Filgrastim-Aafi

• بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلو یا شیمی درمانی القایی و/یا تثبیت کننده AML دریافت می کنند. o دوز شروع توصیه شده 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تزریق زیر جلدی، انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت (15 تا 30 دقیقه) یا انفوزیون داخل وریدی مداوم است. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1)
• بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان. o 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 24 ساعت تجویز می شود. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2)
• بیمارانی که تحت جمع آوری و درمان سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ قرار می گیرند. o تزریق زیر جلدی 10 mcg/kg/day. (2.3) o حداقل 4 روز قبل از اولین عمل لوکافرزیس تجویز شود و تا آخرین لوکافرزیس ادامه یابد. (2.3)
• بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی. o دوز اولیه توصیه شده 6 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق زیر جلدی دو بار در روز است. (2.4)
• بیماران مبتلا به نوتروپنی دوره ای یا ایدیوپاتیک. o دوز اولیه توصیه شده 5 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق زیر جلدی روزانه است. (2.4)
• تجویز مستقیم کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) با استفاده از سرنگ از پیش پر شده NIVESTYM به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. (2.5)

2.1 دوز در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلو یا شیمی درمانی القایی و/یا تثبیت کننده AML دریافت می کنند دوز اولیه توصیه شده NIVESTYM 5 میکروگرم/کیلوگرم در روز است که به صورت یک بار تزریق روزانه به صورت تزریق زیر جلدی، به صورت داخل وریدی کوتاه مدت (15 تا 3 دقیقه) داخل وریدی (15 تا 3 دقیقه) تزریق می شود. تزریق قبل از شروع درمان با NIVESTYM، شمارش کامل خون (CBC) و شمارش پلاکت ها را انجام دهید و دو بار در هفته در طول درمان نظارت کنید. افزایش دوز را با افزایش 5 میکروگرم بر کیلوگرم برای هر چرخه شیمی درمانی، با توجه به مدت و شدت نادر تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در نظر بگیرید. اگر ANC بیش از 10,000/mm 3 افزایش یافت، NIVESTYM را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. NIVESTYM را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز کنید. NIVESTYM را در مدت 24 ساعت قبل از شیمی درمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. افزایش گذرا در تعداد نوتروفیل ها معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان NIVESTYM مشاهده می شود. بنابراین، برای اطمینان از پاسخ درمانی پایدار، NIVESTYM را روزانه تا 2 هفته یا تا زمانی که ANC به 10000/mm 3 به دنبال نادر نوتروفیل ناشی از شیمی درمانی برسد، تجویز کنید. مدت زمان درمان NIVESTYM که برای کاهش نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی لازم است، ممکن است به پتانسیل سرکوب کننده میلوروسکوپی رژیم شیمی درمانی مورد استفاده بستگی داشته باشد.

2.2 دوز در بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان دوز توصیه شده NIVESTYM پس از پیوند مغز استخوان (BMT) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز است که به صورت انفوزیون داخل وریدی حداکثر 24 ساعت تجویز می شود. اولین دوز NIVESTYM را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک و حداقل 24 ساعت پس از انفوزیون مغز استخوان تجویز کنید. بعد از پیوند مغز، CBC و تعداد پلاکت ها را مرتباً کنترل کنید. در طول دوره بهبودی نوتروفیل، دوز روزانه NIVESTYM را در برابر پاسخ نوتروفیل تیتر کنید (جدول 1 را ببینید). جدول 1. تنظیم دوز توصیه شده در طول بازیابی نوتروفیل در بیماران مبتلا به سرطان به دنبال تعداد مطلق نوتروفیل BMT تنظیم دوز NIVESTYM هنگامی که ANC بیشتر از 1000/mm 3 برای 3 روز متوالی باشد، به 5 mcg/kg/day کاهش دهید اگر ANC در هر زمان کمتر از 1،50 به کمتر از 1 میلی متر کاهش یابد. تجویز mcg/kg/day، NIVESTYM را به mcg/kg/day 10 افزایش دهید و سپس مراحل بالا را دنبال کنید. سپس، اگر ANC برای 3 روز متوالی بیشتر از 1000/mm 3 باقی بماند، NIVESTYM را قطع کنید، سپس، اگر ANC به کمتر از 1000/mm کاهش یافت، 3 دوز 2.3 را در بیماران تحت درمان خون محیطی اتولوگ توصیه شده از سرگیری کنید. NIVESTYM برای بسیج سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ (PBPC) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز داده می شود. با تزریق زیر جلدی NIVESTYM را حداقل 4 روز قبل از اولین عمل لوکافرزیس تجویز کنید و تا آخرین لوکافرزیس ادامه دهید. اگرچه مدت زمان بهینه تجویز NIVESTYM و برنامه لوکافرزیس مشخص نشده است، تجویز فیلگراستیم به مدت 6 تا 7 روز با لوکافرز در روزهای 5، 6 و 7 ایمن و موثر است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. شمارش نوتروفیل‌ها را بعد از 4 روز NIVESTYM کنترل کنید و اگر تعداد گلبول‌های سفید خون (WBC) به بیش از 100000/mm 3 رسید NIVESTYM را متوقف کنید.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید قبل از شروع NIVESTYM در ​​بیماران مشکوک به نوتروپنی مزمن، تشخیص نوتروپنی مزمن شدید (SCN) را با ارزیابی CBC های سریال با شمارش افتراقی و پلاکت و ارزیابی مورفولوژی مغز استخوان و کاریوتایپ تایید کنید. استفاده از NIVESTYM قبل از تأیید تشخیص صحیح SCN ممکن است تلاش‌های تشخیصی را مختل کند و بنابراین ارزیابی و درمان یک بیماری زمینه‌ای غیر از SCN را که باعث نوتروپنی می‌شود، مختل یا به تأخیر می‌اندازد. دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی 6 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی دو بار در روز و دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی ایدیوپاتیک یا چرخه ای 5 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی روزانه است. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید تجویز روزانه مزمن برای حفظ منافع بالینی مورد نیاز است. دوز را بر اساس دوره بالینی بیمار و همچنین ANC تعیین کنید. در مطالعه نظارتی پس از بازاریابی SCN، دوزهای متوسط ​​روزانه گزارش شده فیلگراستیم عبارت بودند از: 6 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی مادرزادی)، 2.1 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی حلقوی) و 1.2 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی ایدیوپاتیک). در موارد نادر، بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی به دوزهای فیلگراستیم بیش از 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نیاز دارند. CBCها را برای تنظیم دوز در 4 هفته اولیه درمان با NIVESTYM و در طی 2 هفته پس از هر گونه تنظیم دوز کنترل کنید، CBCها را با شمارش افتراقی و پلاکت کنترل کنید. هنگامی که بیمار از نظر بالینی پایدار است، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در سال اول درمان به صورت ماهانه کنترل کنید. پس از آن، اگر بیمار از نظر بالینی پایدار باشد، نظارت معمول کمتر توصیه می شود.

2.5 دستورالعمل‌های مهم تجویزی خود تجویز و تجویز بیمار توسط یک مراقب ممکن است از آموزش توسط یک متخصص مراقبت بهداشتی بهره مند شود. هدف آموزش باید به آن بیماران و مراقبان نشان دهد که چگونه دوز را با استفاده از سرنگ از پیش پر شده اندازه گیری کنند، و تمرکز باید بر اطمینان از اینکه بیمار یا مراقب می تواند تمام مراحل دستورالعمل استفاده از سرنگ از پیش پر شده NIVESTYM با محافظ سوزن غیرفعال BD UltraSafe Plus را با موفقیت انجام دهد. اگر بیمار یا مراقب نتواند نشان دهد که می‌تواند دوز را اندازه‌گیری کند و محصول را با موفقیت تجویز کند، باید در نظر بگیرید که آیا بیمار کاندید مناسبی برای تجویز خودسرانه NIVESTYM است [به دستورالعمل‌های استفاده مراجعه کنید]. سرنگ از پیش پر شده NIVESTYM با محافظ سوزن غیرفعال BD UltraSafe Plus برای اجازه تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) طراحی نشده است. مکانیسم فنر دستگاه محافظ سوزن که به سرنگ از پیش پر شده چسبانده شده است، با نمایان شدن علائم درجه بندی روی بشکه سرنگ مربوط به 0.1 میلی لیتر و 0.2 میلی لیتر تداخل می کند. قابل مشاهده بودن این نشانه ها برای اندازه گیری دقیق دوزهای NIVESTYM کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) برای تجویز مستقیم ضروری است. بنابراین، تجویز مستقیم به بیمارانی که به دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) نیاز دارند، به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. برای تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) از ویال تک دوز NIVESTYM استفاده کنید. NIVESTYM در ​​ویال‌های تک دوز (برای استفاده زیر جلدی یا انفوزیون داخل وریدی) و سرنگ‌های تک‌دوز از پیش پر شده (برای استفاده زیر جلدی) عرضه می‌شود [به فرم‌های دارویی و نقاط قوت (3) مراجعه کنید]. قبل از استفاده، ویال یا سرنگ از پیش پر شده را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید NIVESTYM حداقل 30 دقیقه به دمای اتاق برسد. اگر فوراً استفاده نشود، ویال یا سرنگ از پیش پر شده ممکن است تا 24 ساعت در دمای اتاق [بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] نگهداری شود. ویال یا سرنگ از پیش پر شده را که بیش از 24 ساعت در دمای اتاق باقی مانده است دور بریزید. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد (محلول شفاف و بی رنگ است) از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شود. در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ از NIVESTYM استفاده نکنید. بخش استفاده نشده NIVESTYM را در ویال یا سرنگ های از پیش پر شده دور بریزید. دوباره وارد ویال نشوید. داروی استفاده نشده را برای تجویز بعدی ذخیره نکنید. تزریق زیر جلدی NIVESTYM را به صورت زیر جلدی در ناحیه بیرونی بازوها، شکم، ران ها یا نواحی بیرونی بالایی باسن تزریق کنید. اگر بیماران یا مراقبان قرار است NIVESTYM را تجویز کنند، روش تزریق مناسب را به آنها آموزش دهید و از آنها بخواهید که مراحل تزریق زیر جلدی را در دستورالعمل استفاده برای ویال یا سرنگ از پیش پر شده دنبال کنند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. هدف آموزش ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید به آن بیماران و مراقبان نشان دهد که چگونه دوز NIVESTYM را اندازه‌گیری کنند، و تمرکز باید بر حصول اطمینان از اینکه بیمار یا مراقب می‌تواند تمام مراحل دستورالعمل‌های استفاده برای ویال یا سرنگ از پیش پر شده را با موفقیت انجام دهد، باشد. اگر یک بیمار یا مراقب نتواند نشان دهد که می‌تواند دوز را اندازه‌گیری کند و محصول را با موفقیت تجویز کند، باید در نظر بگیرید که آیا بیمار کاندید مناسبی برای تجویز NIVESTYM است یا اینکه آیا بیمار از ارائه NIVESTYM متفاوت سود می‌برد. اگر بیمار یا مراقبی در اندازه‌گیری دوز مورد نیاز با مشکل مواجه شود، به‌ویژه اگر غیر از کل محتویات سرنگ از پیش پر شده NIVESTYM باشد، ممکن است استفاده از ویال NIVESTYM در ​​نظر گرفته شود. اگر بیمار یا مراقب یک دوز NIVESTYM را فراموش کرد، به آنها دستور دهید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. دستورالعمل های مصرف سرنگ از پیش پر شده درپوش پیستون سرنگ NIVESTYM و پوشش سوزن از لاتکس لاستیکی طبیعی ساخته نشده اند. دستورالعمل مصرف برای رقت (فقط ویال) در صورت نیاز برای تجویز داخل وریدی، NIVESTYM (فقط ویال) را می توان در تزریق دکستروز 5٪، USP از غلظت 300 میکروگرم در میلی لیتر تا 5 میکروگرم بر میلی لیتر (تا غلظت نهایی کمتر از 5 میکروگرم در میلی لیتر رقیق کرد). NIVESTYM رقیق شده در غلظت های 5 میکروگرم در میلی لیتر تا 15 میکروگرم در میلی لیتر باید با افزودن آلبومین (انسان) به غلظت نهایی 2 میلی گرم در میلی لیتر از جذب به مواد پلاستیکی محافظت شود. NIVESTYM وقتی در تزریق دکستروز 5 درصد، USP یا 5 درصد دکستروز به علاوه آلبومین (انسانی) رقیق می شود، با بطری های شیشه ای، پلی وینیل کلراید (PVC) و کیسه های داخل وریدی پلی الفین و سرنگ های پلی پروپیلن سازگار است. هرگز با نمک نمک رقیق نکنید زیرا ممکن است محصول رسوب کند. محلول NIVESTYM رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. این دوره زمانی 24 ساعته شامل زمان نگهداری محلول تزریق در دمای اتاق و مدت زمان انفوزیون می باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پارگی کشنده طحال: بیمارانی را که درد بالای شکم یا شانه چپ را گزارش کرده اند از نظر بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال ارزیابی کنید. (5.1)
• سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS): بیمارانی را که دچار تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS می‌شوند، ارزیابی کنید.
• NIVESTYM را در بیماران مبتلا به ARDS قطع کنید. (5.2)
• واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی: در بیمارانی که واکنش‌های آلرژیک جدی دارند، NIVESTYM را برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• بحران سلول داسی شکل کشنده: در صورت بروز بحران سلول داسی شکل NIVESTYM را قطع کنید. (5.4)
• گلومرولونفریت: در صورت محتمل بودن علت، کاهش دوز یا قطع NIVESTYM را ارزیابی و در نظر بگیرید. (5.5)
• سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML): بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه را با استفاده از NIVESTYM همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی برای علائم و نشانه های MDS/AML تحت نظر بگیرید. (5.8)
• ترومبوسیتوپنی: شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. (5.9)
• آئورتیت: آئورتیت در بیماران دریافت کننده NIVESTYM گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، NIVESTYM را قطع کنید. (5.15)

5.1 پارگی طحال پارگی طحال، از جمله موارد کشنده، به دنبال تجویز فرآورده های فیلگراستیم گزارش شده است. بیمارانی را که درد بالای شکم یا شانه چپ را برای بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال گزارش می کنند، ارزیابی کنید.

5.2 سندرم دیسترس تنفسی حاد سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. بیمارانی را که تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS دارند، ارزیابی کنید. NIVESTYM را در بیماران مبتلا به ARDS قطع کنید.

5.3 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند، گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در مواجهه اولیه رخ داده است. درمان علامتی برای واکنش های آلرژیک ارائه دهید. واکنش‌های آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می‌کنند، می‌توانند در عرض چند روز پس از قطع درمان اولیه ضد آلرژیک عود کنند. در بیماران مبتلا به واکنش های آلرژیک جدی، NIVESTYM را برای همیشه قطع کنید. NIVESTYM در ​​بیمارانی که سابقه واکنش های آلرژیک جدی به عوامل محرک کلنی گرانولوسیت انسانی مانند فرآورده های فیلگراستیم یا محصولات پگفیلگراستیم دارند، منع مصرف دارد.

5.4 اختلالات سلول داسی در بیماران مبتلا به اختلالات سلول داسی شکل که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند، بحران های شدید و گاهی کشنده سلول داسی شکل می تواند رخ دهد. در صورت بروز بحران سلول داسی شکل NIVESTYM را قطع کنید.

5.5 گلومرولونفریت گلومرولونفریت در بیماران دریافت کننده محصولات فیلگراستیم رخ داده است. تشخیص ها بر اساس آزوتمی، هماچوری (میکروسکوپی و ماکروسکوپی)، پروتئینوری و بیوپسی کلیه بود. به طور کلی، رویدادهای گلومرولونفریت پس از کاهش دوز یا قطع محصولات فیلگراستیم برطرف می شود. اگر به گلومرولونفریت مشکوک هستید، علت را ارزیابی کنید. اگر علیت محتمل است، کاهش دوز یا قطع NIVESTYM را در نظر بگیرید.

5.6 خونریزی آلوئولی و هموپتیزی خونریزی آلوئولی که به صورت ارتشاح ریوی و هموپتیزی که نیاز به بستری شدن دارد در اهداکنندگان سالم تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است که تحت جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی (PBPC) قرار می گیرند. هموپتیزی با قطع مصرف محصولات فیلگراستیم برطرف شد. استفاده از NIVESTYM برای بسیج PBPC در اهداکنندگان سالم نشانه تایید شده ای نیست.

5.7 سندرم نشت مویرگی سندرم نشت مویرگی (CLS) پس از تجویز G-CSF از جمله محصولات فیلگراستیم گزارش شده است و با افت فشار خون، هیپوآلبومینمی، ادم و غلظت خون مشخص می شود. اپیزودها از نظر فراوانی، شدت متفاوت هستند و در صورت تاخیر در درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشند. بیمارانی که علائم سندرم نشت مویرگی را ایجاد می کنند باید به دقت تحت نظر باشند و درمان علامتی استاندارد را دریافت کنند که ممکن است شامل نیاز به مراقبت های ویژه باشد.

5.8 سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML) بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید، تشخیص SCN را قبل از شروع درمان با NIVESTYM تایید کنند. گزارش شده است که MDS و AML در تاریخ طبیعی نوتروپنی مادرزادی بدون درمان با سیتوکین رخ می دهند. ناهنجاری های سیتوژنتیک، تبدیل به MDS و AML نیز در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم برای SCN مشاهده شده است. بر اساس داده های موجود از جمله یک مطالعه نظارتی پس از بازاریابی، به نظر می رسد خطر ابتلا به MDS و AML محدود به زیر مجموعه بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی باشد. سیتوژنتیک غیرطبیعی و MDS با ایجاد لوسمی میلوئیدی مرتبط است. اثر محصولات فیلگراستیم بر ایجاد سیتوژنتیک غیرطبیعی و اثر ادامه تجویز محصولات فیلگراستیم در بیماران مبتلا به سیتوژنتیک غیرطبیعی یا MDS ناشناخته است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید. اگر بیمار مبتلا به SCN دچار سیتوژنتیک غیرطبیعی یا میلودیسپلازی شود، خطرات و مزایای ادامه NIVESTYM باید به دقت در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه MDS و AML با استفاده از محصولات فیلگراستیم همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی در بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه همراه بوده اند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید.

5.9 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. شمارش پلاکت ها را کنترل کنید.

5.10 بیماران مبتلا به لکوسیتوز سرطانی که شیمی درمانی میلوسرکوب کننده دریافت می کنند تعداد گلبول های سفید 100000/mm 3 یا بیشتر در تقریباً 2٪ از بیماران دریافت کننده فیلگراستیم در دوزهای بالای 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان که NIVESTYM را به عنوان مکمل شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی دریافت می کنند، برای جلوگیری از خطرات احتمالی لکوسیتوز بیش از حد، توصیه می شود که اگر ANC از 10000/mm 3 فراتر رفت، پس از وقوع نادر ANC ناشی از شیمی درمانی، درمان با NIVESTYM قطع شود. حداقل دو بار در هفته در طول درمان، CBC را کنترل کنید. دوزهای NIVESTYM که ANC را بیش از 10000/mm 3 افزایش می‌دهند، ممکن است به هیچ مزیت بالینی اضافی منجر نشوند. در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی دریافت می‌کنند، قطع درمان با فیلگراستیم معمولاً منجر به کاهش 50 درصدی نوتروفیل‌های در گردش در عرض 1 تا 2 روز و بازگشت به سطوح قبل از درمان در 1 تا 7 روز می‌شود. جمع آوری و درمان سلول های پیش ساز خون محیطی در طول دوره تجویز NIVESTYM برای بسیج PBPC در بیماران مبتلا به سرطان، اگر تعداد لکوسیت ها به بیش از 100000/mm 3 افزایش یابد NIVESTYM را قطع کنید.

5.11 واسکولیت پوستی واسکولیت جلدی در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است. در اغلب موارد، شدت واسکولیت پوستی متوسط ​​یا شدید بود. بیشتر گزارش‌ها شامل بیماران مبتلا به SCN بود که درمان طولانی‌مدت با فیلگراستیم دریافت می‌کردند. درمان NIVESTYM را در بیماران مبتلا به واسکولیت جلدی انجام دهید. هنگامی که علائم برطرف شد و ANC کاهش یافت NIVESTYM ممکن است با دوز کاهش یافته شروع شود.

5.12 اثر بالقوه بر سلول های بدخیم NIVESTYM یک عامل رشد است که در درجه اول نوتروفیل ها را تحریک می کند. گیرنده فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) که NIVESTYM از طریق آن عمل می کند، روی رده های سلولی تومور نیز یافت شده است. این احتمال که NIVESTYM به عنوان یک فاکتور رشد برای هر نوع توموری عمل می کند را نمی توان رد کرد. ایمنی محصولات فیلگراستیم در لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و میلودیسپلازی ثابت نشده است. هنگامی که NIVESTYM برای بسیج PBPC استفاده می شود، سلول های تومور ممکن است از مغز مغز آزاد شده و متعاقباً در محصول لوکافرزیس جمع آوری شوند. اثر تزریق مجدد سلول های تومور به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است و داده های محدود موجود قطعی نیستند.

5.13 استفاده همزمان با شیمی درمانی و پرتودرمانی توصیه نمی شود ایمنی و اثربخشی NIVESTYM که همزمان با شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز می شود ثابت نشده است. به دلیل حساسیت بالقوه تقسیم سریع سلول های میلوئیدی به شیمی درمانی سیتوتوکسیک، از NIVESTYM در ​​دوره 24 ساعت قبل تا 24 ساعت پس از تجویز شیمی درمانی سیتوتوکسیک استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی NIVESTYM در ​​بیمارانی که پرتودرمانی همزمان دریافت می‌کنند، ارزیابی نشده است. از مصرف همزمان NIVESTYM با شیمی درمانی و پرتودرمانی خودداری کنید.

5.14 تصویربرداری هسته ای افزایش فعالیت خون ساز مغز استخوان در پاسخ به درمان با فاکتور رشد با تغییرات مثبت گذرا تصویربرداری استخوان همراه است. این باید هنگام تفسیر نتایج تصویربرداری استخوان در نظر گرفته شود.

5.15 آئورتیت آئورتیت در بیمارانی که محصولات Filgrastim دریافت می کنند گزارش شده است. ممکن است در اوایل هفته اول پس از شروع درمان رخ دهد. تظاهرات ممکن است شامل علائم و نشانه های عمومی مانند تب، درد شکم، بی حالی، کمردرد و افزایش نشانگرهای التهابی (مانند پروتئین واکنشی c و تعداد گلبول های سفید) باشد. آئورتیت را در بیمارانی که بدون علت شناخته شده دچار این علائم و نشانه ها می شوند، در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، NIVESTYM را قطع کنید.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Splenic Rupture [see Warnings and Precautions (5.1) ]
• Acute Respiratory Distress Syndrome [see Warnings and Precautions (5.2) ]
• Serious Allergic Reactions [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Sickle Cell Disorders [see Warnings and Precautions (5.4) ]
• Glomerulonephritis [see Warnings and Precautions (5.5) ]
• Alveolar Hemorrhage and Hemoptysis [see Warnings and Precautions (5.6) ]
• Capillary Leak Syndrome [see Warnings and Precautions (5.7) ]
• Myelodysplastic Syndrome [see Warnings and Precautions (5.8) ]
• Acute Myeloid Leukemia [see Warnings and Precautions (5.8) ]
• Thrombocytopenia [see Warnings and Precautions (5.9) ]
• لکوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واسکولیت جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• آئورتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی در بیماران:
• در بدخیمی‌های غیرمیلوئیدی که داروهای ضد سرطانی سرکوب‌کننده میلوسیون را دریافت می‌کنند (5% تفاوت در بروز در مقایسه با دارونما) عبارتند از تب، درد، بثورات پوستی، سرفه و تنگی نفس. (6.1)
• With AML (≥ 2% difference in incidence) are pain, epistaxis and rash. ( 6.1 )
• With nonmyeloid malignancies undergoing myeloablative chemotherapy followed by BMT (≥ 5% difference in incidence) is rash. ( 6.1 )
• Undergoing peripheral blood progenitor cell mobilization and collection (≥ 5% incidence) are bone pain, pyrexia and headache. ( 6.1 )
• With severe chronic neutropenia (SCN) (≥ 5% difference in incidence) are pain, anemia, epistaxis, diarrhea, hypoesthesia and alopecia. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer Inc at 1-800-438-1985 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. Adverse Reactions in Patients with Cancer Receiving Myelosuppressive Chemotherapy The following adverse reaction data in Table 2 are from three randomized, placebo-controlled studies in patients with:

• small cell lung cancer receiving standard dose chemotherapy with cyclophosphamide‚ doxorubicin‚ and etoposide (Study 1)
• small cell lung cancer receiving ifosfamide, doxorubicin‚ and etoposide (Study 2), and
• non-Hodgkin's lymphoma (NHL) receiving doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine, bleomycin, methylprednisolone, and methotrexate ("ACVBP") or mitoxantrone, ifosfamide, mitoguazone, teniposide, methotrexate, folinic acid, methylprednisolone, and methotrexate ("VIM3") (Study 3). A total of 451 patients were randomized to receive subcutaneous filgrastim 230 mcg/m 2 (Study 1), 240 mcg/m 2 (Study 2) or 4 or 5 mcg/kg/day (Study 3) (n = 294) or placebo (n = 157). The patients in these studies were median age 61 (range 29 to 78) years and 64% were male. The ethnicity was 95% Caucasian, 4% African American, and 1% Asian. Table 2. Adverse Reactions in Patients with Cancer Receiving Myelosuppressive Chemotherapy (With ≥ 5% Higher Incidence in Filgrastim Compared to Placebo) System Organ Class Preferred Term Filgrastim (N = 294) Placebo (N = 157) Blood and lymphatic system disorders Thrombocytopenia 38% 29% Gastrointestinal disorders Nausea 43% 32% General disorders and administration site conditions Pyrexia 48% 29% Chest pain 13% 6% Pain 12% 6% Fatigue 20% 10% Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 15% 8% Arthralgia 9% 2% Bone pain 11% 6% Pain in extremity Percent difference (Filgrastim – Placebo) was 4%. 7% 3% Nervous system disorders Dizziness 14% 3% Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 14% 8% Dyspnea 13% 8% Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 14% 5% Investigations Blood lactate dehydrogenase increased 6% 1% Blood alkaline phosphatase increased 6% 1% Adverse events with ≥ 5% higher incidence in filgrastim patients compared to placebo and associated with the sequelae of the underlying malignancy or cytotoxic chemotherapy delivered included anemia, constipation, diarrhea, oral pain, vomiting, asthenia, malaise, edema peripheral, hemoglobin decreased, decreased appetite, oropharyngeal pain, and alopecia. Adverse Reactions in Patients with Acute Myeloid Leukemia Adverse reaction data below are from a randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with AML (Study 4) who received an induction chemotherapy regimen of intravenous daunorubicin days 1, 2, and 3; cytosine arabinoside days 1 to 7; and etoposide days 1 to 5 and up to 3 additional courses of therapy (induction 2, and consolidation 1, 2) of intravenous daunorubicin, cytosine arabinoside, and etoposide. The safety population included 518 patients randomized to receive either 5 mcg/kg/day filgrastim (n = 257) or placebo (n = 261). The median age was 54 (range 16 to 89) years and 54% were male. Adverse reactions with ≥ 2% higher incidence in filgrastim patients compared to placebo included epistaxis, back pain, pain in extremity, erythema, and rash maculo-papular. Adverse events with ≥ 2% higher incidence in filgrastim patients compared to placebo and associated with the sequelae of the underlying malignancy or cytotoxic chemotherapy included diarrhea, constipation, and transfusion reaction. Adverse Reactions in Patients with Cancer Undergoing Bone Marrow Transplantation The following adverse reaction data are from one randomized, no treatment-controlled study in patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma receiving high-dose chemotherapy (cyclophosphamide or cytarabine, and melphalan) and total body irradiation (Study 5) and one randomized, no treatment-controlled study in patients with Hodgkin's disease (HD) and NHL undergoing high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation (Study 6). Patients receiving autologous bone marrow transplantation only were included in the analysis. A total of 100 patients received either 30 mcg/kg/day as a 4-hour infusion (Study 5) or 10 mcg/kg/day or 30 mcg/kg/day as a 24-hour infusion (Study 6) filgrastim (n = 72), no treatment control or placebo (n = 28). The median age was 30 (range 15 to 57) years, 57% were male. Adverse reactions with ≥ 5% higher incidence in filgrastim patients compared to patients receiving no filgrastim included rash and hypersensitivity. Adverse reactions in patients receiving intensive chemotherapy followed by autologous BMT with ≥ 5% higher incidence in filgrastim patients compared to patients receiving no filgrastim included thrombocytopenia, anemia, hypertension, sepsis, bronchitis, and insomnia. Adverse Reactions in Patients with Cancer Undergoing Autologous Peripheral Blood Progenitor Cell Collection The adverse reaction data in Table 3 are from a series of 7 trials in patients with cancer undergoing mobilization of autologous peripheral blood progenitor cells for collection by leukapheresis. Patients (n = 166) in all these trials underwent a similar mobilization/collection regimen: filgrastim was administered for 6 to 8 days‚ in most cases the apheresis procedure occurred on days 5‚ 6, and 7. The dosage of filgrastim ranged between 5 to 30 mcg/kg/day and was administered subcutaneously by injection or continuous infusion. The median age was 39 (range 15 to 67) years, and 48% were male. Table 3. Adverse Reactions in Patients with Cancer Undergoing Autologous PBPC in the Mobilization Phase (≥ 5% Incidence in Filgrastim Patients) System Organ Class Preferred Term Mobilization Phase (N = 166) Musculoskeletal and connective tissue disorders Bone pain 30% General disorders and administration site conditions Pyrexia 16% Investigations Blood alkaline phosphatase increased 11% Nervous system disorders Headache 10% Adverse Reactions in Patients with Severe Chronic Neutropenia The following adverse reaction data were identified in a randomized, controlled study in patients with SCN receiving filgrastim (Study 7). 123 patients were randomized to a 4-month observation period followed by subcutaneous filgrastim treatment or immediate subcutaneous filgrastim treatment. The median age was 12 years (range 7 months to 76 years) and 46% were male. The dosage of filgrastim was determined by the category of neutropenia. Initial dosage of filgrastim:
• Idiopathic neutropenia: 3.6 mcg/kg/day
• Cyclic neutropenia: 6 mcg/kg/day
• Congenital neutropenia: 6 mcg/kg/day divided 2 times per day The dosage was increased incrementally to 12 mcg/kg/day divided 2 times per day if there was no response. Adverse reactions with ≥ 5% higher incidence in filgrastim patients compared to patients receiving no filgrastim included arthralgia, bone pain, back pain, muscle spasms, musculoskeletal pain, pain in extremity, splenomegaly, anemia, upper respiratory tract infection, and urinary tract infection (upper respiratory tract infection and urinary tract infection were higher in the filgrastim arm, total infection related events were lower in filgrastim-treated patients), epistaxis, chest pain, diarrhea, hypoesthesia, and alopecia.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of filgrastim products. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• splenic rupture and splenomegaly (enlarged spleen) [see Warnings and Precautions (5.1) ]
• acute respiratory distress syndrome [see Warnings and Precautions (5.2) ]
• anaphylaxis [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• sickle cell disorders [see Warnings and Precautions (5.4) ]
• glomerulonephritis [see Warnings and Precautions (5.5) ]
• alveolar hemorrhage and hemoptysis [see Warnings and Precautions (5.6) ]
• capillary leak syndrome [see Warnings and Precautions (5.7) ]
• leukocytosis [see Warnings and Precautions (5.10) ]
• cutaneous vasculitis [see Warnings and Precautions (5.11) ]
• Sweet's syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis)
• decreased bone density and osteoporosis in pediatric patients receiving chronic treatment with filgrastim products.
• myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) in patients with breast and lung cancer receiving chemotherapy and/or radiotherapy [see Warnings and Precautions (5.8) ]
• aortitis [see Warnings and Precautions (5.15) ]
• extramedullary hematopoiesis

8.1 Pregnancy Risk Summary Available data from published studies, including several observational studies of pregnancy outcomes in women exposed to filgrastim products and those who were unexposed, have not established an association with filgrastim products use during pregnancy and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . Reports in the scientific literature have described transplacental passage of filgrastim in pregnant women when administered ≤ 30 hours prior to preterm delivery (≤ 30 weeks gestation). In animal reproduction studies, effects of filgrastim on prenatal development have been studied in rats and rabbits. No malformations were observed in either species. No maternal or fetal effects were observed in pregnant rats at doses up to 58 times the human doses. Filgrastim has been shown to have adverse effects in pregnant rabbits at doses 2 to 10 times higher than the human doses (see Data ) . The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Data Human data Several observational studies based on the Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) described pregnancy outcomes in women with severe chronic neutropenia (SCN) who were exposed to filgrastim products during pregnancy and women with SCN who were unexposed. No major differences were seen between treated and untreated women with respect to pregnancy outcome (including miscarriage and preterm labor), newborn complications (including birth weight) and infections. Methodological limitations of these studies, include small sample size, and lack of generalizability due to the underlying maternal condition. Animal data Effects of filgrastim on prenatal development have been studied in rats and rabbits. No malformations were observed in either species. Filgrastim has been shown to have adverse effects in pregnant rabbits at doses 2 to 10 times higher than the human doses. In pregnant rabbits showing signs of maternal toxicity, reduced embryo-fetal survival (at 20 and 80 mcg/kg/day) and increased abortions (at 80 mcg/kg/day) were observed. In pregnant rats, no maternal or fetal effects were observed at doses up to 575 mcg/kg/day, which is approximately 58 times higher than the human dose of 10 mcg/kg/day. Offspring of rats administered filgrastim during the peri-natal and lactation periods exhibited a delay in external differentiation and growth retardation (≥ 20 mcg/kg/day) and slightly reduced survival rate (100 mcg/kg/day).

8.2 Lactation Risk Summary There is published literature documenting transfer of filgrastim into human milk. There are a few case reports describing the use of filgrastim in breastfeeding mothers with no adverse effects noted in the infants. There are no data on the effects of filgrastim products on milk production. Other filgrastim products are secreted poorly into breast milk, and filgrastim products are not absorbed orally by neonates. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for NIVESTYM and any potential adverse effects on the breastfed child from NIVESTYM or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use NIVESTYM prefilled syringe with BD UltraSafe Plus™ Passive Needle Guard may not accurately measure volumes less than 0.3 mL due to the needle spring mechanism design. Therefore, the direct administration of a volume less than 0.3 mL using NIVESTYM prefilled syringe is not recommended due to the potential for dosing errors. For direct administration of doses less than 0.3 mL (180 mcg) use NIVESTYM single-dose vial. In patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy‚ 15 pediatric patients median age 2.6 (range 1.2 to 9.4) years with neuroblastoma were treated with myelosuppressive chemotherapy (cyclophosphamide‚ cisplatin‚ doxorubicin‚ and etoposide) followed by subcutaneous filgrastim at doses of 5, 10, or 15 mcg/kg/day for 10 days (n = 5/dose) (Study 8). The pharmacokinetics of filgrastim in pediatric patients after chemotherapy were similar to those in adults receiving the same weight-normalized doses, suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim. In this population‚ filgrastim was well-tolerated. There was one report of palpable splenomegaly and one report of hepatosplenomegaly associated with filgrastim therapy; however‚ the only consistently reported adverse event was musculoskeletal pain‚ which is no different from the experience in the adult population. The safety and effectiveness of NIVESTYM have been established in pediatric patients with SCN [see Clinical Studies (14.5) ] . Use of NIVESTYM for this indication is supported by NIVESTYM’s approval as a biosimilar to filgrastim and evidence from a phase 3 study (Study 7) to assess the safety and efficacy of filgrastim in the treatment of SCN where 123 patients with a median age of 12 years (range 7 months to 76 years) were studied. Of the 123 patients, 12 were infants (7 months to 2 years of age), 49 were children (2 to 12 years of age), and 9 were adolescents (12 to 16 years of age). Additional information is available from a SCN postmarketing surveillance study, which includes long-term follow-up of patients in the clinical studies and information from additional patients who entered directly into the postmarketing surveillance study. Of the 731 patients in the surveillance study, 429 were pediatric patients < 18 years of age (range 0.9 to 17) [see Indications and Usage (1.5) , Dosage and Administration (2.5) , and Clinical Studies (14.5) ] . Long-term follow-up data from the postmarketing surveillance study suggest that height and weight are not adversely affected in patients who received up to 5 years of filgrastim treatment. Limited data from patients who were followed in the phase 3 study for 1.5 years did not suggest alterations in sexual maturation or endocrine function. Pediatric patients with congenital types of neutropenia (Kostmann's syndrome, congenital agranulocytosis, or Schwachman-Diamond syndrome) have developed cytogenetic abnormalities and have undergone transformation to MDS and AML while receiving chronic filgrastim treatment. The relationship of these events to filgrastim product administration is unknown [see Warnings and Precautions (5.8) and Adverse Reactions (6) ] .

8.5 Geriatric Use Among 855 subjects enrolled in 3 randomized, placebo-controlled trials of filgrastim-treated patients receiving myelosuppressive chemotherapy, there were 232 subjects age 65 or older, and 22 subjects age 75 or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Clinical studies of filgrastim in other approved indications (i.e., BMT recipients, PBPC mobilization, and SCN) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects.

12.1 Mechanism of Action Colony-stimulating factors are glycoproteins which act on hematopoietic cells by binding to specific cell surface receptors and stimulating proliferation‚ differentiation commitment‚ and some end-cell functional activation. Endogenous G-CSF is a lineage-specific colony-stimulating factor that is produced by monocytes‚ fibroblasts, and endothelial cells. G-CSF regulates the production of neutrophils within the bone marrow and affects neutrophil progenitor proliferation‚ differentiation, and selected end-cell functions (including enhanced phagocytic ability‚ priming of the cellular metabolism associated with respiratory burst‚ antibody-dependent killing, and the increased expression of some cell surface antigens). G-CSF is not species-specific and has been shown to have minimal direct in vivo or in vitro effects on the production or activity of hematopoietic cell types other than the neutrophil lineage.

12.2 Pharmacodynamics In phase 1 studies involving 96 patients with various non-myeloid malignancies‚ filgrastim administration resulted in a dose-dependent increase in circulating neutrophil counts over the dose range of 1 to 70 mcg/kg/day. This increase in neutrophil counts was observed whether filgrastim was administered intravenous (1 to 70 mcg/kg twice daily)‚ subcutaneous (1 to 3 mcg/kg once daily)‚ or by continuous subcutaneous infusion (3 to 11 mcg/kg/day). With discontinuation of filgrastim therapy‚ neutrophil counts returned to baseline in most cases within 4 days. Isolated neutrophils displayed normal phagocytic (measured by zymosan-stimulated chemoluminescence) and chemotactic (measured by migration under agarose using N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine [fMLP] as the chemotaxin) activity in vitro. The absolute monocyte count was reported to increase in a dose-dependent manner in most patients receiving filgrastim; however‚ the percentage of monocytes in the differential count remained within the normal range. Absolute counts of both eosinophils and basophils did not change and were within the normal range following administration of filgrastim. Increases in lymphocyte counts following filgrastim administration have been reported in some normal subjects and patients with cancer. White blood cell (WBC) differentials obtained during clinical trials have demonstrated a shift towards earlier granulocyte progenitor cells (left shift)‚ including the appearance of promyelocytes and myeloblasts‚ usually during neutrophil recovery following the chemotherapy-induced nadir. In addition‚ Dohle bodies‚ increased granulocyte granulation‚ and hypersegmented neutrophils have been observed. Such changes were transient and were not associated with clinical sequelae, nor were they necessarily associated with infection.

12.3 Pharmacokinetics Filgrastim products exhibit nonlinear pharmacokinetics. Clearance is dependent on filgrastim product concentration and neutrophil count: G-CSF receptor-mediated clearance is saturated by high concentration of filgrastim products and is diminished by neutropenia. In addition, filgrastim products are cleared by the kidney. Subcutaneous administration of 3.45 mcg/kg and 11.5 mcg/kg of filgrastim resulted in maximum serum concentrations of 4 and 49 ng/mL‚ respectively‚ within 2 to 8 hours. After intravenous administration, the volume of distribution averaged 150 mL/kg and the elimination half-life was approximately 3.5 hours in both normal subjects and cancer subjects. Clearance rates of filgrastim were approximately 0.5 to 0.7 mL/minute/kg. Single parenteral doses or daily intravenous doses‚ over a 14-day period‚ resulted in comparable half-lives. The half-lives were similar for intravenous administration (231 minutes‚ following doses of 34.5 mcg/kg) and for subcutaneous administration (210 minutes‚ following filgrastim dosages of 3.45 mcg/kg). Continuous 24-hour intravenous infusions of 20 mcg/kg over an 11 to 20-day period produced steady-state serum concentrations of filgrastim with no evidence of drug accumulation over the time period investigated. The absolute bioavailability of filgrastim after subcutaneous administration is 60% to 70%. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of filgrastim in pediatric patients after chemotherapy are similar to those in adult patients receiving the same weight-normalized doses, suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim products [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Renal Impairment In a study with healthy volunteers, subjects with moderate renal impairment, and subjects with end-stage renal disease (n = 4 per group), higher serum concentrations were observed in subjects with end-stage renal disease. However, dose adjustment in patients with renal impairment is not necessary. Hepatic Impairment Pharmacokinetics and pharmacodynamics of filgrastim are similar between subjects with hepatic impairment and healthy subjects (n = 12/group). The study included 10 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and 2 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). Therefore, NIVESTYM dose adjustment for patients with hepatic impairment is not necessary.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of filgrastim or of other filgrastim products. While available data suggest that a small proportion of patients developed binding antibodies to filgrastim products, the nature and specificity of these antibodies has not been adequately studied. In clinical studies using filgrastim, the incidence of antibodies binding to filgrastim was 3% (11/333). In these 11 patients, no evidence of a neutralizing response was observed using a cell-based bioassay. Because of the low occurrence of anti-drug antibodies, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and/or effectiveness of filgrastim products is unknown. Cytopenias resulting from an antibody response to exogenous growth factors have been reported on rare occasions in patients treated with other recombinant growth factors.