فکسینیدازول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش اثربخشی در تریپانوزومیازیس آفریقایی شدید انسانی ناشی از تریپانوزوما بروسی گامبینس. ( 1، 5.1 ) طولانی شدن فاصله QT: طولانی شدن فاصله QT به دلیل قرص فکسینیدازول به روشی وابسته به غلظت رخ می دهد. از مصرف در بیمارانی با طولانی شدن مدت مشخص، شرایط پیش آریتمی و مصرف همزمان با داروهایی که فاصله QT را طولانی می‌کنند، داروهایی که کانال‌های پتاسیم قلبی را مسدود می‌کنند، و/یا آنهایی که باعث برادی کاردی می‌شوند، یا القاکننده CYP450 کبدی هستند، خودداری شود. (5.2، 7.1، 7.2، 12.2) واکنش های نامطلوب عصبی روانپزشکی: واکنش های نامطلوب مانند بی قراری، اضطراب، رفتار غیر طبیعی، افسردگی، افکار خودکشی، کابوس، توهم و تغییر شخصیت در طول درمان مشاهده شده است. بیماران و مراقبان آنها را از خطر آگاه کنید. درمان جایگزین یا افزایش نظارت بر بیمار، از جمله بستری شدن در بیمارستان در بیماران مبتلا به اختلالات روانپزشکی، یا در صورت بروز این عوارض جانبی را در نظر بگیرید. (5.3) نوتروپنی: از مصرف همزمان داروهایی که ممکن است باعث نوتروپنی شوند خودداری کنید و تعداد لکوسیت ها را به صورت دوره ای کنترل کنید. بیماران مبتلا به نوتروپنی را از نظر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید. (5.4، 6.1) پتانسیل سمیت کبدی: آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد را در شروع و در طول درمان ارزیابی کنید. (4، 5.5) خطر واکنش های شبه دی سولفیرام به دلیل مصرف همزمان با الکل: داروهای کلاس نیترویمیدازول ممکن است در بیمارانی که همزمان الکل مصرف می کنند، واکنشی شبیه دی سولفیرام ایجاد کنند. به بیماران توصیه کنید از مصرف الکل در طول درمان با و حداقل 48 ساعت پس از اتمام درمان خودداری کنند. (2.1، 5.6) خطر واکنش های روان پریشی به دلیل مصرف همزمان با دی سولفیرام: واکنش های روان پریشی در بیمارانی که همزمان از داروهای کلاس دی سولفیرام و نیترویمیدازول استفاده می کنند، گزارش شده است. از مصرف در بیمارانی که در دو هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند خودداری شود. (5.7).

5.1 کاهش اثربخشی در تریپانوزومیازیس شدید انسانی آفریقایی ناشی از تریپانوزوما بروسی گامبینس کاهش اثربخشی در بیماران تحت درمان با قرص فکسینیدازول در مقایسه با درمان ترکیبی نیفورتیموکس-افلورنیتین (NECT) در بیماران تحت درمان تحت درمان با گروه باز و در بیماران تحت درمان با گروه‌های گسترده در گروه‌های مختلف مشاهده شد. بیماری مرحله دوم، همانطور که توسط مغزی نخاعی تعریف شده است تعداد گلبول های سفید مایع (CSF-WBC) > 100 سلول در میکرولیتر در ابتدا [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میزان موفقیت 18 ماهه در این زیر گروه از بیماران مبتلا به بیماری شدید مرحله دوم 86.9٪ با قرص Fexinidazole در مقایسه با 98.7٪ با NECT با اختلاف 11.8-٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI) (-18.3٪، -2.1٪) بود. مرگ و میر ناشی از همه علل در بیماران مبتلا به بیماری شدید تحت درمان با قرص فکسینیدازول نسبت به بیماران تحت درمان با NECT تا 24 ماه بیشتر بود (7/160 [4.4٪] در مقابل 0/78 [0٪]، تفاوت درمان 4.4٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI) [-0.9٪، 8.9٪]). بیماران مبتلا به HAT مرحله دوم شدید (CSF-WBC> 100 سلول در میکرولیتر) ناشی از T. بیماری بروسی گامبینس فقط در صورتی باید با قرص فکسینیدازول درمان شود که هیچ گزینه درمانی دیگری وجود نداشته باشد.

5.2 طولانی شدن فاصله QT قرص فکسینیدازول نشان داده شده است که فاصله QT را به روشی وابسته به غلظت طولانی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. درمان با قرص فکسینیدازول باعث افزایش میانگین 19 میلی ثانیه در فاصله QTcF شد. در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران HAT، سه (کمتر از 1٪) از بیماران در گروه فکسینیدازول دارای مقدار QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه در مقابل هیچ‌کدام در گروه درمان ترکیبی نیفورتیموکس-افلورنیتین (NECT) بودند. از مصرف قرص فکسینیدازول در بیمارانی که دارای موارد زیر هستند خودداری کنید: فاصله QTcF بیشتر از 470 میلی ثانیه سابقه تورساد د پوینتس، سندرم مادرزادی QT طولانی، آریتمی های قلبی، نارسایی قلبی جبران نشده یا سابقه خانوادگی مرگ ناگهانی هیپوکالمی اصلاح نشده اجتناب از مصرف همزمان قرص فکسینیدازول با سایر داروهایی که کانال های QT را طولانی می کنند، داروهایی که باعث طولانی شدن کانال های QT می شوند، شناخته شده است. و/یا آنهایی که القاء می کنند برادی کاردی [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان قرص فکسینیدازول با داروهایی که القاء کننده CYP450 کبدی هستند خودداری کنید زیرا این داروها ممکن است غلظت متابولیت های فعال فکسینیدازول در پلاسما را به میزان قابل توجهی افزایش دهند: فکسینیدازول سولفوکسید (M1) و فکسینیدازول سولفون (M2). غلظت پلاسمایی M2 با افزایش خطرات طولانی شدن QT مرتبط است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اگر بیماران تحت درمان هستند یا نیاز به درمان با داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QTcF یا ایجاد برادی کاردی دارند، یا تا زمانی که این داروها از بدن دفع نشده‌اند، درمان با قرص فکسینیدازول را شروع نکنید (به مدت 5 نیمه عمر برای چنین داروهایی دیگر اجازه دهید)، یا تا زمانی که دوره شستشوی فکسینیدازول از بدن دفع نشده است، این داروها را شروع نکنید. قرص).

5.3 عوارض جانبی عصبی - روانپزشکی بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص فکسینیدازول درصد بیشتری از سیستم عصبی مرکزی (CNS) و عوارض جانبی مربوط به روانپزشکی را نسبت به افرادی که با درمان ترکیبی نیفورتیموکس افلورنیتین (NECT) تحت درمان قرار گرفتند در یک کارآزمایی بالینی گزارش کردند [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6). افزایش بروز بی خوابی، سردرد و لرزش در بیماران تحت درمان با قرص فکسینیدازول در مقایسه با NECT مشاهده شد. در همان کارآزمایی، واکنش‌های نامطلوب نشان‌دهنده تغییرات خلقی و اختلالات روانپزشکی (مانند بی‌قراری، اضطراب، رفتار غیرعادی، افسردگی، کابوس‌های شبانه، توهم و تغییر شخصیت) در بیماران تحت درمان با قرص فکسینیدازول در مقایسه با بازوی NECT شایع‌تر بود. افکار خودکشی نیز با قرص فکسینیدازول مشاهده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید بیماران و مراقبان آنها را از خطر عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در طول درمان با قرص فکسینیدازول آگاه کنند. در بیمارانی که در حال حاضر یا سابقه اختلالات روانپزشکی دارند، یا در صورت بروز چنین واکنش های نامطلوبی، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید درمان جایگزین یا نظارت بیشتر بر بیمار، از جمله بستری شدن در بیمارستان را در نظر بگیرند.

5.4 نوتروپنی نوتروپنی (تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1000 سلول در میلی متر 3) در بیمارانی که قرص فکسینیدازول دریافت می کنند گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 1، واکنش نامطلوب در بیمارانی با تعداد نوتروفیل مطلق پایه کمتر از 5000 سلول در میلی‌متر مکعب رخ داد. از مصرف همزمان داروهایی که ممکن است باعث نوتروپنی شوند خودداری کنید و تعداد لکوسیت ها را به صورت دوره ای کنترل کنید. بیماران مبتلا به نوتروپنی را به دقت از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید.

5.5 پتانسیل سمیت کبدی افزایش در ترانس آمینازهای کبدی در کمتر از دو درصد از بیمارانی که قرص فکسینیدازول را برای درمان HAT دریافت می کردند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد را در ابتدا [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] و در طول درمان با قرص فکسینیدازول ارزیابی کنید. بیمارانی را که در طول درمان با قرص فکسینیدازول دچار آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد غیرطبیعی می‌شوند، نظارت کنید.

5.6 خطر واکنش شبه دی سولفیرام به دلیل مصرف همزمان با الکل داروهای کلاس نیترویمیدازول ممکن است باعث واکنش شبه دی سولفیرام شود که با گرگرفتگی، بثورات پوستی، ضعف، گرفتگی شکمی، تهوع، استفراغ و سردرد در بیمارانی که همزمان الکل مصرف می کنند، ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید در طول درمان با قرص فکسینیدازول و حداقل تا 48 ساعت پس از اتمام درمان از مصرف الکل خودداری کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.7 خطر واکنش های روان پریشی به دلیل مصرف همزمان با دی سولفیرام واکنش های روان پریشی در بیمارانی که همزمان از داروهای دی سولفیرام و نیترویمیدازول استفاده می کردند گزارش شده است. از مصرف قرص فکسینیدازول در بیمارانی که در دو هفته گذشته دی سولفیرام مصرف کرده اند خودداری کنید.

از مصرف داروهای گیاهی و مکمل ها خودداری کنید. (7.1) برای فهرست کامل تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (7.2)

7.1 تداخلات فارماکودینامیکی داروها و مکمل های گیاهی احتمال وجود تداخلات فارماکودینامیک و/یا سمیت بین فکسینیدازول و داروها و مکمل های گیاهی وجود دارد. در طول درمان با قرص فکسینیدازول از مصرف همزمان داروهای گیاهی و مکمل ها خودداری کنید. داروهایی که ممکن است فاصله QT را طولانی کنند و/یا باعث برادی کاردی شوند. مصرف همزمان قرص فکسینیدازول با داروهایی که کانال های پتاسیم را مسدود می کنند (مانند داروهای ضد آریتمی، داروهای اعصاب، فلوروکینولون ها، ایمیدازول و تری آزول ضد قارچ ها، داروهای ضد قارچ پنتامیدین، داروهای ضد قارچ اینتروال مالاریگ). فنوتیازین ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، ترفنادین و آستمیزول، اریترومایسین وریدی و از داروهای ضد باکتری کینولون) و/یا برادی کاردی (مانند مسدودکننده های β) باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.2 تداخلات دارویی فارماکوکینتیک جدول 3: اثر فکسینیدازول بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A4/5 مثالها (کاملاً شامل نمی شود): لوواستاتین، سیمواستاتین، نیولدیپین، ساکویناویر، میدازولام، برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی (مانند قرص های ضد بارداری، چسب های پوستی، ایمپلنت) تاثیر بالینی فکسینیدازول به عنوان یک القاء کننده CYP3A4/5 متوسط ​​در نظر گرفته می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). مصرف همزمان قرص فکسینیدازول و سوبستراهای CYP3A4/5 ممکن است مواجهه سیستمیک دارو(های سوبسترای CYP3A4/5) را کاهش دهد، که ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، از نظر عدم کارایی داروهای سوبسترای حساس نظارت شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان داروهای ضد بارداری خوراکی اجتناب کرد، در طول درمان با قرص فکسینیدازول و حداقل 5 روز پس از آخرین دوز، یک ضد بارداری جایگزین که تحت تأثیر محرک های آنزیمی (مانند سیستم داخل رحمی) یا پیشگیری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) قرار نگیرد، توصیه می شود. داروهای متابولیزه شده توسط نمونه های CYP1A2 یا CYP2C19 (به طور کامل شامل نمی شود): CYP1A2: دولوکستین، تاکرین، تیزانیدین، تئوفیلین CYP2C19: لانزوپرازول، مفنی توئین، دیازپام تأثیر بالینی افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با افزایش غلظت دارو به دلیل مهار CYP1A2 یا CYP2C19 توسط فکسینیدازول (12) فارماکسولوژیک [. پیشگیری یا مدیریت عوارض جانبی مرتبط با این داروها را در صورت مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول کنترل کنید. داروهای متابولیزه شده توسط نمونه های CYP2B6 (به طور کامل شامل نمی شود): اثر بالینی بوپروپیون، افاویرنز افزایش خطر عدم کارایی مرتبط با کاهش غلظت پلاسمایی دارو به دلیل القای CYP2B6 توسط فکسینیدازول و متابولیت M1 [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، از نظر عدم اثربخشی این داروها نظارت شود. داروهای متابولیزه شده توسط یوریدین 5'-دی فسفو--گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) مثال ها (کاملاً شامل نمی شود): زیدوودین، بیکتگراویر، کابوتگراویر، دولوتگراویر، بگزاگلیفلوزین، کاناگلیفلوزین، سوتاگلیفلوزین، دفراسیپموتری آژینیکسینالکس، فئراگلیفلوزین، دفراسیروکسینالکس، لا. متابولیت ها پتانسیل القا کننده UGT را دارند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان قرص فکسینیدازول و سوبستراهای UGT ممکن است مواجهه سیستمیک دارو(های سوبسترای UGT) را کاهش دهد، که ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود. پیشگیری یا مدیریت هنگامی که فکسینیدازول به طور همزمان با سوبستراهای UGT تجویز می شود، عدم کارایی داروهای سوبسترای UGT را بررسی کنید. داروها سوبستراهای OCT2، OAT1، OAT3، MATE1، و MATE2-K نمونه هایی از ناقلین (به طور کامل شامل نمی شود): متفورمین، دوفتیلید، آدفوویر، سفاکلر، فوروزماید تأثیر بالینی افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با افزایش غلظت دارو به دلیل مهار فارماازولوژیکی این داروها (12.3) ] . پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروها نظارت کنید. جدول 4: اثر سایر داروها بر روی فکسینیدازول CYP450 القاء کننده مثالها (که به طور کامل شامل نمی شود): ریفامپین، فنی توئین، St. مخمر جان، کاربامازپین تأثیر بالینی خطر عوارض جانبی مرتبط با افزایش مواجهه سیستمیک با متابولیت های M1 و M2 فکسینیدازول را افزایش می دهد. غلظت پلاسمایی M2 با افزایش خطر افزایش فاصله QT مرتبط است. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نمونه‌هایی از مهارکننده‌های CYP450 (کاملاً شامل نمی‌شود): کلاریترومایسین، ایتراکونازول، ووریکونازول، اریترومایسین، فلوکونازول تاثیر بالینی آنزیم های متعدد CYP450 در متابولیسم فکسینیدازول به متابولیت های M1 و M2 فعال دارویی آن نقش دارند. اگرچه هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی با مهارکننده‌های CYP450 انجام نشد، تشکیل متابولیت‌های M1 و M2 ممکن است کاهش یابد. پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، عدم کارایی فکسینیدازول را به دلیل پتانسیل کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت های M1 و M2 بررسی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

واکنش‌های جانبی جدی و مهم زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: کاهش اثربخشی در تریپانوزومیازیس انسانی آفریقایی شدید ناشی از تریپانوزوما بروسی گامبینس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] طولانی شدن فاصله QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] عوارض عصبی قبل از روانپزشکی (3.5 عوارض جانبی) و 5 نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] پتانسیل سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] بیشتر عوارض جانبی شایع (شیوع بیش از 10%) عبارتند از سردرد، استفراغ، بی خوابی، تهوع، آستنی، لرزش، کاهش اشتها، سرگیجه، هیپوکلسمی، سوء هاضمه، کمردرد، درد بالای شکم و هیپرکالمی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با sanofi-aventis US LLC به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص فکسینیدازول برای درمان HAT ناشی از T مورد بررسی قرار گرفت. brucei gambiense در سه کارآزمایی بالینی، که یکی مقایسه ای و دو مورد غیرمقایسه ای بود. کارآزمایی 1 ایمنی قرص فکسینیدازول را با درمان ترکیبی نیفورتیموکس-افلورنیتین (NECT) در مرحله دوم، HAT مننژوانسفالیتیک (N=394) مقایسه کرد. کارآزمایی 2 بیماران مبتلا به مرحله 1 همولنفاتیک و مرحله اولیه مرحله 2 HAT (N = 230) را ثبت کرد و کارآزمایی 3 ایمنی فکسینیدازول را در بیماران کودکان 6 سال یا بالاتر با هر مرحله HAT (N = 125) ارزیابی کرد. این سه کارآزمایی عمدتاً در جمهوری دموکراتیک کنگو (DRC) انجام شد و در مجموع 749 بیمار حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه را دریافت کردند. محدوده سنی بیماران 6 تا 73 سال و 11 نفر بالای 65 سال بودند. کارآزمایی‌های 1 و 3 مردان بیشتری را نسبت به زنان ثبت‌نام کردند (به‌ترتیب 61 درصد و 54 درصد مرد بودند)، در حالی که توزیع جنسیتی در کارآزمایی 2 به همان اندازه متعادل بود. میانگین BMI بین 16.1 تا 19.3 کیلوگرم بر متر مربع در کارآزمایی‌ها متغیر بود که با وضعیت تغذیه جمعیت مورد مطالعه مطابقت داشت. بیماران با AST/ALT > 2 برابر حد بالای طبیعی یا بیلی روبین تام > 1.5 حد بالای طبیعی از کارآزمایی حذف شدند. کارآزمایی 1 شامل 264 بیمار در بازوی درمان فکسینیدازول و 130 بیمار در بازوی درمان NECT بود. بیماران تا 24 ماه پس از اتمام درمان پیگیری شدند. عوارض جانبی متداول شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از بیماران HAT (15 سال و بالاتر) که قرص فکسینیدازول دریافت کردند در کارآزمایی 1 رخ داد، سردرد، استفراغ، بی خوابی، تهوع، آستنی، لرزش، کاهش اشتها، سرگیجه، هیپوکلسمی، درد بالای شکم، دیس پپسی و شکم بود. عوارض جانبی منتخبی که در ≥2٪ از بیماران HAT 15 ساله و بالاتر که قرص فکسینیدازول دریافت می کنند در کارآزمایی 1 رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی منتخب در ≥2% از بیماران HAT 15 ساله و بالاتر که قرص فکسینیدازول دریافت می‌کنند در کارآزمایی 1 واکنش نامطلوب قرص فکسینیدازول N=264 N (%) NECT N=130 N (%) 1000 سلول در میلی متر 3 در هر زمانی پس از اولین دوز داروی مورد مطالعه تا پایان مطالعه رخ می دهد. 15 (5.7%) 4 (3.1%) اختلالات قلبی تپش قلب 13 (4.9%) 5 (3.8%) اختلالات چشمی فتوفوبیا 6 (2.3%) 0 اختلالات گوارشی استفراغ 75 (28.4%) 37 (28.4%) تهوع 68 (25.8%) (25.4%) تهوع (25.4%). (12.9%) 10 (7.7%) درد بالای شکم 27 (10.2%) 6 (4.6%) افزایش ترشح بزاق 16 (6.1%) 3 (2.3%) یبوست 13 (4.9%) 2 (1.5%) اتساع شکم 8 (3.0%) 8 (3.0%) 8 (3.5%) اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف آستنیا 60 (22.7%) 19 (14.6%) احساس گرما 25 (9.5%) 3 (2.3%) درد قفسه سینه 23 (8.7%) 5 (3.8%) اختلال راه رفتن 12 (4.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) اختلالات متابولیسم و تغذیه 2.4% (1.2) اختلالات اشتها (1.2%). (18.5%) هیپوکلسمی 36 (13.6%) 3 (2.3%) هیپوآلبومینمی 23 (8.7%) 4 (3.1%) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 30 (11.4%) 12 (9.2%) گردن درد 23 (8.7%) 7 (5.4%) اسپاسم عضلانی 7 (2.7%) 1 (0.8%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 92 (34.8%) 32 (24.6%) لرزش 58 (22.0%) 15 (11.5%) 15 (11.5%) (18.9%) (18.5%) (18.5%) اختلال خارج هرمی 9 (3.4%) 2 (1.5%) پارستزی 6 (2.3%) 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 74 (28.0%) 15 (11.5%) بیقراری 10 (3.8%) 1 (0.8%) اضطراب 10 (3.8%) 10 (3.8%) 10 (3.8%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 16 (6.0%) 6 (4.6%) تنگی نفس 6 (2.3%) 1 (0.8%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی خارش 10 (3.8%) 4 (3.1%) هیپرهیدروزیس 7 (2.7%) 2 (4.4%) اختلالات واسکولار 1.5% (3.1%) پرفشاری خون 12 (4.5%) 1 (0.8%) سایر عوارض جانبی با قرص فکسینیدازول که در کارآزمایی 1 رخ داد، عوارض جانبی زیر در کمتر از 2 درصد از بیماران 15 ساله و بالاتر مبتلا به HAT، تحت درمان با قرص فکسینیدازول در کارآزمایی 1: اختلالات روانپزشکی: توهم، اختلال روان پریشی، افسردگی، تغییر شخصیت، افکار خودکشی بررسی های آزمایشگاهی: افزایش ترانس آمینازهای کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] و مصرف بیش از حد (10) ] مشخصات ایمنی قرص فکسینیدازول در کارآزمایی‌های 2 و 3، از جمله در کودکان 6 تا 15 ساله، مشابه کارآزمایی 1 بود [استفاده در جمعیت‌های خاص را ببینید. عوارض جانبی خاص استفراغ در کارآزمایی های بالینی، بروز استفراغ ظرف 30 دقیقه پس از تجویز قرص فکسینیدازول در بیماران اطفال (20%) بیشتر از بیماران بزرگسال (6.1%) بود. روند افزایش بروز استفراغ در مرحله بارگیری وجود داشت. به طور کلی، استفراغ منجر به قطع درمان نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید سایر عوامل نیترویمیدازول شناسایی و گزارش شده است. از آنجایی که گزارش‌های این واکنش داوطلبانه است و جمعیت از اندازه نامشخصی برخوردار است، همیشه نمی‌توان به طور قابل اعتماد فراوانی واکنش را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. مترونیدازول، یکی دیگر از محصولات نیترویمیدازول، که از نظر ساختاری با فکسینیدازول مرتبط است: مواردی از سمیت کبدی غیرقابل برگشت شدید/نارسایی حاد کبد، از جمله مواردی با پیامدهای کشنده با شروع بسیار سریع پس از شروع مصرف سیستمیک مترونیدازول، یکی دیگر از عوامل نیتروئیمیدازول که ساختاری مرتبط با فکسینیدازول دارد، در بیماران مبتلا به سندرم کوکین (تاخیر از شروع نارسایی دارو تا 2 روز به عنوان علائم کوتاه مدت کبد) گزارش شده است. ] .

از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری خطراتی برای مادر و جنین همراه با HAT درمان نشده ناشی از T. brucei gambiense در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از فکسینیدازول در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات جنینی و جنینی که در آن موش‌های باردار فکسینیدازول خوراکی در طول اندام‌زایی با دوز مشابه با دوز بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC تجویز شد، هیچ اثری بر رشد قبل از تولد وجود نداشت. اثرات فکسینیدازول بر رشد جنین و جنین در موش صحرایی و خرگوش در دوزهای مضر فقط برای سدها مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض فکسینیدازول و متابولیت های آن در آن دوزهای سمی مادر در موش ها و خرگوش ها به ترتیب 2 برابر و کمتر از 0.02 برابر مواجهه بالینی بود. در مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، تجویز فکسینیدازول خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی و شیردهی منجر به کاهش وزن بدن در فرزندان نسل اول از سدهایی شد که تقریباً 03/1 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC داشتند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با HAT درمان نشده ناشی از T. brucei gambiense در بارداری وجود دارد. پیشرفت بیماری ممکن است در دوران بارداری رخ دهد. زنان باردار باید در دوران بارداری برای HAT ناشی از T. brucei gambiense تحت درمان قرار گیرند تا از انتقال عمودی جلوگیری شود. برای زمان بندی درمان در دوران بارداری، فواید قرص فکسینیدازول برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین را در نظر بگیرید. داده ها داده های حیوانی در مطالعات سمیت جنینی- جنینی، موش های باردار از روز حاملگی (GD) 6 تا GD 17 در معرض قرار گرفتند. هیچ تاثیری بر رشد قبل از تولد در موش تا دوز روزانه 200 میلی گرم بر کیلوگرم، مشابه دوز بالینی بر اساس مقایسه AUC وجود نداشت. سمیت مادر با کاهش قابل توجه افزایش وزن بدن مشاهده شده در mg/kg 800 مشهود بود. استخوان بندی تاخیری (استرنبرا، متاکارپ و مهره های دمی) و کاهش وزن جنین و جفت در حضور سمیت مادری مشاهده شد. در مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، خرگوش های باردار از GD 6 تا GD 20 در معرض قرار گرفتند. فکسینیدازول منجر به سقط جنین در حضور سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و کاهش افزایش وزن بدن) در دوزهای mg/kg/day 20 و بالاتر، کمتر از 0.02 برابر مواجهه بالینی، بر اساس مقایسه‌های فارماکوکینتیک شد. در مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، موش های ماده از GD 6 تا روز 21 شیردهی در معرض قرار گرفتند. وزن کمتر بدن در نوزادان F1 از سدهای تحت درمان (تقریبا 1.03 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس مقایسه AUC) در طول دوره شیردهی گزارش شد. بلوغ جنسی کمترین تأخیر را برای مردان و زنان نشان داد. رشد پس از شیر گرفتن برای رفتار و عملکرد تولیدمثلی هیچ اثر نامطلوب دیرهنگامی را روی نتاج نشان نداد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فکسینیدازول در شیر انسان یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. بر اساس تعداد محدودی از موارد گزارش شده، هیچ گزارشی از عوارض جانبی برای کودک شیرده در ارتباط با قرار گرفتن در معرض فکسینیدازول از طریق شیر مادر وجود ندارد. فکسینیدازول در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشد و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص فکسینیدازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از فکسینیدازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در موش‌های شیرده که یک دوز خوراکی 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم 14C-فکسینیدازول، فکسینیدازول و/یا متابولیت‌های مرتبط با آن در شیر داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص فکسینیدازول برای درمان مرحله اول (همولنفاتیک) و مرحله دوم (مننگوآنسفالیتیک) HAT ناشی از Trypanosoma brucei gambiense در کودکان 6 سال و بالاتر و وزن حداقل 20 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از قرص فکسینیدازول برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های اثربخشی، فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر [نگاه کنید به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی، و 1. بیماران اطفال ممکن است حساسیت بیشتری به استفراغ داشته باشند. مشخصات ایمنی قرص فکسینیدازول در بیماران اطفال به طور کلی مشابه بیماران بزرگسال بود، به استثنای استفراغ مکرر در طی 2 ساعت پس از تجویز قرص فکسینیدازول. استفراغ منجر به قطع دائمی درمان نشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی قرص فکسینیدازول در کودکان کمتر از 6 سال و/یا وزن بدن کمتر از 20 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 619 نفر در سه کارآزمایی بالینی تحت درمان با قرص فکسینیدازول برای HAT، 11 نفر 65 سال یا بیشتر داشتند و هیچ آزمودنی بیشتر از 75 سال سن نداشتند. تعداد افراد مسن کافی برای تشخیص تفاوت در ایمنی و/یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​با نرخ های تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تا کمتر یا مساوی 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع نیازی نیست [به داروشناسی بالینی مراجعه کنید] (12.3). فارماکوکینتیک فکسینیدازول در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) ناشناخته است. از مصرف قرص فکسینیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز قرص فکسینیدازول برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) توصیه نمی شود. نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) باعث افزایش مواجهه با فکسینیدازول و متابولیت فعال M1 آن می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده از قرص فکسینیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر فکسینیدازول یک داروی ضد پروتوزول است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب طولانی شدن QTcF وابسته به غلظت با تجویز قرص فکسینیدازول مشاهده شد. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ، میانگین افزایش (فاصله اطمینان بالای 90 درصد) در QTcF 19.0 میلی ثانیه (23.3 میلی ثانیه) در رژیم دوز توصیه شده پیش بینی می شود. به نظر می رسد افزایش مشاهده شده در QTcF با متابولیت M2 (سولفون) فکسینیدازول مرتبط باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) فکسینیدازول و دو متابولیت فعال دارویی M1 (سولفوکسید) و M2 (سولفون) آن پس از تجویز رژیم دوز توصیه شده قرص فکسینیدازول در 12 مرد بالغ سالم در شرایط تغذیه در جدول 5 ارائه شده است. فارماکوکینتیک فکسینیدازول و متابولیت های M1 و M2 فعال آن پس از تجویز قرص فکسینیدازول 1800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز، سپس 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز برای افراد بالغ سالم تحت شرایط تغذیه (N=12) حداکثر غلظت فکسینیدازول M1 M2; T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. CSF = مایع مغزی نخاعی. CYP = آنزیم سیتوکروم P450. AUC 0-24 ساعت = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت، AUC 0-t = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا آخرین نقطه زمانی با غلظت آنالیت قابل اندازه گیری. DBS = لکه خونی خشک شده NA: در دسترس نیست یا قابل استفاده نیست میانگین (±SD) C max mcg/mL روز 1 1.6 (±0.4) 8.1 (±2.2) 7.5 (±3.3) روز 4 0.8 (±0.3) 8.0 (±2.3) 19.6 (±5.4) (±5.4) روز 10.2±10 (0.2) 10.2±. 12.5 (± 3.5) میانگین (±SD) AUC (0-24 ساعت) mcg∙h/mL روز 1 14.3 (±2.6) 102.3 (±28.5) 110.1 (±41.1) روز 4 11.6 (±2.2) (2.2±) (2.7±) (2.7±) 192.9 (192.9±) روز 10 7.0 (2.5±) 84.2 (36.3±) 252.4 (73.6±) میانه جذب T max (محدوده) در روز 4 ساعت 4 (0-9) 4 (0-6) 6 (0-24) اثر غذا تأثیر غذا پس از تجویز یک دوز 1200 میلی گرمی با یک وعده غذایی حاوی تقریباً 963 کیلو کالری با 62 درصد کل کالری از چربی، 17 درصد از پروتئین و 21 درصد از کربوهیدرات (12 نفر). AUC فکسینیدازول، M1 و M2 پس از مصرف با غذا تقریباً 4 تا 5 برابر بیشتر از حالت ناشتا بود. توزیع حجم ظاهری توزیع در روز 4، L 3222 (1199±) NA اتصال به پروتئین پلاسما NA 98% 41% 57% غلظت متوسط ​​(محدوده) CSF در 24 ساعت پس از آخرین دوز فکسینیدازول در روز 10، میکروگرم بر میلی لیتر از مطالعه در بیمار با HATL. NA 1.39 (0-4.5) 6.45 (0.3-14.9) میانگین (محدوده) نسبت CSF به DBS NA 0.53 (0.1-2.2) 0.36 (0.1-0.8) میانگین حذف (± انحراف معیار) روز 10 نیمه عمر 10 ± (6 ± 6) (6 ± 5 ساعت) 1 میانگین (±SD) شفافیت ظاهری در روز 4، L/ ساعت 161 (37±) NA متابولیسم فکسینیدازول فکسینیدازول توسط چندین آنزیم CYP450، از جمله CYP3A4 و فلاوین مونواکسیژنازها، به M1 متابولیزه می شود. متابولیت های فعال چندین آنزیم CYP450 از جمله CYP3A4 و مونواکسیژنازهای فلاوین در متابولیسم M1 به M2 نقش دارند. M2 بیشتر متابولیزه نمی شود. AUC 0-24 M1 و M2 به ترتیب 11 و 34 برابر بیشتر از فکسینیدازول است. دفع ادرار کمتر از 2/3 درصد از دوز معین قرص فکسینیدازول، عمدتاً به عنوان متابولیت های M1 و M2 جمعیت های خاص بیماران مسن هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران مسن تر از 65 سال انجام نشده است. در تجزیه و تحلیل PK جمعیت بیماران مبتلا به HAT در محدوده سنی 6 تا 71 سال، سن متغیر کمکی قابل توجهی بر PK فکسینیدازول و متابولیت های M1 و M2 نبود و هیچ تفاوتی در PK هیچ یک از این سه بخش مشاهده نشد. بیماران اطفال محدوده مقادیر AUC پلاسمایی فکسینیدازول، M1 و M2 در بیماران HAT کودکان و بزرگسالان با وزن بدن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم، پس از تجویز قرص فکسینیدازول در رژیم‌های دوز توصیه شده برای کودکان و بزرگسالان با هم تداخل داشتند که نشان‌دهنده مواجهه سیستمیک مشابه در وزن‌های بدن 20 کیلوگرم و بیشتر از آن است. نارسایی کبدی پس از یک دوز 1200 میلی گرمی قرص فکسینیدازول برای افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (7 نفر از Child-Pugh A)، تخمین های فکسینیدازول، M1 و M2 AUC 1.40 برابر، 1.13 برابر بیشتر، و 1.13 برابر بیشتر و 20 برابر بیشتر بود. به ترتیب 1.38 برابر، 1.18 برابر و 0.93 برابر پایین تر. مجموع AUC متابولیت های فعال M1 و M2 در مقایسه با افراد بدون اختلال کبدی 5 درصد افزایش یافت (7 نفر). در همین مطالعه، در افراد با نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh B، n=7)، تخمین فکسینیدازول، M1 و M2 AUC به ترتیب 1.36 برابر، 1.46 برابر و 0.65 برابر کمتر و نیمه عمر آنها 7.2 و 1.2 برابر بیشتر بود. به ترتیب 1.34 برابر بیشتر شد. مجموع AUC متابولیت های فعال M1 و M2 در مقایسه با افراد بدون اختلال کبدی 18 درصد کاهش یافت (7 نفر). بخش غیر متصل فکسینیدازول تحت تأثیر نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی قرار نگرفت. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک فکسینیدازول ناشناخته است. [منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل PK جمعیت، بر اساس عملکرد کلیوی پایه، با داده‌های 317 بیمار HAT که در کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کرده بودند، انجام شد که شامل 212 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، 89 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (میلی‌لیتر از 10 میلی‌لیتر از 30 میلی‌لیتر کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه) بود. 2) و 14 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). تخمین AUC 0-24 پیش‌بینی‌شده برای فکسینیدازول و متابولیت‌های M1 و M2 آن در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با بیماران بدون نارسایی کلیوی مشابه بود. PK فکسینیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نژاد/قومیت داده‌های کافی از کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثر نژاد یا قومیت بر فکسینیدازول PK در دسترس نبود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP450) و آنزیم UDP-glucuronosyl ترانسفراز (UGT): فکسینیدازول پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5 را دارد. M1 پتانسیل مهار CYP2C19 را دارد. M2 هیچ CYP را مهار نمی کند. فکسینیدازول پتانسیل القای CYP1A2 و CYP2B6 را دارد. متابولیت M1 پتانسیل القای CYP1A2، CYP2B6، CYP3A5، UGT1A4، UGT2B4 و UGT2B7 را دارد. متابولیت M2 پتانسیل القای UGT2B4 را دارد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سیستم های انتقال دهنده: فکسینیدازول ناقل های OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. M1 OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. M2 OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبسترای این ناقلین فوق الذکر هستند افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. فکسینیدازول، M1 یا M2 P-gp یا BCRP را مهار نمی کنند. مطالعات بالینی یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو، اثر فکسینیدازول را پس از تجویز 1800 میلی گرم قرص فکسینیدازول به مدت چهار روز، به دنبال آن 1200 میلی گرم در روز 5، با تجویز تک دوز 100 میلی گرم کافئین (سوبسترای پروب CYP1A2) و 20 میلی گرم CYP1Probe در روز 20 میلی گرم (substrate CYP1A2) و 20 میلی گرم CYP2P2C مورد ارزیابی قرار داد. 4 در افراد سالم. میانگین AUC کافئین 2 برابر بیشتر بود، بدون افزایش قابل توجهی در Cmax در مقایسه با زمانی که کافئین به تنهایی تجویز می شد. میانگین Cmax و AUC امپرازول تقریباً 2 برابر بیشتر از زمانی بود که امپرازول به تنهایی تجویز می شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو، اثر فکسینیدازول را پس از تجویز 1800 میلی‌گرم قرص فکسینیدازول به مدت چهار روز، به دنبال آن 1200 میلی‌گرم در روز 5 (رژیم دوز تایید شده) با تجویز تک دوز 2 میلی‌گرم میدازولام (سوبسترای پروب CYP3A4/5 در افراد سالم) در روز ارزیابی کرد. میانگین AUC میدازولام در مقایسه با زمانی که میدازولام به تنهایی تجویز می شد، 57 درصد، میانگین C max 39 درصد و میانگین نیمه عمر 33 درصد کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. رویکردهای مبتنی بر مدل یافته‌های یک تحلیل مبتنی بر مدل مکانیکی استاتیک پیش‌بینی کرد که فکسینیدازول ممکن است قرار گرفتن در معرض PK سیستمیک سوبستراهای CYP2B6 را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. این تجزیه و تحلیل مبتنی بر مدل هیچ تداخل دارویی قابل توجهی فکسینیدازول با داروهایی را که سوبستراهای CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2D6 هستند، پیش‌بینی نکرد.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی مطالعات با Trypanosoma brucei و سایر تک یاخته ها نشان می دهد که مانند سایر داروهای حاوی نیترو، آنزیم نیترو ردوکتاز (NTR) نقش مهمی در فعال سازی زیستی فکسینیدازول ایفا می کند که منجر به تولید آمین های فعال و آسیب به DNA و پروتئین ها می شود. فعالیت فکسینیدازول و متابولیت های آن (M1 و M2) تریپانوسیدال است و به نظر می رسد وابسته به غلظت و زمان باشد. با این حال، مکانیسم دقیقی که توسط آن فکسینیدازول و دو متابولیت در برابر T. brucei فعالیت می کنند، شناخته شده نیست. فعالیت ضد میکروبی فکسینیدازول و دو متابولیت آن، M1 و M2، در برابر تریپانوزوم های Trypanosoma brucei gambiense فعال هستند. مقاومت مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل ایجاد مقاومت در T. brucei در برابر فکسینیدازول را نشان می دهد. به نظر می رسد مکانیسم مقاومت مشابه سایر داروهای حاوی نیترو مانند نیفورتیموکس است و شامل کاهش NTR نوع 1 است. با این حال، ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست. مقاومت متقاطع مطالعات غیر بالینی نشان دهنده وجود مقاومت متقاطع بین فکسینیدازول و سایر داروهای حاوی نیترو مانند نیفورتیموکس است. به نظر می رسد این به دلیل تنظیم پایین NTR نوع I باشد. اگرچه ارتباط بالینی این یافته ها مشخص نیست، نمی توان از پتانسیل ایجاد مقاومت به فکسینیدازول در بیمارانی که قبلاً با درمان ترکیبی نیفورتیموکس-افلورنیتین (NECT) درمان شده اند، چشم پوشی کرد.

فارماکوکینتیک (PK) فکسینیدازول و دو متابولیت M1 (سولفوکسید) و M2 (سولفون) فعال دارویی آن پس از تجویز رژیم دوز توصیه شده قرص فکسینیدازول در 12 مرد بالغ سالم در شرایط تغذیه در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: فارماکوکینتیک فکسینیدازول و متابولیت های M1 و M2 فعال آن پس از تجویز قرص فکسینیدازول 1800 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز، سپس 1200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز برای افراد بالغ سالم تحت شرایط تغذیه (N=12) حداکثر غلظت فکسینیدازول M1 M2; T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. CSF = مایع مغزی نخاعی. CYP = آنزیم سیتوکروم P450. AUC 0-24 ساعت = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت، AUC 0-t = سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا آخرین نقطه زمانی با غلظت آنالیت قابل اندازه گیری. DBS = لکه خونی خشک شده NA: در دسترس نیست یا قابل استفاده نیست میانگین (±SD) C max mcg/mL روز 1 1.6 (±0.4) 8.1 (±2.2) 7.5 (±3.3) روز 4 0.8 (±0.3) 8.0 (±2.3) 19.6 (±5.4) (±5.4) روز 10.2±10 (0.2) 10.2±. 12.5 (± 3.5) میانگین (±SD) AUC (0-24 ساعت) mcg∙h/mL روز 1 14.3 (±2.6) 102.3 (±28.5) 110.1 (±41.1) روز 4 11.6 (±2.2) (2.2±) (2.7±) (2.7±) 192.9 (192.9±) روز 10 7.0 (2.5±) 84.2 (36.3±) 252.4 (73.6±) میانه جذب T max (محدوده) در روز 4 ساعت 4 (0-9) 4 (0-6) 6 (0-24) اثر غذا تأثیر غذا پس از تجویز یک دوز 1200 میلی گرمی با یک وعده غذایی حاوی تقریباً 963 کیلو کالری با 62 درصد کل کالری از چربی، 17 درصد از پروتئین و 21 درصد از کربوهیدرات (12 نفر). AUC فکسینیدازول، M1 و M2 پس از مصرف با غذا تقریباً 4 تا 5 برابر بیشتر از حالت ناشتا بود. توزیع حجم ظاهری توزیع در روز 4، L 3222 (1199±) NA اتصال به پروتئین پلاسما NA 98% 41% 57% غلظت متوسط ​​(محدوده) CSF در 24 ساعت پس از آخرین دوز فکسینیدازول در روز 10، میکروگرم بر میلی لیتر از مطالعه در بیمار با HATL. NA 1.39 (0-4.5) 6.45 (0.3-14.9) میانگین (محدوده) نسبت CSF به DBS NA 0.53 (0.1-2.2) 0.36 (0.1-0.8) میانگین حذف (± انحراف معیار) روز 10 نیمه عمر 10 ± (6 ± 6) (6 ± 5 ساعت) 1 میانگین (±SD) شفافیت ظاهری در روز 4، L/ ساعت 161 (37±) NA متابولیسم فکسینیدازول فکسینیدازول توسط چندین آنزیم CYP450، از جمله CYP3A4 و فلاوین مونواکسیژنازها، به M1 متابولیزه می شود. متابولیت های فعال چندین آنزیم CYP450 از جمله CYP3A4 و مونواکسیژنازهای فلاوین در متابولیسم M1 به M2 نقش دارند. M2 بیشتر متابولیزه نمی شود. AUC 0-24 M1 و M2 به ترتیب 11 و 34 برابر بیشتر از فکسینیدازول است. دفع ادرار کمتر از 2/3 درصد از دوز معین قرص فکسینیدازول، عمدتاً به عنوان متابولیت های M1 و M2 جمعیت های خاص بیماران مسن هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی در بیماران مسن تر از 65 سال انجام نشده است. در تجزیه و تحلیل PK جمعیت بیماران مبتلا به HAT در محدوده سنی 6 تا 71 سال، سن متغیر کمکی قابل توجهی بر PK فکسینیدازول و متابولیت های M1 و M2 نبود و هیچ تفاوتی در PK هیچ یک از این سه بخش مشاهده نشد. بیماران اطفال محدوده مقادیر AUC پلاسمایی فکسینیدازول، M1 و M2 در بیماران HAT کودکان و بزرگسالان با وزن بدن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم، پس از تجویز قرص فکسینیدازول در رژیم‌های دوز توصیه شده برای کودکان و بزرگسالان با هم تداخل داشتند که نشان‌دهنده مواجهه سیستمیک مشابه در وزن‌های بدن 20 کیلوگرم و بیشتر از آن است. نارسایی کبدی پس از یک دوز 1200 میلی گرمی قرص فکسینیدازول برای افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (7 نفر از Child-Pugh A)، تخمین های فکسینیدازول، M1 و M2 AUC 1.40 برابر، 1.13 برابر بیشتر، و 1.13 برابر بیشتر و 20 برابر بیشتر بود. به ترتیب 1.38 برابر، 1.18 برابر و 0.93 برابر پایین تر. مجموع AUC متابولیت های فعال M1 و M2 در مقایسه با افراد بدون اختلال کبدی 5 درصد افزایش یافت (7 نفر). در همین مطالعه، در افراد با نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh B، n=7)، تخمین فکسینیدازول، M1 و M2 AUC به ترتیب 1.36 برابر، 1.46 برابر و 0.65 برابر کمتر و نیمه عمر آنها 7.2 و 1.2 برابر بیشتر بود. به ترتیب 1.34 برابر بیشتر شد. مجموع AUC متابولیت های فعال M1 و M2 در مقایسه با افراد بدون اختلال کبدی 18 درصد کاهش یافت (7 نفر). بخش غیر متصل فکسینیدازول تحت تأثیر نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی قرار نگرفت. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک فکسینیدازول ناشناخته است. [منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل PK جمعیت، بر اساس عملکرد کلیوی پایه، با داده‌های 317 بیمار HAT که در کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کرده بودند، انجام شد که شامل 212 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، 89 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (میلی‌لیتر از 10 میلی‌لیتر از 30 میلی‌لیتر کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه) بود. 2) و 14 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). تخمین AUC 0-24 پیش‌بینی‌شده برای فکسینیدازول و متابولیت‌های M1 و M2 آن در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در مقایسه با بیماران بدون نارسایی کلیوی مشابه بود. PK فکسینیدازول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نژاد/قومیت داده‌های کافی از کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثر نژاد یا قومیت بر فکسینیدازول PK در دسترس نبود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP450) و آنزیم UDP-glucuronosyl ترانسفراز (UGT): فکسینیدازول پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2B6، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5 را دارد. M1 پتانسیل مهار CYP2C19 را دارد. M2 هیچ CYP را مهار نمی کند. فکسینیدازول پتانسیل القای CYP1A2 و CYP2B6 را دارد. متابولیت M1 پتانسیل القای CYP1A2، CYP2B6، CYP3A5، UGT1A4، UGT2B4 و UGT2B7 را دارد. متابولیت M2 پتانسیل القای UGT2B4 را دارد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سیستم های انتقال دهنده: فکسینیدازول ناقل های OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. M1 OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. M2 OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2-K را مهار می کند. مصرف همزمان با قرص فکسینیدازول ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبسترای این ناقلین فوق الذکر هستند افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. فکسینیدازول، M1 یا M2 P-gp یا BCRP را مهار نمی کنند. مطالعات بالینی یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو، اثر فکسینیدازول را پس از تجویز 1800 میلی گرم قرص فکسینیدازول به مدت چهار روز، به دنبال آن 1200 میلی گرم در روز 5، با تجویز تک دوز 100 میلی گرم کافئین (سوبسترای پروب CYP1A2) و 20 میلی گرم CYP1Probe در روز 20 میلی گرم (substrate CYP1A2) و 20 میلی گرم CYP2P2C مورد ارزیابی قرار داد. 4 در افراد سالم. میانگین AUC کافئین 2 برابر بیشتر بود، بدون افزایش قابل توجهی در Cmax در مقایسه با زمانی که کافئین به تنهایی تجویز می شد. میانگین Cmax و AUC امپرازول تقریباً 2 برابر بیشتر از زمانی بود که امپرازول به تنهایی تجویز می شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو، اثر فکسینیدازول را پس از تجویز 1800 میلی‌گرم قرص فکسینیدازول به مدت چهار روز، به دنبال آن 1200 میلی‌گرم در روز 5 (رژیم دوز تایید شده) با تجویز تک دوز 2 میلی‌گرم میدازولام (سوبسترای پروب CYP3A4/5 در افراد سالم) در روز ارزیابی کرد. میانگین AUC میدازولام در مقایسه با زمانی که میدازولام به تنهایی تجویز می شد، 57 درصد، میانگین C max 39 درصد و میانگین نیمه عمر 33 درصد کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. رویکردهای مبتنی بر مدل یافته‌های یک تحلیل مبتنی بر مدل مکانیکی استاتیک پیش‌بینی کرد که فکسینیدازول ممکن است قرار گرفتن در معرض PK سیستمیک سوبستراهای CYP2B6 را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. این تجزیه و تحلیل مبتنی بر مدل هیچ تداخل دارویی قابل توجهی فکسینیدازول با داروهایی را که سوبستراهای CYP2C8، CYP2C9، یا CYP2D6 هستند، پیش‌بینی نکرد.