فینگولیمود Hcl

قبل از شروع GILENYA، ارزیابی لازم است. (2.1) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال (10 سال و بالاتر) با وزن بیش از 40 کیلوگرم: 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا. (2.2، 2.3) دوز توصیه شده برای بیماران کودکان (10 سال و بالاتر) با وزن کمتر یا مساوی 40 کیلوگرم: 0.25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا. (2.2، 2.3) نظارت بر دوز اول (شامل شروع مجدد پس از قطع بیش از 14 روز و افزایش دوز): همه بیماران را از نظر برادی کاردی حداقل به مدت 6 ساعت تحت نظر قرار دهید. نبض و فشار خون را هر ساعت کنترل کنید. الکتروکاردیوگرام (ECG) قبل از دوز و در پایان دوره مشاهده لازم است. (2.4) اگر ضربان قلب کمتر از 45 ضربه در دقیقه (bpm) در بزرگسالان، کمتر از 55 ضربان در دقیقه در بیماران 12 ساله و بالاتر، یا کمتر از 60 ضربان در دقیقه در بیماران کودکان 10 تا زیر 12 سال، بلوک دهلیزی (AV) یا اگر کمترین ضربان پس از دوز ضربان قلب در پایان دوره مشاهده است، تا زمانی که برطرف شود، نظارت کنید. ( 2.4 ) برادی کاردی علامت دار را با نوار قلب تا رفع شدن کنترل کنید. در صورت نیاز به مداخله یک شبه ادامه دهید. مانیتورینگ دوز اول را برای دوز دوم تکرار کنید. (2.4) اگر در معرض خطر بالاتر برادی کاردی علامت دار، بلوک قلبی، طولانی شدن فاصله QTc یا در صورت مصرف داروهایی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتس، بیماران را در طول شب تحت نظر قرار دهید. (2.4، 7.1)

2.1 ارزیابی قبل از شروع ارزیابی قلبی GILENYA ارزیابی قلبی را در بیمارانی با شرایط خاص از قبل موجود انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان، مشخص کنید که آیا بیماران داروهایی مصرف می کنند که می تواند ضربان قلب یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را کاهش دهد [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون (CBC) نتایج یک CBC اخیر را مرور کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام قبل از شروع درمان با GILENYA (یعنی طی 6 ماه)، ترانس آمینازهای سرم [آلانین ترانس آمیناز (ALT) و آسپارتات ترانسفراز (AST)] و سطح بیلی روبین کل را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. ارزیابی چشمی نزدیک به شروع درمان با GILENYA یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. معاینه پوست قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع GILENYA یک معاینه پوستی اولیه انجام دهید. اگر یک ضایعه پوستی مشکوک مشاهده شد، باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. داروهای قبلی اگر بیماران از درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی استفاده می‌کنند، یا اگر سابقه استفاده قبلی از این داروها وجود دارد، قبل از شروع درمان با GILENYA، اثرات افزایشی ایمنی ناخواسته احتمالی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی مراجعه کنید. واکسیناسیون بیماران را از نظر آنتی بادی علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV) قبل از شروع GILENYA آزمایش کنید. واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با GILENYA توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. توصیه می شود که بیماران اطفال در صورت امکان، تمام ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی قبل از شروع درمان با GILENYA تکمیل کنند.

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم بیمارانی که GILENYA را شروع می کنند و بیمارانی که پس از قطع بیش از 14 روز درمان را مجدداً شروع می کنند، نیاز به نظارت بر دوز اول دارند. این نظارت همچنین زمانی توصیه می شود که دوز در بیماران اطفال افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) مراجعه کنید]. GILENYA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران کودکان 10 سال و بالاتر با وزن بیش از 40 کیلوگرم، دوز توصیه شده GILENYA 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در کودکان 10 ساله و بزرگتر با وزن کمتر یا مساوی 40 کیلوگرم، دوز توصیه شده GILENYA 0.25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوزهای فینگولیمود بالاتر از 0.5 میلی گرم با بروز بیشتر عوارض جانبی بدون فواید اضافی همراه است.

2.4 نظارت بر دوز اول شروع درمان GILENYA منجر به کاهش ضربان قلب می شود که برای آن نظارت توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. قبل از دوز و در پایان دوره مشاهده، نوار قلب (ECG) را در همه بیماران دریافت کنید. اولین پایش 6 ساعته اولین دوز GILENYA را در شرایطی تجویز کنید که در آن منابعی برای مدیریت مناسب برادی کاردی علامت دار موجود باشد. همه بیماران را به مدت 6 ساعت پس از اولین دوز از نظر علائم و نشانه های برادی کاردی با اندازه گیری ساعتی نبض و فشار خون تحت نظر قرار دهید. نظارت اضافی پس از مانیتورینگ 6 ساعته، در صورت وجود هر یک از موارد زیر (حتی در صورت عدم وجود علائم) پس از 6 ساعت، نظارت را ادامه دهید تا زمانی که ناهنجاری برطرف شود: ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف کمتر از 45 ضربه در دقیقه (bpm) در بزرگسالان، کمتر از 55 ضربه در دقیقه در کودکان با سن 12 سال یا سن کمتر از 10 سال است 11 سالگی؛ ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف در کمترین مقدار پس از مصرف است که نشان می دهد حداکثر اثر فارماکودینامیکی روی قلب ممکن است رخ نداده باشد. ECG 6 ساعت پس از دوز شروع جدید بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا بالاتر را نشان می دهد. اگر برادی کاردی علامت دار پس از دوز رخ داد، مدیریت مناسب را شروع کنید، نظارت مستمر ECG را شروع کنید، و در صورت عدم نیاز به درمان دارویی، تا رفع علائم ادامه دهید. در صورت نیاز به درمان دارویی، نظارت را در طول شب ادامه دهید و پس از دوز دوم نظارت را 6 ساعت تکرار کنید. مانیتورینگ شبانه مانیتورینگ مداوم ECG شبانه در یک مرکز پزشکی باید انجام شود: در بیمارانی که برای برادی کاردی علامت دار نیاز به مداخله دارویی دارند. در این بیماران، استراتژی نظارت بر دوز اول باید پس از دوز دوم GILENYA تکرار شود. در بیمارانی که برخی از بیماری های قلبی و عروقی از قبل وجود داشته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران با فاصله QTc طولانی قبل از دوز یا در طول مشاهده 6 ساعته، یا در معرض خطر اضافی برای طولانی شدن QT، یا تحت درمان همزمان با داروهای طولانی کننده QT با خطر شناخته شده تورساد د پوینت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که همزمان با داروهایی که ضربان قلب یا هدایت AV را کاهش می‌دهند، درمان می‌شوند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

2.5 نظارت پس از شروع مجدد درمان پس از قطع، هنگام شروع مجدد GILENYA پس از قطع بیش از 14 روز پس از ماه اول درمان، مانیتورینگ اولین دوز را انجام دهید، زیرا اثرات بر ضربان قلب و هدایت AV ممکن است در شروع مجدد درمان GILENYA عود کند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید]. همان اقدامات احتیاطی (پایش دوز اول) مانند دوز اولیه قابل اعمال است. در 2 هفته اول درمان، روشهای اولین دوز پس از وقفه 1 روزه یا بیشتر توصیه می شود. در طول هفته های 3 و 4 درمان، روش های اولین دوز پس از وقفه درمان بیش از 7 روز توصیه می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: GILENYA ممکن است خطر را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در طول درمان و تا 2 ماه پس از قطع، عفونت را کنترل کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. (5.2) لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، GILENYA را متوقف کنید. (5.3) ادم ماکولا: خطر ادم ماکولا را افزایش می دهد. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با GILENYA انجام دهید. ارزیابی فوندوس، از جمله ماکولا، 3 تا 4 ماه پس از شروع درمان، به صورت دوره‌ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد، انجام دهید. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف GILENYA را قطع کنید. دیابت و یووئیت خطر را افزایش می دهند. (5.4) آسیب کبدی: نتایج آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان به دست آورید. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر شواهدی از آسیب کبدی بدون دلیل دیگر وجود داشت، قطع کنید. (5.5، 8.6، 12.3) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک، GILENYA را قطع کنید. (5.6) اثرات تنفسی: در صورت اندیکاسیون بالینی ارزیابی شود. (5.7) خطر جنین: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین و استفاده از روش موثر پیشگیری از بارداری در طول درمان و تا 2 ماه پس از قطع GILENYA توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3) افزایش شدید ناتوانی پس از توقف GILENYA: از نظر افزایش شدید ناتوانی پس از قطع دارو نظارت کنید و در صورت نیاز درمان مناسب را شروع کنید. (5.9) MS Tumefactive: زمانی را در نظر بگیرید که عود شدید MS در طول درمان یا پس از قطع آن رخ می دهد. تصویربرداری بگیرید و در صورت نیاز درمان را شروع کنید. (5.10) افزایش فشار خون (BP): فشار خون را در بیماران بزرگسال و کودکان در طول درمان کنترل کنید. ( 5.11 ) بدخیمی ها: معاینه پوست قبل یا اندکی پس از شروع درمان و به طور دوره ای پس از آن توصیه می شود. ضایعات پوستی مشکوک باید ارزیابی شوند. (5.12)

5.1 برادی آریتمی و بلوک های دهلیزی به دلیل خطر برادی آریتمی و بلوک های AV، بیماران باید در طول شروع درمان با GILENYA تحت نظر باشند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. کاهش ضربان قلب پس از اولین دوز GILENYA، کاهش ضربان قلب در عرض یک ساعت شروع می شود. در روز اول، حداکثر کاهش ضربان قلب معمولاً در عرض 6 ساعت اتفاق می‌افتد و 8 تا 10 ساعت پس از مصرف، بهبود می‌یابد، البته نه به سطح پایه. به دلیل تغییرات فیزیولوژیکی روزانه، دوره دوم کاهش ضربان قلب در عرض 24 ساعت پس از اولین دوز وجود دارد. در برخی از بیماران، کاهش ضربان قلب در دوره دوم بارزتر از کاهش مشاهده شده در 6 ساعت اول است. ضربان قلب زیر 40 ضربه در دقیقه در بزرگسالان و کمتر از 50 ضربان در دقیقه در بیماران اطفال به ندرت رخ می دهد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، واکنش‌های نامطلوب برادی کاردی علامت‌دار پس از اولین دوز در 0.6٪ از بیماران دریافت کننده GILENYA 0.5 میلی گرم و در 0.1٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. بیمارانی که برادی کاردی را تجربه کردند عموماً بدون علامت بودند، اما برخی از بیماران افت فشار خون، سرگیجه، خستگی، تپش قلب و/یا درد قفسه سینه را تجربه کردند که معمولاً در 24 ساعت اول پس از درمان برطرف شد. بیماران مبتلا به برخی از بیماری های قبلی (مانند بیماری ایسکمیک قلب، سابقه انفارکتوس میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، سابقه ایست قلبی، بیماری عروق مغزی، فشار خون بالا کنترل نشده، سابقه برادی کاردی علامت دار، سابقه سنکوپ مکرر، آپنه خواب شدید درمان نشده، AV ممکن است باعث مسدود شدن شدید قلب شود) برادی کاردی ناشی از GILENYA یا پس از اولین دوز GILENYA، اختلالات ریتم جدی را تجربه کنید. قبل از درمان با GILENYA، این بیماران باید توسط یک پزشک آموزش دیده برای انجام چنین ارزیابی ارزیابی قلبی انجام دهند و در صورت درمان با GILENYA، باید یک شبه با نوار قلب مداوم در یک مرکز پزشکی پس از اولین دوز تحت نظر قرار گیرند. از آنجایی که شروع درمان GILENYA منجر به کاهش ضربان قلب شده و ممکن است فاصله QT را طولانی‌تر کند، بیماران با فاصله QTc طولانی‌تر (بیش از 450 میلی‌ثانیه مردان بزرگسال و کودکان، > 470 میلی‌ثانیه در زنان بالغ یا بیش از 460 میلی‌ثانیه در زنان اطفال) قبل از مصرف دوز یا در طول 6 ساعت در معرض خطر ابتلا به هیپوآمیزی، یا در معرض خطر طولانی مدت QTc، یا در معرض خطر قرار دارند. هیپومنیزمی، سندرم مادرزادی طولانی مدت QT)، یا در درمان همزمان با داروهای طولانی کننده QT با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز (مانند سیتالوپرام، کلرپرومازین، هالوپریدول، متادون، اریترومایسین) باید در طول شب با ECG مداوم در یک مرکز پزشکی کنترل شود. پس از دوز دوم، ممکن است در مقایسه با ضربان قلب قبل از دوز دوم، کاهش بیشتری در ضربان قلب رخ دهد، اما این تغییر بزرگ‌تر از آن چیزی است که بعد از دوز اول مشاهده شد. با تداوم دوز، ضربان قلب در عرض 1 ماه پس از درمان مزمن به حالت اولیه باز می گردد. داده های بالینی نشان می دهد که اثرات GILENYA بر ضربان قلب پس از اولین دوز به حداکثر می رسد، اگرچه اثرات خفیف تر بر ضربان قلب ممکن است به طور متوسط ​​2 تا 4 هفته پس از شروع درمان باقی بماند که در آن زمان ضربان قلب به طور کلی به حالت اولیه باز می گردد. پزشکان باید همچنان مراقب گزارش های بیمار از علائم قلبی باشند. بلوک های دهلیزی-بطنی شروع درمان GILENYA منجر به تأخیر انتقال AV گذرا شده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، بلوک AV درجه اول پس از اولین دوز در 4.7٪ از بیماران دریافت کننده GILENYA و 1.6٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعه‌ای روی 697 بیمار با داده‌های 24 ساعته مانیتورینگ هولتر پس از اولین دوز آنها (N = 351 دریافت کننده GILENYA و N = 346 در دارونما)، بلوک‌های AV درجه دوم (Mobitz Types I [Wenckebach] یا بلوک‌های AV 2:1) در 4٪ (N = 2% از بیماران دریافت‌کننده GILNYA) رخ داد (N = 14% از بیماران GILNYA) دارونما از 14 بیمار دریافت کننده GILENYA، 7 بیمار دارای بلوک AV 2:1 بودند (5 بیمار در 6 ساعت اول پس از مصرف و 2 بیمار پس از 6 ساعت پس از مصرف). تمام بلوک‌های AV درجه دوم روی دارونما موبیتز نوع I بودند و پس از 12 ساعت اول پس از مصرف رخ دادند. ناهنجاری های هدایت معمولاً گذرا و بدون علامت بودند و در 24 ساعت اول پس از درمان برطرف شدند، اما گاهی اوقات نیاز به درمان با آتروپین یا ایزوپروترنول داشتند. تجربه پس از بازاریابی در شرایط پس از بازاریابی، بلوک AV درجه سوم و بلوک AV با گریز اتصالی در طول دوره مشاهده 6 ساعته دوز اول با GILENYA مشاهده شده است. حوادث با شروع تاخیری جدا شده، از جمله آسیستول گذرا و مرگ غیرقابل توضیح، در عرض 24 ساعت پس از اولین دوز رخ داده است. این رویدادها با داروهای همزمان و/یا بیماری از قبل موجود مخدوش شدند و ارتباط با GILENYA نامشخص است. موارد سنکوپ نیز پس از اولین دوز GILENYA گزارش شد.

5.2 عفونت ها خطر عفونت GILENYA باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت های محیطی به 20 تا 30 درصد مقادیر پایه می شود، زیرا به دلیل جداسازی برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفوئیدی است. بنابراین GILENYA ممکن است خطر ابتلا به عفونت‌ها را افزایش دهد، برخی از طبیعت جدی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی در ارتباط با GILENYA رخ داده است. قبل از شروع درمان با GILENYA، یک CBC اخیر (یعنی ظرف 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی) باید در دسترس باشد. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با GILENYA را تعلیق کنید و قبل از شروع مجدد درمان، مزایا و خطرات آن را دوباره ارزیابی کنید. از آنجا که حذف فینگولیمود پس از قطع ممکن است تا 2 ماه طول بکشد، نظارت بر عفونت را در طول این دوره ادامه دهید. به بیماران دریافت کننده GILENYA آموزش دهید که علائم عفونت را به پزشک گزارش دهند. بیماران مبتلا به عفونت های حاد یا مزمن فعال نباید درمان را تا زمانی که عفونت (ها) برطرف نشده است شروع کنند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS در بیماران بزرگسال، میزان کلی عفونت (72%) با GILENYA مشابه دارونما بود. با این حال، برونشیت، هرپس زوستر، آنفولانزا، سینوزیت و پنومونی در بیماران تحت درمان با GILENYA شایع‌تر بود. عفونت های جدی به میزان 2.3% در گروه GILENYA در مقابل 1.6% در گروه دارونما رخ داد. در شرایط پس از بازاریابی، عفونت‌های جدی با پاتوژن‌های فرصت‌طلب، از جمله ویروس‌ها (به عنوان مثال، ویروس جان کانینگهام [JCV]، ویروس‌های هرپس سیمپلکس 1 و 2، ویروس واریسلا زوستر)، قارچ‌ها (مانند کریپتوکوک) و باکتری‌ها (مثلاً مایکوباکتری‌های غیر معمول با GENYA) گزارش شده‌اند. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با هر یک از این عفونت ها را دارند، باید ارزیابی تشخیصی سریع و درمان مناسب را انجام دهند. عفونت‌های ویروسی تبخال در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، میزان عفونت‌های تبخال در بیمارانی که GILENYA 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند 9 درصد و با دارونما 7 درصد بود. دو بیمار در طی آزمایشات کنترل شده بر اثر عفونت تبخال جان باختند. یک مورد مرگ به دلیل انتشار هرپس زوستر اولیه و دیگری به علت آنسفالیت هرپس سیمپلکس بود. در هر دو مورد، بیماران دوز 1.25 میلی‌گرم فینگولیمود (بیشتر از دوز توصیه شده 0.5 میلی‌گرم) مصرف می‌کردند و برای درمان عودهای مشکوک MS، درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا دریافت کردند. رویدادهای جدی و تهدید کننده زندگی عفونت های واریسلا زوستر و هرپس سیمپلکس منتشر، از جمله موارد آنسفالیت و نارسایی چند ارگانی، با GILENYA در شرایط پس از فروش رخ داده است. عفونت‌های تبخال منتشر را در تشخیص افتراقی بیمارانی که GILENYA دریافت می‌کنند و با عود MS غیر معمول یا نارسایی چند عضوی مراجعه می‌کنند، قرار دهید. مواردی از سارکوم کاپوزی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. سارکوم کاپوزی یک اختلال آنژیوپرولیفراتیو است که با عفونت با ویروس هرپس انسانی 8 (HHV-8) همراه است. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با سارکوم کاپوزی دارند باید برای ارزیابی و مدیریت تشخیصی سریع ارجاع داده شوند. عفونت‌های کریپتوکوک عفونت‌های کریپتوکوکی، از جمله موارد مننژیت کریپتوکوکی کشنده و عفونت‌های کریپتوکوکی منتشر، با GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده‌اند. عفونت‌های کریپتوکوک معمولاً پس از تقریباً 2 سال درمان با GILENYA رخ می‌دهند، اما ممکن است زودتر نیز رخ دهند. ارتباط بین خطر عفونت کریپتوکوک و طول مدت درمان ناشناخته است. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک دارند باید تحت ارزیابی و درمان تشخیصی سریع قرار گیرند. درمان قبلی و همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده ایمنی، یا تعدیل‌کننده ایمنی در مطالعات بالینی، بیمارانی که GILENYA دریافت کرده‌اند، درمان همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده ایمنی غیر کورتیکواستروئیدی، یا درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی مورد استفاده برای درمان MS دریافت نکردند. انتظار می رود مصرف همزمان GILENYA با هر یک از این درمان ها، و همچنین با کورتیکواستروئیدها، خطر سرکوب سیستم ایمنی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. هنگام تغییر به GILENYA از داروهای تعدیل کننده ایمنی یا سرکوب کننده سیستم ایمنی، مدت زمان اثرات آنها و نحوه عملکرد آنها را در نظر بگیرید تا از اثرات ناخواسته افزایشی سرکوب کننده ایمنی جلوگیری کنید. آزمایش/واکسیناسیون آنتی بادی ویروس واریسلا زوستر بیمارانی که سابقه تایید شده آبله مرغان توسط متخصص مراقبت های بهداشتی یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV را ندارند، باید قبل از شروع GILENYA از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند. واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با GILENYA توصیه می شود، پس از آن شروع درمان با GILENYA باید به مدت 1 ماه به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عفونت ویروس پاپیلومای انسانی عفونت های ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، از جمله پاپیلوما، دیسپلازی، زگیل، و سرطان مرتبط با HPV، در بیماران تحت درمان با GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. واکسیناسیون علیه HPV باید قبل از شروع درمان با GILENYA با در نظر گرفتن توصیه های واکسیناسیون در نظر گرفته شود. غربالگری سرطان، از جمله تست پاپانیکولائو (پاپ)، طبق استاندارد مراقبت برای بیمارانی که از درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند، توصیه می شود.

5.3 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مواردی از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس که GILENYA را در شرایط پس از بازاریابی دریافت کردند، رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. PML در بیمارانی رخ داده است که قبلاً با ناتالیزوماب که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد تحت درمان قرار نگرفته بودند، هیچ داروی سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی دیگری را به طور همزمان مصرف نمی کردند و هیچ شرایط پزشکی سیستمیک مداومی نداشتند که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود. طول مدت درمان طولانی تر خطر PML را در بیماران تحت درمان با GILENYA افزایش می دهد. اکثر موارد در بیماران تحت درمان با GILENYA برای حداقل 18 ماه رخ داده است. در اولین علامت یا علامت نشان دهنده PML، GILENYA را خودداری کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار باشد. مواردی از PML که بر اساس یافته های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، در بیماران تحت درمان با داروهای MS مرتبط با PML، از جمله GILENYA گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است. در صورت تایید PML، درمان با GILENYA باید قطع شود. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P، از جمله GILENYA، که به PML مبتلا شده و متعاقباً درمان را متوقف کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود.

5.4 تعدیل کننده های گیرنده S1P ادم ماکولا، از جمله GILENYA، با افزایش خطر ادم ماکولا مرتبط است. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با GILENYA انجام دهید. معاینه فوندوس از جمله ماکولا را 3 تا 4 ماه پس از شروع درمان، به صورت دوره ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد، انجام دهید. افزایش وابسته به دوز در خطر ادم ماکولا در برنامه توسعه بالینی GILENYA رخ داد. در مطالعات 2 ساله دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس، ادم ماکولا با یا بدون علائم بینایی در 1.5٪ از بیماران (11/799) تحت درمان با فینگولیمود 1.25 میلی گرم، 0.5٪ از بیماران (4/783) تحت درمان با GILENYA 0.4 / 0.4 میلی گرم، 0.5 میلی گرم، 0.5 میلی گرم از بیماران، و 3/0 میلی گرم از بیماران تحت درمان با 7/0 میلی گرم مکان مشاهده شد. ادم ماکولا عمدتاً در طی 3 تا 4 ماه اول درمان رخ داد. این کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به دیابت شیرین را که یک عامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا است، کنار گذاشتند (در زیر ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس را ببینید). علائم ادم ماکولا شامل تاری دید و کاهش حدت بینایی بود. معاینه معمول چشم پزشکی ادم ماکولا را در برخی از بیماران بدون علائم بینایی تشخیص داد. ادم ماکولا به طور کلی تا حدی یا به طور کامل با یا بدون درمان پس از قطع دارو برطرف می شود. برخی از بیماران حتی پس از رفع ادم ماکولا، از دست دادن حدت بینایی باقی مانده داشتند. ادم ماکولا همچنین در بیمارانی که GILENYA را در شرایط پس از فروش، معمولاً در 6 ماه اول درمان مصرف می‌کنند، گزارش شده است. تداوم GILENYA در بیمارانی که دچار ادم ماکولا می شوند، ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در یک دوره زمانی طولانی (یعنی 6 ماه) می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف GILENYA را در نظر بگیرید. این تصمیم باید شامل ارزیابی مزایا و خطرات بالقوه برای هر بیمار باشد. خطر عود پس از چالش مجدد ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس بیماران با سابقه یووئیت و بیماران مبتلا به دیابت شیرین در معرض خطر ادم ماکولا در طول درمان با GILENYA هستند. در تجربه کارآزمایی بالینی ترکیبی در بیماران بزرگسال با تمام دوزهای فینگولیمود، میزان ادم ماکولا در بیماران ام اس با سابقه یووئیت در مقایسه با بیماران بدون سابقه یووئیت بیشتر بود (به ترتیب تقریباً 20٪ در مقابل 0.6٪). GILENYA در بیماران ام اس مبتلا به دیابت آزمایش نشده است.

5.5 آسیب کبدی آسیب کبدی قابل توجه بالینی در بیماران تحت درمان با GILENYA در شرایط پس از فروش رخ داده است. علائم آسیب کبدی، از جمله افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی سرم و افزایش بیلی روبین تام، ده روز پس از اولین دوز ظاهر شده و پس از مصرف طولانی مدت نیز گزارش شده است. مواردی از نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند کبد دارد گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی 2 ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بالغ، افزایش آنزیم‌های کبدی (ALT، AST، و GGT) به 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیشتر در 14 درصد از بیماران تحت درمان با GILENYA 0.5 میلی‌گرم و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش 5 برابر ULN یا بیشتر در 4.5٪ از بیماران تحت GILENYA و 1٪ از بیماران تحت دارونما رخ داد. اکثر ارتفاعات طی 6 تا 9 ماه رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی، اگر ارتفاع از 5 برابر ULN بیشتر شود، GILENYA قطع شد. سطح سرمی ترانس آمیناز در عرض حدود 2 ماه پس از قطع GILENYA به حالت عادی بازگشت. عود افزایش ترانس آمینازهای کبدی با چالش مجدد در برخی از بیماران رخ داد. قبل از شروع درمان با GILENYA (در عرض 6 ماه)، ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام را بدست آورید. سطوح ترانس آمیناز و سطح بیلی روبین تام را به صورت دوره ای تا دو ماه پس از قطع GILENYA دریافت کنید. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های هرگونه آسیب کبدی تحت نظر باشند. سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین کبد را در بیمارانی که علائمی را گزارش می کنند که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی جدید یا بدتر شدن آن، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان را به سرعت اندازه گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر بیمار دارای آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر محدوده مرجع باشد، درمان با GILENYA باید قطع شود. اگر علت جایگزین قابل قبولی برای علائم و نشانه ها نتوان ایجاد کرد، درمان نباید از سر گرفته شود، زیرا این بیماران در خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض GILENYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دو برابر می شود، این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.6 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیماران بزرگسال دریافت کننده GILENYA گزارش شده است. علائم گزارش شده شامل شروع ناگهانی سردرد شدید، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات بینایی و تشنج بود. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، GILENYA باید قطع شود.

5.7 اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری بیش از 1 ثانیه (FEV1) و ظرفیت انتشار ریه برای مونوکسید کربن (DLCO) در بیماران تحت درمان با GILENYA در اوایل 1 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد. در کارآزمایی‌های 2 ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، کاهش درصد مقادیر پیش‌بینی‌شده برای FEV1 در زمان آخرین ارزیابی دارو از سطح پایه برای GILENYA 0.5 میلی‌گرم و 1.0 درصد برای دارونما بود. برای DLCO، کاهش از سطح پایه در درصد مقادیر پیش‌بینی‌شده در زمان آخرین ارزیابی روی دارو 3.3 درصد برای GILENYA 0.5 میلی‌گرم و 0.5 درصد برای دارونما بود. به نظر می رسد تغییرات FEV1 پس از قطع درمان برگشت پذیر باشد. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش DLCO پس از قطع دارو وجود ندارد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS در بیماران بزرگسال، تنگی نفس در 9 درصد از بیمارانی که GILENYA 0.5 میلی‌گرم دریافت کردند و 7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. چندین بیمار GILENYA را به دلیل تنگی نفس غیرقابل توضیح در طول مطالعات گسترش (کنترل نشده) قطع کردند. GILENYA در بیماران ام اس با اختلال عملکرد تنفسی آزمایش نشده است. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، ارزیابی اسپیرومتری عملکرد تنفسی و ارزیابی DLCO باید در طول درمان با GILENYA انجام شود.

5.8 خطر جنین GILENYA ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، با تجویز فینگولیمود در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده برای انسان، سمیت رشدی مشاهده شد. داده‌های ثبت بارداری مشاهده‌ای موجود نشان می‌دهد که استفاده از GILENYA با افزایش شیوع نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت عمومی همراه است. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. از آنجایی که تقریباً 2 ماه طول می کشد تا GILENYA از بدن حذف شود، به زنان بالقوه باروری توصیه کنید که از روش های پیشگیری موثر برای جلوگیری از بارداری در طول و به مدت 2 ماه پس از قطع درمان GILENYA استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 افزایش شدید ناتوانی پس از قطع GILENYA افزایش شدید ناتوانی همراه با چندین ضایعات جدید در MRI پس از قطع GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. بیماران در اکثر این موارد گزارش شده به وضعیت عملکردی که قبل از قطع GILENYA داشتند بازنگشتند. افزایش ناتوانی عموماً در عرض 12 هفته پس از قطع GILENYA رخ داد، اما تا 24 هفته پس از قطع GILENYA گزارش شد. بیماران را از نظر افزایش شدید ناتوانی به دنبال قطع GILENYA تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز درمان مناسب را شروع کنید. پس از توقف GILENYA در شرایط PML، از نظر ایجاد سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (PML-IRIS) نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.10 تومفاکتیو مولتیپل اسکلروزیس عودهای ام اس با ضایعات دمیلینه کننده تومفاکتیو در تصویربرداری در طول درمان با GILENYA و پس از قطع GILENYA در شرایط پس از فروش مشاهده شده است. اکثر موارد گزارش شده از MS تومفاکتیو در بیماران دریافت کننده GILENYA در 9 ماه اول پس از شروع GILENYA رخ داده است، اما MS tumefactive ممکن است در هر نقطه از درمان رخ دهد. مواردی از MS تومفاکتیو نیز در 4 ماه اول پس از قطع GILENYA گزارش شده است. هنگامی که عود شدید MS در طول درمان با GILENYA، به ویژه در زمان شروع، یا پس از قطع GILENYA رخ می دهد، باید به MS Tumefactive توجه کرد که باعث ارزیابی تصویربرداری و شروع درمان مناسب می شود.

5.11 افزایش فشار خون افزایش فشار خون در بیماران تحت درمان با GILENYA مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده MS بزرگسالان، بیماران تحت درمان با GILENYA 0.5 میلی‌گرم نسبت به دارونما تقریباً 3 میلی‌متر جیوه در فشار سیستولیک و تقریباً 2 میلی‌متر جیوه در فشار دیاستولیک، برای اولین بار پس از تقریباً 1 ماه از شروع درمان شناسایی شدند و با ادامه درمان ادامه یافتند. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در 8٪ از بیماران تحت درمان با GILENYA 0.5 میلی گرم و در 4٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. کنترل فشار خون (BP) در بیماران بزرگسال و کودکان در طول درمان با GILENYA.

5.12 بدخیمی ها بدخیمی های پوستی خطر بدخیمی های پوستی (شامل کارسینوم سلول بازال (BCC)، کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC) و ملانوم) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P افزایش می یابد. استفاده از GILENYA با افزایش خطر BCC و ملانوم همراه است. در کارآزمایی‌های دو ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، بروز BCC در بیمارانی که GILENYA 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند 2٪ و در بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند 1٪ بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ملانوم، کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی، سارکوم کاپوزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] و کارسینوم سلول مرکل با GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. معاینات پوستی قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و پس از آن به صورت دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. در بیمارانی که GILENYA مصرف می کنند، فتوتراپی همزمان با اشعه UV-B یا فتوشیمی درمانی PUVA توصیه نمی شود. لنفوم موارد لنفوم، از جمله انواع سلول های T و B و لنفوم CNS، در بیماران دریافت کننده GILENYA رخ داده است. میزان گزارش لنفوم غیر هوچکین با GILENYA بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است که براساس سن، جنسیت و منطقه تنظیم شده است. لنفوم سلول T جلدی (شامل مایکوزیس فونگوئیدس) نیز با GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده است.

5.13 اثرات سیستم ایمنی بدن پس از قطع GILENYA فینگولیمود در خون باقی می ماند و اثرات فارماکودینامیک، از جمله کاهش تعداد لنفوسیت ها، تا 2 ماه پس از آخرین دوز GILENYA دارد. تعداد لنفوسیت ها معمولاً ظرف 1 تا 2 ماه پس از قطع درمان به محدوده طبیعی باز می گردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. به دلیل ادامه اثرات فارماکودینامیکی فینگولیمود، شروع داروهای دیگر در این دوره همان ملاحظات مورد نیاز برای تجویز همزمان (مثلاً خطر اثرات افزایشی سرکوب کننده ایمنی) را تضمین می کند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.14 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله راش، کهیر و آنژیوادم با GILENYA در شرایط پس از فروش گزارش شده است. GILENYA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به فینگولیمود یا هر یک از مواد کمکی آن منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: برادی آریتمی و بلوک‌های دهلیزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] اثرات تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] خطر جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] افزایش شدید ناتوانی پس از توقف GILENYA [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] Tumefactive Multiple Sclerosis] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی قبل از فشار). [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] بدخیمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] اثرات سیستم ایمنی به دنبال قطع GILENYA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 10٪ و بیشتر از دارونما): سردرد، التهاب کبد، تشدید ترانس آمیناز، افزایش درد در پشت درد شکم و درد در اندام ها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی (مطالعات 1، 2، و 3)، در مجموع 1212 بیمار مبتلا به اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس GILENYA 0.5 میلی‌گرم دریافت کردند. این شامل 783 بیمار بود که GILENYA 0.5 میلی گرم در کارآزمایی های 2 ساله کنترل شده با دارونما (مطالعات 1 و 3) و 429 بیمار که GILENYA 0.5 میلی گرم در کارآزمایی 1 ساله با کنترل فعال (مطالعه 2) دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض کلی در کارآزمایی های کنترل شده معادل 1716 نفر در سال بود. تقریباً 1000 بیمار حداقل 2 سال تحت درمان با GILENYA 0.5 میلی گرم قرار گرفتند. در تمام مطالعات بالینی، از جمله مطالعات گسترش کنترل نشده، قرار گرفتن در معرض GILENYA 0.5 میلی گرم تقریباً 4119 نفر در سال بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥ 10 درصد و بیشتر از دارونما) برای GILENYA 0.5 میلی‌گرم، سردرد، افزایش ترانس آمیناز کبد، اسهال، سرفه، آنفولانزا، سینوزیت، کمردرد، درد شکم و درد در اندام‌ها بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد و در بیش از 1 درصد از بیمارانی که GILENYA 0.5 میلی گرم دریافت کردند، رخ داد، افزایش ترانس آمیناز سرم (4.7 درصد در مقایسه با 1 درصد در دارونما) و کارسینوم سلول بازال (1 درصد در مقایسه با 0.5 درصد در دارونما) بود. جدول 1 عوارض جانبی در مطالعات بالینی در بزرگسالان را فهرست می کند که در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با GILENYA و 1٪ بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بزرگسالان 1 و 3 (در ≥ 1٪ از بیماران رخ می دهد و برای GILENYA 0.5 میلی گرم با نرخ ≥ 1٪ بالاتر از دارونما گزارش شده است) اختصارات: ALT، آلانین ترانس آمیناز. AST، آسپارتات ترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز. عوارض جانبی دارویی GILENYA 0.5 میلی گرم N = 783 % دارونما N = 773 % عفونت ها آنفولانزا 11 8 سینوزیت 11 8 برونشیت 8 5 هرپس زوستر 2 1 تینیا ورسیکالر 2 < 1 اختلالات قلبی 3 اختلالات برادی کاردی 2 1 هیدراو 4 اختلالات گوارشی تهوع 13 12 اسهال 13 10 درد شکم 11 10 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنی 2 1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمر درد 10 9 درد در اندام 10 7 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی آلوپسی 3 2 کراتوز اکتینیک 2 1 بررسی افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT/GGT/AST) 15 4 تری گلیسیرید خون، تری گلیسیرید خون افزایش یافته، تری گلیسیریدهای خونی، تری گلیسیریدهای تنفسی و 3 راخو 3 11 تنگی نفس 9 7 اختلالات چشمی تاری دید 4 2 اختلالات عروقی فشار خون بالا 8 4 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لنفوپنی 7 < 1 لکوپنی 2 < 1 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست و پولیپ) پاپیلوم پوست 3 2 کارسینوم سلول بازال 2 1 واکنش های نامطلوب تشنج، سرگیجه، گلودرد، تهوع، گیجی، تهوع و تهوع نیز گزارش شده است. و 3، اما معیارهای نرخ گزارش را برای گنجاندن در جدول 1 برآورده نکردند (تفاوت کمتر از 1 درصد. واکنش‌های جانبی GILENYA 0.5 میلی‌گرم در مطالعه 2، مطالعه 1 ساله با کنترل فعال (در مقابل اینترفرون بتا-1a) به طور کلی مشابه موارد در مطالعات 1 و 3 بود. رویدادهای عروقی حوادث عروقی، از جمله سکته های مغزی ایسکمیک و هموراژیک، و بیماری انسداد شریانی محیطی در کارآزمایی های بالینی قبل از بازاریابی در بیمارانی که دوزهای GILENYA (1.25 میلی گرم تا 5 میلی گرم) بالاتر از مقدار توصیه شده برای استفاده در MS دریافت کردند، گزارش شد. رویدادهای مشابهی با GILENYA در شرایط پس از بازاریابی گزارش شده است، اگرچه رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. تشنج مواردی از تشنج، از جمله وضعیت صرع، با استفاده از GILENYA در کارآزمایی‌های بالینی و در شرایط پس از فروش در بزرگسالان گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در آزمایشات بالینی بزرگسالان، میزان تشنج در بیماران تحت درمان با GILENYA 0.9٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.3٪ بود. ناشناخته است که آیا این رویدادها به اثرات مولتیپل اسکلروزیس به تنهایی، به GILENYA یا ترکیبی از هر دو مربوط می شود. بیماران کودکان 10 سال و بالاتر در کارآزمایی اطفال کنترل شده (مطالعه 4)، مشخصات ایمنی در بیماران اطفال دریافت کننده GILENYA 0.25 میلی گرم یا 0.5 میلی گرم در روز مشابه آنچه در بیماران بزرگسال مشاهده می شود، بود. در مطالعه اطفال، موارد تشنج در 5.6٪ از بیماران تحت درمان با GILENYA و 0.9٪ از بیماران تحت درمان با اینترفرون بتا-1a گزارش شد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید GILENYA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک و ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عفونت ها: عفونت‌ها، از جمله عفونت‌های کریپتوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، از جمله پاپیلوما، دیسپلازی، زگیل و سرطان مرتبط با HPV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی] (3) . اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]، تشنج، از جمله وضعیت صرع [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] نئوپلاسم ها، خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست ها و پولیپ ها): ملانوم، کارسینوم سلول مرکل، لنفوم سلول T پوستی (شامل قارچ قارچی قارچی)، سارکوم کاپوزی، کارسینوم سلول سنگفرشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: حساسیت بیش از حد و هشدارهای پیشگیرانه را ببینید.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های ثبت بارداری مشاهده ای موجود نشان می دهد که استفاده از GILENYA با افزایش شیوع نقایص مادرزادی در مقایسه با جمعیت عمومی همراه است. با این حال، محدودیت در تعداد زنان باردار در معرض تماس و در طراحی مطالعه مانع از نتیجه گیری قطعی می شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های گزارش‌های آینده‌نگر به ثبت بارداری در حال حاضر برای ارزیابی کافی از خطر مرتبط با دارو برای سقط جنین کافی نیست. بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، GILENYA ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. در مطالعات خوراکی انجام شده روی موش‌ها و خرگوش‌ها، فینگولیمود سمیت رشدی، از جمله افزایش ناهنجاری‌ها (موش‌ها) و مرگ‌زایی جنینی را هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد. در موش‌ها، بالاترین دوز بی‌اثر کمتر از دوز توصیه‌شده 0.5 میلی‌گرم در روز برای سطح بدن (mg/m2) بود. شایع‌ترین ناهنجاری‌های احشایی جنین در موش‌های صحرایی، تنه شریانی پایدار و نقص دیواره بین بطنی بود. گیرنده تحت تأثیر فینگولیمود (گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات) شناخته شده است که در تشکیل عروق در طول جنین زایی نقش دارد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی در زنانی که قصد باردار شدن دارند، GILENYA باید 2 ماه قبل از لقاح برنامه ریزی شده قطع شود. احتمال افزایش شدید ناتوانی در زنانی که به دلیل حاملگی یا حاملگی برنامه ریزی شده مصرف GILENYA را قطع کرده و یا قصد قطع آن را دارند باید در نظر گرفته شود. در بسیاری از مواردی که افزایش ناتوانی پس از قطع GILENYA گزارش شده بود، بیماران GILENYA را به دلیل بارداری یا بارداری برنامه ریزی شده قطع کرده بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌ها در یک ثبت بارداری مشاهده‌ای آینده‌نگر GILENYA (GPR) (2011 - 2024)، میزان نقایص مادرزادی عمده در میان 147 تولد زنده، مرده‌زایی یا خاتمه بارداری به دلیل ناهنجاری‌های جنینی از زنانی که فینگولیمود در سه ماهه اول دریافت کرده‌اند (58٪ CI) بود. 4.3-13.8) با استفاده از ثبت اروپای ناهنجاری های مادرزادی و طبقه بندی دوقلو و 10.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 6.4-17.1) با استفاده از طبقه بندی برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا. شایع ترین نقایص مادرزادی نقص مادرزادی قلب، ناهنجاری های کلیوی/ادراری و ناهنجاری های اندام/عضلانی اسکلتی بود. محدودیت های مطالعه شامل عدم تعدیل عوامل مخدوش کننده، عدم قضاوت مجدد در صورت حل خود به خود، عدم وجود یک گروه مقایسه کننده داخلی و حجم نمونه کوچک است. در داده‌های مراقبت دارویی آینده‌نگر فینگولیمود، شایع‌ترین انواع نقص مادرزادی مشابه با موارد گزارش شده در GPR بود. الگوی ناهنجاری های گزارش شده برای GILENYA مشابه آنچه در جمعیت عمومی مشاهده شده است. هیچ مدرکی دال بر خوشه بندی نقایص مادرزادی خاص با GILENYA وجود ندارد. داده های حیوانی هنگامی که فینگولیمود به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی (0، 0.03، 0.1 و 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 1، 3 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار داده شد، بروز ناهنجاری های جنینی افزایش یافت و مرگ و میر جنینی در همه آزمایش ها کمتر بود (30 کمترین میزان مشاهده شد. mg/kg/day)، که کمتر از دوز توصیه شده برای انسان (RHD) بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (0، 0.5، 1.5، و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به افزایش بروز مرگ و میر جنینی و تاخیر رشد جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد. دوز بدون اثر برای این اثرات در خرگوش (0.5 mg/kg/day) تقریباً 20 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که فینگولیمود به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی (0، 0.05، 0.15 و 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شد، بقای توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و نقص عصبی-رفتاری (یادگیری) در فرزندان در دوز بالا مشاهده شد. دوز کم اثر 0.05 mg/kg/day مشابه RHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فینگولیمود در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فینگولیمود در شیر موش های تحت درمان دفع می شود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به GILENYA و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرده از GILENYA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تست بارداری وضعیت بارداری زنان با پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با GILENYA تأیید شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری قبل از شروع درمان با GILENYA، زنان دارای پتانسیل باروری باید در مورد احتمال خطر جدی برای جنین و نیاز به پیشگیری موثر از بارداری در طول درمان با GILENYA [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1)] مشاوره شوند. از آنجایی که پس از قطع درمان تقریباً 2 ماه طول می کشد تا این ترکیب از بدن دفع شود، خطر بالقوه برای جنین ممکن است ادامه داشته باشد و زنان باید در این دوره از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.13) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی GILENYA برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس در بیماران کودکان 10 تا کمتر از 18 سال در یک مطالعه بالینی تصادفی دوسوکور بر روی 215 بیمار (GILENYA n = 107؛ اینترفرون داخل عضلانی (IFN108) (14.2)]. در مطالعه کنترل شده اطفال، پروفایل ایمنی در بیماران کودکان (10 تا کمتر از 18 سال) که GILENYA 0.25 میلی گرم یا 0.5 میلی گرم در روز دریافت می کردند مشابه با بیماران بزرگسال بود. در مطالعه اطفال، موارد تشنج در 5.6 درصد از بیماران تحت درمان با GILENYA و 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با اینترفرون بتا-1a گزارش شده است. توصیه می شود که بیماران اطفال، در صورت امکان، تمام ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی قبل از شروع درمان GILENYA تکمیل کنند. ایمنی و اثربخشی GILENYA در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در مطالعه‌ای که در آن فینگولیمود (0.3، 1.5، یا 7.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از شیر گرفتن تا بلوغ جنسی به صورت خوراکی به موش‌های صحرایی جوان داده شد، تغییرات در تراکم استخوان و اختلالات عصبی-رفتاری مداوم (تغییر در تمام حالت‌های شنوایی) مشاهده شد. تاخیر در بلوغ جنسی در زنان در بالاترین دوز آزمایش شده و در مردان در تمام دوزها مشاهده شد. تغییرات استخوانی مشاهده شده در موش های صحرایی جوان تحت درمان با فینگولیمود با نقش گزارش شده S1P در تنظیم هموستاز معدنی استخوان مطابقت دارد. هنگامی که فینگولیمود (0.5 یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از دوره نوزادی تا بلوغ جنسی به صورت خوراکی به موش ها تجویز شد، کاهش قابل توجهی در پاسخ آنتی بادی وابسته به سلول T در هر دو دوز مشاهده شد. این اثر تا 6 تا 8 هفته پس از پایان درمان به طور کامل بهبود نیافته بود. به طور کلی، دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی در حیوانات جوان شناسایی نشد.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی MS در GILENYA تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. GILENYA باید با احتیاط در بیماران بالای 65 سال استفاده شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی یا کلیوی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی از آنجایی که قرار گرفتن در معرض فینگولیمود، اما نه فینگولیمود-فسفات، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دو برابر می شود، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی ممکن است بیشتر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کلیوی سطح خون برخی از متابولیت های GILENYA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (تا 13 برابر) افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سمیت این متابولیت ها به طور کامل بررسی نشده است. سطح خونی این متابولیت ها در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​ارزیابی نشده است.

12.1 مکانیسم اثر فینگولیمود توسط اسفنگوزین کیناز به متابولیت فعال فینگولیمود-فسفات متابولیزه می شود. فینگولیمود-فسفات یک تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات است و با میل ترکیبی بالایی به گیرنده های اسفنگوزین 1-فسفات 1، 3، 4 و 5 متصل می شود. فینگولیمود-فسفات ظرفیت لنفوسیت ها را برای خروج از غدد لنفاوی مسدود می کند و تعداد لنفوسیت ها را در خون محیطی کاهش می دهد. مکانیسم اعمال اثرات درمانی فینگولیمود در مولتیپل اسکلروزیس ناشناخته است، اما ممکن است شامل کاهش مهاجرت لنفوسیت ها به سیستم عصبی مرکزی باشد.

12.2 فارماکودینامیک ضربان قلب و ریتم فینگولیمود باعث کاهش گذرا در ضربان قلب و هدایت AV در شروع درمان می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب پس از روز اول به تدریج افزایش می یابد و در عرض 1 ماه پس از شروع درمان مزمن به مقادیر اولیه باز می گردد. پاسخ های اتونوم قلب، از جمله تغییرات روزانه ضربان قلب و پاسخ به ورزش، تحت تأثیر درمان فینگولیمود قرار نمی گیرند. درمان فینگولیمود با کاهش برون ده قلبی همراه نیست. پتانسیل طولانی کردن فاصله QT در یک مطالعه کامل فاصله QT دوزهای 1.25 یا 2.5 میلی گرم فینگولیمود در حالت پایدار، زمانی که اثر کرونوتروپیک منفی فینگولیمود هنوز وجود داشت، درمان با فینگولیمود منجر به طولانی شدن QTc، با حد فاصل 1.4% بالای اطمینان (40/9 CI) شد. msec هیچ سیگنال ثابتی مبنی بر افزایش بروز QTc پرت، اعم از مطلق یا تغییر نسبت به پایه، مرتبط با درمان فینگولیمود وجود ندارد. در مطالعات MS، هیچ افزایش بالینی مرتبطی در فاصله QT وجود نداشت، اما بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT در مطالعات بالینی وارد نشدند. تأثیرات سیستم ایمنی بر تعداد سلول‌های ایمنی در خون در مطالعه‌ای که در آن 12 فرد بالغ GILENYA 0.5 میلی‌گرم روزانه دریافت کردند، تعداد لنفوسیت‌ها در عرض 4 تا 6 ساعت پس از اولین دوز به 60 درصد از میزان اولیه کاهش یافت. با تداوم دوز روزانه، تعداد لنفوسیت ها در طی یک دوره 2 هفته ای کاهش یافت و به تعداد نادری تقریباً 500 سلول در میکرولیتر یا تقریباً 30 درصد از سطح پایه رسید. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در 1272 بیمار MS (از این تعداد 425 نفر فینگولیمود 0.5 میلی گرم روزانه و 418 دارونما دریافت کردند)، 18٪ (N = 78) از بیمارانی که فینگولیمود 0.5 میلی گرم دریافت کردند حداقل در 1 مورد به نادر کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسیدند. هیچ یک از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسید. تعداد کم لنفوسیت ها با دوز مزمن روزانه GILENYA 0.5 میلی گرم در روز حفظ می شود. دوز مزمن فینگولیمود منجر به کاهش خفیف تعداد نوتروفیل ها به حدود 80 درصد از سطح پایه می شود. مونوسیت ها تحت تأثیر فینگولیمود قرار نمی گیرند. افزایش تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی چند روز پس از توقف درمان با فینگولیمود مشهود است و معمولاً تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی 1 تا 2 ماه به دست می‌آید. اثر بر پاسخ آنتی بادی GILENYA پاسخ ایمنی به واکسیناسیون را کاهش می دهد، همانطور که در 2 مطالعه ارزیابی شده است. در مطالعه اول، ایمنی زایی هموسیانین لیمپت سوراخ کلید (KLH) و ایمن سازی واکسن پلی ساکارید پنوموکوکی (PPV-23) با تیترهای IgM و IgG در یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در حالت پایدار در داوطلبان بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما، تیتر IgM اختصاصی آنتی ژن در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 91% و 25% در افراد دریافت کننده GILENYA 0.5 میلی گرم کاهش یافت. به طور مشابه، تیتر IgG در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 45% و 50% در افراد دریافت کننده GILENYA 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما کاهش یافت. میزان پاسخ دهی برای GILENYA 0.5 میلی گرم که با تعداد افراد با افزایش > 4 برابری در KLH IgG اندازه گیری شد، با دارونما و 25 درصد کمتر برای PPV-23 IgG بود، در حالی که تعداد افراد با افزایش > 4 برابری در KLH و PPV-23 IgM به ترتیب 75 درصد، 75 درصد کمتر بود. ظرفیت ایجاد واکنش حساسیت پوستی تاخیری به کاندیدا و توکسوئید کزاز در افراد دریافت کننده GILENYA 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما تقریباً 30 درصد کاهش یافت. پاسخ‌های ایمونولوژیک با فینگولیمود 1.25 میلی‌گرم (دوز بالاتر از توصیه‌شده در MS) کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مطالعه دوم، ایمنی زایی آنفولانزای فصلی نیمکره شمالی و واکسیناسیون توکسوئید کزاز در یک مطالعه 12 هفته ای حالت پایدار، تصادفی و کنترل شده با دارونما GILENYA 0.5 میلی گرم در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس بالغ (136 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش ≥ 4 برابری آنتی بادی علیه حداقل 1 سویه از 3 سویه آنفولانزا تعریف می شود، برای GILENYA 0.5 میلی گرم و 85 درصد در گروه دارونما 54 درصد بود. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش ≥ 4 برابری آنتی بادی علیه سم کزاز تعریف می شود، برای GILENYA 0.5 میلی گرم 40 درصد و در گروه دارونما 61 درصد بود. عملکرد ریوی دوزهای منفرد فینگولیمود ≥ 5 میلی گرم (10 برابر دوز توصیه شده) با افزایش وابسته به دوز در مقاومت راه هوایی همراه است. در یک مطالعه 14 روزه با دوز 0.5، 1.25 یا 5 میلی گرم در روز، فینگولیمود با اختلال در اکسیژن رسانی یا اشباع شدن اکسیژن همراه با ورزش یا افزایش پاسخ دهی راه هوایی به متاکولین همراه نبود. افراد تحت درمان با فینگولیمود یک پاسخ گشادکننده برونش طبیعی به بتا آگونیست های استنشاقی داشتند. در یک مطالعه 14 روزه کنترل شده با دارونما روی بیماران بزرگسال مبتلا به آسم متوسط، هیچ اثری برای GILENYA 0.5 میلی گرم (دوز توصیه شده در MS) مشاهده نشد. کاهش 10 درصدی در میانگین FEV1 در 6 ساعت پس از دوز در بیماران بزرگسال دریافت کننده فینگولیمود 1.25 میلی گرم (دوز بالاتر از توصیه شده برای استفاده در ام اس) در روز 10 درمان مشاهده شد. فینگولیمود 1.25 میلی گرم با افزایش 5 برابری استفاده از بتا آگونیست های کوتاه اثر نجات همراه بود.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The T max of fingolimod is 12 to 16 hours. The apparent absolute oral bioavailability is 93%. Food intake does not alter C max or (AUC) of fingolimod or fingolimod-phosphate. Therefore, GILENYA may be taken without regard to meals. Steady-state blood concentrations are reached within 1 to 2 months following once-daily administration and steady-state levels are approximately 10-fold greater than with the initial dose. Distribution Fingolimod highly (86%) distributes in red blood cells. Fingolimod-phosphate has a smaller uptake in blood cells of < 17%. Fingolimod and fingolimod-phosphate are > 99.7% protein bound. Fingolimod and fingolimod-phosphate protein binding is not altered by renal or hepatic impairment. Fingolimod is extensively distributed to body tissues with a volume of distribution of about 1200 ± 260 L. Metabolism The biotransformation of fingolimod in humans occurs by 3 main pathways: by reversible stereoselective phosphorylation to the pharmacologically active ( S )-enantiomer of fingolimod-phosphate, by oxidative biotransformation catalyzed mainly by the cytochrome P450 4F2 (CYP4F2) and possibly other CYP4F isoenzymes with subsequent fatty acid-like degradation to inactive metabolites, and by formation of pharmacologically inactive non-polar ceramide analogs of fingolimod. Inhibitors or inducers of CYP4F2 and possibly other CYP4F isozymes might alter the exposure of fingolimod or fingolimod-phosphate. In vitro studies in hepatocytes indicated that CYP3A4 may contribute to fingolimod metabolism in the case of strong induction of CYP3A4. Following single oral administration of [ 14 C] fingolimod, the major fingolimod-related components in blood, as judged from their contribution to the AUC up to 816 hours post-dose of total radiolabeled components, are fingolimod itself (23.3%), fingolimod-phosphate (10.3%), and inactive metabolites [M3 carboxylic acid metabolite (8.3%), M29 ceramide metabolite (8.9%), and M30 ceramide metabolite (7.3%)]. Elimination Fingolimod blood clearance is 6.3 ± 2.3 L/h, and the average apparent terminal half-life (t 1/2 ) is 6 to 9 days. Blood levels of fingolimod-phosphate decline in parallel with those of fingolimod in the terminal phase, yielding similar half-lives for both. After oral administration, about 81% of the dose is slowly excreted in the urine as inactive metabolites. Fingolimod and fingolimod-phosphate are not excreted intact in urine but are the major components in the feces with amounts of each representing less than 2.5% of the dose. Specific Populations Pediatric Patients The median fingolimod-phosphate (fingolimod-P) concentration in pediatric MS patients aged 10 to less than 18 years was 1.10 ng/mL, as compared to 1.35 ng/mL in adult MS patients. Geriatric Patients The mechanism for elimination and results from population pharmacokinetics suggest that dose adjustment would not be necessary in elderly patients. However, clinical experience in patients aged above 65 years is limited. Gender Gender has no clinically significant influence on fingolimod and fingolimod-phosphate pharmacokinetics. Race The effects of race on fingolimod and fingolimod-phosphate pharmacokinetics cannot be adequately assessed due to a low number of patients who self-identified as Black or African American, Asian, or other races in the clinical program. Renal Impairment In adult patients with severe renal impairment, fingolimod C max and AUC are increased by 32% and 43%, respectively, and fingolimod-phosphate C max and AUC are increased by 25% and 14%, respectively, with no change in apparent elimination half-life. Based on these findings, the GILENYA 0.5 mg dose is appropriate for use in adult patients with renal impairment. GILENYA 0.25 mg and 0.5 mg are appropriate for use in pediatric patients with renal impairment. The systemic exposure of 2 metabolites (M2 and M3) is increased by 3- and 13-fold, respectively. The toxicity of these metabolites has not been fully characterized. A study in patients with mild or moderate renal impairment has not been conducted. Hepatic Impairment In subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh class A, B, and C), no change in fingolimod C max was observed, but fingolimod AUC 0-∞ was increased respectively by 12%, 44%, and 103%. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C), fingolimod-phosphate C max was decreased by 22% and AUC 0-96 hours was decreased by 29%. The pharmacokinetics of fingolimod-phosphate was not evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment. The apparent elimination half-life of fingolimod is unchanged in subjects with mild hepatic impairment, but is prolonged by about 50% in patients with moderate or severe hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) should be closely monitored, as the risk of adverse reactions is greater [see Warnings and Precautions (5.5)] . No dose adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A and B). Drug Interactions Ketoconazole The coadministration of ketoconazole (a potent inhibitor of CYP3A and CYP4F) 200 mg twice-daily at steady-state and a single dose of fingolimod 5 mg led to a 70% increase in AUC of fingolimod and fingolimod-phosphate. Patients who use GILENYA and systemic ketoconazole concomitantly should be closely monitored, as the risk of adverse reactions is greater [see Drug Interactions (7.2)] . Carbamazepine The coadministration of carbamazepine (a potent CYP450 enzyme inducer) 600 mg twice-daily at steady-state and a single dose of fingolimod 2 mg decreased blood concentrations (AUC) of fingolimod and fingolimod-phosphate by approximately 40%. The clinical impact of this decrease is unknown. Other strong CYP450 enzyme inducers, e.g., rifampicin, phenytoin, phenobarbital, and St. John’s wort, may also reduce AUC of fingolimod and fingolimod-phosphate. The clinical impact of this potential decrease is unknown. Potential of Fingolimod and Fingolimod-phosphate to Inhibit the Metabolism of Comedications In vitro inhibition studies using pooled human liver microsomes and specific metabolic probe substrates demonstrate that fingolimod has little or no capacity to inhibit the activity of the following CYP enzymes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, or CYP4A9/11 (fingolimod only), and similarly fingolimod-phosphate has little or no capacity to inhibit the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4 at concentrations up to 3 orders of magnitude of therapeutic concentrations. Therefore, fingolimod and fingolimod-phosphate are unlikely to reduce the clearance of drugs that are mainly cleared through metabolism by the major CYP isoenzymes described above. Potential of Fingolimod and Fingolimod-phosphate to Induce its Own and/or the Metabolism of Comedications Fingolimod was examined for its potential to induce human CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2, and MDR1 (P-glycoprotein) mRNA and CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP4F2 activity in primary human hepatocytes. Fingolimod did not induce mRNA or activity of the different CYP enzymes and MDR1 with respect to the vehicle control; therefore, no clinically relevant induction of the tested CYP enzymes or MDR1 by fingolimod are expected at therapeutic concentrations. Fingolimod-phosphate was also examined for its potential to induce mRNA and/or activity of human CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP4F2, CYP4F3B, and CYP4F12. Fingolimod-phosphate is not expected to have clinically significant induction effects on these enzymes at therapeutic doses of fingolimod. In vitro experiments did not provide an indication of CYP induction by fingolimod-phosphate. Transporters Based on in vitro data, fingolimod as well as fingolimod-phosphate are not expected to inhibit the uptake of comedications and/or biologics transported by the organic anion transporting polypeptides OATP1B1, OATP1B3, or the sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP). Similarly, they are not expected to inhibit the efflux of comedications and/or biologics transported by the breast cancer resistance protein (BCRP), the bile salt export pump (BSEP), the multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), or P-glycoprotein (P-gp) at therapeutic concentrations. Oral Contraceptives The coadministration of fingolimod 0.5 mg daily with oral contraceptives (ethinylestradiol and levonorgestrel) did not elicit any clinically significant change in oral contraceptives exposure. Fingolimod and fingolimod-phosphate exposure were consistent with those from previous studies. No interaction studies have been performed with oral contraceptives containing other progestagens; however, an effect of fingolimod on their exposure is not expected. Cyclosporine The pharmacokinetics of single-dose fingolimod was not altered during coadministration with cyclosporine at steady-state, nor was cyclosporine steady-state pharmacokinetics altered by fingolimod. These data indicate that GILENYA is unlikely to reduce or increase the clearance of drugs cleared mainly by CYP3A4. Potent inhibition of transporters MDR1 (P-gp), MRP2, and OATP-1B1 does not influence fingolimod disposition. Isoproterenol, Atropine, Atenolol, and Diltiazem Single-dose fingolimod and fingolimod-phosphate exposure was not altered by coadministered isoproterenol or atropine. Likewise, the single-dose pharmacokinetics of fingolimod and fingolimod-phosphate and the steady-state pharmacokinetics of both atenolol and diltiazem were unchanged during the coadministration of the latter 2 drugs individually with fingolimod. Population Pharmacokinetics Analysis A population pharmacokinetics evaluation performed in MS patients did not provide evidence for a significant effect of fluoxetine and paroxetine (strong CYP2D6 inhibitors) on fingolimod or fingolimod-phosphate predose concentrations. In addition, the following commonly coprescribed substances had no clinically relevant effect (< 20%) on fingolimod or fingolimod-phosphate predose concentrations: baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, and corticosteroids.

Heart Rate and Rhythm Fingolimod causes a transient reduction in heart rate and AV conduction at treatment initiation [see Warnings and Precautions (5.1)] . Heart rate progressively increases after the first day, returning to baseline values within 1 month of the start of chronic treatment. Autonomic responses of the heart, including diurnal variation of heart rate and response to exercise, are not affected by fingolimod treatment. Fingolimod treatment is not associated with a decrease in cardiac output. Potential to Prolong the QT Interval In a thorough QT interval study of doses of 1.25 or 2.5 mg fingolimod at steady-state, when a negative chronotropic effect of fingolimod was still present, fingolimod treatment resulted in a prolongation of QTc, with the upper boundary of the 90% confidence interval (CI) of 14.0 msec. There is no consistent signal of increased incidence of QTc outliers, either absolute or change from baseline, associated with fingolimod treatment. In MS studies, there was no clinically relevant prolongation of the QT interval, but patients at risk for QT prolongation were not included in clinical studies. Immune System Effects on Immune Cell Numbers in the Blood In a study in which 12 adult subjects received GILENYA 0.5 mg daily, the lymphocyte count decreased to approximately 60% of baseline within 4 to 6 hours after the first dose. With continued daily dosing, the lymphocyte count continued to decrease over a 2-week period, reaching a nadir count of approximately 500 cells/mcL or approximately 30% of baseline. In a placebo-controlled study in 1272 MS patients (of whom 425 received fingolimod 0.5 mg daily and 418 received placebo), 18% (N = 78) of patients on fingolimod 0.5 mg reached a nadir of < 200 cells/mcL on at least 1 occasion. No patient on placebo reached a nadir of < 200 cells/mcL. Low lymphocyte counts are maintained with chronic daily dosing of GILENYA 0.5 mg daily. Chronic fingolimod dosing leads to a mild decrease in the neutrophil count to approximately 80% of baseline. Monocytes are unaffected by fingolimod. Peripheral lymphocyte count increases are evident within days of stopping fingolimod treatment and typically normal counts are reached within 1 to 2 months. Effect on Antibody Response GILENYA reduces the immune response to vaccination, as evaluated in 2 studies. In the first study, the immunogenicity of keyhole limpet hemocyanin (KLH) and pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV-23) immunization were assessed by IgM and IgG titers in a steady-state, randomized, placebo-controlled study in healthy adult volunteers. Compared to placebo, antigen-specific IgM titers were decreased by 91% and 25% in response to KLH and PPV-23, respectively, in subjects on GILENYA 0.5 mg. Similarly, IgG titers were decreased by 45% and 50%, in response to KLH and PPV-23, respectively, in subjects on GILENYA 0.5 mg daily compared to placebo. The responder rate for GILENYA 0.5 mg as measured by the number of subjects with a > 4-fold increase in KLH IgG was comparable to placebo and 25% lower for PPV-23 IgG, while the number of subjects with a > 4-fold increase in KLH and PPV-23 IgM was 75% and 40% lower, respectively, compared to placebo. The capacity to mount a skin delayed-type hypersensitivity reaction to Candida and tetanus toxoid was decreased by approximately 30% in subjects on GILENYA 0.5 mg daily, compared to placebo. Immunologic responses were further decreased with fingolimod 1.25 mg (a dose higher than recommended in MS) [see Warnings and Precautions (5.2)] . In the second study, the immunogenicity of Northern hemisphere seasonal influenza and tetanus toxoid vaccination was assessed in a 12-week steady-state, randomized, placebo-controlled study of GILENYA 0.5 mg in adult multiple sclerosis patients (n = 136). The responder rate 3 weeks after vaccination, defined as seroconversion or a ≥ 4-fold increase in antibody directed against at least 1 of the 3 influenza strains, was 54% for GILENYA 0.5 mg and 85% in the placebo group. The responder rate 3 weeks after vaccination, defined as seroconversion or a ≥ 4-fold increase in antibody directed against tetanus toxoid was 40% for GILENYA 0.5 mg and 61% in the placebo group. Pulmonary Function Single fingolimod doses ≥ 5 mg (10-fold the recommended dose) are associated with a dose-dependent increase in airway resistance. In a 14-day study of 0.5, 1.25, or 5 mg/day, fingolimod was not associated with impaired oxygenation or oxygen desaturation with exercise or an increase in airway responsiveness to methacholine. Subjects on fingolimod treatment had a normal bronchodilator response to inhaled beta-agonists. In a 14-day placebo-controlled study of adult patients with moderate asthma, no effect was seen for GILENYA 0.5 mg (recommended dose in MS). A 10% reduction in mean FEV1 at 6 hours after dosing was observed in adult patients receiving fingolimod 1.25 mg (a dose higher than recommended for use in MS) on Day 10 of treatment. Fingolimod 1.25 mg was associated with a 5-fold increase in the use of rescue short-acting beta-agonists.

Absorption The T max of fingolimod is 12 to 16 hours. The apparent absolute oral bioavailability is 93%. Food intake does not alter C max or (AUC) of fingolimod or fingolimod-phosphate. Therefore, GILENYA may be taken without regard to meals. Steady-state blood concentrations are reached within 1 to 2 months following once-daily administration and steady-state levels are approximately 10-fold greater than with the initial dose. Distribution Fingolimod highly (86%) distributes in red blood cells. Fingolimod-phosphate has a smaller uptake in blood cells of < 17%. Fingolimod and fingolimod-phosphate are > 99.7% protein bound. Fingolimod and fingolimod-phosphate protein binding is not altered by renal or hepatic impairment. Fingolimod is extensively distributed to body tissues with a volume of distribution of about 1200 ± 260 L. Metabolism The biotransformation of fingolimod in humans occurs by 3 main pathways: by reversible stereoselective phosphorylation to the pharmacologically active ( S )-enantiomer of fingolimod-phosphate, by oxidative biotransformation catalyzed mainly by the cytochrome P450 4F2 (CYP4F2) and possibly other CYP4F isoenzymes with subsequent fatty acid-like degradation to inactive metabolites, and by formation of pharmacologically inactive non-polar ceramide analogs of fingolimod. Inhibitors or inducers of CYP4F2 and possibly other CYP4F isozymes might alter the exposure of fingolimod or fingolimod-phosphate. In vitro studies in hepatocytes indicated that CYP3A4 may contribute to fingolimod metabolism in the case of strong induction of CYP3A4. Following single oral administration of [ 14 C] fingolimod, the major fingolimod-related components in blood, as judged from their contribution to the AUC up to 816 hours post-dose of total radiolabeled components, are fingolimod itself (23.3%), fingolimod-phosphate (10.3%), and inactive metabolites [M3 carboxylic acid metabolite (8.3%), M29 ceramide metabolite (8.9%), and M30 ceramide metabolite (7.3%)]. Elimination Fingolimod blood clearance is 6.3 ± 2.3 L/h, and the average apparent terminal half-life (t 1/2 ) is 6 to 9 days. Blood levels of fingolimod-phosphate decline in parallel with those of fingolimod in the terminal phase, yielding similar half-lives for both. After oral administration, about 81% of the dose is slowly excreted in the urine as inactive metabolites. Fingolimod and fingolimod-phosphate are not excreted intact in urine but are the major components in the feces with amounts of each representing less than 2.5% of the dose. Specific Populations Pediatric Patients The median fingolimod-phosphate (fingolimod-P) concentration in pediatric MS patients aged 10 to less than 18 years was 1.10 ng/mL, as compared to 1.35 ng/mL in adult MS patients. Geriatric Patients The mechanism for elimination and results from population pharmacokinetics suggest that dose adjustment would not be necessary in elderly patients. However, clinical experience in patients aged above 65 years is limited. Gender Gender has no clinically significant influence on fingolimod and fingolimod-phosphate pharmacokinetics. Race The effects of race on fingolimod and fingolimod-phosphate pharmacokinetics cannot be adequately assessed due to a low number of patients who self-identified as Black or African American, Asian, or other races in the clinical program. Renal Impairment In adult patients with severe renal impairment, fingolimod C max and AUC are increased by 32% and 43%, respectively, and fingolimod-phosphate C max and AUC are increased by 25% and 14%, respectively, with no change in apparent elimination half-life. Based on these findings, the GILENYA 0.5 mg dose is appropriate for use in adult patients with renal impairment. GILENYA 0.25 mg and 0.5 mg are appropriate for use in pediatric patients with renal impairment. The systemic exposure of 2 metabolites (M2 and M3) is increased by 3- and 13-fold, respectively. The toxicity of these metabolites has not been fully characterized. A study in patients with mild or moderate renal impairment has not been conducted. Hepatic Impairment In subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment (Child-Pugh class A, B, and C), no change in fingolimod C max was observed, but fingolimod AUC 0-∞ was increased respectively by 12%, 44%, and 103%. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C), fingolimod-phosphate C max was decreased by 22% and AUC 0-96 hours was decreased by 29%. The pharmacokinetics of fingolimod-phosphate was not evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment. The apparent elimination half-life of fingolimod is unchanged in subjects with mild hepatic impairment, but is prolonged by about 50% in patients with moderate or severe hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) should be closely monitored, as the risk of adverse reactions is greater [see Warnings and Precautions (5.5)] . No dose adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A and B). Drug Interactions Ketoconazole The coadministration of ketoconazole (a potent inhibitor of CYP3A and CYP4F) 200 mg twice-daily at steady-state and a single dose of fingolimod 5 mg led to a 70% increase in AUC of fingolimod and fingolimod-phosphate. Patients who use GILENYA and systemic ketoconazole concomitantly should be closely monitored, as the risk of adverse reactions is greater [see Drug Interactions (7.2)] . Carbamazepine The coadministration of carbamazepine (a potent CYP450 enzyme inducer) 600 mg twice-daily at steady-state and a single dose of fingolimod 2 mg decreased blood concentrations (AUC) of fingolimod and fingolimod-phosphate by approximately 40%. The clinical impact of this decrease is unknown. Other strong CYP450 enzyme inducers, e.g., rifampicin, phenytoin, phenobarbital, and St. John’s wort, may also reduce AUC of fingolimod and fingolimod-phosphate. The clinical impact of this potential decrease is unknown. Potential of Fingolimod and Fingolimod-phosphate to Inhibit the Metabolism of Comedications In vitro inhibition studies using pooled human liver microsomes and specific metabolic probe substrates demonstrate that fingolimod has little or no capacity to inhibit the activity of the following CYP enzymes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, or CYP4A9/11 (fingolimod only), and similarly fingolimod-phosphate has little or no capacity to inhibit the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4 at concentrations up to 3 orders of magnitude of therapeutic concentrations. Therefore, fingolimod and fingolimod-phosphate are unlikely to reduce the clearance of drugs that are mainly cleared through metabolism by the major CYP isoenzymes described above. Potential of Fingolimod and Fingolimod-phosphate to Induce its Own and/or the Metabolism of Comedications Fingolimod was examined for its potential to induce human CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2, and MDR1 (P-glycoprotein) mRNA and CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP4F2 activity in primary human hepatocytes. Fingolimod did not induce mRNA or activity of the different CYP enzymes and MDR1 with respect to the vehicle control; therefore, no clinically relevant induction of the tested CYP enzymes or MDR1 by fingolimod are expected at therapeutic concentrations. Fingolimod-phosphate was also examined for its potential to induce mRNA and/or activity of human CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP4F2, CYP4F3B, and CYP4F12. Fingolimod-phosphate is not expected to have clinically significant induction effects on these enzymes at therapeutic doses of fingolimod. In vitro experiments did not provide an indication of CYP induction by fingolimod-phosphate. Transporters Based on in vitro data, fingolimod as well as fingolimod-phosphate are not expected to inhibit the uptake of comedications and/or biologics transported by the organic anion transporting polypeptides OATP1B1, OATP1B3, or the sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP). Similarly, they are not expected to inhibit the efflux of comedications and/or biologics transported by the breast cancer resistance protein (BCRP), the bile salt export pump (BSEP), the multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), or P-glycoprotein (P-gp) at therapeutic concentrations. Oral Contraceptives The coadministration of fingolimod 0.5 mg daily with oral contraceptives (ethinylestradiol and levonorgestrel) did not elicit any clinically significant change in oral contraceptives exposure. Fingolimod and fingolimod-phosphate exposure were consistent with those from previous studies. No interaction studies have been performed with oral contraceptives containing other progestagens; however, an effect of fingolimod on their exposure is not expected. Cyclosporine The pharmacokinetics of single-dose fingolimod was not altered during coadministration with cyclosporine at steady-state, nor was cyclosporine steady-state pharmacokinetics altered by fingolimod. These data indicate that GILENYA is unlikely to reduce or increase the clearance of drugs cleared mainly by CYP3A4. Potent inhibition of transporters MDR1 (P-gp), MRP2, and OATP-1B1 does not influence fingolimod disposition. Isoproterenol, Atropine, Atenolol, and Diltiazem Single-dose fingolimod and fingolimod-phosphate exposure was not altered by coadministered isoproterenol or atropine. Likewise, the single-dose pharmacokinetics of fingolimod and fingolimod-phosphate and the steady-state pharmacokinetics of both atenolol and diltiazem were unchanged during the coadministration of the latter 2 drugs individually with fingolimod. Population Pharmacokinetics Analysis A population pharmacokinetics evaluation performed in MS patients did not provide evidence for a significant effect of fluoxetine and paroxetine (strong CYP2D6 inhibitors) on fingolimod or fingolimod-phosphate predose concentrations. In addition, the following commonly coprescribed substances had no clinically relevant effect (< 20%) on fingolimod or fingolimod-phosphate predose concentrations: baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, and corticosteroids.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Tell patients not to discontinue GILENYA without first discussing this with the prescribing healthcare provider. Advise patients to contact their healthcare provider if they accidently take more GILENYA than prescribed. Cardiac Effects Advise patients that initiation of GILENYA treatment results in a transient decrease in heart rate. Inform patients that they will need to be observed in the healthcare provider’s office or other facility for at least 6 hours after the first dose, after reinitiation if treatment is interrupted or discontinued for certain periods, and after the dosage is increased [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.1)] . Risk of Infections Inform patients that they may have an increased risk of infections, some of which could be life-threatening, when taking GILENYA, and that they should contact their healthcare provider if they develop symptoms of infection. Advise patients that the use of some vaccines should be avoided during treatment with GILENYA and for 2 months after discontinuation. Recommend to patients that they delay treatment with GILENYA until after VZV vaccination if they have not had chickenpox or a previous VZV vaccination. Inform patients that prior or concomitant use of drugs that suppress the immune system may increase the risk of infection [see Warnings and Precautions (5.2)] . Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Inform patients that cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have occurred in patients who received GILENYA. Inform the patient that PML is characterized by a progression of deficits and usually leads to death or severe disability over weeks or months. Instruct the patient of the importance of contacting their healthcare provider if they develop any symptoms suggestive of PML. Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes [see Warnings and Precautions (5.3)] . Macular Edema Advise patients that GILENYA may cause macular edema, and that they should obtain an eye exam near the start of treatment with GILENYA, have their eyes monitored periodically by an eye care professional while receiving therapy, and contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision while taking GILENYA. Inform patients with diabetes mellitus or a history of uveitis that their risk of macular edema is increased [see Warnings and Precautions (5.4)] . Hepatic Effects Inform patients that GILENYA may cause liver injury. Advise patients that they should contact their healthcare provider if they have any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine [see Warnings and Precautions (5.5)] . Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome Advise patients to immediately report to their healthcare provider any symptoms involving sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbances, or seizure. Inform patients that delayed treatment could lead to permanent neurological sequelae [see Warnings and Precautions (5.6)] . Respiratory Effects Advise patients that they should contact their healthcare provider if they experience new onset or worsening of dyspnea [see Warnings and Precautions (5.7)] . Fetal Risk Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1, 8.3)] . Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with GILENYA and for 2 months after the final dose [see Use in Specific Populations (8.3)] . Severe Increase in Disability After Stopping GILENYA Inform patients that severe increase in disability has been reported after discontinuation of GILENYA. Advise patients to contact their healthcare provider if they develop worsening symptoms of MS following discontinuation of GILENYA [see Warnings and Precautions (5.9)] . Malignancies Advise patients that the risk of basal cell carcinoma and melanoma is increased with use of GILENYA and that cases of squamous cell carcinoma, Merkel cell carcinoma, and Kaposi’s sarcoma have been reported. Advise patients that any suspicious skin lesions should be promptly evaluated. Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet light by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor. Inform patients that lymphoma has also occurred in patients receiving GILENYA [see Warnings and Precautions (5.12)] . Persistence of GILENYA Effects After Drug Discontinuation Advise patients that GILENYA remains in the blood and continues to have effects, including decreased blood lymphocyte counts, for up to 2 months following the last dose [see Warnings and Precautions (5.13)] . Hypersensitivity Reactions Advise patients that GILENYA may cause hypersensitivity reactions, including rash, urticaria, and angioedema. Advise patients to contact their healthcare provider if they have any symptoms associated with hypersensitivity [see Warnings and Precautions (5.14)] . Pregnancy Instruct patients that if they are pregnant or plan to become pregnant while taking GILENYA they should inform their healthcare provider [see Use in Specific Populations (8.1)] . GILENYA is a registered trademark of Novartis, AG. Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis T2025-53