Filgrastim-Sndz

• بیماران مبتلا به سرطان که شیمی درمانی سرکوب کننده میلوپوپرسیو یا شیمی درمانی القایی و/یا تثبیت کننده AML دریافت می کنند o دوز شروع توصیه شده 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تزریق زیر جلدی، انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت (15 تا 30 دقیقه) یا انفوزیون داخل وریدی مداوم است. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.1)
• بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 24 ساعت تجویز می شود. برای تنظیم دوز توصیه شده و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2)
• بیمارانی که تحت جمع‌آوری و درمان سلول‌های پیش ساز خون محیطی اتولوگ قرار می‌گیرند o تزریق زیر جلدی 10 mcg/kg/day (2.3) o حداقل 4 روز قبل از اولین عمل لوکافرزیس تجویز شود و تا آخرین لوکافرزیس ادامه یابد (2.3).
• بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی o دوز اولیه توصیه شده 6 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق زیر جلدی دو بار در روز است (2.4)
• بیماران مبتلا به نوتروپنی حلقوی یا ایدیوپاتیک o دوز اولیه توصیه شده 5 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق زیر جلدی روزانه است (2.4)
• بیمارانی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوسیاه پرتو یا تزریق زیر جلدی 10 mcg/kg/day قرار گرفتند (2.5)
• تجویز مستقیم کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) با استفاده از سرنگ از پیش پر شده ZARXIO به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود (2.6).

2.1 دوز در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی یا شیمی‌درمانی القایی و/یا تثبیت‌کننده AML دریافت می‌کنند، دوز اولیه توصیه‌شده ZARXIO 5 میکروگرم/کیلوگرم در روز است که به‌صورت یک‌تزریق روزانه به‌صورت تزریق زیر جلدی، به صورت وریدی کوتاه مدت (15 تا 3 دقیقه) تزریق می‌شود. تزریق قبل از شروع درمان با ZARXIO، شمارش کامل خون (CBC) و شمارش پلاکت ها را انجام دهید و دو بار در هفته در طول درمان نظارت کنید. افزایش دوز را با افزایش 5 میکروگرم بر کیلوگرم برای هر چرخه شیمی درمانی، با توجه به مدت و شدت نادر تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در نظر بگیرید. اگر ANC بیش از 10,000/mm 3 افزایش یافت، توقف ZARXIO را توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. ZARXIO را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز کنید. ZARXIO را در مدت 24 ساعت قبل از شیمی درمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. افزایش گذرا در تعداد نوتروفیل ها معمولاً 1 تا 2 روز پس از شروع درمان با ZARXIO مشاهده می شود. بنابراین، برای اطمینان از پاسخ درمانی پایدار، ZARXIO را روزانه تا 2 هفته یا تا زمانی که ANC به 10000/mm 3 به دنبال نادر نوتروفیل ناشی از شیمی درمانی برسد، تجویز کنید. مدت زمان درمان با ZARXIO که برای کاهش نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی لازم است، ممکن است به پتانسیل سرکوب کننده میلوروسکوپی رژیم شیمی درمانی مورد استفاده بستگی داشته باشد.

2.2 دوز در بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان دوز توصیه شده ZARXIO پس از پیوند مغز استخوان (BMT) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز است که به صورت انفوزیون داخل وریدی حداکثر 24 ساعت تجویز می شود. اولین دوز ZARXIO را حداقل 24 ساعت پس از شیمی درمانی سیتوتوکسیک و حداقل 24 ساعت پس از انفوزیون مغز استخوان تجویز کنید. بعد از پیوند مغز، CBC و تعداد پلاکت ها را مرتباً کنترل کنید. در طول دوره بهبودی نوتروفیل، دوز روزانه ZARXIO را در برابر پاسخ نوتروفیل تیتر کنید (جدول 1 را ببینید). جدول 1. تنظیم دوز توصیه شده در طول بازیابی نوتروفیل در بیماران مبتلا به سرطان به دنبال BMT تعداد مطلق نوتروفیل ZARXIO تنظیم دوز زمانی که ANC بیشتر از 1000/mm 3 برای 3 روز متوالی باشد، به 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز کاهش دهید اگر ANC1 در هر زمان به کمتر از 0 کاهش یابد. تجویز mcg/kg/day، ZARXIO را به mcg/kg/day 10 افزایش دهید و سپس مراحل بالا را دنبال کنید. سپس، اگر ANC بیش از 1000/mm 3 برای 3 روز متوالی بیشتر باقی ماند، ZARXIO را قطع کنید، سپس، اگر ANC به کمتر از 1000/mm کاهش یافت، 3 دوز 2.3 در بیماران تحت درمان اتولوگ خون محیطی خون محیطی توصیه می‌شود. برای بسیج سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ (PBPC) 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز توسط تزریق زیر جلدی ZARXIO را حداقل 4 روز قبل از اولین عمل لوکافرزیس تجویز کنید و تا آخرین لوکافرزیس ادامه دهید. اگرچه مدت زمان بهینه تجویز ZARXIO و برنامه لوکافرزیس مشخص نشده است، تجویز فیلگراستیم به مدت 6 تا 7 روز همراه با لوکافرز در روزهای 5، 6 و 7 ایمن و مؤثر است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. شمارش نوتروفیل‌ها را پس از 4 روز از ZARXIO بررسی کنید و اگر تعداد گلبول‌های سفید خون (WBC) به بیش از 100000/mm 3 رسید، ZARXIO را متوقف کنید.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید قبل از شروع ZARXIO در بیماران مشکوک به نوتروپنی مزمن، تشخیص نوتروپنی مزمن شدید (SCN) را با ارزیابی CBC های سریال با شمارش افتراقی و پلاکت و ارزیابی مورفولوژی و کاریوتایپ مغز استخوان تایید کنید. استفاده از ZARXIO قبل از تأیید تشخیص صحیح SCN ممکن است تلاش‌های تشخیصی را مختل کند و در نتیجه ارزیابی و درمان یک بیماری زمینه‌ای غیر از SCN را که باعث نوتروپنی می‌شود، مختل کرده یا به تاخیر بیاندازد. دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی 6 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی دو بار در روز و دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نوتروپنی ایدیوپاتیک یا چرخه ای 5 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی روزانه است. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید تجویز روزانه مزمن برای حفظ منافع بالینی مورد نیاز است. دوز را بر اساس دوره بالینی بیمار و همچنین ANC فردی تعیین کنید. در مطالعه نظارتی پس از بازاریابی SCN، دوزهای متوسط ​​روزانه گزارش شده فیلگراستیم عبارت بودند از: 6 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی مادرزادی)، 2.1 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی حلقوی) و 1.2 میکروگرم بر کیلوگرم (نوتروپنی ایدیوپاتیک). در موارد نادر، بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی به دوزهای فیلگراستیم بیش از 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نیاز دارند. CBC ها را برای تنظیم دوز در طول 4 هفته اولیه درمان با ZARXIO و در طی 2 هفته پس از هر گونه تنظیم دوز کنترل کنید، CBC ها را با شمارش افتراقی و پلاکت کنترل کنید. هنگامی که بیمار از نظر بالینی پایدار است، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در سال اول درمان به صورت ماهانه کنترل کنید. پس از آن، اگر بیمار از نظر بالینی پایدار باشد، نظارت معمول کمتر توصیه می شود.

2.5 دوز در بیمارانی که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوبگر میلووسکوپی پرتو قرار دارند (سندرم خونساز سندرم تابش حاد) دوز توصیه شده ZARXIO 10 میکروگرم بر کیلوگرم به عنوان یک تزریق زیر جلدی روزانه برای بیمارانی است که در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسکوپی اشعه قرار دارند. ZARXIO را در اسرع وقت پس از قرار گرفتن مشکوک یا تایید شده در معرض تشعشعات بیش از 2 خاکستری (Gy) تجویز کنید. دوز پرتو جذب شده بیمار (یعنی سطح قرار گرفتن در معرض تابش) را بر اساس اطلاعات مقامات بهداشت عمومی، بیودوزیمتری در صورت وجود، یا یافته های بالینی مانند زمان شروع استفراغ یا سینتیک کاهش لنفوسیت تخمین بزنید. یک CBC پایه و سپس CBCهای سریالی را تقریباً هر سوم روز دریافت کنید تا زمانی که ANC برای 3 CBC متوالی بیشتر از 1000/mm 3 باقی بماند. اگر CBC به راحتی در دسترس نیست، تجویز ZARXIO را به تاخیر نیندازید. تجویز ZARXIO را تا زمانی ادامه دهید که ANC برای 3 CBC متوالی از 1000/mm 3 بیشتر شود یا پس از یک نادر ناشی از تشعشع از 10000/mm3 بیشتر شود.

2.6 دستورالعمل های تجویز مهم ZARXIO (برای استفاده زیر جلدی یا داخل وریدی) در ویال های تک دوز و در سرنگ های از پیش پر شده یک دوز عرضه می شود [اشکال دوز و نقاط قوت (3) را ببینید]. دستورالعمل های تجویز تزریق زیر جلدی ZARXIO را به صورت زیر جلدی در ناحیه بیرونی بازوها، شکم، ران ها یا نواحی بیرونی بالایی باسن تزریق کنید. اگر بیماران یا مراقبان قرار است ZARXIO را تجویز کنند، روش تزریق مناسب را به آنها آموزش دهید و از آنها بخواهید که مراحل تزریق زیر جلدی را در دستورالعمل استفاده برای سرنگ از پیش پر شده با محافظ سوزن BD UltraSafe Passive یا برای ویال دنبال کنند. اگر بیمار یا مراقب یک دوز ZARXIO را فراموش کرد، به آنها دستور دهید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. بیمارانی که خود تجویز می کنند و مراقبانی که به بیمار تجویز می کنند ممکن است از آموزش توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی بهره مند شوند. هدف آموزش باید به بیماران و مراقبین نشان دهد که چگونه دوز ZARXIO را اندازه گیری کنند، و تمرکز باید بر حصول اطمینان از اینکه بیمار یا مراقب می تواند تمام مراحل دستورالعمل استفاده برای ویال یا سرنگ از پیش پر شده با محافظ سوزن BD UltraSafe Passive را با موفقیت انجام دهد. اگر بیمار یا مراقب نتواند نشان دهد که می‌تواند دوز را اندازه‌گیری کند و محصول را با موفقیت تجویز کند، باید در نظر داشته باشید که آیا بیمار کاندید مناسبی برای استفاده خودسرانه از سرنگ از پیش پر شده ZARXIO است یا اینکه آیا بیمار از ارائه ویال ZARXIO سود می‌برد. اگر بیمار یا مراقبی در اندازه‌گیری دوز مورد نیاز مشکل داشته باشد، به‌ویژه اگر غیر از کل محتوای سرنگ از پیش پر شده ZARXIO باشد، ممکن است استفاده از ویال ZARXIO در نظر گرفته شود [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. دستورالعمل سرنگ از پیش پر شده سرنگ از پیش پر شده ZARXIO با محافظ سوزن BD UltraSafe Passive ® برای اجازه تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) طراحی نشده است. مکانیسم فنر دستگاه محافظ سوزن که به سرنگ از پیش پر شده چسبانده شده است، با نمایان شدن علائم درجه بندی روی بشکه سرنگ مربوط به 0.1 میلی لیتر و 0.2 میلی لیتر تداخل می کند. مشاهده این نشانه ها برای اندازه گیری دقیق دوزهای ZARXIO کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) برای تجویز مستقیم به بیماران ضروری است. بنابراین، تجویز مستقیم به بیمارانی که به دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) نیاز دارند، به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. اگر کمتر از 0.3 میلی لیتر نیاز باشد، باید از ویال تک دوز ZARXIO استفاده شود. سرنگ از پیش پر شده با محافظ ایمنی از لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است. قبل از استفاده، سرنگ از پیش پر شده را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید ZARXIO به دمای اتاق [بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] برای حداقل 30 دقیقه برسد. اگر بلافاصله استفاده نشود، سرنگ از پیش پر شده ممکن است تا 8 روز در دمای اتاق نگهداری شود. هر سرنگ از پیش پر شده ای را که بیش از 8 روز در دمای اتاق باقی مانده است دور بریزید. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شوند (محلول شفاف و بی رنگ تا کمی مایل به زرد است). در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ از ZARXIO استفاده نکنید. بخش استفاده نشده ZARXIO را در سرنگ های از پیش پر شده دور بریزید. داروی استفاده نشده را برای تجویز بعدی ذخیره نکنید. دستورالعمل ویال تک دوز قبل از استفاده، ویال را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید ZARXIO حداقل 30 دقیقه به دمای اتاق برسد. در صورت عدم استفاده فوری، ویال را می توان تا 8 روز در دمای اتاق نگهداری کرد. هر ویال را که بیش از 8 روز در دمای اتاق باقی مانده است دور بریزید. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شوند (محلول شفاف و بی رنگ تا کمی مایل به زرد است). در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ از ZARXIO استفاده نکنید. درپوش ویال با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است. قسمت استفاده نشده ZARXIO را در ویال تک دوز دور بیندازید و دوباره وارد ویال نشوید. داروی استفاده نشده را برای تجویز بعدی ذخیره نکنید. دستورالعمل‌های تجویز برای رقیق‌سازی در صورت نیاز برای تجویز داخل وریدی، ZARXIO را می‌توان در تزریق دکستروز 5%، USP تا غلظت‌های بین 5 میکروگرم در میلی‌لیتر و 15 میکروگرم بر میلی‌لیتر رقیق کرد. ZARXIO رقیق شده به غلظت‌های 5 میکروگرم بر میلی‌لیتر تا 15 میکروگرم در میلی‌لیتر باید با افزودن آلبومین (انسانی) به غلظت نهایی 2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر از جذب به مواد پلاستیکی محافظت شود. هنگامی که در تزریق دکستروز 5٪، USP یا 5٪ دکستروز به علاوه آلبوم (انسانی) رقیق شود، ZARXIO با شیشه، پلی وینیل کلراید، پلی اولفین و پلی پروپیلن سازگار است. به هیچ وجه با تزریق کلرید سدیم رقیق نکنید زیرا ممکن است محصول رسوب کند. محلول ZARXIO رقیق شده از سرنگ از پیش پر شده ZARXIO را می توان در دمای اتاق [بین 20 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه سانتیگراد تا 77 درجه سانتیگراد)] تا 24 ساعت نگهداری کرد. این دوره زمانی 24 ساعته شامل زمان نگهداری محلول تزریق در دمای اتاق و مدت زمان انفوزیون است. محلول ZARXIO رقیق شده از ویال ZARXIO را می توان در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)) تا 24 ساعت یا در دمای اتاق [بین 20 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه سانتیگراد تا 77 درجه سانتیگراد)] تا حداکثر 4 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. تزریق

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پارگی کشنده طحال: بیمارانی را که درد فوقانی شکم یا شانه چپ را گزارش کرده اند از نظر بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال ارزیابی کنید. (5.1)
• سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS): بیمارانی را که دچار تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS می‌شوند، ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به ARDS، ZARXIO را قطع کنید. (5.2)
• واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی: در بیمارانی که واکنش‌های آلرژیک جدی دارند، مصرف ZARXIO را برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• بحران سلول داسی شکل کشنده: در صورت بروز بحران سلول داسی شکل ZARXIO را قطع کنید. (5.4)
• گلومرولونفریت: در صورت محتمل بودن علت، کاهش دوز یا قطع ZARXIO را ارزیابی و در نظر بگیرید. (5.5)
• سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML): بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه را با استفاده از ZARXIO همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی برای علائم و نشانه های MDS/AML تحت نظر بگیرید. (5.8)
• ترومبوسیتوپنی: شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. (5.9)
• آئورتیت: آئورتیت در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، ZARXIO را قطع کنید. (5.15)

5.1 پارگی طحال پارگی طحال، از جمله موارد کشنده، به دنبال تجویز فرآورده های فیلگراستیم گزارش شده است. بیمارانی را که درد بالای شکم یا شانه چپ را برای بزرگ شدن طحال یا پارگی طحال گزارش می کنند، ارزیابی کنید.

5.2 سندرم دیسترس تنفسی حاد سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. بیمارانی را که تب و ارتشاح ریوی یا دیسترس تنفسی برای ARDS دارند، ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به ARDS، ZARXIO را قطع کنید.

5.3 واکنش های آلرژیک جدی واکنش های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند، گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در مواجهه اولیه رخ داده است. درمان علامتی برای واکنش های آلرژیک ارائه دهید. واکنش‌های آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی، در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می‌کنند، می‌توانند در عرض چند روز پس از قطع درمان اولیه ضد آلرژیک عود کنند. در بیماران مبتلا به واکنش های آلرژیک جدی، داروی ZARXIO را برای همیشه قطع کنید. ZARXIO در بیمارانی که سابقه واکنش های آلرژیک جدی به عوامل محرک کلنی گرانولوسیت انسانی مانند محصولات فیلگراستیم یا محصولات پگ فیلگراستیم دارند، منع مصرف دارد.

5.4 اختلالات سلول داسی در بیماران مبتلا به اختلالات سلول داسی شکل که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند، بحران های شدید و گاهی کشنده سلول داسی شکل می تواند رخ دهد. در صورت بروز بحران سلول داسی شکل، ZARXIO را قطع کنید.

5.5 گلومرولونفریت گلومرولونفریت در بیماران دریافت کننده محصولات فیلگراستیم رخ داده است. تشخیص ها بر اساس آزوتمی، هماچوری (میکروسکوپی و ماکروسکوپی)، پروتئینوری و بیوپسی کلیه بود. به طور کلی، وقایع گلومرولونفریت پس از کاهش دوز یا قطع محصولات فیلگراستیم برطرف می شود. اگر به گلومرولونفریت مشکوک هستید، علت را ارزیابی کنید. اگر علیت محتمل است، کاهش دوز یا قطع ZARXIO را در نظر بگیرید.

5.6 خونریزی آلوئولی و هموپتیزی خونریزی آلوئولی که به صورت ارتشاح ریوی و هموپتیزی که نیاز به بستری شدن دارد در اهداکنندگان سالم تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است که تحت جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی (PBPC) قرار می گیرند. هموپتیزی با قطع مصرف محصولات فیلگراستیم برطرف شد. استفاده از ZARXIO برای بسیج PBPC در اهداکنندگان سالم نشانه تایید شده ای نیست.

5.7 سندرم نشت مویرگی سندرم نشت مویرگی (CLS) پس از تجویز G-CSF از جمله محصولات فیلگراستیم گزارش شده است و با افت فشار خون، هیپوآلبومینمی، ادم و غلظت خون مشخص می شود. اپیزودها از نظر فراوانی، شدت متفاوت هستند و در صورت تاخیر در درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشند. بیمارانی که علائم سندرم نشت مویرگی را ایجاد می کنند باید به دقت تحت نظر باشند و درمان علامتی استاندارد را دریافت کنند که ممکن است شامل نیاز به مراقبت های ویژه باشد.

5.8 سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی حاد میلوئیدی (AML) بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید، تشخیص SCN را قبل از شروع درمان با ZARXIO تایید می کنند. گزارش شده است که MDS و AML در تاریخ طبیعی نوتروپنی مادرزادی بدون درمان با سیتوکین رخ می دهند. ناهنجاری های سیتوژنتیک، تبدیل به MDS و AML نیز در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم برای SCN مشاهده شده است. بر اساس داده های موجود از جمله یک مطالعه نظارتی پس از بازاریابی، به نظر می رسد خطر ابتلا به MDS و AML محدود به زیر مجموعه بیماران مبتلا به نوتروپنی مادرزادی باشد. سیتوژنتیک غیرطبیعی و MDS با ایجاد لوسمی میلوئیدی مرتبط است. اثر محصولات فیلگراستیم بر ایجاد سیتوژنتیک غیرطبیعی و اثر ادامه تجویز محصولات فیلگراستیم در بیماران مبتلا به سیتوژنتیک غیرطبیعی یا MDS ناشناخته است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید. اگر بیمار مبتلا به SCN دچار سیتوژنتیک غیرطبیعی یا میلودیسپلازی شود، خطرات و مزایای ادامه ZARXIO باید به دقت در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه MDS و AML با استفاده از محصولات فیلگراستیم همراه با شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی در بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه همراه بوده اند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های MDS/AML در این تنظیمات تحت نظر بگیرید.

5.9 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. شمارش پلاکت ها را کنترل کنید.

5.10 بیماران مبتلا به لکوسیتوز سرطانی که شیمی درمانی میلوسرکوب کننده دریافت می کنند تعداد گلبول های سفید 100000/mm 3 یا بیشتر در تقریباً 2٪ از بیماران دریافت کننده فیلگراستیم در دوزهای بالای 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در بیماران مبتلا به سرطان که ZARXIO را به عنوان مکمل شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی دریافت می کنند، برای جلوگیری از خطرات احتمالی لکوسیتوز بیش از حد، توصیه می شود در صورتی که ANC از 10000/mm 3 فراتر رفت، پس از وقوع نادر ANC ناشی از شیمی درمانی، درمان با ZARXIO قطع شود. حداقل دو بار در هفته در طول درمان، CBC را کنترل کنید. دوزهای ZARXIO که ANC را بیش از 10000/mm 3 افزایش می‌دهند، ممکن است به هیچ مزیت بالینی اضافی منجر نشوند. در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی دریافت می‌کنند، قطع درمان با فیلگراستیم معمولاً منجر به کاهش 50 درصدی نوتروفیل‌های در گردش در عرض 1 تا 2 روز و بازگشت به سطوح قبل از درمان در 1 تا 7 روز می‌شود. جمع‌آوری و درمان سلول‌های پیش‌ساز خون محیطی در طول دوره تجویز ZARXIO برای بسیج PBPC در بیماران مبتلا به سرطان، در صورتی که تعداد لکوسیت‌ها به بیش از 100000/mm3 افزایش یابد، ZARXIO را متوقف کنید.

5.11 واسکولیت پوستی واسکولیت جلدی در بیماران تحت درمان با محصولات فیلگراستیم گزارش شده است. در اغلب موارد، شدت واسکولیت پوستی متوسط ​​یا شدید بود. بیشتر گزارش‌ها شامل بیماران مبتلا به SCN بود که درمان طولانی‌مدت با فیلگراستیم دریافت می‌کردند. درمان ZARXIO را در بیماران مبتلا به واسکولیت جلدی برگزار کنید. هنگامی که علائم برطرف شد و ANC کاهش یافت، ZARXIO ممکن است با دوز کاهش یافته شروع شود.

5.12 اثر بالقوه بر سلول های بدخیم ZARXIO یک عامل رشد است که در درجه اول نوتروفیل ها را تحریک می کند. گیرنده فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) که از طریق آن ZARXIO عمل می کند، روی رده های سلولی تومور نیز یافت شده است. این احتمال که ZARXIO به عنوان یک فاکتور رشد برای هر نوع توموری عمل می کند را نمی توان رد کرد. ایمنی محصولات فیلگراستیم در لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و میلودیسپلازی ثابت نشده است. هنگامی که ZARXIO برای بسیج PBPC استفاده می شود، سلول های تومور ممکن است از مغز آزاد شده و متعاقباً در محصول لوکافرزیس جمع آوری شوند. اثر تزریق مجدد سلول های تومور به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است و داده های محدود موجود قطعی نیستند.

5.13 استفاده همزمان با شیمی درمانی و پرتودرمانی توصیه نمی شود ایمنی و اثربخشی ZARXIO که همزمان با شیمی درمانی سیتوتوکسیک تجویز می شود ثابت نشده است. به دلیل حساسیت بالقوه تقسیم سریع سلول های میلوئیدی به شیمی درمانی سیتوتوکسیک، از ZARXIO در دوره 24 ساعت قبل تا 24 ساعت پس از تجویز شیمی درمانی سیتوتوکسیک استفاده نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ZARXIO در بیمارانی که پرتودرمانی همزمان دریافت می‌کنند، ارزیابی نشده است. از مصرف همزمان ZARXIO با شیمی درمانی و پرتودرمانی خودداری کنید.

5.14 تصویربرداری هسته ای افزایش فعالیت خون ساز مغز استخوان در پاسخ به درمان با فاکتور رشد با تغییرات مثبت گذرا تصویربرداری استخوان همراه است. این باید هنگام تفسیر نتایج تصویربرداری استخوان در نظر گرفته شود.

5.15 آئورتیت آئورتیت در بیمارانی که محصولات فیلگراستیم دریافت می کنند گزارش شده است. ممکن است در اوایل هفته اول پس از شروع درمان رخ دهد. تظاهرات ممکن است شامل علائم و نشانه های عمومی مانند تب، درد شکم، بی حالی، کمردرد و افزایش نشانگرهای التهابی (مانند پروتئین واکنشی c و تعداد گلبول های سفید) باشد. آئورتیت را در بیمارانی که بدون علت شناخته شده دچار این علائم و نشانه ها می شوند، در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به آئورتیت، ZARXIO را قطع کنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• پارگی طحال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم دیسترس تنفسی حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• واکنش های آلرژیک جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات سلول داسی شکل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• گلومرولونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خونریزی آلوئولار و هموپتیزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]
• سندرم نشت مویرگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سندرم میلودیسپلاستیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• لوسمی میلوئید حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• لکوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واسکولیت جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• آئورتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی در بیماران:
• در بدخیمی‌های غیرمیلوئیدی که داروهای ضد سرطانی سرکوب‌کننده میلوسیون را دریافت می‌کنند (5% تفاوت در بروز در مقایسه با دارونما) عبارتند از تب، درد، بثورات پوستی، سرفه و تنگی نفس. (6.1)
• با AML (≥ 2% اختلاف در بروز) درد، اپیستاکسی و بثورات پوستی است. (6.1)
• در بدخیمی‌های غیرمیلوئیدی که تحت شیمی‌درمانی میلوآبلاتیو قرار می‌گیرند و به دنبال آن BMT (5% اختلاف در بروز) راش است. (6.1)
• تحت تحرک و جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی (بیش از 5 درصد بروز) درد استخوان، تب و سردرد است. (6.1)
• با نوتروپنی مزمن شدید (SCN) (≥ 5% اختلاف در بروز) درد، کم خونی، اپیستاکسی، اسهال، هیپوستزی و آلوپسی است. (6.1) *زیست مشابه به این معنی است که محصول بیولوژیکی بر اساس داده هایی که نشان می دهد بسیار شبیه به یک محصول بیولوژیکی مورد تایید FDA است، که به عنوان محصول مرجع شناخته می شود، تایید شده است و هیچ تفاوت بالینی معنی داری بین محصول بیوسیملار و محصول مرجع وجود ندارد. شباهت زیستی ZARXIO برای شرایط استفاده (مانند نشانه(ها)، رژیم(های) دوز)، قدرت(ها)، فرم(های) دوز، و راه(های) تجویز شرح داده شده در اطلاعات کامل تجویز نشان داده شده است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. با شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوروسکوپ دریافت می‌کنند داده‌های واکنش جانبی زیر در جدول 2 از سه مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به:

• سرطان ریه سلول کوچک دریافت کننده شیمی درمانی با دوز استاندارد با سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (مطالعه 1)
• سرطان ریه سلول کوچک دریافت کننده ایفوسفامید، دوکسوروبیسین و اتوپوزید (مطالعه 2)، و
• لنفوم غیر هوچکین (NHL) دریافت کننده دوکسوروبیسین، سیکلوفسفامید، ویندزین، بلئومایسین، متیل پردنیزولون و متوترکسات ("ACVBP") یا میتوکسانترون، ایفوسفامید، میتوگوازون، تنیپوزید، متوتوتریک اسید، متوترکسات، متوترکسات، متوترکسات و متوترکسات ("VIM3") (مطالعه 3). در مجموع 451 بیمار برای دریافت فیلگراستیم زیر جلدی 230 میکروگرم در متر مربع (مطالعه 1)، 240 میکروگرم بر متر مربع (مطالعه 2) یا 4 یا 5 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (مطالعه 3) (294=n) یا دارونما (157=n) قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران در این مطالعات 61 سال (محدوده 29 تا 78) سال و 64 درصد مرد بودند. 95% قومیت قفقازی، 4% آفریقایی آمریکایی و 1% آسیایی بودند. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلووسکوپی دریافت می‌کنند (با ≥ 5% بروز بیشتر در فیلگراستیم در مقایسه با دارونما) اصطلاح ترجیحی کلاس ارگانی سیستم Filgrastim (N=294) دارونما (N=157) اختلالات خونی و لنفاوی 8% استروئال 29% اختلالات حالت تهوع 43% 32% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 48% 29% درد قفسه سینه 13% 6% درد 12% 6% خستگی 20% 10% اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 15% 8% آرترالژی 9% 2% درد استخوان 11% 6% درد در اندام درصد اختلاف (فیلگراستیم – دارونما) 4% بود. 7% 3% اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 14% 3% اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 14% 8% تنگی نفس 13% 8% اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات پوستی 14% 5% بررسی ها لاکتات دهیدروژناز خون افزایش یافت 6% حوادث آلهکالاین 1% افزایش یافت. ≥ 5% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما و مرتبط با عواقب بدخیمی زمینه ای یا شیمی درمانی سیتوتوکسیک ارائه شده شامل کم خونی، یبوست، اسهال، درد دهان، استفراغ، آستنی، ضعف، ادم محیطی، کاهش هموگلوبین، کاهش اشتها، درد اوروفارنکس و آلوپسی بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد داده‌های واکنش نامطلوب زیر از یک مطالعه تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به AML (مطالعه 4) است که رژیم شیمی درمانی القایی با دانوروبیسین وریدی روزهای 1، 2 و 3 دریافت کردند. سیتوزین آرابینوزید روزهای 1 تا 7؛ و اتوپوزید روزهای 1 تا 5 و حداکثر 3 دوره درمانی اضافی (القاء 2، و تثبیت 1، 2) دانوروبیسین داخل وریدی، سیتوزین آرابینوساید و اتوپوزید. جامعه ایمنی شامل 518 بیمار بود که به طور تصادفی برای دریافت 5 میکروگرم/کیلوگرم فیلگراستیم (257 نفر) یا دارونما (261 نفر) انتخاب شدند. میانگین سنی 54 سال (16 تا 89) سال و 54 درصد مرد بودند. عوارض جانبی با ≥ 2% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما شامل اپیستاکسی، کمردرد، درد در اندام، اریتم و راش ماکولوپاپولار بود. عوارض جانبی با بروز ≥ 2% بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با دارونما و همراه با عواقب بدخیمی زمینه ای یا شیمی درمانی سیتوتوکسیک شامل اسهال، یبوست و واکنش انتقال خون بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان تحت پیوند مغز استخوان داده‌های واکنش نامطلوب زیر از یک مطالعه تصادفی‌سازی‌شده و بدون درمان کنترل‌شده در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد یا لنفوم لنفوبلاستیک دریافت‌کننده شیمی‌درمانی با دوز بالا (سیکلوفسفامید یا سیتارآرابیندی) و توتال یک است. تصادفی، خیر مطالعه کنترل شده با درمان در بیماران مبتلا به بیماری هوچکین (HD) و NHL تحت شیمی درمانی با دوز بالا و پیوند مغز استخوان اتولوگ (مطالعه 6). بیمارانی که فقط پیوند مغز استخوان اتولوگ دریافت می کردند در تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. در مجموع 100 بیمار 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به عنوان انفوزیون 4 ساعته (مطالعه 5) یا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز یا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به عنوان انفوزیون 24 ساعته (مطالعه 6) فیلگراستیم (تعداد = 72)، بدون کنترل درمانی یا دارونما دریافت کردند. میانگین سنی 30 (محدوده 15 تا 57) سال بود که 57 درصد مرد بودند. عوارض جانبی با بروز ≥ 5 درصد بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند شامل راش و حساسیت مفرط بود. عوارض جانبی در بیمارانی که شیمی درمانی شدید و به دنبال آن BMT اتولوگ با بروز ≥ 5 درصد بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند، شامل ترومبوسیتوپنی، کم خونی، فشار خون بالا، سپسیس، برونشیت و بی خوابی بود. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان تحت جمع‌آوری سلول‌های پیش‌ساز خون محیطی اتولوگ داده‌های واکنش نامطلوب در جدول 3 از مجموعه‌ای از 7 کارآزمایی در بیماران مبتلا به سرطان است که تحت بسیج سلول‌های پیش‌ساز خون محیطی اتولوگ برای جمع‌آوری توسط لوکافرز قرار می‌گیرند. بیماران (166=n) در همه این کارآزمایی‌ها تحت یک رژیم بسیج/جمع‌آوری مشابه قرار گرفتند: فیلگراستیم به مدت 6 تا 8 روز تجویز شد، در اغلب موارد، روش آفرزیس در روزهای 5، 6 و 7 انجام شد. دوز فیلگراستیم بین 5 تا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بود و به صورت زیر جلدی با تزریق یا انفوزیون مداوم تجویز می شد. میانگین سنی 39 (محدوده 15 تا 67) سال و 48 درصد مرد بودند. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به سرطان که تحت PBPC اتولوگ در فاز موبیلیزاسیون قرار می‌گیرند (≥ 5% بروز در بیماران Filgrastim) مرحله ترجیحی موبیلیزاسیون کلاس ارگان سیستم (N = 166) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند درد استخوان 30% اختلالات عمومی و شرایط عمومی محل تزریق 30% افزایش 11% سیستم عصبی اختلالات سردرد 10% عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید داده های واکنش جانبی زیر در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده در بیماران مبتلا به SCN دریافت کننده فیلگراستیم شناسایی شد (مطالعه 7). 123 بیمار به صورت تصادفی در یک دوره 4 ماهه تحت نظر قرار گرفتند و پس از آن درمان زیر جلدی فیلگراستیم یا درمان فوری زیر جلدی فیلگراستیم انجام شد. میانگین سنی 12 سال (7 ماه تا 76 سال) و 46 درصد مرد بودند. دوز فیلگراستیم بر اساس دسته نوتروپنی تعیین شد. دوز اولیه فیلگراستیم:
• نوتروپنی ایدیوپاتیک: mcg/kg/day 6/3
• نوتروپنی چرخه ای: 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز
• نوتروپنی مادرزادی: 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تقسیم 2 بار در روز. در صورت عدم پاسخ، دوز به صورت تدریجی به 12 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تقسیم می شود که 2 بار در روز تقسیم می شود. عوارض جانبی با ≥ 5% بروز بیشتر در بیماران فیلگراستیم در مقایسه با بیمارانی که فیلگراستیم دریافت نکردند، شامل آرترالژی، درد استخوان، کمر درد، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی- عضلانی، درد در اندام‌ها، اسپلنومگالی، کم خونی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و عفونت دستگاه ادراری در قسمت بالای دستگاه تنفسی و عفونت رست اسپیر بود. بازو، کل وقایع مرتبط با عفونت در بیماران تحت درمان با فیلگراستیم، اپیستاکسی، درد قفسه سینه، اسهال، هیپوستزی و آلوپسی کمتر بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات فیلگراستیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• پارگی طحال و اسپلنومگالی (بزرگ شدن طحال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم دیسترس تنفسی حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات سلول داسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• گلومرولونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• خونریزی آلوئولی و هموپتیزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سندرم نشت مویرگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]
• لکوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• واسکولیت جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• سندرم سویت (درماتوز نوتروفیل تب دار حاد)
• کاهش تراکم استخوان و پوکی استخوان در کودکان تحت درمان مزمن با محصولات فیلگراستیم
• سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئید حاد (AML) در بیماران مبتلا به سرطان سینه و ریه که شیمی درمانی و/یا رادیوتراپی دریافت می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].
• آئورتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• خون سازی خارج مغزی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از مطالعات منتشر شده، از جمله چندین مطالعه مشاهده‌ای در مورد پیامدهای بارداری در زنانی که در معرض فرآورده‌های فیلگراستیم قرار گرفته‌اند و کسانی که در معرض آن قرار نگرفته‌اند، ارتباطی با استفاده از محصول فیلگراستیم در دوران بارداری و نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین نشان نداده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش‌های موجود در ادبیات علمی، عبور از طریق جفت فیلگراستیم را در زنان باردار، زمانی که ≤ 30 ساعت قبل از زایمان زودرس (≤ هفته 30 بارداری) تجویز می‌شود، توصیف کرده‌اند. در مطالعات تولید مثل حیوانات، اثرات فیلگراستیم بر رشد دوران بارداری در موش‌ها و خرگوش‌ها مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ ناهنجاری در هر دو گونه مشاهده نشد. هیچ اثر مادری یا جنینی در موش های باردار در دوزهای تا 58 برابر دوز انسان مشاهده نشد. نشان داده شده است که فیلگراستیم در دوزهای 2 تا 10 برابر بیشتر از دوزهای انسان در خرگوش های باردار اثرات نامطلوبی دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های انسانی چندین مطالعه مشاهده‌ای بر اساس ثبت بین‌المللی نوتروپنی مزمن شدید (SCNIR) پیامدهای بارداری را در زنان مبتلا به نوتروپنی مزمن شدید (SCN) که در دوران بارداری در معرض محصولات فیلگراستیم قرار گرفتند و زنان مبتلا به SCN که در معرض تماس قرار نگرفته بودند، تشریح کرد. هیچ تفاوت عمده ای بین زنان تحت درمان و درمان نشده از نظر نتیجه بارداری (از جمله سقط جنین و زایمان زودرس)، عوارض نوزادی (از جمله وزن هنگام تولد) و عفونت مشاهده نشد. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات شامل حجم نمونه کوچک و عدم تعمیم‌پذیری به دلیل شرایط زمینه‌ای مادر است. داده های حیوانی اثرات فیلگراستیم بر رشد قبل از تولد در موش ها و خرگوش ها مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ ناهنجاری در هر دو گونه مشاهده نشد. نشان داده شده است که فیلگراستیم در دوزهای 2 تا 10 برابر بیشتر از دوزهای انسان در خرگوش های باردار اثرات نامطلوبی دارد. در خرگوش‌های حامله‌ای که نشانه‌های سمیت مادری را نشان می‌دهند، کاهش بقای جنین و جنین (در دوزهای 20 و 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و افزایش سقط جنین (با 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در موش های باردار، هیچ اثر مادری یا جنینی در دوزهای تا 575 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که تقریباً 58 برابر بیشتر از دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در انسان است. فرزندان موش‌هایی که فیلگراستیم را در طول دوره‌های پری ناتال و شیردهی تجویز کردند، تأخیر در تمایز خارجی و تأخیر رشد (≥ 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و میزان بقای کمی کاهش یافت (100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی ادبیات منتشر شده ای وجود دارد که انتقال فیلگراستیم به شیر انسان را مستند می کند. چند گزارش موردی وجود دارد که استفاده از فیلگراستیم را در مادران شیرده بدون عوارض جانبی در نوزادان توصیف می کند. اطلاعاتی در مورد اثرات محصولات فیلگراستیم بر تولید شیر وجود ندارد. سایر فرآورده‌های فیلگراستیم به میزان ضعیفی در شیر مادر ترشح می‌شوند و محصولات فیلگراستیم از طریق خوراکی توسط نوزادان جذب نمی‌شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZARXIO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ZARXIO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان از سرنگ از پیش پر شده ZARXIO با محافظ سوزن BD UltraSafe Passive ممکن است حجم کمتر از 0.3 میلی لیتر را به دلیل طراحی مکانیسم فنر سوزنی به دقت اندازه نگیرد. بنابراین، تجویز مستقیم حجم کمتر از 0.3 میلی لیتر با استفاده از سرنگ از پیش پر شده ZARXIO به دلیل احتمال خطا در دوز توصیه نمی شود. برای تجویز مستقیم دوزهای کمتر از 0.3 میلی لیتر (180 میکروگرم) از ویال تک دوز ZARXIO استفاده کنید. در بیماران مبتلا به سرطان که شیمی‌درمانی میلوسوپرسیو دریافت می‌کنند، 15 بیمار کودک با میانگین سنی 2.6 (محدوده 1.2 تا 9.4) سال مبتلا به نوروبلاستوم با شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلو (سیکلوفسفامید، سیس‌پلاتین، دوکسوروبیسین، و اتوپوزید) و سپس 10، 1، 5، 5، دوز زیر جلدی فیلگراستیم تحت درمان قرار گرفتند. mcg/kg/day به مدت 10 روز (n=5/dose) (مطالعه 8). فارماکوکینتیک فیلگراستیم در بیماران اطفال پس از شیمی درمانی مشابه با بزرگسالانی است که همان دوزهای نرمال شده با وزن را دریافت می کنند، که نشان می دهد هیچ تفاوت وابسته به سن در فارماکوکینتیک فیلگراستیم وجود ندارد. در این جمعیت، فیلگراستیم به خوبی تحمل شد. یک گزارش از اسپلنومگالی قابل لمس و یک گزارش از هپاتواسپلنومگالی مرتبط با درمان با فیلگراستیم وجود داشت. با این حال، تنها عارضه جانبی گزارش شده به طور مداوم، درد اسکلتی عضلانی بود که با تجربه در جمعیت بزرگسال تفاوتی ندارد. ایمنی و اثربخشی ZARXIO در کودکان مبتلا به SCN ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در یک مطالعه فاز 3 (مطالعه 7) برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی فیلگراستیم در درمان SCN، 123 بیمار با میانگین سنی 12 سال (محدوده 7 ماه تا 76 سال) مورد مطالعه قرار گرفتند. از 123 بیمار، 12 نفر نوزاد (7 ماه تا 2 سال)، 49 نفر کودک (2 تا 12 سال) و 9 نفر نوجوان (12 تا 16 سال) بودند. اطلاعات اضافی از یک مطالعه نظارتی پس از بازاریابی SCN در دسترس است، که شامل پیگیری طولانی مدت بیماران در مطالعات بالینی و اطلاعات بیماران دیگری است که مستقیماً وارد مطالعه نظارتی پس از بازاریابی شده اند. از 731 بیمار در مطالعه نظارتی، 429 بیمار کودکان زیر 18 سال (محدوده 0.9 تا 17) بودند [به موارد مصرف و مصرف (1.5)، دوز و تجویز (2.6)، و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. داده‌های پیگیری طولانی‌مدت از مطالعه نظارتی پس از بازاریابی نشان می‌دهد که قد و وزن در بیمارانی که تا 5 سال تحت درمان با فیلگراستیم قرار گرفته‌اند، تأثیر منفی ندارد. داده های محدود از بیمارانی که در مطالعه فاز 3 به مدت 1.5 سال تحت نظر بودند، تغییراتی را در بلوغ جنسی یا عملکرد غدد درون ریز نشان نداد. بیماران اطفال مبتلا به انواع مادرزادی نوتروپنی (سندرم کوستمن، آگرانولوسیتوز مادرزادی یا سندرم شواچمن-دیاموند) دچار ناهنجاری های سیتوژنتیکی شده و در حین دریافت درمان مزمن فیلگراستیم، به MDS و AML تبدیل شده اند. ارتباط این رویدادها با تجویز محصول فیلگراستیم ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. استفاده از ZARXIO برای افزایش بقا در بیماران اطفال که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلو پرتو قرار می گیرند بر اساس مطالعات فیلگراستیم انجام شده در حیوانات و داده های بالینی است که از استفاده از فیلگراستیم در سایر اندیکاسیون های تایید شده حمایت می کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1 تا 2.4) و مطالعات بالینی مراجعه کنید (1).

8.5 استفاده در سالمندان در میان 855 فرد شرکت‌کننده در 3 کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما از بیماران تحت درمان با فیلگراستیم که شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلوسیاه دریافت می‌کردند، 232 فرد 65 سال یا بالاتر و 22 فرد 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. مطالعات بالینی فیلگراستیم در سایر نشانه‌های تایید شده (یعنی دریافت‌کنندگان BMT، بسیج PBPC و SCN) تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا افراد مسن متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، شامل نمی‌شود.

12.1 مکانیسم عمل فاکتورهای محرک کلنی، گلیکوپروتئین‌هایی هستند که با اتصال به گیرنده‌های سطح سلولی خاص و تحریک تکثیر، تعهد تمایز و برخی فعال‌سازی عملکردی سلول‌های انتهایی، روی سلول‌های خونساز عمل می‌کنند. G-CSF درون زا یک فاکتور تحریک کننده کلنی مخصوص دودمان است که توسط مونوسیت ها، فیبروبلاست ها و سلول های اندوتلیال تولید می شود. G-CSF تولید نوتروفیل‌ها را در مغز استخوان تنظیم می‌کند و بر تکثیر پیش‌ساز نوتروفیل، تمایز، و عملکرد سلول‌های انتهایی انتخاب شده (از جمله افزایش توانایی فاگوسیتی، پرایمینگ متابولیسم سلولی مرتبط با انفجار تنفسی، کشتن وابسته به آنتی‌بادی، و افزایش بیان برخی از سلول‌ها) تأثیر می‌گذارد. G-CSF برای گونه خاص نیست و نشان داده شده است که حداقل اثرات مستقیم in vivo یا in vitro بر تولید یا فعالیت انواع سلول های خونساز به غیر از دودمان نوتروفیل دارد.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات فاز 1 شامل 96 بیمار با بدخیمی های غیر میلوئیدی مختلف، تجویز فیلگراستیم منجر به افزایش وابسته به دوز در تعداد نوتروفیل های در گردش در محدوده دوز 1 تا 70 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد. این افزایش در تعداد نوتروفیل ها مشاهده شد چه فیلگراستیم به صورت داخل وریدی (1 تا 70 میکروگرم بر کیلوگرم دو بار در روز)، زیر جلدی (1 تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز) و یا با انفوزیون زیر جلدی مداوم (3 تا 11 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شود. با قطع درمان با فیلگراستیم، تعداد نوتروفیل ها در بیشتر موارد در عرض 4 روز به سطح اولیه بازگشت. نوتروفیل‌های جدا شده فعالیت فاگوسیتیک طبیعی (اندازه‌گیری شده با لومینسانس شیمیایی تحریک‌شده با زایموسان) و کموتاکتیک (اندازه‌گیری شده با مهاجرت در آگارز با استفاده از N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine [fMLP] به عنوان کموتاکسین) در شرایط آزمایشگاهی نشان دادند. تعداد مطلق مونوسیت ها به صورت وابسته به دوز در اکثر بیماران دریافت کننده فیلگراستیم گزارش شده است. با این حال، درصد مونوسیت ها در شمارش افتراقی در محدوده طبیعی باقی مانده است. شمارش مطلق ائوزینوفیل ها و بازوفیل ها پس از تجویز فیلگراستیم تغییری نکرد و در محدوده طبیعی بود. افزایش تعداد لنفوسیت ها به دنبال تجویز فیلگراستیم در برخی افراد عادی و بیماران مبتلا به سرطان گزارش شده است. تفاوت‌های گلبول‌های سفید (WBC) به‌دست‌آمده در طول کارآزمایی‌های بالینی، تغییر به سمت سلول‌های پیش‌ساز گرانولوسیتی (تغییر به چپ) را نشان داده‌اند، از جمله ظاهر شدن پرومیلوسیت‌ها و میلوبلاست‌ها، معمولاً در طول بهبودی نوتروفیل‌ها پس از نادر ناشی از شیمی‌درمانی. علاوه بر این، اجسام Dohle، افزایش گرانولاسیون گرانولوسیتی و نوتروفیل های هیپرسگمانت مشاهده شده است. چنین تغییراتی گذرا بودند و با عواقب بالینی همراه نبودند و لزوماً با عفونت همراه نبودند.

12.3 فارماکوکینتیک محصولات Filgrastim فارماکوکینتیک غیرخطی از خود نشان می دهند. ترخیص کالا از گمرک به غلظت محصول فیلگراستیم و تعداد نوتروفیل ها بستگی دارد: کلیرانس با واسطه گیرنده G-CSF با غلظت بالای محصولات فیلگراستیم اشباع می شود و با نوتروپنی کاهش می یابد. علاوه بر این، محصولات فیلگراستیم توسط کلیه پاک می شوند. تجویز زیر جلدی mcg/kg 3.45 و mcg/kg 11.5 فیلگراستیم منجر به حداکثر غلظت سرمی به ترتیب 4 و 49 نانوگرم در میلی لیتر در 2 تا 8 ساعت شد. پس از تزریق وریدی، حجم توزیع به طور متوسط ​​150 میلی لیتر بر کیلوگرم و نیمه عمر حذف تقریباً 3.5 ساعت در افراد عادی و افراد مبتلا به سرطان بود. میزان پاکسازی فیلگراستیم تقریباً 0.5 تا 0.7 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم بود. دوزهای تزریقی منفرد یا دوزهای روزانه داخل وریدی، در یک دوره 14 روزه، به نیمه عمر قابل مقایسه منجر شد. نیمه عمر برای تزریق داخل وریدی (231 دقیقه بعد از دوزهای 34.5 میکروگرم بر کیلوگرم) و برای تزریق زیر جلدی (210 دقیقه، پس از دوزهای 3.45 میکروگرم بر کیلوگرم فیلگراستیم) مشابه بود. انفوزیون 24 ساعته داخل وریدی مداوم 20 میکروگرم بر کیلوگرم در یک دوره 11 تا 20 روزه غلظت سرمی فیلگراستیم را بدون هیچ شواهدی از تجمع دارو در طول دوره زمانی مورد بررسی، تولید کرد. فراهمی زیستی مطلق فیلگراستیم پس از تجویز زیر جلدی 60 تا 70 درصد است. جمعیت‌های خاص بیمارانی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوپرستیم قرار می‌گیرند فارماکوکینتیک فرآورده‌های فیلگراستیم در بیمارانی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوپرسیون هستند در دسترس نیست. بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک محدود در پستانداران غیرانسانی تحت تابش، به نظر می‌رسد ناحیه زیر منحنی تمرکز زمان (AUC) که منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض فیلگراستیم در پستانداران غیرانسانی با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم فیلگراستیم است، مشابه با میزان 5 میکروگرم بر کیلوگرم در انسان است. شبیه‌سازی‌های انجام‌شده با استفاده از مدل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض فیلگراستیم با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در بیمارانی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلو پرتو قرار می‌گیرند، انتظار می‌رود از قرار گرفتن در معرض دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در پریمات‌های غیرانسانی تابش‌شده بیشتر باشد. بیماران اطفال فارماکوکینتیک فیلگراستیم در بیماران اطفال پس از شیمی درمانی مشابه بیماران بزرگسالی است که دوزهای نرمال شده با وزن مشابه را دریافت می کنند، که نشان می دهد هیچ تفاوت وابسته به سن در فارماکوکینتیک فرآورده های فیلگراستیم [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]]. اختلال کلیوی در یک مطالعه با داوطلبان سالم، افراد با نارسایی کلیوی متوسط، و افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (4 نفر در هر گروه)، غلظت سرمی بالاتری در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی مشاهده شد. با این حال، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک فیلگراستیم بین افراد مبتلا به نارسایی کبدی و افراد سالم مشابه است (12=n/گروه). این مطالعه شامل 10 نفر با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh A) و 2 نفر با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) بود. بنابراین، تنظیم دوز برای ZARXIO در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضروری نیست.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات فیلگراستیم یا سایر محصولات فیلگراستیم، جلوگیری می‌کند. در حالی که داده‌های موجود نشان می‌دهد که بخش کوچکی از بیماران آنتی‌بادی‌های اتصال‌دهنده به محصولات فیلگراستیم ایجاد کردند، ماهیت و ویژگی این آنتی‌بادی‌ها به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در مطالعات بالینی با استفاده از فیلگراستیم، بروز آنتی بادی های اتصال به فیلگراستیم 3 درصد بود (11/333). در این 11 بیمار، هیچ شواهدی از پاسخ خنثی کننده با استفاده از یک سنجش زیستی مبتنی بر سلول مشاهده نشد. به دلیل شیوع کم آنتی بادی های ضد دارو، اثر این آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و/یا اثربخشی محصولات فیلگراستیم ناشناخته است. سیتوپنی های ناشی از پاسخ آنتی بادی به فاکتورهای رشد اگزوژن در موارد نادر در بیمارانی که با سایر فاکتورهای رشد نوترکیب درمان شده اند گزارش شده است.