فیلگراستیم

بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلو یا شیمی درمانی القایی و/یا تثبیت کننده AML دریافت می کنند. دوز شروع توصیه شده 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تزریق زیر جلدی، انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت (15 تا 30 دقیقه) یا انفوزیون داخل وریدی مداوم است. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان تجویز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (2.1) بیماران مبتلا به سرطان که تحت پیوند مغز استخوان 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به صورت انفوزیون داخل وریدی حداکثر 24 ساعت تجویز می شوند. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2) بیمارانی که تحت جمع آوری و درمان سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ قرار می گیرند و تزریق زیر جلدی 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز انجام می شوند (2.3). mcg/kg تزریق زیر جلدی دو بار در روز (2.4) بیماران مبتلا به دوره ای یا نوتروپنی ایدیوپاتیک دوز شروع توصیه شده 5 میکروگرم/کیلوگرم تزریق زیر جلدی روزانه است (2.4) بیمارانی که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوبگر میلوسکوپیک تابش 10 میکروگرم/کیلوگرم در روز تزریق زیر جلدی (2.5) تجویز مستقیم با کمتر از 0.3 میلی‌لیتر REfilled UK به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. (2.6)

2.1 دوز در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلو یا شیمی‌درمانی القایی و/یا تثبیت‌کننده AML دریافت می‌کنند، دوز اولیه توصیه‌شده RELEUKO 5 میکروگرم/کیلوگرم در روز است که به‌صورت یک‌تزریق روزانه به‌صورت تزریق زیر جلدی، با تزریق داخل وریدی کوتاه مدت (15 تا 3 دقیقه) داخل وریدی، به صورت فوم تزریق قبل از شروع درمان با RELEUKO، شمارش کامل خون (CBC) و شمارش پلاکت ها را انجام دهید و دو بار در هفته در طول درمان نظارت کنید. افزایش دوز را با افزایش 5 میکروگرم بر کیلوگرم برای هر چرخه شیمی درمانی، با توجه به مدت و شدت نادر تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در نظر بگیرید. اگر ANC بیش از 10,000/mm 3 افزایش یافت، توقف RELEUKO را توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. RELEUKO را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز کنید. RELEUKO را در مدت 24 ساعت قبل از شیمی درمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. افزایش گذرا در تعداد نوتروفیل ها معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان با RELEUKO مشاهده می شود. بنابراین، برای اطمینان از پاسخ درمانی پایدار، RELEUKO را روزانه تا 2 هفته یا تا زمانی که ANC به 10000/mm 3 به دنبال نادر نوتروفیل ناشی از شیمی درمانی برسد، تجویز کنید. مدت زمان درمان RELEUKO که برای کاهش نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی لازم است ممکن است به پتانسیل سرکوب کننده میلوروسکوپی رژیم شیمی درمانی مورد استفاده بستگی داشته باشد.

2.2 دوز در بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان دوز توصیه شده RELEUKO پس از پیوند مغز استخوان (BMT) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز است که به صورت انفوزیون داخل وریدی حداکثر 24 ساعت تجویز می شود. اولین دوز RELEUKO را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک و حداقل 24 ساعت پس از انفوزیون مغز استخوان تجویز کنید. بعد از پیوند مغز، CBC و تعداد پلاکت ها را مرتباً کنترل کنید. در طول دوره بهبودی نوتروفیل، دوز روزانه RELEUKO را در برابر پاسخ نوتروفیل تیتر کنید (جدول 1 را ببینید). جدول 1. تنظیم دوز توصیه شده در طول بهبودی نوتروفیل در بیماران مبتلا به سرطان به دنبال BMT تعداد مطلق نوتروفیل تنظیم دوز RELEUKO هنگامی که ANC بیشتر از 1000/mm 3 برای 3 روز متوالی است، به 5 mcg/kg/روز کاهش دهید، سپس اگر ANC1 بیشتر از 30 باقی بماند، 30 بیشتر از 30/mm باقی بماند. در روزهای متوالی RELEUKO را قطع کنید سپس، اگر ANC به کمتر از 1000/mm کاهش یافت، 3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز را از سر بگیرید. ANC در هر زمانی در طول تجویز 5 mcg/kg/day به کمتر از 1000/mm 3 کاهش می‌یابد، RELEUKO را به mcg/kg/day 10 افزایش می‌دهد و سپس مراحل بالا را دنبال کنید.

2.3 دوز در بیماران تحت جمع آوری و درمان سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ دوز توصیه شده RELEUKO برای بسیج سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ (PBPC) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز با تزریق زیر جلدی است. RELEUKO را حداقل 4 روز قبل از اولین عمل لوکفرزیس تجویز کنید و تا آخرین لوکافرزیس ادامه دهید. اگرچه مدت زمان بهینه تجویز RELEUKO و برنامه لوکافرزیس مشخص نشده است، تجویز فیلگراستیم به مدت 6 تا 7 روز همراه با لوکافرز در روزهای 5، 6 و 7 بی‌خطر و مؤثر است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. تعداد نوتروفیل ها را پس از 4 روز از RELEUKO مانیتور کنید و اگر تعداد گلبول های سفید خون (WBC) به بیش از 100000/mm 3 رسید، RELEUKO را قطع کنید.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید قبل از شروع RELEUKO در بیماران مشکوک به نوتروپنی مزمن، تشخیص نوتروپنی مزمن شدید (SCN) را با ارزیابی CBC های سریال با تعداد افتراقی و پلاکت ها و ارزیابی مورفولوژی مغز استخوان و کاریوتایپ تایید کنید. استفاده از RELEUKO قبل از تأیید تشخیص صحیح SCN ممکن است تلاش‌های تشخیصی را مختل کند و در نتیجه ارزیابی و درمان یک بیماری زمینه‌ای غیر از SCN را که باعث نوتروپنی می‌شود، مختل یا به تأخیر بیاندازد. دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی 6 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی دو بار در روز و دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی ایدیوپاتیک یا چرخه ای 5 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی روزانه است. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید تجویز روزانه مزمن برای حفظ منافع بالینی مورد نیاز است. دوز را بر اساس دوره بالینی بیمار و همچنین ANC فردی تعیین کنید. در مطالعه نظارتی پس از بازاریابی SCN، دوزهای متوسط ​​روزانه گزارش شده فیلگراستیم عبارت بودند از: 6 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی مادرزادی)، 2.1 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی حلقوی) و 1.2 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی ایدیوپاتیک). در موارد نادر، بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی به دوزهای فیلگراستیم بیش از 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نیاز دارند. CBCها را برای تنظیم دوز در 4 هفته اولیه درمان با RELEUKO و در طی 2 هفته پس از هر گونه تنظیم دوز کنترل کنید، CBCها را با شمارش افتراقی و پلاکت کنترل کنید. هنگامی که بیمار از نظر بالینی پایدار است، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در سال اول درمان به صورت ماهانه کنترل کنید. پس از آن، اگر بیمار از نظر بالینی پایدار باشد، نظارت معمول کمتر توصیه می شود.

2.5 دوز در بیمارانی که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوبگر میلووسکوپی پرتو قرار می گیرند (سندرم خونساز سندرم تابش حاد) دوز توصیه شده RELEUKO 10 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی روزانه برای بیمارانی است که در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسکوپی اشعه قرار دارند. RELEUKO را در اسرع وقت پس از قرار گرفتن مشکوک یا تایید شده در معرض تشعشعات بیشتر از 2 گری (Gy) تجویز کنید. دوز پرتو جذب شده بیمار (یعنی سطح قرار گرفتن در معرض تابش) را بر اساس اطلاعات مقامات بهداشت عمومی، بیودوزیمتری در صورت وجود، یا یافته های بالینی مانند زمان شروع استفراغ یا سینتیک کاهش لنفوسیت تخمین بزنید. یک CBC پایه و سپس CBCهای سریالی را تقریباً هر سوم روز دریافت کنید تا زمانی که ANC برای 3 CBC متوالی بیشتر از 1000/mm 3 باقی بماند. اگر CBC به راحتی در دسترس نیست، تجویز RELEUKO را به تاخیر نیندازید. تجویز RELEUKO را تا زمانی ادامه دهید که ANC برای 3 CBC متوالی از 1000/mm 3 بیشتر شود یا پس از یک نادر ناشی از تشعشع از 10000/mm3 بیشتر شود.

2.6 دستورالعمل های تجویز مهم RELEUKO در ویال های تک دوز (برای استفاده زیر جلدی یا انفوزیون داخل وریدی) و سرنگ های تک دوز از قبل پر شده (برای استفاده زیر جلدی) عرضه می شود [به اشکال دوز و نقاط قوت (3) مراجعه کنید]. قبل از استفاده، ویال یا سرنگ از قبل پر شده را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید RELEUKO حداقل 30 دقیقه و حداکثر 24 ساعت به دمای اتاق برسد. ویال یا سرنگ از پیش پر شده را که بیش از 24 ساعت در دمای اتاق باقی مانده است دور بریزید. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد (محلول شفاف و بی رنگ است) از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شود. در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ، RELEUKO را تجویز نکنید. بخش استفاده نشده RELEUKO را در ویال یا سرنگ های از پیش پر شده دور بریزید. دوباره وارد ویال نشوید. داروی استفاده نشده را برای تجویز بعدی ذخیره نکنید. تزریق زیر جلدی RELEUKO را به صورت زیر جلدی در ناحیه بیرونی بازوها، شکم، ران ها یا نواحی بیرونی بالایی باسن تزریق کنید. اگر بیماران یا مراقبان قرار است RELEUKO را تجویز کنند، روش تزریق مناسب را به آنها آموزش دهید و از آنها بخواهید که مراحل تزریق زیر جلدی را در دستورالعمل استفاده برای ویال یا سرنگ از پیش پر شده دنبال کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. خود تجویزی و تجویز بیمار توسط یک مراقب ممکن است از آموزش توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی بهره مند شود. هدف آموزش ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید به آن بیماران و مراقبان نشان دهد که چگونه دوز RELEUKO را اندازه‌گیری کنند، و تمرکز باید روی اطمینان از اینکه بیمار یا مراقب می‌تواند تمام مراحل دستورالعمل‌های استفاده برای ویال یا سرنگ از پیش پر شده را با موفقیت انجام دهد، باشد. اگر بیمار یا مراقب نتواند نشان دهد که می‌تواند دوز را اندازه‌گیری کند و محصول را با موفقیت تجویز کند، باید در نظر بگیرید که آیا بیمار کاندید مناسبی برای تجویز خود به خود RELEUKO است یا اینکه آیا بیمار از ارائه RELEUKO متفاوت سود می‌برد. اگر بیمار یا مراقبی در اندازه‌گیری دوز مورد نیاز با مشکل مواجه شود، به‌ویژه اگر این مقدار غیر از کل محتویات سرنگ از پیش پر شده RELEUKO باشد، ممکن است استفاده از ویال RELEUKO در نظر گرفته شود. اگر بیمار یا مراقب یک دوز RELEUKO را از دست داد، به آنها دستور دهید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. دستورالعمل های تجویز برای سرنگ از پیش پر شده سرنگ از پیش پر شده RELUEKO با محافظ سوزن غیرفعال BD UltraSafe Plus به گونه ای طراحی نشده است که اجازه تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) را بدهد. مکانیسم فنر دستگاه محافظ سوزن که به سرنگ از پیش پر شده چسبانده شده است، با نمایان شدن علائم درجه بندی روی بشکه سرنگ مربوط به 0.1 میلی لیتر و 0.2 میلی لیتر تداخل می کند. قابل مشاهده بودن این نشانه ها برای اندازه گیری دقیق دوزهای RELEUKO کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) برای تجویز مستقیم ضروری است. بنابراین، تجویز مستقیم به بیمارانی که به دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) نیاز دارند، به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. برای تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) از ویال تک دوز RELUEKO استفاده کنید. دستورالعمل تجویز برای رقت (فقط ویال) در صورت نیاز برای تجویز داخل وریدی، RELEUKO (فقط ویال) را می توان در تزریق دکستروز 5٪، USP از غلظت 300 میکروگرم در میلی لیتر تا 5 میکروگرم در میلی لیتر (تا غلظت نهایی کمتر از 5 میکروگرم در میلی لیتر رقیق کرد). RELEUKO رقیق شده در غلظت‌های 5 میکروگرم بر میلی‌لیتر تا 15 میکروگرم در میلی‌لیتر باید با افزودن آلبومین (انسانی) به غلظت نهایی 2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر از جذب به مواد پلاستیکی محافظت شود. هنگامی که در تزریق دکستروز 5 درصد، USP یا 5 درصد دکستروز به علاوه آلبومین (انسانی) رقیق می شود، RELEUKO با بطری های شیشه ای، پلی وینیل کلراید (PVC) و کیسه های داخل وریدی پلی الفین و سرنگ های پلی پروپیلن سازگار است. هرگز با نمک نمک رقیق نکنید زیرا ممکن است محصول رسوب کند. محلول رقیق شده RELEUKO را می توان تا 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. این دوره زمانی 4 ساعته شامل زمان نگهداری محلول تزریق در دمای اتاق و مدت زمان انفوزیون می باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پارگی کشنده طحال: بیمارانی را که درد بالای شکم یا شانه چپ را گزارش کرده اند از نظر بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال ارزیابی کنید. (5.1) سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS): بیمارانی را که دچار تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS می‌شوند، ارزیابی کنید. RELEUKO را در بیماران مبتلا به ARDS قطع کنید. (5.2) واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی: در بیمارانی که واکنش‌های آلرژیک جدی دارند، مصرف RELEUKO را برای همیشه قطع کنید. (5.3) بحران های سلول داسی شکل کشنده: در صورت بروز بحران سلول داسی شکل، RELEUKO را قطع کنید. (5.4) گلومرولونفریت: در صورت محتمل بودن علیت، کاهش دوز یا قطع RELEUKO را ارزیابی و در نظر بگیرید. (5.5) سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML): بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه را با استفاده از RELEUKO همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی برای علائم و نشانه های MDS/AML تحت نظر بگیرید. (5.8) ترومبوسیتوپنی: شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. (5.9) آئورتیت: آئورتیت در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، RELEUKO را قطع کنید. (5.15)

5.1 پارگی طحال پارگی طحال، از جمله موارد کشنده، به دنبال تجویز فرآورده های فیلگراستیم گزارش شده است. بیمارانی را که درد بالای شکم یا شانه چپ را برای بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال گزارش می کنند، ارزیابی کنید.

5.2 سندرم دیسترس تنفسی حاد سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. بیمارانی را که دچار تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS می‌شوند، ارزیابی کنید. RELEUKO را در بیماران مبتلا به ARDS قطع کنید.

5.3 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده محصولات فیلگراستیم گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در مواجهه اولیه رخ داده است. درمان علامتی برای واکنش های آلرژیک ارائه دهید. واکنش‌های آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می‌کنند، می‌توانند در عرض چند روز پس از قطع درمان اولیه ضد آلرژیک عود کنند. در بیماران مبتلا به واکنش های آلرژیک جدی، مصرف RELEUKO را برای همیشه قطع کنید. RELEUKO در بیمارانی که سابقه واکنش های آلرژیک جدی به عوامل محرک کلنی گرانولوسیت انسانی مانند فرآورده های فیلگراستیم یا محصولات پگفیلگراستیم دارند، منع مصرف دارد.

5.4 اختلالات سلول داسی در بیماران مبتلا به اختلالات سلول داسی شکل که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند، بحران های شدید و گاهی کشنده سلول داسی شکل می تواند رخ دهد. در صورت بروز بحران سلول داسی شکل، RELEUKO را قطع کنید.

5.5 گلومرولونفریت گلومرولونفریت در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند رخ داده است. تشخیص ها بر اساس آزوتمی، هماچوری (میکروسکوپی و ماکروسکوپی)، پروتئینوری و بیوپسی کلیه بود. به طور کلی، وقایع گلومرولونفریت پس از کاهش دوز یا قطع محصولات فیلگراستیم برطرف می شود. اگر به گلومرولونفریت مشکوک هستید، علت را ارزیابی کنید. اگر علّیت محتمل است، کاهش دوز یا قطع RELEUKO را در نظر بگیرید.

5.6 خونریزی آلوئولی و هموپتیزی خونریزی آلوئولی که به صورت ارتشاح ریوی و هموپتیزی که نیاز به بستری شدن دارد در اهداکنندگان سالم تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است که تحت جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی (PBPC) قرار می گیرند. هموپتیزی با قطع مصرف محصولات فیلگراستیم برطرف شد. استفاده از RELEUKO برای بسیج PBPC در اهداکنندگان سالم نشانه تایید شده ای نیست.

5.7 سندرم نشت مویرگی سندرم نشت مویرگی (CLS) پس از تجویز G-CSF از جمله محصولات فیلگراستیم گزارش شده است و با افت فشار خون، هیپوآلبومینمی، ادم و غلظت خون مشخص می شود. اپیزودها از نظر فراوانی، شدت متفاوت هستند و در صورت تاخیر در درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشند. بیمارانی که علائم سندرم نشت مویرگی را ایجاد می کنند باید به دقت تحت نظر باشند و درمان علامتی استاندارد را دریافت کنند که ممکن است شامل نیاز به مراقبت های ویژه باشد.

5.8 سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML) بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید، تشخیص SCN را قبل از شروع درمان با RELEUKO تایید می کنند. گزارش شده است که MDS و AML در تاریخ طبیعی نوتروپنی مادرزادی بدون درمان با سیتوکین رخ می دهند. ناهنجاری های سیتوژنتیک، تبدیل به MDS و AML نیز در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم برای SCN مشاهده شده است. بر اساس داده های موجود از جمله یک مطالعه نظارتی پس از بازاریابی، به نظر می رسد خطر ابتلا به MDS و AML محدود به زیر مجموعه بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی باشد. سیتوژنتیک غیرطبیعی و MDS با ایجاد لوسمی میلوئیدی مرتبط است. اثر محصولات فیلگراستیم بر ایجاد سیتوژنتیک غیرطبیعی و اثر ادامه تجویز محصولات فیلگراستیم در بیماران مبتلا به سیتوژنتیک غیرطبیعی یا MDS ناشناخته است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید. اگر بیمار مبتلا به SCN دچار سیتوژنتیک غیرطبیعی یا میلودیسپلازی شود، خطرات و مزایای ادامه RELEUKO باید به دقت در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه MDS و AML با استفاده از محصولات فیلگراستیم همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی در بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه همراه بوده اند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید.

5.9 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. شمارش پلاکت ها را کنترل کنید.

5.10 بیماران مبتلا به لکوسیتوز سرطانی که شیمی درمانی میلوسرکوب کننده دریافت می کنند تعداد گلبول های سفید 100000/mm 3 یا بیشتر در تقریباً 2٪ از بیماران دریافت کننده فیلگراستیم در دوزهای بالای 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان که RELEUKO را به عنوان مکمل شیمی درمانی سرکوب کننده میلوکوتاپی دریافت می کنند، برای جلوگیری از خطرات احتمالی لکوسیتوز بیش از حد، توصیه می شود در صورتی که ANC از 10000/mm 3 فراتر رفت، پس از وقوع نادر ANC ناشی از شیمی درمانی، درمان با RELEUKO قطع شود. حداقل دو بار در هفته در طول درمان، CBC را کنترل کنید. دوزهای RELEUKO که ANC را بیش از 10000/mm 3 افزایش می‌دهند، ممکن است به هیچ مزیت بالینی اضافی منجر نشوند. در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی دریافت می‌کنند، قطع درمان با فیلگراستیم معمولاً منجر به کاهش 50 درصدی نوتروفیل‌های در گردش در عرض 1 تا 2 روز و بازگشت به سطوح قبل از درمان در 1 تا 7 روز می‌شود. جمع‌آوری و درمان سلول‌های پیش ساز خون محیطی در طول دوره تجویز RELEUKO برای بسیج PBPC در بیماران مبتلا به سرطان، اگر تعداد لکوسیت‌ها به بیش از 100000/mm 3 افزایش یافت، RELEUKO را قطع کنید.

5.11 واسکولیت پوستی واسکولیت جلدی در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است. در بیشتر موارد، شدت واسکولیت پوستی متوسط ​​یا شدید بود. بیشتر گزارش‌ها شامل بیماران مبتلا به SCN بود که درمان طولانی‌مدت با فیلگراستیم دریافت می‌کردند. درمان RELEUKO را در بیماران مبتلا به واسکولیت پوستی انجام دهید. هنگامی که علائم برطرف شد و ANC کاهش یافت، RELEUKO ممکن است با دوز کاهش یافته شروع شود.

5.12 اثر بالقوه بر سلول های بدخیم RELEUKO یک عامل رشد است که در درجه اول نوتروفیل ها را تحریک می کند. گیرنده فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) که از طریق آن RELEUKO عمل می کند، روی رده های سلولی تومور نیز یافت شده است. این احتمال که RELEUKO به عنوان یک فاکتور رشد برای هر نوع توموری عمل می کند را نمی توان رد کرد. ایمنی محصولات فیلگراستیم در لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و میلودیسپلازی ثابت نشده است. هنگامی که RELEUKO برای بسیج PBPC استفاده می شود، سلول های تومور ممکن است از مغز مغز آزاد شده و متعاقباً در محصول لوکافرزیس جمع آوری شوند. اثر تزریق مجدد سلول های تومور به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است و داده های محدود موجود قطعی نیستند.

5.13 استفاده همزمان با شیمی درمانی و پرتودرمانی توصیه نمی شود ایمنی و اثربخشی RELEUKO که همزمان با شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز می شود ثابت نشده است. به دلیل حساسیت بالقوه تقسیم سریع سلول های میلوئیدی به شیمی درمانی سیتوتوکسیک، از RELEUKO در دوره 24 ساعت قبل تا 24 ساعت پس از تجویز شیمی درمانی سیتوتوکسیک استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی RELEUKO در بیمارانی که پرتودرمانی همزمان دریافت می‌کنند، ارزیابی نشده است. از مصرف همزمان RELEUKO با شیمی درمانی و پرتودرمانی خودداری کنید.

5.14 تصویربرداری هسته ای افزایش فعالیت خون ساز مغز استخوان در پاسخ به درمان با فاکتور رشد با تغییرات مثبت گذرا تصویربرداری استخوان همراه است. این باید هنگام تفسیر نتایج تصویربرداری استخوان در نظر گرفته شود.

5.15 آئورتیت آئورتیت در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. ممکن است در اوایل هفته اول پس از شروع درمان رخ دهد. تظاهرات ممکن است شامل علائم و نشانه های عمومی مانند تب، درد شکم، بی حالی، کمردرد و افزایش نشانگرهای التهابی (مانند پروتئین واکنشی c و تعداد گلبول های سفید) باشد. آئورتیت را در بیمارانی که بدون علت شناخته شده دچار این علائم و نشانه ها می شوند، در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، RELEUKO را قطع کنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: پارگی طحال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سندرم دیسترس تنفسی حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های آلرژیک جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات سلول داسی شکل [نگاه کنید به هشدارها] گلومرولونفریت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] خونریزی آلوئولی و هموپتیزی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط (5.6)] مویرگی سندرم نشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] سندرم میلودیسپلاستیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] لوسمی حاد میلوئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و احتیاط‌ها] اقدامات احتیاطی (5.10)] واسکولیت جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] آئورتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران: (6.1) در بدخیمی‌های غیرمیلوئیدی که داروهای ضد سرطانی سرکوب‌کننده میلوسکوپ دریافت می‌کنند (5% تفاوت در بروز در مقایسه با دارونما) عبارتند از تب، درد، بثورات، سرفه و تنگی نفس. با AML (≥ 2% اختلاف در بروز) درد، اپیستاکسی و بثورات پوستی است. در بدخیمی‌های غیرمیلوئیدی که تحت شیمی‌درمانی میلوآبلاتیو قرار می‌گیرند و به دنبال آن BMT (5% اختلاف در بروز) راش است. تحت تحرک و جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی (بیش از 5 درصد بروز) درد استخوان، تب و سردرد است. با نوتروپنی مزمن شدید (SCN) (≥ 5% اختلاف در بروز) درد، کم خونی، اپیستاکسی، اسهال، هیپوستزی و آلوپسی است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835 5472، گزینه 3 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. * Biosimilar به این معنی است که محصول بیولوژیکی بر اساس داده‌هایی تأیید شده است که نشان می‌دهد بسیار شبیه به یک محصول بیولوژیکی مورد تأیید FDA است که به عنوان محصول مرجع شناخته می‌شود، و هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین محصول بیوسیملار و محصول مرجع وجود ندارد. شباهت زیستی RELEUKO ® برای شرایط استفاده (به عنوان مثال، نشانه(ها)، رژیم(های) دوز)، قدرت(ها)، فرم(های) دوز، و راه(های) تجویز شرح داده شده در اطلاعات کامل تجویز نشان داده شده است.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوروسکوپ دریافت می‌کنند داده‌های واکنش جانبی زیر در جدول 2 از سه مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به: سرطان ریه سلول کوچک دریافت کننده شیمی درمانی با دوز استاندارد با سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (مطالعه 1) سرطان ریه سلول کوچک دریافت کننده ایفوسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (مطالعه 2)، و لنفوم غیر هوچکین (NHL) دریافت کننده دوکسوروفوسین، سیکلوفوسین، سیکلوفوسین، متیل پردنیزولون و متوترکسات ("ACVBP") یا میتوکسانترون، ایفوسفامید، میتوگوازون، تنیپوزید، متوترکسات، اسید فولینیک، متیل پردنیزولون، و متوترکسات ("VIM3") (مطالعه 3). در مجموع 451 بیمار برای دریافت فیلگراستیم زیر جلدی 230 میکروگرم بر متر مربع (مطالعه 1)، 240 میکروگرم بر متر مربع (مطالعه 2) یا 4 یا 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (مطالعه 3) (294 = n) یا دارونما (15 نفر) قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران در این مطالعات 61 سال (محدوده 29 تا 78) سال و 64 درصد مرد بودند. 95% قومیت قفقازی، 4% آفریقایی آمریکایی و 1% آسیایی بودند. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوروسی دریافت می‌کنند (با ≥ 5% بروز بیشتر در فیلگراستیم در مقایسه با دارونما) کلاس ارگانی سیستم اصطلاح ترجیحی Filgrastim (N = 294) دارونما (N = 157) اختلالات خونی و لنفاوی 29% اختلالات گوارشی حالت تهوع 43% 32% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 48% 29% قفسه سینه درد 13% 6% درد 12% 6% خستگي 20% 10% اختلالات اسكلتي عضلاني و بافت همبند كمردرد 15% 8% آرترالژي 9% 2% درد استخوان 11% 6% درد در اندام درصد اختلاف (فيلگراستيم – دارونما) 4% بود. 7% 3% اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 14% 3% اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 14% 8% تنگی نفس 13% 8% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات 14% 5% بررسی ها لاکتات دهیدروژناز خون افزایش 6% 6% افزایش آلودکالاین 6% عوارض جانبی با ≥ 5% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما و همراه با عواقب بدخیمی زمینه ای یا شیمی درمانی سیتوتوکسیک ارائه شده شامل کم خونی، یبوست، اسهال، درد دهان، استفراغ، آستنی، ضعف، ادم محیطی، کاهش هموگلوبین، کاهش اشتها، درد اوروفارنکس و آلوپسی بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد داده‌های واکنش نامطلوب زیر از یک مطالعه تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به AML (مطالعه 4) است که رژیم شیمی درمانی القایی با دانوروبیسین وریدی روزهای 1، 2 و 3 دریافت کردند. سیتوزین آرابینوزید روزهای 1 تا 7؛ و اتوپوزید روزهای 1 تا 5 و حداکثر 3 دوره درمانی اضافی (القاء 2، و تثبیت 1، 2) دانوروبیسین داخل وریدی، سیتوزین آرابینوساید و اتوپوزید. جامعه ایمنی شامل 518 بیمار بود که به طور تصادفی برای دریافت 5 میکروگرم بر کیلوگرم فیلگراستیم (257 نفر) یا دارونما (261 نفر) انتخاب شدند. میانگین سنی 54 سال (16 تا 89) سال و 54 درصد مرد بودند. عوارض جانبی با ≥ 2% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما شامل اپیستاکسی، کمردرد، درد در اندام، اریتم و راش ماکولوپاپولار بود. عوارض جانبی با بروز ≥ 2% بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما و همراه با عواقب بدخیمی زمینه ای یا شیمی درمانی سیتوتوکسیک شامل اسهال، یبوست و واکنش انتقال خون بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان داده‌های واکنش نامطلوب زیر از یک مطالعه تصادفی‌سازی‌شده و بدون درمان کنترل‌شده در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد یا لنفوم لنفوبلاستیک دریافت‌کننده شیمی‌درمانی با دوز بالا (سیکلوفسفامید یا سیتارآرابیندی) و توتال یک است. تصادفی، خیر مطالعه کنترل شده با درمان در بیماران مبتلا به بیماری هوچکین (HD) و NHL تحت شیمی درمانی با دوز بالا و پیوند مغز استخوان اتولوگ (مطالعه 6). بیمارانی که فقط پیوند مغز استخوان اتولوگ دریافت می کردند در تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. در مجموع 100 بیمار 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به عنوان انفوزیون 4 ساعته (مطالعه 5) یا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز یا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به عنوان انفوزیون 24 ساعته (مطالعه 6) فیلگراستیم (تعداد = 72)، بدون کنترل درمانی یا دارونما دریافت کردند. میانگین سنی 30 (محدوده 15 تا 57) سال بود که 57 درصد مرد بودند. عوارض جانبی با بروز ≥ 5 درصد بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند شامل راش و حساسیت مفرط بود. عوارض جانبی در بیمارانی که شیمی درمانی شدید و به دنبال آن BMT اتولوگ با بروز ≥ 5 درصد بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند، شامل ترومبوسیتوپنی، کم خونی، فشار خون بالا، سپسیس، برونشیت و بی خوابی بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان تحت جمع‌آوری سلول‌های پیش‌ساز خون محیطی اتولوگ داده‌های واکنش نامطلوب در جدول 3 از مجموعه‌ای از 7 کارآزمایی در بیماران مبتلا به سرطان است که تحت بسیج سلول‌های پیش‌ساز خون محیطی اتولوگ برای جمع‌آوری توسط لوکافرز قرار می‌گیرند. بیماران (166=n) در همه این کارآزمایی‌ها تحت یک رژیم بسیج/جمع‌آوری مشابه قرار گرفتند: فیلگراستیم به مدت 6 تا 8 روز تجویز شد، در بیشتر موارد، روش آفرزیس در روزهای 5، 6 و 7 انجام شد. دوز فیلگراستیم بین 5 تا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بود و به صورت زیر جلدی و با تزریق یا انفوزیون مداوم تجویز می شد. میانگین سنی 39 (محدوده 15 تا 67) سال و 48 درصد مرد بودند. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان تحت PBPC اتولوگ در مرحله موبیلیزاسیون (≥ 5% بروز در بیماران Filgrastim) مرحله ترجیحی موبیلیزاسیون کلاس ارگان سیستم (N = 166) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند درد استخوان 30% اختلالات عمومی بیماری‌های خونی و محل تجویز فسفاتاز 11% سیستم عصبی را افزایش داد اختلالات سردرد 10% عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید داده های واکنش جانبی زیر در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده در بیماران مبتلا به SCN دریافت کننده فیلگراستیم شناسایی شد (مطالعه 7). 123 بیمار به صورت تصادفی در یک دوره 4 ماهه تحت نظر قرار گرفتند و پس از آن درمان زیر جلدی فیلگراستیم یا درمان فوری زیر جلدی فیلگراستیم انجام شد. میانگین سنی 12 سال (7 ماه تا 76 سال) و 46 درصد مرد بودند. دوز فیلگراستیم بر اساس دسته نوتروپنی تعیین شد. دوز اولیه فیلگراستیم: نوتروپنی ایدیوپاتیک: 3.6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوتروپنی چرخه ای: 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوتروپنی مادرزادی: 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تقسیم 2 بار در روز دوز به صورت تدریجی به 12 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تقسیم شد 2 بار در روز در صورت عدم پاسخ. عوارض جانبی با ≥ 5% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند، شامل آرترالژی، درد استخوان، کمر درد، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی- عضلانی، درد در اندام‌ها، اسپلنومگالی، کم خونی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و عفونت دستگاه ادراری در قسمت بالای دستگاه تنفسی و عفونت رست اسپیر بود. بازو، کل وقایع مرتبط با عفونت در بیماران تحت درمان با فیلگراستیم، اپیستاکسی، درد قفسه سینه، اسهال، هیپوستزی و آلوپسی کمتر بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات فیلگراستیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پارگی طحال و اسپلنومگالی (بزرگ شدن طحال) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سندرم دیسترس تنفسی حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) اختلالات پیشگیرانه سلولی (5.3) )] گلومرولونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] خونریزی آلوئولی و هموپتیزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6)] سندرم نشت مویرگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] لکوسیتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] واسکولیت جلدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] سندرم درماتوزیس ناخوشایند شیرین و پوکی استخوان در بیماران اطفال دریافت کننده درمان مزمن با محصولات فیلگراستیم سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و حاد لوسمی میلوئیدی (AML) در بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه که شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی دریافت می کنند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] آئورتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] خون سازی خارج مدولاری

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از مطالعات منتشر شده، از جمله چندین مطالعه مشاهده‌ای در مورد پیامدهای بارداری در زنانی که در معرض فرآورده‌های فیلگراستیم قرار گرفته‌اند و افرادی که در معرض آن قرار نگرفته‌اند، ارتباطی با استفاده از محصول فیلگراستیم در دوران بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین نشان نداده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش‌های موجود در ادبیات علمی، عبور از طریق جفت فیلگراستیم را در زنان باردار، زمانی که ≤ 30 ساعت قبل از زایمان زودرس (≤ هفته 30 بارداری) تجویز می‌شود، توصیف کرده‌اند. در مطالعات تولید مثل حیوانات، اثرات فیلگراستیم بر رشد دوران بارداری در موش‌ها و خرگوش‌ها مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ ناهنجاری در هر دو گونه مشاهده نشد. هیچ اثر مادری یا جنینی در موش های باردار در دوزهای تا 58 برابر دوز انسان مشاهده نشد. نشان داده شده است که داروی فیلگراستیم در دوزهای 2 تا 10 برابر بیشتر از دوزهای انسان در خرگوش های باردار اثرات نامطلوبی دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی چندین مطالعه مشاهده‌ای بر اساس ثبت بین‌المللی نوتروپنی مزمن شدید (SCNIR) پیامدهای بارداری را در زنان مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید (SCN) که در دوران بارداری در معرض محصولات فیلگراستیم قرار گرفتند و زنان مبتلا به SCN که در معرض تماس قرار نگرفته بودند، تشریح کرد. هیچ تفاوت عمده ای بین زنان تحت درمان و درمان نشده از نظر نتیجه بارداری (از جمله سقط جنین و زایمان زودرس)، عوارض نوزادی (از جمله وزن هنگام تولد) و عفونت مشاهده نشد. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل حجم نمونه کوچک و عدم تعمیم‌پذیری به دلیل شرایط مادری است. داده های حیوانی اثرات فیلگراستیم بر رشد قبل از تولد در موش ها و خرگوش ها مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ ناهنجاری در هر دو گونه مشاهده نشد. نشان داده شده است که فیلگراستیم در دوزهای 2 تا 10 برابر بیشتر از دوزهای انسان در خرگوش های باردار اثرات نامطلوبی دارد. در خرگوش‌های حامله‌ای که نشانه‌های سمیت مادری را نشان می‌دهند، کاهش بقای جنین و جنین (در دوزهای 20 و 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و افزایش سقط جنین (با 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در موش های باردار، هیچ اثر مادری یا جنینی در دوزهای تا 575 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که تقریباً 58 برابر بیشتر از دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در انسان است. فرزندان موش‌هایی که فیلگراستیم را در طول دوره‌های پری ناتال و شیردهی تجویز کردند، تأخیر در تمایز خارجی و تأخیر رشد (≥ 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و میزان بقای کمی کاهش یافت (100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی ادبیات منتشر شده ای وجود دارد که انتقال فیلگراستیم به شیر انسان را مستند می کند. چند گزارش موردی وجود دارد که استفاده از فیلگراستیم را در مادران شیرده بدون عوارض جانبی در نوزادان توصیف می کند. اطلاعاتی در مورد اثرات محصولات فیلگراستیم بر تولید شیر وجود ندارد. سایر فرآورده‌های فیلگراستیم به میزان ضعیفی در شیر مادر ترشح می‌شوند و محصولات فیلگراستیم از طریق خوراکی توسط نوزادان جذب نمی‌شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RELEUKO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از RELEUKO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 Pediatric Use RELEUKO prefilled syringe with BD UltraSafe Plus™ Passive Needle Guard may not accurately measure volumes less than 0.3 mL due to the needle spring mechanism design. Therefore, the direct administration of a volume less than 0.3 mL using RELEUKO prefilled syringe is not recommended due to the potential for dosing errors. For direct administration of doses less than 0.3 mL (180 mcg) use RELEUKO single-dose vial. In patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy‚ 15 pediatric patients median age 2.6 (range 1.2 to 9.4) years with neuroblastoma were treated with myelosuppressive chemotherapy (cyclophosphamide‚ cisplatin‚ doxorubicin‚ and etoposide) followed by subcutaneous filgrastim at doses of 5, 10, or 15 mcg/kg/day for 10 days (n = 5/dose) (Study 8). The pharmacokinetics of filgrastim in pediatric patients after chemotherapy are similar to those in adults receiving the same weight-normalized doses, suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim. In this population‚ filgrastim was well tolerated. There was one report of palpable splenomegaly and one report of hepatosplenomegaly associated with filgrastim therapy; however‚ the only consistently reported adverse event was musculoskeletal pain‚ which is no different from the experience in the adult population. The safety and effectiveness of RELEUKO have been established in pediatric patients with SCN [see Clinical Studies ( 14.5 )]. In a phase 3 study (Study 7) to assess the safety and efficacy of filgrastim in the treatment of SCN, 123 patients with a median age of 12 years (range 7 months to 76 years) were studied. Of the 123 patients, 12 were infants (7 months to 2 years of age), 49 were children (2 to 12 years of age), and 9 were adolescents (12 to 16 years of age). Additional information is available from a SCN postmarketing surveillance study, which includes long-term follow-up of patients in the clinical studies and information from additional patients who entered directly into the postmarketing surveillance study. Of the 731 patients in the surveillance study, 429 were pediatric patients < 18 years of age (range 0.9 to 17) [see Indications and Usage ( 1.5 ), Dosage and Administration ( 2.6 ) and Clinical Studies ( 14.5 )]. Long-term follow-up data from the postmarketing surveillance study suggest that height and weight are not adversely affected in patients who received up to 5 years of filgrastim treatment. Limited data from patients who were followed in the phase 3 study for 1.5 years did not suggest alterations in sexual maturation or endocrine function. Pediatric patients with congenital types of neutropenia (Kostmann’s syndrome, congenital agranulocytosis, or Schwachman-Diamond syndrome) have developed cytogenetic abnormalities and have undergone transformation to MDS and AML while receiving chronic filgrastim treatment. The relationship of these events to filgrastim product administration is unknown [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Adverse Reactions ( 6 )]. The use of RELEUKO to increase survival in pediatric patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation is based on studies of filgrastim conducted in animals and clinical data supporting the use of filgrastim in other approved indications [see Dosage and Administration ( 2.1 to 2.4 ) and Clinical Studies ( 14.6 )] .

8.5 Geriatric Use Among 855 subjects enrolled in 3 randomized, placebo-controlled trials of filgrastim-treated patients receiving myelosuppressive chemotherapy, there were 232 subjects age 65 or older, and 22 subjects age 75 or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Clinical studies of filgrastim in other approved indications (i.e., BMT recipients, PBPC mobilization, and SCN) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects.

12.1 Mechanism of Action Colony-stimulating factors are glycoproteins which act on hematopoietic cells by binding to specific cell surface receptors and stimulating proliferation‚ differentiation commitment‚ and some end-cell functional activation. Endogenous G-CSF is a lineage-specific colony-stimulating factor that is produced by monocytes‚ fibroblasts, and endothelial cells. G-CSF regulates the production of neutrophils within the bone marrow and affects neutrophil progenitor proliferation‚ differentiation, and selected end-cell functions (including enhanced phagocytic ability‚ priming of the cellular metabolism associated with respiratory burst‚ antibody-dependent killing, and the increased expression of some cell surface antigens). G-CSF is not species-specific and has been shown to have minimal direct in vivo or in vitro effects on the production or activity of hematopoietic cell types other than the neutrophil lineage.

12.2 Pharmacodynamics In phase 1 studies involving 96 patients with various nonmyeloid malignancies‚ filgrastim administration resulted in a dose-dependent increase in circulating neutrophil counts over the dose range of 1 to 70 mcg/kg/day. This increase in neutrophil counts was observed whether filgrastim was administered intravenous (1 to 70 mcg/kg twice daily)‚ subcutaneous (1 to 3 mcg/kg once daily), or by continuous subcutaneous infusion (3 to 11 mcg/kg/day). With discontinuation of filgrastim therapy‚ neutrophil counts returned to baseline in most cases within 4 days. Isolated neutrophils displayed normal phagocytic (measured by zymosan-stimulated chemoluminescence) and chemotactic (measured by migration under agarose using N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine [fMLP] as the chemotaxin) activity in vitro. The absolute monocyte count was reported to increase in a dose-dependent manner in most patients receiving filgrastim; however‚ the percentage of monocytes in the differential count remained within the normal range. Absolute counts of both eosinophils and basophils did not change and were within the normal range following administration of filgrastim. Increases in lymphocyte counts following filgrastim administration have been reported in some normal subjects and patients with cancer. White blood cell (WBC) differentials obtained during clinical trials have demonstrated a shift towards earlier granulocyte progenitor cells (left shift)‚ including the appearance of promyelocytes and myeloblasts‚ usually during neutrophil recovery following the chemotherapy-induced nadir. In addition‚ Dohle bodies‚ increased granulocyte granulation‚ and hypersegmented neutrophils have been observed. Such changes were transient and were not associated with clinical sequelae, nor were they necessarily associated with infection.

12.3 Pharmacokinetics Filgrastim products exhibit nonlinear pharmacokinetics. Clearance is dependent on filgrastim product concentration and neutrophil count: G-CSF receptor-mediated clearance is saturated by high concentration of filgrastim products and is diminished by neutropenia. In addition, filgrastim products are cleared by the kidney. Subcutaneous administration of 3.45 mcg/kg and 11.5 mcg/kg of filgrastim resulted in maximum serum concentrations of 4 and 49 ng/mL‚ respectively‚ within 2 to 8 hours. After intravenous administration, the volume of distribution averaged 150 mL/kg and the elimination half-life was approximately 3.5 hours in both normal subjects and subjects with cancer. Clearance rates of filgrastim were approximately 0.5 to 0.7 mL/minute/kg. Single parenteral doses or daily intravenous doses‚ over a 14-day period‚ resulted in comparable half-lives. The half-lives were similar for intravenous administration (231 minutes‚ following doses of 34.5 mcg/kg) and for subcutaneous administration (210 minutes‚ following filgrastim dosages of 3.45 mcg/kg). Continuous 24-hour intravenous infusions of 20 mcg/kg over an 11 to 20-day period produced steady-state serum concentrations of filgrastim with no evidence of drug accumulation over the time period investigated. The absolute bioavailability of filgrastim after subcutaneous administration is 60% to 70%. Specific Populations Patients Acutely Exposed to Myelosuppressive Doses of Radiation The pharmacokinetics of filgrastim products are not available in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation. Based on limited pharmacokinetics data in irradiated non-human primates, the area under the time-concentration curve (AUC), reflecting the exposure to filgrastim in non-human primates at 10 mcg/kg dose of filgrastim, appears to be similar to that in humans at 5 mcg/kg. Simulations conducted using the population pharmacokinetic model indicates that the exposures to filgrastim at a filgrastim dose of 10 mcg/kg in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation are expected to exceed the exposures at a dose of 10 mcg/kg in irradiated non-human primates. Pediatric Patients The pharmacokinetics of filgrastim in pediatric patients after chemotherapy are similar to those in adult patients receiving the same weight-normalized doses, suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim products [see Use in Specific Populations ( 8.4 )]. Renal Impairment In a study with healthy volunteers, subjects with moderate renal impairment, and subjects with end-stage renal disease (n = 4 per group), higher serum concentrations were observed in subjects with end-stage renal disease. However, dose adjustment in patients with renal impairment is not necessary. Hepatic Impairment Pharmacokinetics and pharmacodynamics of filgrastim are similar between subjects with hepatic impairment and healthy subjects (n = 12/group). The study included 10 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and 2 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). Therefore, RELEUKO dose adjustment for patients with hepatic impairment is not necessary.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of filgrastim or of other filgrastim products. While available data suggest that a small proportion of patients developed binding antibodies to filgrastim products, the nature and specificity of these antibodies has not been adequately studied. In clinical studies using filgrastim, the incidence of antibodies binding to filgrastim was 3% (11/333). In these 11 patients, no evidence of a neutralizing response was observed using a cell based bioassay. Because of the low occurrence of anti-drug antibodies, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and/or effectiveness of filgrastim products is unknown. Cytopenias resulting from an antibody response to exogenous growth factors have been reported on rare occasions in patients treated with other recombinant growth factors.