فزوترودین فومارات

OAB در بزرگسالان: دوز شروع توصیه شده 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بر اساس پاسخ فردی و تحمل، دوز را به حداکثر 8 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.1) NDO در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر: بیماران اطفال با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم: دوز توصیه شده 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در صورت نیاز، دوز ممکن است به 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش یابد. (2.2) بیماران اطفال با وزن بیشتر از 35 کیلوگرم: دوز اولیه توصیه شده 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. پس از یک هفته، مقدار مصرف خوراکی را به 8 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.2) بیماران بزرگسال یا اطفال با نارسایی کلیوی: برای دوز توصیه شده به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3، 2.4) تغییرات دوز به دلیل مهارکننده های قوی CYP3A4: برای دوز توصیه شده به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2.5 ) نحوه مصرف: به طور کامل با مایع قورت دهید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. با غذا یا بدون غذا مصرف شود. (2.6)

2.1 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به OAB دوز اولیه توصیه شده قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش در بزرگسالان 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بر اساس پاسخ فردی و تحمل، حداکثر دوز قرص رهش طولانی فزوترودین فومارات را 8 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با بیماران اطفال NDO با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و حداکثر 35 کیلوگرم دوز توصیه شده قرص های رهش طولانی فزوترودین فومارات 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در صورت نیاز، دوز ممکن است به قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش یابد. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. بیماران اطفال با وزن بیش از 35 کیلوگرم دوز اولیه توصیه شده قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. پس از یک هفته، قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز افزایش دهید. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی در جدول 1 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. جدول 1: دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی (تجویز خوراکی یکبار در روز) 1 محاسبه CLcr با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault کلیرینس کراتینین تخمینی 1 دوز توصیه شده CLcr 89 mg/2cr 30 تا 30 دقیقه میلی لیتر در دقیقه 4 میلی گرم CLcr <15 میلی لیتر در دقیقه 4 میلی گرم 2.4 دوز توصیه شده در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران اطفال با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و حداکثر 35 کیلوگرم دوز توصیه شده قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی در بیماران اطفال با نارسایی کلیوی با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم در جدول 2 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. جدول 2: قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت دوز توصیه شده در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با وزن بیش از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم با نارسایی کلیوی (یک بار در روز به صورت خوراکی تجویز می شود) 1 GFR را با استفاده از یک محدوده سنی تایید شده GFR برای تخمین pedia تخمین بزنید. 2 دوز با فرض اثرات متناسب مشابه نارسایی کلیوی در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر به دست آمد. نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (GFR) 1 دوز توصیه شده 2 eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر 2 4 میلی گرم eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر 2 استفاده توصیه نمی شود eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود یا توصیه نمی شود. بیماران اطفال با وزن بیشتر از 35 کیلوگرم دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش در بیماران اطفال با نارسایی کلیوی با وزن بیشتر بیش از 35 کیلوگرم در جدول 3 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. جدول 3: دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با وزن بیش از 35 کیلوگرم با نارسایی کلیوی (تجویز خوراکی یک بار در روز) 1 GFR را با استفاده از معادله تخمینی معتبر GFR در محدوده سنی اطفال تخمین بزنید. 2 دوز اولیه توصیه شده قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. پس از یک هفته، دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز را افزایش دهید. 3 دوز با فرض اثرات متناسب مشابه اختلال کلیوی در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر به دست آمد. دوز پیشنهادی تخمینی GFR 1 3 eGFR 30 تا 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر 2 8 میلی‌گرم 2 eGFR15 تا 29 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر 2 4 میلی‌گرم eGFR <15 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا نیاز به دیالیز مجدد با Fe. تغییرات دوز قرص‌های با رهش طولانی‌مدت به دلیل مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بیماران بزرگسال مبتلا به OAB حداکثر دوز توصیه‌شده، قرص‌های فزوترودین فومارات طولانی‌رهش 4 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار است. روزانه در بیماران بزرگسالی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 استفاده می کنند [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. بیماران اطفال مبتلا به NDO بیماران اطفال با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم استفاده از قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در بیماران اطفال با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم و مصرف مهار کننده های قوی CYP3A4 توصیه نمی شود [به داروشناسی و تداخل دارویی مراجعه کنید. (12.3) ] . برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید. بیماران اطفال با وزن بیش از 35 کیلوگرم حداکثر دوز توصیه شده قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیماران کودکان با وزن بیشتر از 35 کیلوگرم و مصرف کننده مهارکننده های قوی CYP3A4 است [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3). برای دستورالعمل های تجویز، دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید.

2.6 دستورالعمل مصرف قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش را به طور کامل با مایع قورت دهید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. با یا بدون غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است: آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] احتباس ادراری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاهش تحرک دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3) مراجعه کنید] اغلب عوارض جانبی گزارش شده با فزوترودین گزارش شده با فزوترودین فومارات با قرص خشک شده AB در بزرگسالان (4٪) با قرص خشک شده AB بود. دهان (دارونما، 7٪؛ قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی 4 میلی گرم، 19٪). قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی 8 میلی گرم، 35٪ و یبوست (دارونما، 2٪، فزوترودین فومارات قرص طولانی رهش 4 میلی گرم، 4٪، فزوترودین فومارات قرص طولانی رهش 8 میلی گرم، 6٪). (6.1) شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده با قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در بیماران اطفال (≥2%) با NDO عبارتند از: اسهال، عفونت دستگاه ادراری (UTI)، خشکی دهان، یبوست، درد شکم، حالت تهوع، افزایش وزن و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مثانه بیش فعال بزرگسالان (OAB) ایمنی قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در کارآزمایی های کنترل شده فاز 2 و 3 در مجموع 2859 بیمار مبتلا به مثانه بیش فعال مورد ارزیابی قرار گرفت که از این تعداد 2288 نفر با قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش درمان شدند. از این تعداد، 782 قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم در روز و 785 قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی 8 میلی گرم در روز با دوره های درمانی 8 یا 12 هفته ای دریافت کردند. تقریباً 80٪ از این بیماران بیش از 10 هفته در معرض قرص‌های رهش طولانی فزوترودین فومارات در این کارآزمایی‌ها قرار گرفتند. در مجموع 1964 بیمار در دو مطالعه 12 هفته ای، فاز 3 کارایی و ایمنی و پس از آن مطالعات توسعه برچسب باز شرکت کردند. در مجموع این دو مطالعه، 554 بیمار قرص با رهش طولانی فزوترودین فومارات 4 میلی گرم در روز و 566 بیمار قرص رهش طولانی فزوترودین فومارات 8 میلی گرم در روز دریافت کردند. در کارآزمایی‌های فاز 2 و 3 کنترل‌شده با پلاسبو، بروز عوارض جانبی جدی در بیماران دریافت‌کننده دارونما، قرص‌های فزوترودین فومارات 4 میلی‌گرم و فزوترودین فومارات 8 میلی‌گرم به ترتیب 1.9٪، 3.5٪ و 2.9٪ بود. همه عوارض جانبی جدی توسط محقق قضاوت شد که به داروهای مورد مطالعه مرتبط نیستند یا بعید به نظر می‌رسد، به جز چهار بیمار دریافت کننده قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش که هر کدام یک واکنش جانبی جدی را گزارش کردند: آنژین، درد قفسه سینه، گاستروانتریت، و طولانی شدن QT در ECG. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش فزوترودین فومارات، خشکی دهان بود. بروز خشکی دهان در افرادی که 8 میلی گرم در روز (35%) و در افرادی که 4 میلی گرم در روز (19%) مصرف می کردند، بیشتر از دارونما (7%) بود. خشکی دهان به ترتیب در 0.4٪، 0.4٪ و 0.8٪ از بیمارانی که دارونما، فزوترودین فومارات قرص طولانی رهش 4 میلی گرم و فزوترودین فومارات قرص طولانی رهش 8 میلی گرم دریافت می کردند، منجر به قطع شد. برای آن دسته از بیمارانی که خشکی دهان را گزارش کردند، اکثر آنها اولین وقوع این رویداد را در ماه اول درمان داشتند. دومین عارضه جانبی شایع گزارش شده یبوست بود. بروز یبوست در افرادی که دارونما مصرف می کردند 2 درصد، در افرادی که 4 میلی گرم در روز مصرف می کردند 4 درصد و در افرادی که 8 میلی گرم در روز مصرف می کردند 6 درصد بود. جدول 4 عوارض جانبی را، بدون توجه به علت، فهرست می‌کند که در فاز 3 ترکیبی، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما با بروز بیشتر از دارونما و در 1 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص‌های رهش طولانی‌مدت فزوترودین فومارات 4 میلی‌گرم یا 8 میلی‌گرم یک بار در روز برای حداکثر 12 هفته گزارش شده‌اند. جدول 4: عوارض جانبی با بروز بیش از میزان دارونما و گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران از کارآزمایی های فاز 3 دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مدت درمان 12 هفته ای ALT = آلانین آمینوترانسفراز. GGT = کلاس اندام سیستم گاما گلوتامیل ترانسفراز/ترم ترجیحی دارونما N=554% قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت 4 میلی گرم در روز N=554% قرص با رهش طولانی فزوترودین فومارات 8 میلی گرم در روز N=566% N=566% اختلالات گوارشی- روده ای 2 اختلالات گوارشی 0.5 1.3 18.8 4.2 1.6 0.7 34.6 6 2.3 1.9 درد شکم فوقانی 0.5 1.1 0.5 عفونت عفونت مجاری ادراری 3.1 3.2 4.2 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2.2 2.5 1.8 اختلالات چشمی خشکی چشم 0 1.4 3.7 اختلالات کلیوی و ادراری سوزش ادرار احتباس ادرار 0.7 0.2 1.3 1.1 1.6 1.4 اختلالات تنفسی سرفه خشکی گلو 0.40. 2.3 اختلالات عمومی ادم محیطی 0.7 0.7 1.2 اختلالات اسکلتی عضلانی کمردرد 0.4 2 0.9 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 0.5 1.3 0.4 بررسی ها ALT افزایش GGT افزایش 0.9 0.4 0.5 0.4 1.2 1.2 اختلالات پوستی راش 0.5 0.7 1.1 بیماران همچنین قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت را تا سه سال در مراحل گسترش برچسب باز یک کارآزمایی کنترل شده فاز 2 و دو فاز 3 دریافت کردند. در مجموع تمام کارآزمایی‌های برچسب باز، 857، 701، 529 و 105 بیمار قرص‌های رهش طولانی فزوترودین فومارات را به ترتیب برای حداقل 6 ماه، 1 سال، 2 سال و 3 سال دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در طول مطالعات طولانی مدت و بدون برچسب مشابه موارد مشاهده شده در مطالعات 12 هفته ای کنترل شده با دارونما بود و شامل خشکی دهان، یبوست، خشکی چشم، سوء هاضمه و درد شکم بود. مشابه مطالعات کنترل شده، بیشتر عوارض جانبی خشکی دهان و یبوست با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. عوارض جانبی جدی که توسط محقق ارزیابی می‌شود که حداقل احتمالاً مرتبط با داروی مورد مطالعه بوده و بیش از یک بار در طول دوره درمان بدون برچسب تا 3 سال گزارش شده‌اند، شامل احتباس ادرار (3 مورد)، دیورتیکولیت (3 مورد)، یبوست (2 مورد)، سندرم روده تحریک‌پذیر (2 مورد)، و الکتریسیته کاردیوگرام طولانی مدت QT اصلاح شده (2 مورد). بیش فعالی دترسور نوروژنیک کودکان (NDO) ایمنی قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در مجموع 131 بیمار کودک مبتلا به NDO مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران در دو کارآزمایی بالینی (مطالعات 3 و 4) قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرمی یا قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت 8 میلی گرم را به صورت خوراکی در روز دریافت کردند. مطالعه 3 یک مطالعه فاز 3 در کودکان مبتلا به NDO از 6 سال تا 17 سال و وزن بیش از 25 کیلوگرم بود. این مطالعه شامل یک مرحله اثربخشی 12 هفته ای بود که در آن 84 بیمار قرص رهش طولانی فزوترودین فومارات دریافت کردند و به دنبال آن یک مرحله افزایش ایمنی 12 هفته ای، که در آن 103 بیمار قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش دریافت کردند. از 103 بیمار که قرص رهش طولانی فزوترودین فومارات را در مرحله افزایش ایمنی دریافت کردند، 67 قرص فزوترودین فومارات طولانی رهش از مرحله اثربخشی ادامه یافتند و 36 نفر از یک مقایسه کننده فعال در فاز اثربخشی به فزوترودین فومارات در قرص های گسترش یافته ایمنی تغییر یافتند. مطالعه 4 (N = 11) یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی فاز 2 8 هفته ای در بیماران کودکان مبتلا به NDO از 8 سال تا 17 سال بود. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در بیماران کودکان مبتلا به NDO که قرص های فزوترودین فومارات 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم در مطالعه 3 (≥2%) دریافت کردند، اسهال، UTI، خشکی دهان، یبوست، درد شکم، تهوع، افزایش وزن و سردرد بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب گزارش شده با بروز بیشتر یا مساوی 2% را در هر یک از گروه های درمانی در مرحله اثربخشی مطالعه 3 فهرست می کند. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران مبتلا به NDO در سن 6 سال تا 17 سال در مرحله اثربخشی 12 هفته ای مطالعه 3 † شامل درد شکم و درد شکم فوقانی دوره ترجیحی فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت Fesoterodine Fumarate Femarat 4% قرص طولانی رهش 8 میلی گرم (42=N) % اسهال 11.9 7.1 عفونت ادراری 9.5 2.4 خشکی دهان 7.1 9.5 یبوست 7.1 7.1 درد شکم † 7.1 4.8 حالت تهوع 4.8 2.4 افزایش وزن 4.8 0 سردرد 4.8 7.1 عوارض جانبی چشمی عوارض جانبی چشمی، از جمله نزدیک بینی، اختلال اقامت و تاری دید، در 8 بیمار از 131 نفر از 131 نفر مبتلا به Nsoodiatric در 8 بیمار گزارش شد. قرص فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم یا فزوترودین فومارات قرص طولانی رهش 8 میلی گرم در مطالعه 3 (هر دو فاز گسترش اثربخشی و ایمنی) و مطالعه 4. عوارض جانبی چشمی منجر به قطع مصرف قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در هیچ بیمار نشد. افزایش ضربان قلب افزایش ضربان قلب در بیماران اطفال مبتلا به NDO که قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم و فزوترودین فومارات 8 میلی گرم را در مطالعه 3 دریافت کردند گزارش شد. میانگین داده های قلب در جدول 6 توضیح داده شده است. جدول 6: میانگین تغییرات اولیه و میانگین تغییرات ضربان قلب از سطح پایه در بیماران اطفال با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم در مطالعه 3 بازدید مطالعه میانگین ضربان قلب بر حسب ضربان در دقیقه 1 (تغییر متوسط از پایه) فزوترودین فومارات قرص های با رهش طولانی مدت 4 میلی گرم قرص فزوترودین اکسترودین فومارات 88.6 84.2 Week 4 93.8 (+5.2) 94.0 (+9.8) Week 12 94.8 (+6.2) 94.0 (+9.8) Week 24 90.4 (+1.8) 90.8 (+6.5) 1 ضربان قلب به عنوان میانگین اندازه گیری پایه و میانگین در هر بازدید مطالعه و میانگین تغییرات از پایه در هر بازدید مطالعه توسط گروه درمان اصلی در بیماران با پیگیری کامل در تمام بازدیدهای مطالعه بیان می شود. نسبت بیماران با ضربان قلب بیشتر از صدک 99 برای سن نیز در بیمارانی که قرص‌های فزوترودین فومارات طولانی‌رهش 4 میلی‌گرم و فزوترودین فومارات 8 میلی‌گرم قرص‌های رهش طولانی‌مدت دریافت کرده‌اند، نسبت به سطح پایه افزایش یافته است. این داده‌ها در جدول 7 توضیح داده شده است. جدول 7: نسبت بیماران اطفال با ضربان قلب بیشتر از صدک 99 برای سن و وزن بیشتر از 25 کیلوگرم در مطالعه 3 * هفته 12 شامل بیمارانی می شود که قرص رهش طولانی فزوترودین فومارات را به مدت 12 هفته پس از اینکه در ابتدا به طور تصادفی به بیماران فزوترودین 8 میلی گرم و قرص فزوترودین افزایش یافته دریافت کردند. در اصل به صورت تصادفی به مقایسه فعال و متعاقباً به مدت 12 هفته به قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی 4 و 8 میلی گرم انتقال یافت. بازدید مطالعه نسبت بیماران با ضربان قلب بیش از صدک 99 برای سن قرص فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت 4 میلی گرم فزوترودین فومارات قرص با رهش طولانی مدت 8 میلی گرم پایه 2.4% 2.4% هفته 4 8.1% 12.2% 12.2 * 12.5% هفته 51% 3.3٪ 2.7٪ افزایش نسبت به بیمارانی که ضربان قلب آنها بیشتر از صدک 99 برای سن بود، نسبت به سطح پایه افزایش یافت. بیماران کمتر از 12 سال که قرص 8 میلی گرمی فزوترودین فومارات طولانی رهش دریافت کردند. افزایش ضربان قلب در بیمارانی که در مطالعه 3 قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم و فزوترودین فومارات 8 میلی گرمی دریافت کردند، با علائم بالینی همراه نبود و منجر به قطع درمان با قرص های طولانی رهش فزوترودین فومارات نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: تپش قلب اختلالات سیستم عصبی مرکزی: سرگیجه، سردرد، خواب‌آلودگی اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: هیپوآستزی دهان اختلالات عمومی و شرایط اداری: واکنش‌های حساسیتی، از جمله آنژیوادم همراه با انسداد راه‌های هوایی، ادم صورت اختلالات روانپزشکی: اختلالات گیجی پوستی: حالت گیجی پوستی: حالت زیر جلدی.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی مدت در زنان باردار و نوجوانان برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی فزوترودین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در مواجهه با مادر شد که به ترتیب 6 و 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 8 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثلی که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، تراتوژنیسیته وابسته به دوز مشاهده نشد. در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض 6 تا 27 برابر انتظار در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 8 میلی‌گرم بر اساس AUC (75 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، خوراکی)، افزایش جذب و کاهش جنین‌های زنده مشاهده شد. یک جنین با شکاف کام در هر دوز (15، 45 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، با شیوع در محدوده تاریخی پس‌زمینه مشاهده شد. در خرگوش‌هایی که 3 تا 11 برابر MRHD (27 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، خوراکی) تحت درمان قرار گرفتند، استخوان‌های استرنبرای استخوانی ناقص (تأخیر در رشد استخوان) و کاهش بقا در جنین‌ها مشاهده شد. در خرگوش‌ها با 9 تا 11 برابر MRHD (4.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، زیر جلدی)، سمیت مادری و استخوان‌های استخوانی استخوانی ناقص در جنین‌ها (با بروز در محدوده تاریخی پس‌زمینه) مشاهده شد. در خرگوش‌ها با 3 برابر MRHD (1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، زیر جلدی)، کاهش مصرف غذای مادر در غیاب اثرات جنینی مشاهده شد. تجویز خوراکی 30 میلی گرم/کیلوگرم فزوترودین به موش ها در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد منجر به کاهش وزن بدن دام ها و تاخیر در باز شدن گوش نوزادان شد. هیچ تأثیری روی جفت گیری و تولید مثل سدهای F1 یا فرزندان F2 مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فزوترودین در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش برای درمان بیش فعالی دترسور نوروژنیک (NDO) در کودکان 6 سال و بالاتر و وزن بیش از 25 کیلوگرم ثابت شده است. اطلاعات مربوط به این استفاده در سراسر برچسب گذاری مورد بحث قرار می گیرد. استفاده از قرص‌های با رهش طولانی فزوترودین فومارات برای درمان NDO توسط شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و برچسب باز با فاز اثربخشی اولیه 12 هفته و به دنبال آن یک مرحله تمدید ایمنی 12 هفته‌ای در بیماران اطفال از 6 سال تا 17 سال (مطالعه 3) (مطالعه 1.2 و موارد جانبی را ببینید) پشتیبانی می‌شود. ]. نتایج مطالعه نشان داد که درمان با قرص‌های طولانی رهش فزوترودین فومارات 4 میلی‌گرم و 8 میلی‌گرم در روز منجر به بهبود حداکثر ظرفیت سیستومتری مثانه (MCBC) برای بیماران با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم از ابتدای شروع تا هفته 12 شد [به مطالعات بالینی (14.2) و 2.3 فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در بیمارانی که قرص های فزوترودین فومارات 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم را در مطالعه 3 دریافت کردند (2٪) اسهال، UTI، خشکی دهان، یبوست، درد شکمی، تهوع، افزایش وزن و سردرد بود [به عوارض جانبی مراجعه کنید (6.1). میانگین افزایش ضربان قلب از ابتدا با دوزهای 4 میلی گرم و 8 میلی گرم روزانه قرص های فزوترودین فومارات با رهش طولانی گزارش شد، با میانگین افزایش بیشتر در بیماران کودکانی که دوز 8 میلی گرم روزانه دریافت کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش در کودکان زیر 6 سال یا با وزن 25 کیلوگرم یا کمتر ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز برای افراد مسن توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک فزوترودین به طور قابل توجهی تحت تأثیر سن نیست. از 1567 بیمار که قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز در فاز 2 و 3، مطالعات اثربخشی و ایمنی کنترل شده با دارونما برای OAB دریافت کردند، 515 نفر (33%) 65 سال یا بیشتر داشتند و 140 (9٪) سن 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران کمتر از 65 سال و افراد 65 سال یا بیشتر در این مطالعات مشاهده نشد. با این حال، بروز عوارض جانبی ضد موسکارینی، از جمله خشکی دهان، یبوست، سوء هاضمه، افزایش ادرار باقیمانده، سرگیجه (فقط 8 میلی گرم) و عفونت دستگاه ادراری، در بیماران 75 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود [به مطالعات بالینی (14.1) و عوارض جانبی مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی (CL CR <30 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC به ترتیب 2 و 2.3 برابر افزایش می یابد. دوزهای فزوترودین فومارات بیشتر از 4 میلی گرم در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(CL CR بین 30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC متابولیت فعال به ترتیب تا 1.5 و 1.8 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2.2، 2.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده از قرص های طولانی رهش فزوترودین فومارات در بیماران کودکان با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم و تا 35 کیلوگرم با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) 4 میلی گرم در بیماران با وزن بیشتر از 25 کیلوگرم در روز است و در بیمارانی که فسوترید یک بار در روز توصیه نمی شود قرص های طولانی مدت توصیه می شود. نارسایی کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). در بیماران اطفال با وزن بیشتر از 35 کیلوگرم با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، دوز اولیه توصیه شده از قرص‌های رهش طولانی فزوترودین فومارات 4 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، با افزایش مقدار قرص‌های فزوترودین فومارات به صورت خوراکی یک بار در روز است. 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، و در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) دوز توصیه شده 4 میلی‌گرم یک بار در روز است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. بنابراین قرص های فزوترودین فومارات طولانی رهش برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود. در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B)، Cmax و AUC متابولیت فعال به ترتیب 1.4 و 2.1 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فزوترودین یک آنتاگونیست گیرنده موسکارینی رقابتی است. پس از تجویز خوراکی، فزوترودین به سرعت و به طور گسترده توسط استرازهای غیر اختصاصی به متابولیت فعال خود، 5-هیدروکسی متیل تولترودین، که مسئول فعالیت ضد موسکارینی فزوترودین است، هیدرولیز می شود. گیرنده های موسکارینی در انقباضات ماهیچه صاف مثانه نقش دارند. فرض بر این است که مهار این گیرنده ها در مثانه مکانیسمی است که فزوترودین توسط آن اثرات خود را ایجاد می کند.

12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه اورودینامیک شامل بیماران مبتلا به انقباضات غیر ارادی دترسور، اثرات پس از تجویز فزوترودین بر حجم در اولین انقباض دترسور و ظرفیت مثانه ارزیابی شد. تجویز فزوترودین حجم را در اولین انقباض دترسور و ظرفیت مثانه را به صورت وابسته به دوز افزایش داد. این یافته ها با اثر ضد موسکارینی بر مثانه مطابقت دارد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر فزوترودین ۴ میلی‌گرم و ۲۸ میلی‌گرم بر فاصله QT در یک کارآزمایی موازی دوسوکور، تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی‌گرم یک‌بار در روز) با درمان یک‌بار در روز در طی یک دوره 3 روزه در 261 مرد 65 تا 4 زن 6 سال و 4 زن مورد بررسی قرار گرفت. پارامترهای الکتروکاردیوگرافی در یک دوره 24 ساعته در قبل از دوز، پس از اولین تجویز و پس از تجویز سوم داروی مورد مطالعه اندازه گیری شد. فزوترودین 28 میلی‌گرم انتخاب شد زیرا این دوز، هنگامی که برای متابولیسم‌های گسترده CYP2D6 تجویز می‌شود، منجر به قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال می‌شود که مشابه مواجهه با متابولایزر ضعیف CYP2D6 است که فزوترودین 8 میلی‌گرم همراه با بلوک CYP3A4 دریافت می‌کند. فواصل QT تصحیح شده (QTc) با استفاده از تصحیح Fridericia و روش تصحیح فردی خطی محاسبه شد. تجزیه و تحلیل میانگین QTc 24 ساعته، QTc اصلاح شده با خط پایه مطابق با زمان و فواصل QTc منطبق با دارونما نشان می دهد که فزوترودین در دوزهای 4 و 28 میلی گرم در روز فاصله QT را طولانی نمی کند. حساسیت مطالعه با افزایش مثبت QTc توسط موکسی فلوکساسین تایید شد. در این مطالعه که بر روی افراد 44 تا 65 ساله انجام شد، قرص‌های فزوترودین فومارات طولانی رهش با افزایش ضربان قلب همراه بود که با افزایش دوز مرتبط است. در مقایسه با دارونما، میانگین افزایش ضربان قلب مرتبط با فزوترودین 4 میلی گرم در روز و فزوترودین 28 میلی گرم در روز به ترتیب 3 ضربه در دقیقه و 11 ضربه در دقیقه بود. در دو مطالعه فاز 3 کنترل شده با دارونما در بزرگسالان در بیماران مبتلا به مثانه بیش فعال، میانگین افزایش ضربان قلب در مقایسه با دارونما 3 تا 4 ضربه در دقیقه در گروه فزوترودین 4 میلی گرم در روز و 3 تا 5 ضربه در دقیقه در گروه فزوترودین 8 میلی گرم در روز بود.

12.3 Pharmacokinetics Absorption After oral administration, fesoterodine is well absorbed. Due to rapid and extensive hydrolysis by nonspecific esterases to its active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine, fesoterodine cannot be detected in plasma. Bioavailability of the active metabolite is 52%. After single or multiple-dose oral administration of fesoterodine in doses from 4 mg to 28 mg, plasma concentrations of the active metabolite are proportional to the dose. Maximum plasma levels are reached after approximately 5 hours. No accumulation occurs after multiple-dose administration. A Summary of pharmacokinetic parameters for the active metabolite after a single dose of fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg and 8 mg in extensive and poor metabolizers of CYP2D6 is provided in Table 8. Table 8: Summary of Geometric Mean [CV] Pharmacokinetic Parameters for the Active Metabolite After a Single Dose of Fesoterodine Fumarate Extended-Release Tablets 4 mg and 8 mg in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers EM = extensive CYP2D6 metabolizer, PM = poor CYP2D6 metabolizer, CV = coefficient of variation; C max = maximum plasma concentration, AUC 0-tz = area under the concentration time curve from zero up to the last measurable plasma concentration, t max = time to reach C max , t ½ = terminal half-life a Data presented as median (range) Fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg Fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg Parameter EM (N=16) PM (N=8) EM (N=16) PM (N=8) C max (ng/mL) 1.89 [43%] 3.45 [54%] 3.98 [28%] 6.9 [39%] AUC 0-tz (ng * h/mL) 21.2 [38%] 40.5 [31%] 45.3 [32%] 88.7 [36%] t max (h) a 5 [2-6] 5 [5-6] 5 [3-6] 5 [5-6] t ½ (h) 7.31 [27%] 7.31 [30%] 8.59 [41%] 7.66 [21%] Effect of Food There is no clinically relevant effect of food on the pharmacokinetics of fesoterodine. In a study of the effects of food on the pharmacokinetics of fesoterodine in 16 healthy male volunteers, concomitant food intake increased the active metabolite of fesoterodine AUC by approximately 19% and C max by 18% [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Plasma protein binding of the active metabolite is low (approximately 50%) and is primarily bound to albumin and alpha-1-acid glycoprotein. The mean steady-state volume of distribution following intravenous infusion of the active metabolite is 169 L. Metabolism After oral administration, fesoterodine is rapidly and extensively hydrolyzed to its active metabolite. The active metabolite is further metabolized in the liver to its carboxy, carboxy-N-desisopropyl, and N-desisopropyl metabolites via two major pathways involving CYP2D6 and CYP3A4. None of these metabolites contribute significantly to the antimuscarinic activity of fesoterodine. Variability in CYP2D6 Metabolism A subset of individuals (approximately 7% of Caucasians and approximately 2% of African Americans) are poor metabolizers for CYP2D6. C max and AUC of the active metabolite are increased 1.7- and 2-fold, respectively, in CYP2D6 poor metabolizers, as compared to extensive metabolizers. Excretion Hepatic metabolism and renal excretion contribute significantly to the elimination of the active metabolite. After oral administration of fesoterodine, approximately 70% of the administered dose was recovered in urine as the active metabolite (16%), carboxy metabolite (34%), carboxy-N-desisopropyl metabolite (18%), or N-desisopropyl metabolite (1%), and a smaller amount (7%) was recovered in feces. The terminal half-life of the active metabolite is approximately 4 hours following an intravenous administration. The apparent terminal half-life following oral administration is approximately 7 hours. Pharmacokinetics in Specific Populations Geriatric Patients Following a single 8 mg oral dose of fesoterodine, the mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in 12 elderly men (mean age 67 years) were 51.8 ± 26.1 h*ng/mL and 3.8 ± 1.7 ng/mL, respectively. In the same study, the mean (±SD) AUC and C max in 12 young men (mean age 30 years) were 52 ± 31.5 h*ng/mL and 4.1 ± 2.1 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by age [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients In pediatric patients, from 6 years to 17 years of age with NDO weighing 35 kg with CYP2D6 extensive metabolizer status receiving fesoterodine fumarate extended-release tablets, the mean values of apparent oral clearance, volume of distribution and absorption rate constant of 5-HMT are estimated to be approximately 72 L/h, 68 L and 0.09 h-1, respectively. The T max and half-life of 5-HMT are estimated to be approximately 2.55 h and 7.73 h, respectively. Like adults, the 5-HMT exposures in CYP2D6 poor metabolizers was estimated to be approximately 2-fold higher compared with extensive metabolizers. The post-hoc estimates of steady-state exposures of 5-HMT in NDO patients weighing greater than 25 kg following fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg and 8 mg once daily are summarized in Table 9. Table 9: Summary of Geometric Mean [%CV] Pharmacokinetic Parameters for the Active Metabolite After Steady-State Dosing of Fesoterodine in Pediatric Patients With NDO, Ages 6 to 17 Years Weighing Greater Than 25 kg CV = coefficient of variation; C max,ss = steady-state maximum plasma concentration, AUC tau,ss = steady-state area under the concentration time curve over the 24-hour dosing interval, N = number of patients with PK data Dosage N C max,ss (ng/mL) AUC tau,ss (ng*h/mL) 4 mg once daily 32 4.88 (48.2) 59.1 (51.7) 8 mg once daily 39 8.47 (41.6) 103 (46.2) Gender Following a single 8 mg oral dose of fesoterodine, the mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in 12 elderly men (mean age 67 years) were 51.8 ± 26.1 h*ng/mL and 3.8 ± 1.7 ng/mL, respectively. In the same study, the mean (±SD) AUC and C max in 12 elderly women (mean age 68 years) were 56 ± 28.8 h*ng/mL and 4.6 ± 2.3 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by gender. Race The effects of Caucasian or Black race on the pharmacokinetics of fesoterodine were examined in a study of 12 Caucasian and 12 Black African young male volunteers. Each subject received a single oral dose of 8 mg fesoterodine. The mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in Caucasian males were 73 ± 27.8 h*ng/mL and 6.1 ± 2.7 ng/mL, respectively. The mean (±SD) AUC and C max in Black males were 65.8 ± 23.2 h*ng/mL and 5.5 ± 1.9 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by race. Renal Impairment In patients with mild or moderate renal impairment (CL CR ranging from 30 to 80 mL/min), C max and AUC of the active metabolite are increased up to 1.5- and 1.8-fold, respectively, as compared to healthy subjects. In patients with severe renal impairment (CL CR <30 mL/min), C max and AUC are increased 2- and 2.3-fold, respectively [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.2 , 2.3) ]. Hepatic Impairment In patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, C max and AUC of the active metabolite are increased 1.4- and 2.1-fold, respectively, as compared to healthy subjects. Subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) have not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug-Drug Interactions Drugs Metabolized by Cytochrome P450 At therapeutic concentrations, the active metabolite of fesoterodine does not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4, or induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 in vitro [see Drug Interactions (7.5) ]. CYP3A4 Inhibitors Following blockade of CYP3A4 by coadministration of the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole 200 mg twice a day for 5 days, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine increased 2- and 2.3-fold, respectively, after oral administration of fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg to CYP2D6 extensive metabolizers. In CYP2D6 poor metabolizers, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine increased 2.1- and 2.5-fold, respectively, during coadministration of ketoconazole 200 mg twice a day for 5 days. C max and AUC were 4.5-and 5.7-fold higher, respectively, in subjects who were CYP2D6 poor metabolizers and taking ketoconazole compared to subjects who were CYP2D6 extensive metabolizers and not taking ketoconazole. In a separate study coadministering fesoterodine with ketoconazole 200 mg once a day for 5 days, the C max and AUC values of the active metabolite of fesoterodine were increased 2.2-fold in CYP2D6 extensive metabolizers and 1.5- and 1.9-fold, respectively, in CYP2D6 poor metabolizers. C max and AUC were 3.4- and 4.2-fold higher, respectively, in subjects who were CYP2D6 poor metabolizers and taking ketoconazole compared to subjects who were CYP2D6 extensive metabolizers and not taking ketoconazole. There is no clinically relevant effect of moderate CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of fesoterodine. In a drug-drug interaction study evaluating the coadministration of the moderate CYP3A4 inhibitor fluconazole 200 mg twice a day for 2 days, a single 8 mg dose of fesoterodine was administered 1 hour following the first dose of fluconazole on day 1 of the study. The average (90% confidence interval) for the increase in C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine was approximately 19% (11% to 28%) and 27% (18% to 36%) respectively. The effect of weak CYP3A4 inhibitors (e.g., cimetidine) was not examined; it is not expected to be in excess of the effect of moderate inhibitors [see Drug Interactions (7.2) and Dosage and Administration (2.2 , 2.3) ]. CYP3A4 Inducers Following induction of CYP3A4 by coadministration of rifampicin 600 mg once a day, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine decreased by approximately 70% and 75%, respectively, after oral administration of fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg. The terminal half-life of the active metabolite was not changed. Induction of CYP3A4 may lead to reduced plasma levels. No dosing adjustments are recommended in the presence of CYP3A4 inducers [see Drug Interactions (7.3) ]. CYP2D6 Inhibitors The interaction with CYP2D6 inhibitors was not studied. In poor metabolizers for CYP2D6, representing a maximum CYP2D6 inhibition, C max and AUC of the active metabolite are increased 1.7- and 2-fold, respectively [see Drug Interactions (7.4) ] . Oral Contraceptives Thirty healthy female subjects taking an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel were evaluated in a 2-period cross-over study. Each subject was randomized to receive concomitant administration of either placebo or fesoterodine 8 mg once daily on days 1 to 14 of hormone cycle for 2 consecutive cycles. Pharmacokinetics of ethinyl estradiol and levonorgestrel were assessed on day 13 of each cycle. Fesoterodine increased the AUC and C max of ethinyl estradiol by 1 to 3% and decreased the AUC and C max of levonorgestrel by 11 to 13% [see Drug Interactions (7.6) ]. Warfarin In a cross-over study in 14 healthy male volunteers (18 to 55 years), a single oral dose of warfarin 25 mg was given either alone or on day 3 of once daily dosing for 9 days with fesoterodine 8 mg. Compared to warfarin alone dosing, the C max and AUC of S-warfarin were lower by ~ 4 %, while the C max and AUC of R-warfarin were lower by approximately 8 % and 6% for the coadministration, suggesting absence of a significant pharmacokinetic interaction. There were no statistically significant changes in the measured pharmacodynamic parameters for anticoagulant activity of warfarin (INR max , AUC INR ), with only a small decrease noted in INR max of ~ 3 % with the co­-administration relative to warfarin alone. INR versus time profiles across individual subjects in the study suggested some differences following co-administration with fesoterodine, although there was no definite trend with regard to the changes noted [see Drug Interactions (7.7) ].

Absorption After oral administration, fesoterodine is well absorbed. Due to rapid and extensive hydrolysis by nonspecific esterases to its active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine, fesoterodine cannot be detected in plasma. Bioavailability of the active metabolite is 52%. After single or multiple-dose oral administration of fesoterodine in doses from 4 mg to 28 mg, plasma concentrations of the active metabolite are proportional to the dose. Maximum plasma levels are reached after approximately 5 hours. No accumulation occurs after multiple-dose administration. A Summary of pharmacokinetic parameters for the active metabolite after a single dose of fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg and 8 mg in extensive and poor metabolizers of CYP2D6 is provided in Table 8. Table 8: Summary of Geometric Mean [CV] Pharmacokinetic Parameters for the Active Metabolite After a Single Dose of Fesoterodine Fumarate Extended-Release Tablets 4 mg and 8 mg in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers EM = extensive CYP2D6 metabolizer, PM = poor CYP2D6 metabolizer, CV = coefficient of variation; C max = maximum plasma concentration, AUC 0-tz = area under the concentration time curve from zero up to the last measurable plasma concentration, t max = time to reach C max , t ½ = terminal half-life a Data presented as median (range) Fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg Fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg Parameter EM (N=16) PM (N=8) EM (N=16) PM (N=8) C max (ng/mL) 1.89 [43%] 3.45 [54%] 3.98 [28%] 6.9 [39%] AUC 0-tz (ng * h/mL) 21.2 [38%] 40.5 [31%] 45.3 [32%] 88.7 [36%] t max (h) a 5 [2-6] 5 [5-6] 5 [3-6] 5 [5-6] t ½ (h) 7.31 [27%] 7.31 [30%] 8.59 [41%] 7.66 [21%] Effect of Food There is no clinically relevant effect of food on the pharmacokinetics of fesoterodine. In a study of the effects of food on the pharmacokinetics of fesoterodine in 16 healthy male volunteers, concomitant food intake increased the active metabolite of fesoterodine AUC by approximately 19% and C max by 18% [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Plasma protein binding of the active metabolite is low (approximately 50%) and is primarily bound to albumin and alpha-1-acid glycoprotein. The mean steady-state volume of distribution following intravenous infusion of the active metabolite is 169 L. Metabolism After oral administration, fesoterodine is rapidly and extensively hydrolyzed to its active metabolite. The active metabolite is further metabolized in the liver to its carboxy, carboxy-N-desisopropyl, and N-desisopropyl metabolites via two major pathways involving CYP2D6 and CYP3A4. None of these metabolites contribute significantly to the antimuscarinic activity of fesoterodine. Variability in CYP2D6 Metabolism A subset of individuals (approximately 7% of Caucasians and approximately 2% of African Americans) are poor metabolizers for CYP2D6. C max and AUC of the active metabolite are increased 1.7- and 2-fold, respectively, in CYP2D6 poor metabolizers, as compared to extensive metabolizers. Excretion Hepatic metabolism and renal excretion contribute significantly to the elimination of the active metabolite. After oral administration of fesoterodine, approximately 70% of the administered dose was recovered in urine as the active metabolite (16%), carboxy metabolite (34%), carboxy-N-desisopropyl metabolite (18%), or N-desisopropyl metabolite (1%), and a smaller amount (7%) was recovered in feces. The terminal half-life of the active metabolite is approximately 4 hours following an intravenous administration. The apparent terminal half-life following oral administration is approximately 7 hours. Pharmacokinetics in Specific Populations Geriatric Patients Following a single 8 mg oral dose of fesoterodine, the mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in 12 elderly men (mean age 67 years) were 51.8 ± 26.1 h*ng/mL and 3.8 ± 1.7 ng/mL, respectively. In the same study, the mean (±SD) AUC and C max in 12 young men (mean age 30 years) were 52 ± 31.5 h*ng/mL and 4.1 ± 2.1 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by age [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Patients In pediatric patients, from 6 years to 17 years of age with NDO weighing 35 kg with CYP2D6 extensive metabolizer status receiving fesoterodine fumarate extended-release tablets, the mean values of apparent oral clearance, volume of distribution and absorption rate constant of 5-HMT are estimated to be approximately 72 L/h, 68 L and 0.09 h-1, respectively. The T max and half-life of 5-HMT are estimated to be approximately 2.55 h and 7.73 h, respectively. Like adults, the 5-HMT exposures in CYP2D6 poor metabolizers was estimated to be approximately 2-fold higher compared with extensive metabolizers. The post-hoc estimates of steady-state exposures of 5-HMT in NDO patients weighing greater than 25 kg following fesoterodine fumarate extended-release tablets 4 mg and 8 mg once daily are summarized in Table 9. Table 9: Summary of Geometric Mean [%CV] Pharmacokinetic Parameters for the Active Metabolite After Steady-State Dosing of Fesoterodine in Pediatric Patients With NDO, Ages 6 to 17 Years Weighing Greater Than 25 kg CV = coefficient of variation; C max,ss = steady-state maximum plasma concentration, AUC tau,ss = steady-state area under the concentration time curve over the 24-hour dosing interval, N = number of patients with PK data Dosage N C max,ss (ng/mL) AUC tau,ss (ng*h/mL) 4 mg once daily 32 4.88 (48.2) 59.1 (51.7) 8 mg once daily 39 8.47 (41.6) 103 (46.2) Gender Following a single 8 mg oral dose of fesoterodine, the mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in 12 elderly men (mean age 67 years) were 51.8 ± 26.1 h*ng/mL and 3.8 ± 1.7 ng/mL, respectively. In the same study, the mean (±SD) AUC and C max in 12 elderly women (mean age 68 years) were 56 ± 28.8 h*ng/mL and 4.6 ± 2.3 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by gender. Race The effects of Caucasian or Black race on the pharmacokinetics of fesoterodine were examined in a study of 12 Caucasian and 12 Black African young male volunteers. Each subject received a single oral dose of 8 mg fesoterodine. The mean (±SD) AUC and C max for the active metabolite 5-hydroxymethyl tolterodine in Caucasian males were 73 ± 27.8 h*ng/mL and 6.1 ± 2.7 ng/mL, respectively. The mean (±SD) AUC and C max in Black males were 65.8 ± 23.2 h*ng/mL and 5.5 ± 1.9 ng/mL, respectively. The pharmacokinetics of fesoterodine were not significantly influenced by race. Renal Impairment In patients with mild or moderate renal impairment (CL CR ranging from 30 to 80 mL/min), C max and AUC of the active metabolite are increased up to 1.5- and 1.8-fold, respectively, as compared to healthy subjects. In patients with severe renal impairment (CL CR <30 mL/min), C max and AUC are increased 2- and 2.3-fold, respectively [see Use in Specific Populations (8.6) and Dosage and Administration (2.2 , 2.3) ]. Hepatic Impairment In patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, C max and AUC of the active metabolite are increased 1.4- and 2.1-fold, respectively, as compared to healthy subjects. Subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) have not been studied [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug-Drug Interactions Drugs Metabolized by Cytochrome P450 At therapeutic concentrations, the active metabolite of fesoterodine does not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4, or induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or 3A4 in vitro [see Drug Interactions (7.5) ]. CYP3A4 Inhibitors Following blockade of CYP3A4 by coadministration of the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole 200 mg twice a day for 5 days, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine increased 2- and 2.3-fold, respectively, after oral administration of fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg to CYP2D6 extensive metabolizers. In CYP2D6 poor metabolizers, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine increased 2.1- and 2.5-fold, respectively, during coadministration of ketoconazole 200 mg twice a day for 5 days. C max and AUC were 4.5-and 5.7-fold higher, respectively, in subjects who were CYP2D6 poor metabolizers and taking ketoconazole compared to subjects who were CYP2D6 extensive metabolizers and not taking ketoconazole. In a separate study coadministering fesoterodine with ketoconazole 200 mg once a day for 5 days, the C max and AUC values of the active metabolite of fesoterodine were increased 2.2-fold in CYP2D6 extensive metabolizers and 1.5- and 1.9-fold, respectively, in CYP2D6 poor metabolizers. C max and AUC were 3.4- and 4.2-fold higher, respectively, in subjects who were CYP2D6 poor metabolizers and taking ketoconazole compared to subjects who were CYP2D6 extensive metabolizers and not taking ketoconazole. There is no clinically relevant effect of moderate CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of fesoterodine. In a drug-drug interaction study evaluating the coadministration of the moderate CYP3A4 inhibitor fluconazole 200 mg twice a day for 2 days, a single 8 mg dose of fesoterodine was administered 1 hour following the first dose of fluconazole on day 1 of the study. The average (90% confidence interval) for the increase in C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine was approximately 19% (11% to 28%) and 27% (18% to 36%) respectively. The effect of weak CYP3A4 inhibitors (e.g., cimetidine) was not examined; it is not expected to be in excess of the effect of moderate inhibitors [see Drug Interactions (7.2) and Dosage and Administration (2.2 , 2.3) ]. CYP3A4 Inducers Following induction of CYP3A4 by coadministration of rifampicin 600 mg once a day, C max and AUC of the active metabolite of fesoterodine decreased by approximately 70% and 75%, respectively, after oral administration of fesoterodine fumarate extended-release tablets 8 mg. The terminal half-life of the active metabolite was not changed. Induction of CYP3A4 may lead to reduced plasma levels. No dosing adjustments are recommended in the presence of CYP3A4 inducers [see Drug Interactions (7.3) ]. CYP2D6 Inhibitors The interaction with CYP2D6 inhibitors was not studied. In poor metabolizers for CYP2D6, representing a maximum CYP2D6 inhibition, C max and AUC of the active metabolite are increased 1.7- and 2-fold, respectively [see Drug Interactions (7.4) ] . Oral Contraceptives Thirty healthy female subjects taking an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol and 0.15 mg levonorgestrel were evaluated in a 2-period cross-over study. Each subject was randomized to receive concomitant administration of either placebo or fesoterodine 8 mg once daily on days 1 to 14 of hormone cycle for 2 consecutive cycles. Pharmacokinetics of ethinyl estradiol and levonorgestrel were assessed on day 13 of each cycle. Fesoterodine increased the AUC and C max of ethinyl estradiol by 1 to 3% and decreased the AUC and C max of levonorgestrel by 11 to 13% [see Drug Interactions (7.6) ]. Warfarin In a cross-over study in 14 healthy male volunteers (18 to 55 years), a single oral dose of warfarin 25 mg was given either alone or on day 3 of once daily dosing for 9 days with fesoterodine 8 mg. Compared to warfarin alone dosing, the C max and AUC of S-warfarin were lower by ~ 4 %, while the C max and AUC of R-warfarin were lower by approximately 8 % and 6% for the coadministration, suggesting absence of a significant pharmacokinetic interaction. There were no statistically significant changes in the measured pharmacodynamic parameters for anticoagulant activity of warfarin (INR max , AUC INR ), with only a small decrease noted in INR max of ~ 3 % with the co­-administration relative to warfarin alone. INR versus time profiles across individual subjects in the study suggested some differences following co-administration with fesoterodine, although there was no definite trend with regard to the changes noted [see Drug Interactions (7.7) ].