایی، سردرد و اسهال. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی سیستم ترانس درمالی فنتانیل در 216 بیمار که حداقل یک دوز از سیستم ترانس درمالی فنتانیل را در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما از سیستم ترانس درمال فنتانیل مصرف کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی بیماران بالای 40 سال را با درد شدید ناشی از آرتروز مفصل ران یا زانو که نیاز به تعویض مفصل داشتند و در انتظار تعویض مفصل بودند، مورد بررسی قرار داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) در یک کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به درد شدید، تهوع، استفراغ، خواب آلودگی، سرگیجه، بی خوابی، یبوست، هیپرهیدروزیس، خستگی، احساس سرما و بی اشتهایی بود. سایر عوارض جانبی شایع (≥ 5٪) گزارش شده در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به درد مزمن بدخیم یا غیر بدخیم سردرد و اسهال بود. عوارض جانبی گزارش شده برای ≥ 1% بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. شایع ترین عوارض جانبی که با قطع مصرف در بیماران مبتلا به درد همراه بود (که باعث قطع مصرف در 1% از بیماران شد) افسردگی، سرگیجه، خواب آلودگی، سردرد، تهوع، استفراغ، یبوست، هیپرهیدروزیس و خستگی بود. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل و با بروز بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در 1 کارآزمایی بالینی دوسوکور، کنترل شده با دارونما سیستم سیستم ترانس درمال فنتانیل/کلاس اندامی سیستم/کلاس اندامی واکنش نامطلوب Fentanyl (6%N=Plabomal Transder) 200) اختلالات قلبی تپش قلب 4 1 اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه 2 1 اختلالات گوارشی تهوع 41 17 استفراغ 26 3 یبوست 9 1 درد شکم فوقانی 3 2 خشکی دهان 2 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی 6 3 احساس سرما 6 2 کسالت 4 1 استنی 2 0 ادم 1 اختلال متابولیسم و اختلالات تغذیه ای 1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 4 2 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 19 3 سرگیجه 10 4 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 10 7 افسردگی 1 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 6 1 خارش 3 2 راش 2 1 واکنش های جانبی که در جدول 3 گزارش نشده است که توسط ≥ 1% از بیماران مبتلا به فنتانیل ترانس درمال و 4 بزرگسالان مبتلا به فنتانیل 1 = 1-4 گزارش شده است. 11 کارآزمایی بالینی کنترل شده و کنترل نشده سیستم ترانس درمال فنتانیل که برای درمان استفاده می شود درد مزمن بدخیم یا غیر بدخیم در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل در 11 کارآزمایی بالینی فنتانیل سیستم ترانس درمال سیستم/کلاس اندامی واکنش نامطلوب سیستم ترانس درمال فنتانیل % (N = 1854) اختلالات گوارشی اختلالات گوارشی اسهال اختلالات حسی 103 شکم اختلالات سیستم عصبی سردرد 12 لرزش 3 پارستزی 2 اختلالات روانی اضطراب 3 حالت گیجی 2 توهم 1 اختلالات کلیوی و ادراری احتباس ادراری 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی اریتم 1 عوارض جانبی زیر در بیماران بزرگسال و اطفال با فراوانی کلی کمتر از 1% رخ داده است و در فرکانس نزولی در هر رده اختلالات قلبی سیستمی/ارگانی فهرست شده است: اختلالات گوارشی: subileus اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش محل مصرف، بیماری شبه آنفلوانزا، حساسیت مفرط محل مصرف، سندرم ترک دارو، درماتیت محل مصرف اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: انقباض عضلانی اختلالات سیستم عصبی: کم هوشی اختلالات روانی: بی نظمی، خلق سرخوشی اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: اختلال نعوظ، اختلال عملکرد جنسی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: افسردگی تنفسی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اگزما، درماتیت آلرژیک، درماتیت تماسی کودکان: ایمنی سیستم ترانس درمال فنتانیل در سه کارآزمایی با برچسب باز بر روی 289 بیمار کودک مبتلا به درد مزمن، از سنین 2 تا 18 سالگی مورد ارزیابی قرار گرفت. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 1% از بیماران کودکان تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 1٪ از بیماران اطفال تحت درمان با سیستم ترانس درمال فنتانیل در 3 کارآزمایی بالینی سیستم ترانس درمال فنتانیل / کلاس اندامی واکنش نامطلوب سیستم ترانس درمال فنتانیل % (N = 289) اختلالات گوارشی استفراغ 34 34 تهوع 34 تهوع درد شکم 9 درد شکم فوقانی 4 خشکی دهان 2 اختلالات عمومی و محل مصرف شرایط ادم محیطی 5 خستگی 2 واکنش محل مصرف 1 آستنی 1 اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 4 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 16 خواب آلودگی 5 سرگیجه 2 سرگیجه بی خوابی 6 اضطراب 4 افسردگی 2 توهم 2 کلیوی و اختلالات ادراری احتباس ادرار 3 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن دپرسیون تنفسی 1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی خارش 13 راش 6 هیپرهیدروزیس 3 اریتم 3 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده از سیستم ترانس فنیلدرمال پس از تایید دارو شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: تاکی کاردی، برادی کاردی اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: ایلئوس، سوء هاضمه اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: تب، فرسایش محل مصرف و زخم محل مصرف بررسی ها: کاهش وزن اختلالات سیستم عصبی: تشنج (شامل تشنج کلونیک و تشنج بزرگ)، فراموشی، سطح هوشیاری افسرده، از دست دادن هوشیاری اختلالات روانپزشکی: بی قراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و... دیسترس تنفسی، آپنه، برادی پنه، هیپوونتیلاسیون، تنگی نفس اختلالات عروقی: افت فشار خون، فشار خون بالا سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی، از جمله شوک آنافیلاکسی، با ترکیبات موجود در سیستم ترانس درمال فنتانیل گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت‌کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه‌وتحلیل گنجانده شده‌اند، حداقل برای یک سال در طرح‌های بیمه یا سیستم‌های بهداشتی انتخاب شده ثبت‌نام کرده‌اند، حداقل از یک پیامد در ابتدای مطالعه عاری بوده‌اند، حداقل تعداد ارزیابی‌های پیگیری را تکمیل کرده‌اند، و یا: 1) نسخه‌های ضددرد اپیوئیدی طولانی‌مدت انتشار/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کرده‌اند (n = 97)؛ یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (تعداد = 1244) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:

• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• approximately 9% and 22% of participants across the two cohorts newly met criteria for prescription opioid abuse and misuse [defined in Drug Abuse and Dependence (9.2) ] , respectively, as measured with a validated self-reported instrument. A retrospective, observational cohort study estimated the risk of opioid involved overdose or opioid overdose-related death in patients with new long-term use of Schedule II opioid analgesics from 2006 through 2016 (n = 220, 249). Included patients had been enrolled in either one of two commercial insurance programs, one managed care program, or one Medicaid program for at least 9 months. New long-term use was defined as having Schedule II opioid analgesic prescriptions covering at least 70 days’ supply over the 3 months prior to study entry and none during the preceding 6 months. Patients were excluded if they had an opioid-involved overdose in the 9 months prior to study entry. Overdose was measured using a validated medical code-based algorithm with linkage to the National Death Index database. The 5-year cumulative incidence estimates for opioid-involved overdose or opioid overdose-related death ranged from approximately 1.5% to 4% across study sites, counting only the first event during follow-up. Approximately 17% of first opioid overdoses observed over the entire study period (5-11 years, depending on the study site) were fatal. Higher baseline opioid dose was the strongest and most consistent predictor of opioid-involved overdose or opioid overdose-related death. Study exclusion criteria may have selected patients at lower risk of overdose, and substantial loss to follow-up (approximately 80%) also may have biased estimates. The risk estimates from the studies described above may not be generalizable to all patients receiving opioid analgesics, such as those with exposures shorter or longer than the duration evaluated in the studies.

9.1 Controlled Substance Fentanyl transdermal system contains fentanyl, a Schedule II controlled substance.

9.2 Abuse Fentanyl transdermal system contains fentanyl, a substance with high potential for misuse and abuse, which can lead to the development of substance use disorder, including addiction [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an individual in a way other than prescribed by a healthcare provider or for whom it was not prescribed. Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Misuse and abuse of fentanyl transdermal system increases risk of overdose, which may lead to central nervous system and respiratory depression, hypotension, seizures, and death. The risk is increased with concurrent use of fentanyl transdermal system with alcohol and/or other CNS depressants. Abuse of and addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction. All patients treated with opioids require careful and frequent reevaluation for signs of misuse, abuse, and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Patients at high risk of fentanyl transdermal system abuse include those with a history of prolonged use of any opioid, including products containing fentanyl, those with a history of drug or alcohol abuse, or those who use fentanyl transdermal system in combination with other abused drugs. “Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among people who abuse drugs and people with substance use disorder. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with inadequate pain control. Fentanyl transdermal system, like other opioids, can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to the Abuse of Fentanyl Transdermal System Fentanyl transdermal system is intended for transdermal use only. Abuse of fentanyl transdermal system poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent use of fentanyl transdermal system with alcohol and/or other CNS depressants [see Warnings and Precautions (5.4) and Drug Interactions (7) ] . Intentional compromise of the transdermal delivery system may result in the uncontrolled delivery of fentanyl and pose a significant risk to the abuser that could result in overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Abuse may occur by applying the transdermal system in the absence of legitimate purpose, or by swallowing, snorting or injecting fentanyl extracted from the transdermal system.

9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during use of opioid therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Physical dependence is a state that develops as a result of a physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued use. Do not rapidly reduce or abruptly discontinue fentanyl transdermal system in a patient physically dependent on opioids. Rapid reduction or abrupt discontinuation of fentanyl transdermal system in a patient physically dependent on opioids may lead to serious withdrawal symptoms, uncontrolled pain, and suicide. Rapid reduction or abrupt discontinuation has also been associated with attempts to find other sources of opioid analgesics, which may be confused with drug-seeking for abuse. When discontinuing fentanyl transdermal system, gradually taper the dosage using a patient-specific plan that considers the following: the dose of fentanyl transdermal system the patient has been taking, the duration of treatment, and the physical and psychological attributes of the patient. To improve the likelihood of a successful taper and minimize withdrawal symptoms, it is important that the opioid tapering schedule is agreed upon by the patient. In patients taking opioids for an extended period of time at high doses, ensure that a multimodal approach to pain management, including mental health support (if needed), is in place prior to initiating an opioid analgesic taper [see Dosage and Administration (2.9) , and Warnings and Precautions (5.21) ] . Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

• Pregnancy : May cause fetal harm. ( 8.1 )
• Lactation : Not recommended. ( 8.2 )
• Severe Hepatic and Renal Impairment : Use not recommended. ( 8.6 , 8.7 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Available data with fentanyl transdermal system in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, fentanyl administration to pregnant rats during organogenesis was embryocidal at doses within the range of the human recommended dosing. When administered during gestation through lactation fentanyl administration to pregnant rats resulted in reduced pup survival and developmental delays at doses within the range of the human recommended dosing. No evidence of malformations were noted in animal studies completed to date [see Data ] . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Fentanyl transdermal system is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including fentanyl transdermal system, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Fentanyl transdermal system should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Chronic maternal treatment with fentanyl during pregnancy has been associated with transient respiratory depression, behavioral changes, or seizures characteristic of neonatal abstinence syndrome in newborn infants. Symptoms of neonatal respiratory or neurological depression were no more frequent than expected in most studies of infants born to women treated acutely during labor with intravenous or epidural fentanyl. Transient neonatal muscular rigidity has been observed in infants whose mothers were treated with intravenous fentanyl. Animal Data No evidence of malformations or adverse effects on the fetus was reported in a published study in which pregnant rats were administered fentanyl continuously via subcutaneously implanted osmotic minipumps at doses of 10, 100, or 500 mcg/kg/day starting 2‑weeks prior to breeding and throughout pregnancy. The high dose was approximately 2 times the daily human dose administered by a 100 mcg/h patch on a mg/m 2 basis). In contrast, the intravenous administration of fentanyl (0, 0.01, or 0.03 mg/kg) to pregnant rats from Gestation Day 6 to 18 suggested evidence of embryo-toxicity and a slight increase in mean delivery time in the 0.03 mg/kg/day group (0.1 times the human dose administered by a 100 mcg/h patch on a mg/m 2 basis). There was no clear evidence of teratogenicity noted. Pregnant female New Zealand White rabbits were treated with fentanyl (0, 0.025, 0.1, 0.4 mg/kg) via intravenous infusion from day 6 to day 18 of pregnancy. Fentanyl produced a slight decrease in the body weight of the live fetuses at the high dose, which may be attributed to maternal toxicity. Under the conditions of the assay, there was no evidence for fentanyl induced adverse effects on embryo-fetal development at doses up to 0.4 mg/kg (approximately 3 times the daily human dose administered by a 100 mcg/hour patch on a mg/m 2 basis). The potential effects of fentanyl on prenatal and postnatal development were examined in the rat model. Female Wistar rats were treated with 0, 0.025, 0.1, or 0.4 mg/kg/day fentanyl via intravenous infusion from Day 6 of pregnancy through 3 weeks of lactation. Fentanyl treatment (0.4 mg/kg/day) significantly decreased body weight in male and female pups and also decreased survival in pups at Day 4. Both the mid-dose and high-dose of fentanyl animals demonstrated alterations in some physical landmarks of development (delayed incisor eruption and eye opening) and transient behavioral development (decreased locomotor activity at Day 28 which recovered by Day 50). The mid-dose and the high-dose are 0.4 and 1.6 times the daily human dose administered by a 100 mcg/hour patch on a mg/m 2 basis.

8.2 Lactation Risk Summary Fentanyl is excreted in human milk; therefore, fentanyl transdermal system is not recommended for use in nursing women because of the possibility of effects in their infants. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with fentanyl transdermal system. Clinical Considerations Monitor infants exposed to fentanyl through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breast-feeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.2) , Nonclinical Toxicology (13.1) ] .

8.4 Pediatric Use The safety of fentanyl transdermal system was evaluated in three open-label trials in 289 pediatric patients with chronic pain, 2 years of age through 18 years of age. Starting doses of 25 mcg/h and higher were used by 181 patients who had been on prior daily opioid doses of at least 45 mg/day of oral morphine or an equianalgesic dose of another opioid. Initiation of fentanyl transdermal system therapy in pediatric patients taking less than 60 mg/day of oral morphine or an equianalgesic dose of another opioid has not been evaluated in controlled clinical trials. The safety and effectiveness of fentanyl transdermal system in children under 2 years of age have not been established. To guard against excessive exposure to fentanyl transdermal system by young children, advise caregivers to strictly adhere to recommended fentanyl transdermal system application and disposal instructions [see Dosage and Administration (2.7) , (2.8) and Warnings and Precautions (5.3) ] .

8.5 Geriatric Use Clinical studies of fentanyl transdermal system did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Data from intravenous studies with fentanyl suggest that the elderly patients may have reduced clearance and a prolonged half-life. Moreover, elderly patients may be more sensitive to the active substance than younger patients. A study conducted with the fentanyl transdermal system in elderly patients demonstrated that fentanyl pharmacokinetics did not differ significantly from young adult subjects, although peak serum concentrations tended to be lower and mean half-life values were prolonged to approximately 34 hours [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of fentanyl transdermal system slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Fentanyl is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to regularly evaluate renal function.

8.6 Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system has not been fully evaluated. A clinical pharmacology study with fentanyl transdermal system in patients with cirrhosis has shown that systemic fentanyl exposure increased in these patients. Because there is in vitro and in vivo evidence of extensive hepatic contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, hepatic impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid use of fentanyl transdermal system in patients with severe hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.5) , Warnings and Precautions (5.17) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system has not been fully evaluated. A clinical pharmacology study with intravenous fentanyl in patients undergoing kidney transplantation has shown that patients with high blood urea nitrogen level had low fentanyl clearance. Because there is in vivo evidence of renal contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, renal impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid the use of fentanyl transdermal system in patients with severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.6) , Warnings and Precautions (5.18) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Available data with fentanyl transdermal system in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, fentanyl administration to pregnant rats during organogenesis was embryocidal at doses within the range of the human recommended dosing. When administered during gestation through lactation fentanyl administration to pregnant rats resulted in reduced pup survival and developmental delays at doses within the range of the human recommended dosing. No evidence of malformations were noted in animal studies completed to date [see Data ] . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Fentanyl transdermal system is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including fentanyl transdermal system, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Fentanyl transdermal system should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Chronic maternal treatment with fentanyl during pregnancy has been associated with transient respiratory depression, behavioral changes, or seizures characteristic of neonatal abstinence syndrome in newborn infants. Symptoms of neonatal respiratory or neurological depression were no more frequent than expected in most studies of infants born to women treated acutely during labor with intravenous or epidural fentanyl. Transient neonatal muscular rigidity has been observed in infants whose mothers were treated with intravenous fentanyl. Animal Data No evidence of malformations or adverse effects on the fetus was reported in a published study in which pregnant rats were administered fentanyl continuously via subcutaneously implanted osmotic minipumps at doses of 10, 100, or 500 mcg/kg/day starting 2‑weeks prior to breeding and throughout pregnancy. The high dose was approximately 2 times the daily human dose administered by a 100 mcg/h patch on a mg/m 2 basis). In contrast, the intravenous administration of fentanyl (0, 0.01, or 0.03 mg/kg) to pregnant rats from Gestation Day 6 to 18 suggested evidence of embryo-toxicity and a slight increase in mean delivery time in the 0.03 mg/kg/day group (0.1 times the human dose administered by a 100 mcg/h patch on a mg/m 2 basis). There was no clear evidence of teratogenicity noted. Pregnant female New Zealand White rabbits were treated with fentanyl (0, 0.025, 0.1, 0.4 mg/kg) via intravenous infusion from day 6 to day 18 of pregnancy. Fentanyl produced a slight decrease in the body weight of the live fetuses at the high dose, which may be attributed to maternal toxicity. Under the conditions of the assay, there was no evidence for fentanyl induced adverse effects on embryo-fetal development at doses up to 0.4 mg/kg (approximately 3 times the daily human dose administered by a 100 mcg/hour patch on a mg/m 2 basis). The potential effects of fentanyl on prenatal and postnatal development were examined in the rat model. Female Wistar rats were treated with 0, 0.025, 0.1, or 0.4 mg/kg/day fentanyl via intravenous infusion from Day 6 of pregnancy through 3 weeks of lactation. Fentanyl treatment (0.4 mg/kg/day) significantly decreased body weight in male and female pups and also decreased survival in pups at Day 4. Both the mid-dose and high-dose of fentanyl animals demonstrated alterations in some physical landmarks of development (delayed incisor eruption and eye opening) and transient behavioral development (decreased locomotor activity at Day 28 which recovered by Day 50). The mid-dose and the high-dose are 0.4 and 1.6 times the daily human dose administered by a 100 mcg/hour patch on a mg/m 2 basis.

12.1 Mechanism of Action Fentanyl is an opioid agonist. Fentanyl interacts predominately with the opioid mu-receptor. These mu-binding sites are distributed in the human brain, spinal cord, and other tissues.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Fentanyl produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Fentanyl causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. In clinical trials of 357 non-opioid tolerant subjects treated with fentanyl transdermal system, 13 subjects experienced hypoventilation. Hypoventilation was manifested by respiratory rates of less than 8 breaths/minute or a pCO 2 greater than 55 mm Hg. In these studies, the incidence of hypoventilation was higher in nontolerant women (10) than in men (3) and in subjects weighing less than 63 kg (9 of 13). Although subjects with prior impaired respiration were not common in the trials, they had higher rates of hypoventilation. In addition, post-marketing reports have been received that describe opioid-naive post-operative patients who have experienced clinically significant hypoventilation and death with fentanyl transdermal system. Hypoventilation can occur throughout the therapeutic range of fentanyl serum concentrations, especially for patients who have an underlying pulmonary condition or who receive concomitant opioids or other CNS drugs associated with hypoventilation. The use of fentanyl transdermal system is contraindicated in patients who are not tolerant to opioid therapy. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Fentanyl causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone is increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Fentanyl produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Histamine assays and skin wheal testing in clinical studies indicate that clinically significant histamine release rarely occurs with fentanyl administration. Clinical assays show no clinically significant histamine release in dosages up to 50 mcg/kg. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of fentanyl for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.4) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing fentanyl plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3 , 2.4) ] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption Fentanyl transdermal system is a drug-in-adhesive matrix designed formulation. Fentanyl is released from the matrix at a nearly constant amount per unit time. The concentration gradient existing between the matrix and the lower concentration in the skin, drives drug release. Fentanyl moves in the direction of the lower concentration at a rate determined by the matrix and the diffusion of fentanyl through the skin layers. While the actual rate of fentanyl delivery to the skin varies over the 72-hour application period, each system is labeled with a nominal flux which represents the average amount of drug delivered to the systemic circulation per hour across average skin. While there is variation in dose delivered among patients, the nominal flux of the systems (12.5, 25, 37.5, 50, 62.5, 75, 87.5, and 100 mcg of fentanyl per hour) is sufficiently accurate as to allow individual titration of dosage for a given patient. Following fentanyl transdermal system application, the skin under the system absorbs fentanyl, and a depot of fentanyl concentrates in the upper skin layers. Fentanyl then becomes available to the systemic circulation. Serum fentanyl concentrations increase gradually following initial fentanyl transdermal system application, generally leveling off between 12 and 24 hours and remaining relatively constant, with some fluctuation, for the remainder of the 72-hour application period. Peak serum concentrations of fentanyl generally occurred between 20 and 72 hours after initial application (see Table 7). Serum fentanyl concentrations achieved are proportional to the fentanyl transdermal system delivery rate. With continuous use, serum fentanyl concentrations continue to rise for the first two system applications. By the end of the second 72-hour application, a steady-state serum concentration is reached and is maintained during subsequent applications of a patch of the same size (see Figure 1). Patients reach and maintain a steady-state serum concentration that is determined by individual variation in skin permeability and body clearance of fentanyl. After system removal, serum fentanyl concentrations decline gradually, falling about 50% in approximately 20‒27 hours. Continued absorption of fentanyl from the skin accounts for a slower disappearance of the drug from the serum than is seen after an IV infusion, where the apparent half-life is approximately 7 (range 3‒12) hours. A clinical pharmacology study conducted in healthy adult subjects has shown that the application of heat over the fentanyl transdermal system increased mean overall fentanyl exposure by 120% and average maximum fentanyl level by 61%. Table 7: Fentanyl Pharmacokinetic Parameters Following First 72-Hour Application of Fentanyl Transdermal System NOTE: After system removal there is continued systemic absorption from residual fentanyl in the skin so that serum concentrations fall 50%, on average, in approximately 20-27 hours. Mean (SD) Time to Maximal Concentration T max (h) Mean (SD) Maximal Concentration C max (ng/mL) Fentanyl Transdermal System 12 mcg/hour 28.8 (13.7) 0.38 (0.13) C max values dose normalized from 4 x 12.5 mcg/h: Study 2003-038 in healthy volunteers Fentanyl Transdermal System 25 mcg/hour 31.7 (16.5) 0.85 (0.26) C max values: Study C-2002-048 dose proportionality study in healthy volunteers Fentanyl Transdermal System 50 mcg/hour 32.8 (15.6) 1.72 (0.53) Fentanyl Transdermal System 75 mcg/hour 35.8 (14.1) 2.32 (0.86) Fentanyl Transdermal System 100 mcg/hour 29.9 (13.3) 3.36 (1.28) Figure 1: Serum Fentanyl Concentrations Following Single and Multiple Applications of Fentanyl Transdermal System 100 mcg/h Table 8: Range of Pharmacokinetic Parameters of Intravenous Fentanyl in Patients NOTE: Information on volume of distribution and half-life not available for renally impaired patients. Clearance (L/h) Range [70 kg] Volume of Distribution V SS (L/kg) Range Half-Life t 1/2 (h) Range Surgical Patients 27‒75 3‒8 3‒12 Hepatically Impaired Patients 3‒80 Estimated 0.8‒8 4‒12 Renally Impaired Patients 30‒78 ‒ ‒ Figure 1: Serum Fentanyl Concentrations Following Single and Multiple Applications of Fentanyl Transdermal System 100 mcg/h Distribution Fentanyl plasma protein binding capacity decreases with increasing ionization of the drug. Alterations in pH may affect its distribution between plasma and the central nervous system. Fentanyl accumulates in the skeletal muscle and fat and is released slowly into the blood. The average volume of distribution for fentanyl is 6 L/kg (range 3-8; N = 8). Elimination Metabolism Fentanyl is metabolized primarily via human cytochrome P450 3A4 isoenzyme system. In humans, the drug appears to be metabolized primarily by oxidative N‑dealkylation to norfentanyl and other inactive metabolites that do not contribute materially to the observed activity of the drug. Skin does not appear to metabolize fentanyl delivered transdermally. This was determined in a human keratinocyte cell assay and in clinical studies in which 92% of the dose delivered from the system was accounted for as unchanged fentanyl that appeared in the systemic circulation. Excretion Within 72 hours of IV fentanyl administration, approximately 75% of the dose is excreted in urine, mostly as metabolites with less than 10% representing unchanged drug. Approximately 9% of the dose is recovered in the feces, primarily as metabolites. Mean values for unbound fractions of fentanyl in plasma are estimated to be between 13 and 21%. Specific Populations Age Geriatric Population Data from intravenous studies with fentanyl suggest that the elderly patients may have reduced clearance and a prolonged half-life. Moreover elderly patients may be more sensitive to the active substance than younger patients. A study conducted with the fentanyl transdermal system in elderly patients demonstrated that fentanyl pharmacokinetics did not differ significantly from young adult subjects, although peak serum concentrations tended to be lower and mean half-life values were prolonged to approximately 34 hours. In this study, a single fentanyl transdermal system 100 mcg/hour patch was applied to a skin site on the upper outer arm in a group of healthy elderly Caucasians ≥ 65 years old (n = 21, mean age 71 years) and worn for 72 hours. The mean C max and AUC ∞ values were approximately 8% lower and 7% higher, respectively, in the elderly subjects as compared with subjects 18 to 45 years old. Inter-subject variability in AUC ∞ was higher in elderly subjects than in healthy adult subjects 18 to 45 years (58% and 37%, respectively). The mean half-life value was longer in subjects ≥ 65 years old than in subjects 18 to 45 years old (34.4 hours versus 23.5 hours) [see Warnings and Precautions (5.12) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Age Pediatric Population In 1.5 to 5 year old, non-opioid-tolerant pediatric patients, the fentanyl plasma concentrations were approximately twice as high as that of adult patients. In older pediatric patients, the pharmacokinetic parameters were similar to that of adults. However, these findings have been taken into consideration in determining the dosing recommendations for opioid-tolerant pediatric patients (2 years of age and older). For pediatric dosing information, refer to [see Dosage and Administration (2.3) ] . Hepatic Impairment Information on the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system is limited. The pharmacokinetics of fentanyl transdermal system delivering 50 mcg/hour of fentanyl for 72 hours was evaluated in patients hospitalized for surgery. Compared to the controlled patients (n = 8), C max and AUC in the patients with cirrhosis (n = 9) increased 35% and 73%, respectively. Because there is in vitro and in vivo evidence of extensive hepatic contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, hepatic impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid use of fentanyl transdermal system in patients with severe hepatic impairment [see Dosing and Administration (2.5) , Warnings and Precautions (5.17) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment Information on the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system is limited. The pharmacokinetics of intravenous injection of 25 mcg/kg fentanyl was evaluated in patients (n = 8) undergoing kidney transplantation. An inverse relationship between blood urea nitrogen level and fentanyl clearance was found. Because there is in vivo evidence of renal contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, renal impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid the use of fentanyl transdermal system in patients with severe renal impairment [see Dosing and Administration (2.6) , Warnings and Precautions (5.18) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors Fentanyl is metabolized mainly via the human cytochrome P450 3A4 isoenzyme system (CYP3A4). The interaction between ritonavir, a CPY3A4 inhibitor, and fentanyl was investigated in eleven healthy volunteers in a randomized crossover study. Subjects received oral ritonavir or placebo for 3 days. The ritonavir dose was 200 mg three times a day on Day 1 and 300 mg three times a day on Day 2 followed by one morning dose of 300 mg on Day 3. On Day 2, fentanyl was given as a single IV dose at 5 mcg/kg two hours after the afternoon dose of oral ritonavir or placebo. Naloxone was administered to counteract the side effects of fentanyl. The results suggested that ritonavir might decrease the clearance of fentanyl by 67%, resulting in a 174% (range 52%‒420%) increase in fentanyl AUC 0‑∞ . The concomitant use of transdermal fentanyl with all CYP3A4 inhibitors (such as ritonavir, ketoconazole, itraconazole, troleandomycin, clarithromycin, nelfinavir, nefazodone, amiodarone, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, or grapefruit juice) may result in an increase in fentanyl plasma concentrations, which could increase or prolong adverse drug effects and may cause potentially fatal respiratory depression. Carefully monitor patients receiving fentanyl transdermal system and any CYP3A4 inhibitor for signs of respiratory depression for an extended period of time and adjust the dosage if warranted [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.7) , and Drug Interactions (7) ] . CYP3A4 Inducers Co-administration with agents that induce CYP3A4 activity may reduce the efficacy of fentanyl transdermal system.

Absorption Fentanyl transdermal system is a drug-in-adhesive matrix designed formulation. Fentanyl is released from the matrix at a nearly constant amount per unit time. The concentration gradient existing between the matrix and the lower concentration in the skin, drives drug release. Fentanyl moves in the direction of the lower concentration at a rate determined by the matrix and the diffusion of fentanyl through the skin layers. While the actual rate of fentanyl delivery to the skin varies over the 72-hour application period, each system is labeled with a nominal flux which represents the average amount of drug delivered to the systemic circulation per hour across average skin. While there is variation in dose delivered among patients, the nominal flux of the systems (12.5, 25, 37.5, 50, 62.5, 75, 87.5, and 100 mcg of fentanyl per hour) is sufficiently accurate as to allow individual titration of dosage for a given patient. Following fentanyl transdermal system application, the skin under the system absorbs fentanyl, and a depot of fentanyl concentrates in the upper skin layers. Fentanyl then becomes available to the systemic circulation. Serum fentanyl concentrations increase gradually following initial fentanyl transdermal system application, generally leveling off between 12 and 24 hours and remaining relatively constant, with some fluctuation, for the remainder of the 72-hour application period. Peak serum concentrations of fentanyl generally occurred between 20 and 72 hours after initial application (see Table 7). Serum fentanyl concentrations achieved are proportional to the fentanyl transdermal system delivery rate. With continuous use, serum fentanyl concentrations continue to rise for the first two system applications. By the end of the second 72-hour application, a steady-state serum concentration is reached and is maintained during subsequent applications of a patch of the same size (see Figure 1). Patients reach and maintain a steady-state serum concentration that is determined by individual variation in skin permeability and body clearance of fentanyl. After system removal, serum fentanyl concentrations decline gradually, falling about 50% in approximately 20‒27 hours. Continued absorption of fentanyl from the skin accounts for a slower disappearance of the drug from the serum than is seen after an IV infusion, where the apparent half-life is approximately 7 (range 3‒12) hours. A clinical pharmacology study conducted in healthy adult subjects has shown that the application of heat over the fentanyl transdermal system increased mean overall fentanyl exposure by 120% and average maximum fentanyl level by 61%. Table 7: Fentanyl Pharmacokinetic Parameters Following First 72-Hour Application of Fentanyl Transdermal System NOTE: After system removal there is continued systemic absorption from residual fentanyl in the skin so that serum concentrations fall 50%, on average, in approximately 20-27 hours. Mean (SD) Time to Maximal Concentration T max (h) Mean (SD) Maximal Concentration C max (ng/mL) Fentanyl Transdermal System 12 mcg/hour 28.8 (13.7) 0.38 (0.13) C max values dose normalized from 4 x 12.5 mcg/h: Study 2003-038 in healthy volunteers Fentanyl Transdermal System 25 mcg/hour 31.7 (16.5) 0.85 (0.26) C max values: Study C-2002-048 dose proportionality study in healthy volunteers Fentanyl Transdermal System 50 mcg/hour 32.8 (15.6) 1.72 (0.53) Fentanyl Transdermal System 75 mcg/hour 35.8 (14.1) 2.32 (0.86) Fentanyl Transdermal System 100 mcg/hour 29.9 (13.3) 3.36 (1.28) Figure 1: Serum Fentanyl Concentrations Following Single and Multiple Applications of Fentanyl Transdermal System 100 mcg/h Table 8: Range of Pharmacokinetic Parameters of Intravenous Fentanyl in Patients NOTE: Information on volume of distribution and half-life not available for renally impaired patients. Clearance (L/h) Range [70 kg] Volume of Distribution V SS (L/kg) Range Half-Life t 1/2 (h) Range Surgical Patients 27‒75 3‒8 3‒12 Hepatically Impaired Patients 3‒80 Estimated 0.8‒8 4‒12 Renally Impaired Patients 30‒78 ‒ ‒ Figure 1: Serum Fentanyl Concentrations Following Single and Multiple Applications of Fentanyl Transdermal System 100 mcg/h Distribution Fentanyl plasma protein binding capacity decreases with increasing ionization of the drug. Alterations in pH may affect its distribution between plasma and the central nervous system. Fentanyl accumulates in the skeletal muscle and fat and is released slowly into the blood. The average volume of distribution for fentanyl is 6 L/kg (range 3-8; N = 8). Elimination Metabolism Fentanyl is metabolized primarily via human cytochrome P450 3A4 isoenzyme system. In humans, the drug appears to be metabolized primarily by oxidative N‑dealkylation to norfentanyl and other inactive metabolites that do not contribute materially to the observed activity of the drug. Skin does not appear to metabolize fentanyl delivered transdermally. This was determined in a human keratinocyte cell assay and in clinical studies in which 92% of the dose delivered from the system was accounted for as unchanged fentanyl that appeared in the systemic circulation. Excretion Within 72 hours of IV fentanyl administration, approximately 75% of the dose is excreted in urine, mostly as metabolites with less than 10% representing unchanged drug. Approximately 9% of the dose is recovered in the feces, primarily as metabolites. Mean values for unbound fractions of fentanyl in plasma are estimated to be between 13 and 21%. Specific Populations Age Geriatric Population Data from intravenous studies with fentanyl suggest that the elderly patients may have reduced clearance and a prolonged half-life. Moreover elderly patients may be more sensitive to the active substance than younger patients. A study conducted with the fentanyl transdermal system in elderly patients demonstrated that fentanyl pharmacokinetics did not differ significantly from young adult subjects, although peak serum concentrations tended to be lower and mean half-life values were prolonged to approximately 34 hours. In this study, a single fentanyl transdermal system 100 mcg/hour patch was applied to a skin site on the upper outer arm in a group of healthy elderly Caucasians ≥ 65 years old (n = 21, mean age 71 years) and worn for 72 hours. The mean C max and AUC ∞ values were approximately 8% lower and 7% higher, respectively, in the elderly subjects as compared with subjects 18 to 45 years old. Inter-subject variability in AUC ∞ was higher in elderly subjects than in healthy adult subjects 18 to 45 years (58% and 37%, respectively). The mean half-life value was longer in subjects ≥ 65 years old than in subjects 18 to 45 years old (34.4 hours versus 23.5 hours) [see Warnings and Precautions (5.12) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Age Pediatric Population In 1.5 to 5 year old, non-opioid-tolerant pediatric patients, the fentanyl plasma concentrations were approximately twice as high as that of adult patients. In older pediatric patients, the pharmacokinetic parameters were similar to that of adults. However, these findings have been taken into consideration in determining the dosing recommendations for opioid-tolerant pediatric patients (2 years of age and older). For pediatric dosing information, refer to [see Dosage and Administration (2.3) ] . Hepatic Impairment Information on the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system is limited. The pharmacokinetics of fentanyl transdermal system delivering 50 mcg/hour of fentanyl for 72 hours was evaluated in patients hospitalized for surgery. Compared to the controlled patients (n = 8), C max and AUC in the patients with cirrhosis (n = 9) increased 35% and 73%, respectively. Because there is in vitro and in vivo evidence of extensive hepatic contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, hepatic impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid use of fentanyl transdermal system in patients with severe hepatic impairment [see Dosing and Administration (2.5) , Warnings and Precautions (5.17) , and Use in Specific Populations (8.6) ] . Renal Impairment Information on the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system is limited. The pharmacokinetics of intravenous injection of 25 mcg/kg fentanyl was evaluated in patients (n = 8) undergoing kidney transplantation. An inverse relationship between blood urea nitrogen level and fentanyl clearance was found. Because there is in vivo evidence of renal contribution to the elimination of fentanyl transdermal system, renal impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of fentanyl transdermal system. Avoid the use of fentanyl transdermal system in patients with severe renal impairment [see Dosing and Administration (2.6) , Warnings and Precautions (5.18) and Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors Fentanyl is metabolized mainly via the human cytochrome P450 3A4 isoenzyme system (CYP3A4). The interaction between ritonavir, a CPY3A4 inhibitor, and fentanyl was investigated in eleven healthy volunteers in a randomized crossover study. Subjects received oral ritonavir or placebo for 3 days. The ritonavir dose was 200 mg three times a day on Day 1 and 300 mg three times a day on Day 2 followed by one morning dose of 300 mg on Day 3. On Day 2, fentanyl was given as a single IV dose at 5 mcg/kg two hours after the afternoon dose of oral ritonavir or placebo. Naloxone was administered to counteract the side effects of fentanyl. The results suggested that ritonavir might decrease the clearance of fentanyl by 67%, resulting in a 174% (range 52%‒420%) increase in fentanyl AUC 0‑∞ . The concomitant use of transdermal fentanyl with all CYP3A4 inhibitors (such as ritonavir, ketoconazole, itraconazole, troleandomycin, clarithromycin, nelfinavir, nefazodone, amiodarone, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, or grapefruit juice) may result in an increase in fentanyl plasma concentrations, which could increase or prolong adverse drug effects and may cause potentially fatal respiratory depression. Carefully monitor patients receiving fentanyl transdermal system and any CYP3A4 inhibitor for signs of respiratory depression for an extended period of time and adjust the dosage if warranted [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.7) , and Drug Interactions (7) ] . CYP3A4 Inducers Co-administration with agents that induce CYP3A4 activity may reduce the efficacy of fentanyl transdermal system.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Storage and Disposal: Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store fentanyl transdermal system securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving fentanyl transdermal system unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.3) , Drug Abuse and Dependence (9.2) ] . Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused fentanyl transdermal systems should be disposed of by folding the patch so that the adhesive side of the patch adheres to itself, and immediately flushing down the toilet (if a drug take-back option is not readily available) [see Instructions for Use ] . Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse: Inform patients that the use of fentanyl transdermal system, even when used as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients not to share fentanyl transdermal system with others and to take steps to protect fentanyl transdermal system from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression: Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting fentanyl transdermal system or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Accidental Exposure: Inform patients that accidental exposure, especially in children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Fentanyl transdermal system can be accidentally transferred to children. Instruct patients to take special precautions to avoid accidental contact when holding or caring for children. Instruct patients that, if the patch dislodges and accidentally sticks to the skin of another person, to immediately take the patch off, wash the exposed area with water and seek medical attention for the accidentally exposed individual as accidental exposure may lead to death or other serious medical problems. Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants: Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if fentanyl transdermal system is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids (gabapentin or pregabalin), and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.4) , Drug Interactions (7) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose: Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.4) ] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage (10) ] . Advise patients and caregivers:

• how to treat with the overdose reversal agent, in the event of an opioid overdose
• to tell family and friends about the opioid overdose reversal agent, and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency
• to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia: Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions (5.10) ; Adverse Reactions (6.2) ] . Serotonin Syndrome: Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms and signs of serotonin syndrome, and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Warnings and Precautions (5.11) and Drug Interactions (7) ] . MAOI Interaction: Inform patients to avoid using fentanyl transdermal system while taking any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while using fentanyl transdermal system [see Drug Interactions (7) ] . Important Administration Instructions: Advise patients never to change the dose of fentanyl transdermal system or the number of patches applied to the skin unless instructed to do so by the prescribing healthcare professional. Warnings About Heat: Warn patients of the potential for temperature-dependent increases in fentanyl release from the patch that could result in an overdose of fentanyl. Instruct patients to contact their healthcare provider if they develop a high fever. Instruct patients to:
• avoid strenuous exertion that can increase body temperature while wearing the patch
• avoid exposing the fentanyl transdermal system application site and surrounding area to direct external heat sources including heating pads, electric blankets, sunbathing, heat or tanning lamps, saunas, hot tubs or hot baths, and heated water beds. Important Discontinuation Instructions: In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue fentanyl transdermal system without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration (2.9) ] . Driving or Operating Heavy Machinery: Inform patients that fentanyl transdermal system may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.22) ] . Constipation: Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] . Adrenal Insufficiency: Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.13) ] . Hypotension: Inform patients that fentanyl transdermal system may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.14) ] . Anaphylaxis: Inform patients that anaphylaxis, including anaphylactic shock, has been reported with ingredients contained in fentanyl transdermal system. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ] . Pregnancy: Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome: Inform female patients of reproductive potential that use of fentanyl transdermal system for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.5) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryo-Fetal Toxicity: Inform female patients of reproductive potential that fentanyl can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation: Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with fentanyl transdermal system [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility: Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ] .