فزولینتانت

VEOZAH ® برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی اندیکاسیون دارد. VEOZAH یک آنتاگونیست گیرنده نوروکینین 3 (NK3) است که برای درمان علائم وازوموتور متوسط ​​تا شدید ناشی از یائسگی نشان داده شده است. (1)

یک قرص 45 میلی گرمی خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا. قبل از شروع VEOZAH، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی را برای ارزیابی عملکرد و آسیب کبدی انجام دهید. در حین استفاده از VEOZAH، آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را ماهانه برای 3 ماه اول، 6 ماه و 9 ماه پس از شروع درمان یا زمانی که علائم یا علائم آسیب کبدی را نشان می دهد، انجام دهید. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده یک قرص 45 میلی گرمی VEOZAH را به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف کنید. VEOZAH را با مایعات مصرف کنید و به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، له نکنید یا نجوید. VEOZAH را هر روز تقریباً در زمان معینی به صورت خوراکی تجویز کنید. اگر یک دوز از VEOZAH فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز فراموش شده را در اسرع وقت تجویز کنید، مگر اینکه کمتر از 12 ساعت تا نوبت بعدی برنامه ریزی شده باقی مانده باشد. روز بعد به برنامه منظم برگردید. قبل از شروع درمان با VEOZAH، آزمایشات آزمایشگاهی اولیه کبد را برای ارزیابی عملکرد و آسیب کبدی [شامل آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم (AST)، آلکالین فسفاتاز سرم (ALP) و بیلی روبین سرم (کل و مستقیم) انجام دهید. اگر ALT یا AST ≥ 2 x ULN یا اگر کل بیلی روبین ≥ 2 x ULN برای آزمایشگاه ارزیابی است، VEOZAH را شروع نکنید. هنگام استفاده از VEOZAH، آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را به صورت ماهانه برای 3 ماه اول، 6 ماه و 9 ماه پس از شروع درمان انجام دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً مصرف VEOZAH را قطع کنند و در صورت تجربه علائم یا علائمی که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشند، به دنبال مراقبت های پزشکی از جمله آزمایش های آزمایشگاهی کبدی شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

قرص‌ها: قرص‌های 45 میلی‌گرمی، گرد، قرمز روشن، روکش‌شده با فیلم، با علامت‌های Astellas و «645» در همان سمت. قرص: 45 میلی گرم (3)

VEOZAH در زنان با هر یک از شرایط زیر منع مصرف دارد:

• سیروز شناخته شده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3)].
• نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• مصرف همزمان با مهارکننده های CYP1A2 [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• سیروز شناخته شده (4، 5.1)
• نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (4، 8.6)
• مصرف همزمان با مهارکننده های CYP1A2 (4، 7.1)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: مواردی از سمیت کبدی و زردی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را قبل از شروع VEOZAH برای ارزیابی عملکرد کبد و آسیب انجام دهید. آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را به صورت ماهانه برای 3 ماه اول، 6 ماه و 9 ماه پس از شروع درمان انجام دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً مصرف VEOZAH را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم یا علائمی که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشند (خستگی شروع جدید، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خارش، یرقان، مدفوع کم رنگ، ادرار تیره یا درد شکم) به پزشک مراجعه کنند. (5.1)

5.1 سمیت کبدی در سه کارآزمایی بالینی، افزایش سطح ترانس آمیناز سرم [آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)] بیش از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) در 2.3٪ [نرخ بروز تعدیل شده با مواجهه (EAIR) 2.00 نفر از زنان دریافت کننده HVE در سال] رخ داد. 0.9٪ (EAIR 1.5 در هر 100 نفر در سال) از زنان دریافت کننده دارونما. هیچ افزایشی در بیلی روبین تام سرم (> 2 x ULN) رخ نداد. زنان با افزایش ALT یا AST عموماً بدون علامت بودند. سطوح ترانس آمیناز به سطوح قبل از درمان (یا نزدیک به آنها) بدون عواقب با ادامه دوز، و پس از قطع یا قطع دوز بازگشت. زنان مبتلا به سیروز مورد مطالعه قرار نگرفتند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در شرایط پس از فروش، موارد آسیب کبدی ناشی از دارو با افزایش ALT، AST، آلکالین فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین تام در 40 روز پس از شروع VEOZAH رخ داد. بیماران احساس عمومی ناخوشی و علائم خستگی، تهوع، خارش، یرقان، مدفوع رنگ پریده و ادرار تیره را گزارش کردند. علائم و نشانه های بیماران پس از قطع VEOZAH به تدریج برطرف شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع VEOZAH، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی را برای ارزیابی عملکرد و آسیب کبدی [شامل ALT سرم، AST، ALP سرم، و بیلی روبین سرم (کل و مستقیم)] انجام دهید. اگر ALT یا AST ≥ 2 x ULN یا اگر کل بیلی روبین ≥ 2 x ULN برای آزمایشگاه ارزیابی است، VEOZAH را شروع نکنید. آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را به صورت ماهانه برای 3 ماه اول، 6 ماه و 9 ماه پس از شروع درمان انجام دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً مصرف VEOZAH را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم یا علائمی که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشند، به دنبال مراقبت های پزشکی از جمله آزمایش های آزمایشگاهی کبدی باشند:

• خستگی جدید، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، خارش، یرقان، مدفوع رنگ پریده، ادرار تیره یا درد شکم. VEOZAH را متوقف کنید اگر:
• افزایش ترانس آمینازها > 5 x ULN است.
• افزایش ترانس آمینازها > 3 x ULN و بیلی روبین کل > 2 x ULN است. اگر افزایش ترانس آمینازها > 3 x ULN رخ داد، آزمایشات آزمایشگاهی کبدی را تا زمان بهبودی بیشتر انجام دهید. علل جایگزین افزایش تست های آزمایشگاهی کبد را حذف کنید.

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های VEOZAH CYP1A2 VEOZAH زیرلایه‌ای از CYP1A2 است. مصرف همزمان VEOZAH با داروهایی که مهارکننده‌های CYP1A2 ضعیف، متوسط ​​یا قوی هستند، Cmax پلاسما و AUC VEOZAH را افزایش می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. VEOZAH در افرادی که از مهارکننده های CYP1A2 استفاده می کنند منع مصرف دارد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افزایش ترانس آمیناز کبدی و سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی VEOZAH [حداقل 2٪ در VEOZAH 45 میلی گرم و بیشتر از دارونما] عبارتند از: درد شکمی، اسهال، بی خوابی، کمردرد، گرگرفتگی، و افزایش ترانس آمیناز کبدی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Astellas Pharma US, Inc. در 1-800-727-7003 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی VEOZAH در سه کارآزمایی بالینی 52 هفته ای مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در طول سه کارآزمایی بالینی، در مجموع 1100 زن VEOZAH دریافت کردند. کارآزمایی‌های 1 و 2 برای 12 هفته اول با دارونما کنترل شدند و به دنبال آن زنانی که قبلاً دارونما دریافت می‌کردند به VEOZAH مجدداً تصادفی‌سازی شدند (زنانی که VEOZAH دریافت می‌کردند در VEOZAH باقی ماندند) برای 40 هفته دیگر درمان کنترل‌نشده. کارآزمایی 3 یک مطالعه ایمنی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما و دوسوکور بود که ایمنی VEOZAH را به مدت 52 هفته ارزیابی می کرد. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2% در VEOZAH 45 میلی گرم و بیشتر از دارونما در کارآزمایی 3 در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2٪ در VEOZAH 45 میلی گرم و بیشتر از دارونما در یک کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 3) واکنش نامطلوب VEOZAH 45 میلی گرم (n=609) تعداد کل فرد-2 سال IREA = 504٪. تجربه یک رویداد نامطلوب تقسیم بر زمان قرار گرفتن در معرض (کل فرد-سال) x 100. دارونما (n=610) مجموع Person-Years=475.0 n (% EAIR) درد شکم درد شکم (شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی). 26 (4.3٪، 5.2) 13 (2.1٪، 2.7) اسهال 24 (3.9٪، 4.8) 16 (2.6٪، 3.4) بی خوابی 24 (3.9٪، 4.8) 11 (1.8٪، 2.3) کمردرد 18 (2.1٪)، 3.1٪، 3.0٪، 3.0٪ flush 15 (2.5٪، 3.0) 10 (1.6٪، 2.1) افزایش ترانس آمیناز کبدی افزایش ترانس آمیناز کبدی (شامل آلانین آمینوترانسفراز غیر طبیعی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز غیر طبیعی، آسپارتات آمینوترانسفراز). افزایش یافته است). 14 (2.3٪، 2.8) 5 (0.8٪، 1.1) در داده های آزمایشگاهی تلفیقی از کارآزمایی های 1، 2، و 3، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (> 3 x ULN) در 25 زن (2.3٪، 2.7 EAIR) در معرض VEOZAH در مجموع 1.2 سال، 1.2 = 45، 10/1 = 45 میلی گرم) رخ داد. در مقایسه با 8 زن (0.9٪، 1.5 EAIR) در معرض دارونما (تعداد = 952، 549.1 کل فرد-سال).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید VEOZAH شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کبدی: موارد سمیت کبدی ناشی از دارو در عرض 40 روز از شروع VEOZAH رخ داده است. بیماران افزایش ترانس آمینازها (تا 50 x ULN در اوج ارتفاع)، آلکالین فسفاتاز (تا 4 برابر ULN در اوج ارتفاع) و بیلی روبین (تا 5 برابر ULN در اوج ارتفاع) همراه با علائم خستگی، تهوع، خارش، زردی پلک و زردی را تجربه کردند. پس از قطع VEOZAH، این ناهنجاری ها به تدریج برطرف شد.

درمان مصرف بیش از حد شامل قطع درمان VEOZAH با انجام مراقبت‌های علامتی مناسب است.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از VEOZAH در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات سمیت جنینی روی حیوانات با فزولینتانت، کشندگی جنین در دوزهای بالا بالاتر از دوز درمانی انسان در موش‌ها و خرگوش‌ها رخ داد، اما هیچ تراتوژنیسیتی مشاهده نشد. در مطالعه حیوانی قبل و بعد از تولد، تاخیر در زایمان و مرگ جنین در دوزهای بالا بالاتر از دوز درمانی انسان در موش رخ داد. علاوه بر این، در فرزندان نر بلوغ تولید مثلی نر با تاخیر مشاهده شد که با جداسازی ناقص پرپوتیال مشخص می‌شود که بر باروری نر در دوزهای بالاتر از دوز درمانی انسانی در موش‌ها تأثیر می‌گذارد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی یا سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، کشندگی جنین در بالاترین دوز مشاهده شد (به ترتیب 128 و 174 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان برای موش‌ها و خرگوش‌ها). سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای رشد جنین و جنین 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش بود (به ترتیب 62 و 16 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان برای موش و خرگوش). فزولینتانت هیچ تأثیری بر باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها نشان نداد [به سم‌شناسی غیرکلینیکال (13.1) مراجعه کنید]. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، NOAEL برای سمیت مادر و جنین 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (36 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان) بر اساس زایمان با تاخیر و مرگ‌ومیر جنین در 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. NOAEL برای توسعه نسل F 1 برای زنان 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (204 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مردان (11 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) تعیین شد. نر F 1 بلوغ باروری نر تاخیری را نشان داد، که به عنوان جدایی ناقص بالانوپرپوتال در زمان جفت‌گیری، در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (36 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) مشخص می‌شود، که بر باروری مردان تأثیر می‌گذارد (3.1

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فزولینتانت در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مشخص نیست که فزولینتانت در شیر انسان وجود دارد یا خیر. داده های حیوانی پس از تجویز فزولینتانت نشاندار شده با رادیواکتیو به موش های شیرده، غلظت رادیواکتیویته در شیر در تمام نقاط زمانی بالاتر از پلاسما بود، که نشان می دهد اجزای مشتق شده از فزولینتانت از طریق شیر مادر به بافت های موش های شیرخوار منتقل می شوند.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی و ایمنی VEOZAH در افراد کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تعداد کافی از زنان سالمند درگیر در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از VEOZAH برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال از نظر پاسخ به VEOZAH با زنان جوان‌تر تفاوت دارند یا خیر، وجود ندارد.

8.6 نارسایی کلیوی VEOZAH در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) منع مصرف دارد (به Clinic مراجعه کنید). هیچ تنظیم دوز VEOZAH برای افراد با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی نارسایی کبدی کلاس A یا B Child-Pugh باعث افزایش قرار گرفتن در معرض VEOZAH شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. VEOZAH در افراد مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh مطالعه نشده است. VEOZAH در افراد مبتلا به سیروز منع مصرف دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از VEOZAH در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات سمیت جنینی روی حیوانات با فزولینتانت، کشندگی جنین در دوزهای بالا بالاتر از دوز درمانی انسان در موش‌ها و خرگوش‌ها رخ داد، اما هیچ تراتوژنیسیتی مشاهده نشد. در مطالعه حیوانی قبل و بعد از تولد، تاخیر در زایمان و مرگ جنین در دوزهای بالا بالاتر از دوز درمانی انسان در موش رخ داد. علاوه بر این، در فرزندان نر بلوغ تولید مثلی نر با تاخیر مشاهده شد که با جداسازی ناقص پرپوتیال مشخص می‌شود که بر باروری نر در دوزهای بالاتر از دوز درمانی انسانی در موش‌ها تأثیر می‌گذارد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی یا سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در مطالعات سمیت رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، کشندگی جنین در بالاترین دوز مشاهده شد (به ترتیب 128 و 174 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان برای موش‌ها و خرگوش‌ها). سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای رشد جنین و جنین 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش بود (به ترتیب 62 و 16 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان برای موش و خرگوش). فزولینتانت هیچ تأثیری بر باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌ها نشان نداد [به سم‌شناسی غیرکلینیکال (13.1) مراجعه کنید]. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، NOAEL برای سمیت مادر و جنین 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (36 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسان) بر اساس زایمان با تاخیر و مرگ‌ومیر جنین در 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. NOAEL برای توسعه نسل F 1 برای زنان 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (204 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مردان (11 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) تعیین شد. نر F 1 بلوغ باروری نر تاخیری را نشان داد، که به عنوان جدایی ناقص بالانوپرپوتال در زمان جفت‌گیری، در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (36 برابر AUC 24 انسان در دوز درمانی انسانی) مشخص می‌شود، که بر باروری مردان تأثیر می‌گذارد (3.1

اثربخشی و ایمنی VEOZAH در افراد کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

There have not been sufficient numbers of geriatric women involved in clinical trials utilizing VEOZAH to determine whether those over 65 years of age differ from younger women in their response to VEOZAH.

VEOZAH (fezolinetant) is a small-molecule NK3 receptor antagonist. The chemical name of fezolinetant is (4-Fluorophenyl)[(8 R )-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3- a ]pyrazin-7(8 H )-yl]methanone having a molecular formula of C 16 H 15 FN 6 OS and a molecular weight of 358.39. The structural formula of fezolinetant is: Fezolinetant is a white powder. It is very slightly soluble in water (0.29 mg/mL). Each VEOZAH (fezolinetant) tablet for oral use contains 45 mg of fezolinetant and the following inactive ingredients: ferric oxide, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc, and titanium dioxide. structural formula of fezolinetant

VEOZAH is a neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist that blocks neurokinin B (NKB) binding on the kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neuron to modulate neuronal activity in the thermoregulatory center. Fezolinetant has high affinity for the NK3 receptor (Ki value of 19.9 to 22.1 nmol/L), which is more than 450-fold higher than binding affinity to NK1 or NK2 receptors.

Treatment with fezolinetant did not show any clear trends in sex hormones measured (follicle-stimulating hormone, testosterone, estrogen, and dehydroepiandrosterone sulfate) in menopausal women. Transient decrease of luteinizing hormone (LH) levels was observed at peak concentrations of fezolinetant. Cardiac Electrophysiology At a dose 20 times the maximum approved recommended dose, fezolinetant does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

In healthy women, fezolinetant C max and AUC increased proportionally over a dosage range from 20 to 60 mg once daily (0.44 to 1.33 times the approved recommended dosage). Steady-state plasma concentrations of fezolinetant were reached after two once daily doses, with minimal fezolinetant accumulation. Absorption The median (range) time to reach fezolinetant C max is 1.5 (1 to 4) hours in healthy women. Effect of Food No clinically significant differences in fezolinetant pharmacokinetics were observed following administration with a high‑calorie, high-fat meal containing approximately 1000 calories (500-600 calories from fat, 250 calories from carbohydrates, and 150 calories from protein). Distribution The mean apparent volume of distribution (V z /F) of fezolinetant is 189 L. The plasma protein binding of fezolinetant is 51%. The blood-to-plasma ratio is 0.9. Elimination The effective half-life (t 1/2 ) of fezolinetant is 9.6 hours in women with vasomotor symptoms. The apparent clearance at steady-state of fezolinetant is 10.8 L/h. Metabolism Fezolinetant is primarily metabolized by CYP1A2 and to a lesser extent by CYP2C9 and CYP2C19. A major metabolite of fezolinetant, ES259564, was identified in plasma. ES259564 is approximately 20-fold less potent than the parent. The metabolite-to-parent ratio ranges from 0.7 to 1.8. Excretion Following oral administration of fezolinetant, 76.9% of the dose was excreted in urine (1.1% unchanged) and 14.7% in feces (0.1% unchanged). Specific Populations There were no substantive differences in the pharmacokinetics of VEOZAH based on race and body weight (93 to 278 pounds). Women with Renal Impairment Following single-dose administration of 30 mg fezolinetant, there was no effect on VEOZAH exposure (C max and AUC) in women with mild (eGFR 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ) to severe (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment. The AUC of ES259564 (a major metabolite of fezolinetant) in women with moderate (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ) and severe (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment increased by approximately 75% and 380%, respectively. VEOZAH has not been studied in individuals with end-stage renal disease (eGFR less than 15 mL/min/1.73 m 2 ). Women with Hepatic Impairment Following single-dose administration of 30 mg fezolinetant in women with mild Child-Pugh Class A cirrhosis, the mean C max increased by 23% and AUC inf increased by 56%, relative to women with normal hepatic function. In women with moderate Child-Pugh Class B cirrhosis, the mean C max of fezolinetant decreased by 15% and AUC inf increased by 96%. The C max of ES259564 decreased in both mild and moderate cirrhosis while AUC inf and AUC last increased less than 15%. VEOZAH has not been studied in individuals with severe Child-Pugh Class C cirrhosis. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP1A2 Inhibitors: Fezolinetant C max increased by 80% and AUC increased by 840% following concomitant use with fluvoxamine (strong CYP1A2 inhibitor). Moderate CYP1A2 Inhibitors: Fezolinetant C max increased by 40% and AUC increased by 360% following concomitant use with mexiletine (moderate CYP1A2 inhibitor) 400 mg every 8 hours. Weak CYP1A2 Inhibitors: Fezolinetant C max increased by 30% and AUC increased by 100% following concomitant use with cimetidine (weak CYP1A2 inhibitor) 300 mg every 6 hours. No clinically significant differences in fezolinetant exposure were observed in smokers (moderate CYP1A2 inducer). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Fezolinetant and ES259564 are not inhibitors of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. Fezolinetant and ES259564 are not inducers of CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4. Transporter Systems Fezolinetant is not a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein (P-gp). ES259564 is a substrate of P-gp, but not an inhibitor of P-gp. Both fezolinetant and ES259564 are not a substrate of BCRP, OATP1B1, and OATP1B3. In addition, ES259564 is not a substrate of OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, and MATE2-K.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis In a 2-year female rat carcinogenicity study and a 26-week carcinogenicity study in rasH2 transgenic mice, there was no evidence of drug-related carcinogenicity at 186-fold and 47-fold the human AUC 24 at the human therapeutic dose of 45 mg, respectively. Mutagenesis Fezolinetant showed no genotoxic potential by the bacterial reverse mutation test, chromosomal aberration test, or in vivo micronucleus test. Impairment of Fertility Fezolinetant had no effect on female fertility or early embryonic development up to 100 mg/kg/day in rats (143-fold the human AUC 24 at the human therapeutic dose). In the pre- and post-natal development study in rats, the F 1 male showed incomplete balanopreputial separation at doses greater than or equal to 30 mg/kg/day (36-fold the human AUC 24 at the human therapeutic dose), which delayed male reproductive maturation and affected fertility. These effects were not observed following dosing at 10 mg/kg/day (11-fold the human AUC 24 at the human therapeutic dose) [ see Use in Specific Populations ( 8.1 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Evaluation of Hepatic Injury During Treatment with VEOZAH Inform patients that they will have to have a blood test to evaluate their liver function before beginning VEOZAH and while using VEOZAH monthly for the first 3 months, at 6 months, and 9 months after initialization of therapy. Advise patients to discontinue VEOZAH immediately and seek medical attention including hepatic laboratory tests if they experience signs or symptoms that may suggest liver abnormalities such as new onset fatigue, decreased appetite, nausea, vomiting, pruritus, jaundice, pale feces, dark urine, or abdominal pain [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Serious Adverse Reactions with VEOZAH Inform patients of possible serious adverse reactions of VEOZAH including hepatic transaminase elevation and liver injury [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Common Adverse Reactions with VEOZAH Inform patients of possible less serious but common adverse reactions of VEOZAH including abdominal pain, diarrhea, insomnia, back pain, and hot flush [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Drug Interactions Advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Drug Interactions ( 7.1 )]. Distributed by: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, IL 60062 © 2024 Astellas Pharma US, Inc. or its affiliates 432286-VEO-USA