فینگولیمود هیدروکلراید

قبل از شروع فینگولیمود، ارزیابی لازم است. (2.1) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال (10 سال و بالاتر) با وزن بیش از 40 کیلوگرم: 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا. (2.2، 2.3) نظارت بر دوز اول (از جمله شروع مجدد پس از قطع بیش از 14 روز و افزایش دوز): همه بیماران را از نظر برادی کاردی حداقل به مدت 6 ساعت مشاهده کنید. نبض و فشار خون را هر ساعت کنترل کنید. الکتروکاردیوگرام (ECG) قبل از دوز و در پایان دوره مشاهده لازم است. (2.4) اگر ضربان قلب کمتر از 45 ضربه در دقیقه (bpm) در بزرگسالان، کمتر از 55 ضربان در دقیقه در بیماران 12 ساله و بالاتر، یا کمتر از 60 ضربان در دقیقه در بیماران کودکان 10 تا زیر 12 سال، بلوک دهلیزی بطنی (AV) یا اگر کمترین ضربان قلب پس از دوز در پایان دوره مشاهده است، تا زمانی که برطرف شود، نظارت کنید. (2.4) برادی کاردی علامت دار را با ECG تا زمانی که برطرف شود کنترل کنید. در صورت نیاز به مداخله یک شبه ادامه دهید. مانیتورینگ دوز اول را برای دوز دوم تکرار کنید. (2.4) اگر در معرض خطر بالاتر برادی کاردی علامت دار، بلوک قلبی، طولانی شدن فاصله QTc یا در صورت مصرف داروهایی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتس، بیماران را در طول شب تحت نظر قرار دهید. (2.4، 7.1)

2.1 ارزیابی قبل از شروع کپسول فینگولیمود ارزیابی قلبی ارزیابی قلبی در بیمارانی با شرایط خاص از قبل موجود انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] قبل از شروع درمان، تعیین کنید که آیا بیماران داروهایی مصرف می‌کنند که می‌توانند ضربان قلب را کاهش دهند یا هدایت دهلیزی (AV) و تجویز (Drugs2). (7.5) ] کامل شمارش خون (CBC) نتایج یک CBC اخیر را مرور کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید] ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام قبل از شروع درمان با کپسول های فینگولیمود (یعنی، در عرض 6 ماه)، ترانس آمین آمین آمیناز و ترانس پارتینالات سرم را دریافت کنید. ترانسفراز (AST)] و سطح بیلی روبین کل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.5) ] . داروهای قبلی اگر بیماران از درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی استفاده می‌کنند، یا اگر سابقه استفاده قبلی از این داروها وجود دارد، قبل از شروع درمان با کپسول‌های فینگولیمود، اثرات احتمالی سرکوب‌کننده ایمنی افزایشی ناخواسته را در نظر بگیرید. آنتی بادی برای واریسلا ویروس زوستر (VZV) قبل از شروع کپسول فینگولیمود؛ واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با کپسول های فینگولیمود توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. ] توصیه می شود که بیماران اطفال در صورت امکان، قبل از شروع درمان با کپسول فینگولیمود، تمام ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی انجام دهند.

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم بیمارانی که کپسول های فینگولیمود را شروع می کنند و کسانی که پس از قطع بیش از 14 روز درمان را دوباره شروع می کنند، نیاز به نظارت بر دوز اول دارند. هنگامی که دوز در بیماران اطفال افزایش می یابد، این نظارت نیز توصیه می شود.

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 سال و بالاتر با وزن بیش از 40 کیلوگرم، دوز توصیه شده کپسول فینگولیمود 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوزهای فینگولیمود بالاتر از 0.5 میلی گرم با بروز بیشتر عوارض جانبی بدون فواید اضافی همراه است.

2.4 نظارت بر دوز اول شروع درمان با کپسول فینگولیمود منجر به کاهش ضربان قلب می شود که برای آن نظارت توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. قبل از دوز و در پایان دوره مشاهده، نوار قلب (ECG) را در همه بیماران دریافت کنید. اولین پایش 6 ساعته اولین دوز کپسول فینگولیمود را در شرایطی تجویز کنید که در آن منابعی برای مدیریت مناسب برادی کاردی علامت دار موجود باشد. همه بیماران را به مدت 6 ساعت پس از اولین دوز از نظر علائم و نشانه های برادی کاردی با اندازه گیری ساعتی نبض و فشار خون تحت نظر قرار دهید. نظارت اضافی پس از مانیتورینگ 6 ساعته، در صورت وجود هر یک از موارد زیر (حتی در صورت عدم وجود علائم) پس از 6 ساعت، نظارت را ادامه دهید تا زمانی که ناهنجاری برطرف شود: ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف کمتر از 45 ضربه در دقیقه (bpm) در بزرگسالان، کمتر از 55 ضربه در دقیقه در کودکان با سن 12 سال یا سن کمتر از 10 سال است 11 سالگی؛ ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف در کمترین مقدار پس از مصرف است که نشان می دهد حداکثر اثر فارماکودینامیکی روی قلب ممکن است رخ نداده باشد. ECG 6 ساعت پس از دوز شروع جدید بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا بالاتر را نشان می دهد. اگر برادی کاردی علامت دار پس از دوز رخ داد، مدیریت مناسب را شروع کنید، نظارت مستمر ECG را شروع کنید، و در صورت عدم نیاز به درمان دارویی، تا رفع علائم ادامه دهید. در صورت نیاز به درمان دارویی، نظارت را در طول شب ادامه دهید و پس از دوز دوم نظارت را 6 ساعت تکرار کنید. مانیتورینگ شبانه مانیتورینگ مداوم ECG شبانه در یک مرکز پزشکی باید انجام شود: در بیمارانی که برای برادی کاردی علامت دار نیاز به مداخله دارویی دارند. در این بیماران، استراتژی نظارت بر دوز اول باید پس از دوز دوم کپسول فینگولیمود تکرار شود. در بیمارانی که برخی از بیماری های قلبی و عروقی از قبل وجود داشته اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران با فاصله QTc طولانی قبل از دوز یا در طی 6 ساعت مشاهده، یا در معرض خطر اضافی برای طولانی شدن QT، یا تحت درمان همزمان با داروهای طولانی کننده QT با خطر شناخته شده تورساد د پوینت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. در بیمارانی که همزمان با داروهایی که ضربان قلب یا هدایت AV را کاهش می دهند، درمان می کنند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

2.5 نظارت پس از شروع مجدد درمان پس از قطع، هنگام شروع مجدد کپسول فینگولیمود پس از قطع بیش از 14 روز پس از ماه اول درمان، نظارت بر دوز اول را انجام دهید، زیرا اثرات بر ضربان قلب و هدایت AV ممکن است در تجویز مجدد کپسول فینگولیمود و درمان مجدداً عود کند. همان اقدامات احتیاطی (پایش دوز اول) مانند دوز اولیه قابل اعمال است. در 2 هفته اول درمان، روشهای اولین دوز پس از وقفه 1 روزه یا بیشتر توصیه می شود. در طول هفته های 3 و 4 درمان، روش های اولین دوز پس از وقفه درمان بیش از 7 روز توصیه می شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است خطر را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. از نظر عفونت در طول درمان و تا 2 ماه پس از قطع آن نظارت کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. (5.2) لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): فینگولیمود هیدروکلراید را در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، خودداری کنید. (5.3) ادم ماکولا: فوندوس را قبل و 3 تا 4 ماه پس از شروع درمان بررسی کنید. دیابت و یووئیت خطر را افزایش می دهند. (5.4) آسیب کبدی: نتایج آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان به دست آورید. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر شواهدی از آسیب کبدی بدون دلیل دیگر وجود داشت، قطع کنید. (5.5، 8.6، 12.3) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک بودن، هیدروکلراید فینگولیمود را قطع کنید. (5.6) اثرات تنفسی: در صورت اندیکاسیون بالینی ارزیابی شود. (5.7) خطر جنین: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر احتمالی جنین و استفاده از روش موثر پیشگیری از بارداری در طول درمان و تا 2 ماه پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید توصیه کنید. (5.8، 8.1، 8.3) افزایش شدید ناتوانی پس از توقف فینگولیمود هیدروکلراید: افزایش شدید ناتوانی پس از قطع مصرف را تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز درمان مناسب را شروع کنید. (5.9) MS Tumefactive: زمانی را در نظر بگیرید که عود شدید ام اس در طول درمان یا پس از قطع آن رخ می دهد. تصویربرداری بگیرید و در صورت نیاز درمان را شروع کنید. ( 5.10 ) افزایش فشار خون (BP): فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.11) بدخیمی ها: ضایعات پوستی مشکوک باید ارزیابی شوند. (5.12)

5.1 برادی آریتمی و بلوک های دهلیزی به دلیل خطر برادی آریتمی و بلوک های AV، بیماران باید در طول شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید تحت نظر باشند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. کاهش ضربان قلب پس از اولین دوز فینگولیمود هیدروکلراید، کاهش ضربان قلب در عرض یک ساعت شروع می شود. در روز اول، حداکثر کاهش ضربان قلب معمولاً در عرض 6 ساعت اتفاق می‌افتد و 8 تا 10 ساعت پس از مصرف، بهبود می‌یابد، البته نه به سطح پایه. به دلیل تغییرات فیزیولوژیکی روزانه، دوره دوم کاهش ضربان قلب در عرض 24 ساعت پس از اولین دوز وجود دارد. در برخی از بیماران، کاهش ضربان قلب در دوره دوم بارزتر از کاهش مشاهده شده در 6 ساعت اول است. ضربان قلب زیر 40 ضربه در دقیقه در بزرگسالان و کمتر از 50 ضربان در دقیقه در بیماران اطفال به ندرت رخ می دهد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، واکنش‌های نامطلوب برادی کاردی علامت‌دار پس از اولین دوز در 0.6 درصد از بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند، و در 0.1 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، گزارش شد. بیمارانی که برادی کاردی را تجربه کردند عموماً بدون علامت بودند، اما برخی از بیماران افت فشار خون، سرگیجه، خستگی، تپش قلب و/یا درد قفسه سینه را تجربه کردند که معمولاً در 24 ساعت اول پس از درمان برطرف شد. بیماران با برخی از بیماری های قبلی (مانند بیماری ایسکمیک قلب، سابقه انفارکتوس میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، سابقه ایست قلبی، بیماری عروق مغزی، فشار خون بالا کنترل نشده، سابقه برادی کاردی علامت دار، سابقه سنکوپ مکرر، آپنه خواب شدید درمان نشده، آپنه شدید درمان نشده در خواب، AV انسداد قلب، ممکن است انسداد قلبی) ناشی از هیدروکلراید برادی کاردی، یا پس از اولین دوز هیدروکلراید فینگولیمود، اختلالات ریتم جدی را تجربه کنید. قبل از درمان با فینگولیمود هیدروکلراید، این بیماران باید توسط یک پزشک آموزش دیده مناسب برای انجام چنین ارزیابی ارزیابی قلبی انجام دهند و در صورت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید، باید یک شبه با نوار قلب مداوم در یک مرکز پزشکی پس از اولین دوز تحت نظر قرار گیرند. از آنجایی که شروع درمان فینگولیمود هیدروکلراید منجر به کاهش ضربان قلب می شود و ممکن است فاصله QT را طولانی تر کند، بیماران با فاصله QTc طولانی مدت (بیش از 450 میلی ثانیه در مردان بزرگسال و کودکان، بیش از 470 میلی ثانیه در زنان بالغ، یا > 460 میلی ثانیه در زنان بزرگسال، یا بیش از 460 میلی ثانیه در زنان کودکان) قبل از دوز یا در طول 6 ساعت یا در معرض خطر QT، مشاهده اضافی. هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، مادرزادی QT طولانی سندرم)، یا در درمان همزمان با داروهای طولانی‌کننده QT با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز (مانند سیتالوپرام، کلرپرومازین، هالوپریدول، متادون، اریترومایسین) باید در طول شب با ECG مداوم در یک مرکز پزشکی کنترل شود. پس از دوز دوم، ممکن است در مقایسه با ضربان قلب قبل از دوز دوم، کاهش بیشتری در ضربان قلب رخ دهد، اما این تغییر بزرگ‌تر از آن چیزی است که بعد از دوز اول مشاهده شد. با ادامه دوز، ضربان قلب در عرض 1 ماه پس از درمان مزمن به حالت اولیه باز می گردد. داده های بالینی نشان می دهد که اثرات هیدروکلراید فینگولیمود بر ضربان قلب پس از اولین دوز به حداکثر می رسد، اگرچه اثرات خفیف تر روی ضربان قلب ممکن است به طور متوسط ​​2 تا 4 هفته پس از شروع درمان باقی بماند که در آن زمان ضربان قلب به طور کلی به حالت اولیه باز می گردد. پزشکان باید همچنان مراقب گزارش های بیمار از علائم قلبی باشند. بلوک های دهلیزی-بطنی شروع درمان هیدروکلراید فینگولیمود منجر به تأخیر انتقال AV گذرا شده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، بلوک AV درجه اول پس از اولین دوز در 4.7٪ از بیماران دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید و 1.6٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. در مطالعه‌ای روی 697 بیمار با داده‌های 24 ساعته مانیتورینگ هولتر پس از اولین دوز آنها (N=351 دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید و N=346 در دارونما)، بلوک‌های AV درجه دوم (Mobitz Types I [Wenckebach] یا بلوک‌های AV 2:1) در 4٪ از بیماران دریافت‌کننده hydrochloride و 2:1% از بیماران مشاهده شد. (N=7) از بیماران تحت دارونما. از 14 بیمار دریافت کننده کپسول فینگولیمود، 7 بیمار دارای بلوک AV 2:1 بودند (5 بیمار در 6 ساعت اول پس از مصرف و 2 بیمار پس از 6 ساعت پس از مصرف). تمام بلوک‌های AV درجه دوم روی دارونما موبیتز نوع I بودند و پس از 12 ساعت اول پس از مصرف رخ دادند. ناهنجاری های هدایت معمولاً گذرا و بدون علامت بودند و در 24 ساعت اول پس از درمان برطرف شدند، اما گاهی اوقات نیاز به درمان با آتروپین یا ایزوپروترنول داشتند. تجربه پس از بازاریابی در شرایط پس از بازاریابی، بلوک AV درجه سوم و بلوک AV با گریز اتصالی در طول دوره مشاهده 6 ساعته دوز اول با هیدروکلراید فینگولیمود مشاهده شده است. حوادث با شروع تاخیری جدا شده، از جمله آسیستول گذرا و مرگ غیرقابل توضیح، در عرض 24 ساعت پس از اولین دوز رخ داده است. این رویدادها با داروهای همزمان و/یا بیماری از پیش موجود مخدوش شدند و ارتباط آن با فینگولیمود هیدروکلراید نامشخص است. موارد سنکوپ نیز پس از اولین دوز هیدروکلراید فینگولیمود گزارش شد.

5.2 عفونت ها خطر عفونت فینگولیمود هیدروکلراید باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت های محیطی به 20 تا 30 درصد مقادیر پایه می شود، زیرا به دلیل جداسازی برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفوئیدی است. بنابراین، فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است خطر ابتلا به عفونت‌ها را افزایش دهد، برخی از طبیعت جدی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی در ارتباط با هیدروکلراید فینگولیمود رخ داده است. قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید، یک CBC اخیر (یعنی ظرف 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی) باید در دسترس باشد. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با فینگولیمود هیدروکلراید را تعلیق کنید و قبل از شروع مجدد درمان، مزایا و خطرات آن را دوباره ارزیابی کنید. از آنجا که حذف فینگولیمود پس از قطع ممکن است تا 2 ماه طول بکشد، نظارت بر عفونت را در طول این دوره ادامه دهید. به بیمارانی که کپسول فینگولیمود دریافت می کنند آموزش دهید تا علائم عفونت را به پزشک گزارش دهند. بیماران مبتلا به عفونت های حاد یا مزمن فعال نباید درمان را تا زمانی که عفونت (ها) برطرف نشده است شروع کنند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS در بیماران بالغ، میزان کلی عفونت (72 درصد) با هیدروکلراید فینگولیمود مشابه دارونما بود. با این حال، برونشیت، هرپس زوستر، آنفولانزا، سینوزیت و ذات الریه در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید شایع تر بود. عفونت های جدی به میزان 2.3% در گروه هیدروکلراید فینگولیمود در مقابل 1.6% در گروه دارونما رخ داد. در شرایط پس از بازاریابی، عفونت‌های جدی با پاتوژن‌های فرصت‌طلب از جمله ویروس‌ها (مانند ویروس جان کانینگهام [JCV]، ویروس‌های هرپس سیمپلکس 1 و 2، ویروس واریسلا زوستر)، قارچ‌ها (مانند کریپتوکوک‌ها) و باکتری‌ها (مانند مایکوباکتریوم‌های آتیپیک با هیدروفین گلوریمود) گزارش شده‌اند. بیمارانی که علائم و نشانه های منطبق با هر یک از این عفونت ها را دارند باید ارزیابی تشخیصی سریع و درمان مناسب را انجام دهند. عفونت‌های ویروسی تبخال در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، میزان عفونت‌های تبخال در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند 9 درصد و با دارونما 7 درصد بود. دو بیمار در طی آزمایشات کنترل شده بر اثر عفونت تبخال جان باختند. یک مورد مرگ به دلیل انتشار هرپس زوستر اولیه و دیگری به علت آنسفالیت هرپس سیمپلکس بود. در هر دو مورد، بیماران دوز 1.25 میلی‌گرم فینگولیمود (بیشتر از دوز توصیه شده 0.5 میلی‌گرم) مصرف می‌کردند و برای درمان عودهای مشکوک MS، درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا دریافت کردند. رویدادهای جدی و تهدید کننده زندگی عفونت های واریسلا زوستر و هرپس سیمپلکس منتشر، از جمله موارد آنسفالیت و نارسایی چند ارگانی، با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش رخ داده است. در تشخیص افتراقی بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت می کنند و با عود MS آتیپیک یا نارسایی چند ارگانی مراجعه می کنند، عفونت های هرپسی منتشر را شامل شود. مواردی از سارکوم کاپوزی در شرایط پس از فروش گزارش شده است. سارکوم کاپوزی یک اختلال آنژیوپرولیفراتیو است که با عفونت با ویروس هرپس انسانی 8 (HHV-8) همراه است. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با سارکوم کاپوزی دارند باید برای ارزیابی و مدیریت تشخیصی سریع ارجاع داده شوند. عفونت های کریپتوکوکی عفونت های کریپتوکوکی، از جمله موارد مننژیت کریپتوکوکی کشنده و عفونت های کریپتوکوکی منتشر، با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. عفونت‌های کریپتوکوک معمولاً پس از تقریباً 2 سال درمان با فینگولیمود هیدروکلراید رخ می‌دهد، اما ممکن است زودتر رخ دهد. ارتباط بین خطر عفونت کریپتوکوک و طول مدت درمان ناشناخته است. بیمارانی که دارای علائم و نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک هستند باید تحت ارزیابی و درمان سریع تشخیصی قرار گیرند. درمان قبلی و همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی در مطالعات بالینی، بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت کرده‌اند، درمان همزمان با درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی ضد نئوپلاستیک، غیرکورتیکواستروئیدی یا درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی که برای درمان MS استفاده می‌شوند، دریافت نکرده‌اند. انتظار می رود مصرف همزمان فینگولیمود هیدروکلراید با هر یک از این درمان ها، و همچنین با کورتیکواستروئیدها، خطر سرکوب سیستم ایمنی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. هنگام تغییر به هیدروکلراید فینگولیمود از داروهای تعدیل کننده ایمنی یا سرکوب کننده سیستم ایمنی، مدت زمان اثرات آنها و نحوه عملکرد آنها را در نظر بگیرید تا از اثرات ناخواسته افزایشی سرکوب کننده ایمنی جلوگیری کنید. آزمایش/واکسیناسیون آنتی بادی ویروس واریسلا زوستر بیمارانی که سابقه تایید شده آبله مرغان توسط متخصص مراقبت های بهداشتی یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV را ندارند، باید قبل از شروع فینگولیمود هیدروکلراید از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند. واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید توصیه می شود، پس از آن شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید باید به مدت 1 ماه به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.3)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8). عفونت ویروس پاپیلومای انسانی عفونت‌های ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، از جمله پاپیلوما، دیسپلازی، زگیل و سرطان مرتبط با HPV، در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. واکسیناسیون علیه HPV باید قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید با در نظر گرفتن توصیه های واکسیناسیون در نظر گرفته شود. غربالگری سرطان، از جمله تست پاپانیکولائو (پاپ)، طبق استاندارد مراقبت برای بیمارانی که از درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند، توصیه می شود.

5.3 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مواردی از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس که فینگولیمود هیدروکلراید را در شرایط پس از فروش دریافت کرده بودند، رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. PML در بیمارانی رخ داده است که قبلاً با ناتالیزوماب که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد تحت درمان قرار نگرفته بودند، هیچ داروی سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی دیگری را به طور همزمان مصرف نمی کردند و هیچ شرایط پزشکی سیستمیک مداومی نداشتند که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود. اکثر موارد در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید برای حداقل 2 سال رخ داده است. ارتباط بین خطر ابتلا به PML و طول مدت درمان ناشناخته است. در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، از هیدروکلراید فینگولیمود خودداری کنید و یک ارزیابی تشخیصی مناسب انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های تصویربرداری عقل مغناطیسی (MRI) ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار باشد. مواردی از PML که بر اساس یافته‌های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، در بیماران تحت درمان با داروهای MS مرتبط با PML، از جمله هیدروکلراید فینگولیمود گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است. در صورت تایید PML، درمان با فینگولیمود هیدروکلراید باید قطع شود. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P، از جمله هیدروکلراید فینگولیمود، که دچار PML شده و متعاقباً درمان را قطع کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود.

5.4 ادم ماکولا فینگولیمود خطر ادم ماکولا را افزایش می دهد. معاینه فوندوس شامل ماکولا را در همه بیماران قبل از شروع درمان، مجدداً 3 تا 4 ماه پس از شروع درمان، و مجدداً در هر زمانی پس از گزارش بیمار اختلالات بینایی در حین درمان با فینگولیمود هیدروکلراید انجام دهید. افزایش وابسته به دوز در خطر ادم ماکولا در برنامه توسعه بالینی فینگولیمود هیدروکلراید رخ داد. در مطالعات 2 ساله دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس، ادم ماکولا با یا بدون علائم بینایی در 1.5٪ از بیماران (11/799) تحت درمان با 1.25 میلی گرم فینگولیمود، 0.5٪ از بیماران (4/783) تحت درمان با فینگولیمود (4.5 میلی گرم / 7٪ از بیماران) و 0.5 میلی گرم هیدروکلراید (7.3٪ از بیماران) و 0.0. با دارونما درمان می شود. ادم ماکولا عمدتاً در طی 3 تا 4 ماه اول درمان رخ داد. این کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به دیابت شیرین را که یک عامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا است، کنار گذاشتند (در زیر ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس را ببینید). علائم ادم ماکولا شامل تاری دید و کاهش حدت بینایی بود. معاینه معمول چشم پزشکی ادم ماکولا را در برخی از بیماران بدون علائم بینایی تشخیص داد. ادم ماکولا به طور کلی تا حدی یا به طور کامل با یا بدون درمان پس از قطع دارو برطرف می شود. برخی از بیماران حتی پس از رفع ادم ماکولا، از دست دادن حدت بینایی باقی مانده داشتند. ادم ماکولا همچنین در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید را در شرایط پس از فروش، معمولاً در 6 ماه اول درمان مصرف می‌کنند، گزارش شده است. تداوم فینگولیمود هیدروکلراید در بیمارانی که دچار ادم ماکولا می شوند ارزیابی نشده است. تصمیم در مورد قطع یا عدم قطع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید باید شامل ارزیابی فواید و خطرات بالقوه برای هر بیمار باشد. خطر عود پس از چالش مجدد ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس بیماران با سابقه یووئیت و بیماران مبتلا به دیابت قندی در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید در معرض خطر ادم ماکولا هستند. بروز ادم ماکولا در بیماران ام اس با سابقه یووئیت نیز افزایش می یابد. در تجربه کارآزمایی بالینی ترکیبی در بیماران بزرگسال با تمام دوزهای فینگولیمود، میزان ادم ماکولا در بیماران MS با سابقه یووئیت تقریباً 20٪ بود در مقابل 0.6٪ در بیماران بدون سابقه یووئیت. فینگولیمود هیدروکلراید در بیماران ام اس مبتلا به دیابت آزمایش نشده است. علاوه بر معاینه فوندوس از جمله ماکولا قبل از درمان و 3 تا 4 ماه پس از شروع درمان، بیماران ام اس مبتلا به دیابت یا سابقه یووئیت باید معاینات پیگیری منظم داشته باشند.

5.5 آسیب کبدی آسیب کبدی قابل توجه بالینی در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش رخ داده است. علائم آسیب کبدی، از جمله افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی سرم و افزایش بیلی روبین تام، ده روز پس از اولین دوز ظاهر شده و پس از مصرف طولانی مدت نیز گزارش شده است. مواردی از نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند کبد دارد گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی 2 ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، افزایش آنزیم‌های کبدی (ALT، AST و GGT) به 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیشتر در 14 درصد از بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش 5 برابر ULN یا بیشتر در 4.5٪ از بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت می کردند و 1٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. اکثر ارتفاعات طی 6 تا 9 ماه رخ داده است. در کارآزمایی‌های بالینی، اگر ارتفاع از 5 برابر ULN بیشتر شود، هیدروکلراید فینگولیمود متوقف شد. سطح سرمی ترانس آمیناز در عرض حدود 2 ماه پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید به حالت عادی بازگشت. عود افزایش ترانس آمینازهای کبدی با چالش مجدد در برخی از بیماران رخ داد. قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید (در عرض 6 ماه)، ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام را بدست آورید. سطوح ترانس آمیناز و سطح بیلی روبین تام را به صورت دوره ای تا دو ماه پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید دریافت کنید. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های هرگونه آسیب کبدی تحت نظر باشند. سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین کبد را در بیمارانی که علائمی را گزارش می کنند که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد، از جمله خستگی جدید یا بدتر شدن آن، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان را به سرعت اندازه گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر بیمار دارای آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیش از سه برابر محدوده مرجع با بیلی روبین تام سرم بیشتر از دو برابر محدوده مرجع باشد، درمان با فینگولیمود هیدروکلراید باید قطع شود. اگر علت جایگزین قابل قبولی برای علائم و نشانه ها نتوان ایجاد کرد، درمان نباید از سر گرفته شود، زیرا این بیماران در خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض هیدروکلراید فینگولیمود در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دو برابر می شود، این بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیماران بزرگسال دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید گزارش شده است. علائم گزارش شده شامل شروع ناگهانی سردرد شدید، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات بینایی و تشنج بود. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، فینگولیمود هیدروکلراید باید قطع شود.

5.7 اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدم اجباری بیش از 1 ثانیه (FEV1) و ظرفیت انتشار ریه برای مونوکسید کربن (DLCO) در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید در اوایل 1 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد. در کارآزمایی‌های 2 ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، کاهش درصد مقادیر پیش‌بینی‌شده برای FEV1 در زمان آخرین ارزیابی روی دارو، 2.8 درصد برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم و 1.0 درصد برای دارونما بود. برای DLCO، کاهش از سطح پایه در درصد مقادیر پیش‌بینی‌شده در زمان آخرین ارزیابی روی دارو 3.3 درصد برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم و 0.5 درصد برای دارونما بود. به نظر می رسد تغییرات FEV1 پس از قطع درمان برگشت پذیر باشد. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش DLCO پس از قطع دارو وجود ندارد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما MS در بیماران بالغ، تنگی نفس در 9 درصد بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند و 7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، گزارش شد. چندین بیمار مصرف فینگولیمود هیدروکلراید را به دلیل تنگی نفس غیرقابل توضیح در طول مطالعات گسترش (کنترل نشده) قطع کردند. فینگولیمود هیدروکلراید در بیماران ام اس با عملکرد تنفسی به خطر افتاده آزمایش نشده است. ارزیابی اسپیرومتری عملکرد تنفسی و ارزیابی DLCO باید در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید در صورت اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.8 خطر جنین بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، با تجویز فینگولیمود در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده برای انسان، سمیت رشدی مشاهده شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. از آنجایی که تقریباً 2 ماه طول می کشد تا فینگولیمود هیدروکلراید از بدن دفع شود، به خانم های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که برای جلوگیری از بارداری در طول و به مدت 2 ماه پس از قطع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید از پیشگیری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.9 افزایش شدید ناتوانی پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید افزایش شدید ناتوانی همراه با چندین ضایعات جدید در MRI پس از قطع مصرف فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. بیماران در اکثر این موارد گزارش شده به وضعیت عملکردی که قبل از قطع فینگولیمود هیدروکلراید داشتند بازنگشتند. افزایش ناتوانی عموماً در عرض 12 هفته پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید رخ داد، اما تا 24 هفته پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید گزارش شد. بیماران را از نظر افزایش شدید ناتوانی به دنبال قطع فینگولیمود هیدروکلراید تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز درمان مناسب را شروع کنید. پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط PML، از نظر ایجاد سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (PML-IRIS) نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] 5.10 عودهای تومفاکتیو MS با درمان تومفاکتیو مولتیپل اسکلروزیس پس از درمان با گلولور دمیلین کننده هیدروژنه و ضایعات دمیلینه کننده گلولور بر روی مشاهده شده است. قطع فینگولیمود هیدروکلراید در تنظیمات پس از بازاریابی اکثر موارد گزارش شده تومفاکتیو ام اس در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت می کنند، در 9 ماه اول پس از شروع فینگولیمود هیدروکلراید رخ داده است، اما تومفاکتیو ام اس ممکن است در هر نقطه از درمان رخ دهد. موارد تومفاکتیو ام اس نیز در 4 ماه اول پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید گزارش شده است. هنگامی که عود شدید MS در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید، به ویژه در زمان شروع، یا پس از قطع درمان هیدروکلراید فینگولیمود رخ می دهد، باید به MS Tumefactive توجه کرد که باعث ارزیابی تصویربرداری و شروع درمان مناسب می شود.

5.11 افزایش فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده MS بزرگسالان، بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم نسبت به دارونما تقریباً 3 میلی‌متر جیوه افزایش فشار سیستولیک و تقریباً 2 میلی‌متر جیوه در فشار دیاستولیک داشتند که برای اولین بار پس از تقریباً 1 ماه از شروع درمان شناسایی شد و با ادامه درمان ادامه یافت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در 8٪ از بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم و در 4٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، گزارش شد. فشار خون (BP) باید در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید کنترل شود.

5.12 بدخیمی ها بدخیمی های پوستی خطر سرطان سلول بازال (BCC) و ملانوم در بیماران تحت درمان با هیدروکلراید فینگولیمود افزایش می یابد. در کارآزمایی‌های دو ساله کنترل‌شده با دارونما در بیماران بالغ، بروز BCC در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم دریافت می‌کردند 2 درصد و در بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، 1 درصد بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ملانوم، کارسینوم سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول مرکل با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. معاینه پوستی دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. لنفوم موارد لنفوم، از جمله انواع سلول های T و B و لنفوم CNS، در بیماران دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید رخ داده است. میزان گزارش لنفوم غیرهوچکین با هیدروکلراید فینگولیمود بیشتر از میزان مورد انتظار در جمعیت عمومی است که بر اساس سن، جنسیت و منطقه تنظیم شده است. لنفوم سلول T جلدی (از جمله مایکوزیس فونگوئیدس) نیز با هیدروکلراید فینگولیمود در شرایط پس از فروش گزارش شده است.

5.13 اثرات سیستم ایمنی بدن به دنبال قطع مصرف فینگولیمود هیدروکلراید فینگولیمود در خون باقی می ماند و اثرات فارماکودینامیک، از جمله کاهش تعداد لنفوسیت ها، تا 2 ماه پس از آخرین دوز هیدروکلراید فینگولیمود دارد. تعداد لنفوسیت ها معمولاً ظرف 1 تا 2 ماه پس از قطع درمان به محدوده طبیعی باز می گردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. به دلیل تداوم اثرات فارماکودینامیکی فینگولیمود، شروع داروهای دیگر در این دوره همان ملاحظات مورد نیاز برای تجویز همزمان را تضمین می کند (به عنوان مثال، خطر اثرات افزایشی سرکوب کننده ایمنی) [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

5.14 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله راش، کهیر و آنژیوادم با فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. کپسول های فینگولیمود هیدروکلراید در بیمارانی که سابقه حساسیت به فینگولیمود یا هر یک از مواد کمکی آن را دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: برادی آریتمی و بلوک های دهلیزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ادم ماکولا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.4 را ببینید). اقدامات احتیاطی (5.5) ] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6) ] اثرات تنفسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ] خطر جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] افزایش شدید ناتوانی پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) (5.10) ] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) ] اثرات سیستم ایمنی بدنبال قطع فینگولیمود هیدروکلراید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] واکنشهای حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] شایعترین واکنشهای جانبی (شیوع 10% و بیشتر از 10% ≥) سردرد، افزایش ترانس آمینازهای کبدی، اسهال، سرفه، آنفولانزا، سینوزیت، کمردرد، درد شکم و درد در اندام ها (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Accord Healthcare Inc. به شماره 1-866-941-7875 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی (مطالعات 1، 2، و 3)، در مجموع 1212 بیمار مبتلا به اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس، فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم دریافت کردند. این شامل 783 بیمار بود که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در کارآزمایی های 2 ساله کنترل شده با دارونما (مطالعات 1 و 3) و 429 بیمار که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم را در کارآزمایی 1 ساله کنترل شده با فعال دریافت کردند (مطالعه 2) دریافت کردند. قرار گرفتن در معرض کلی در کارآزمایی های کنترل شده معادل 1716 نفر در سال بود. تقریباً 1000 بیمار حداقل 2 سال تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرمی قرار گرفتند. در تمام مطالعات بالینی، از جمله مطالعات گسترش کنترل نشده، مواجهه با فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم تقریباً 4119 نفر در سال بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥10٪ و بیشتر از دارونما) برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم عبارت بودند از سردرد، افزایش ترانس آمینازهای کبدی، اسهال، سرفه، آنفولانزا، سینوزیت، کمردرد، درد شکم و درد در قسمت‌های داخلی. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد و در بیش از 1% بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم مصرف می کردند، رخ داد، افزایش ترانس آمیناز سرم (4.7٪ در مقایسه با 1٪ در دارونما) و کارسینوم سلول بازال (1٪ در مقایسه با 0.5٪ در دارونما) بود. جدول 1 عوارض جانبی در مطالعات بالینی در بزرگسالان را فهرست می کند که در ≥ 1٪ از بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید و ≥ 1٪ بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بزرگسالان 1 و 3 (در ≥1٪ از بیماران رخ می دهد و برای Fingolimod Hydrochloride 0.5 میلی گرم با نرخ ≥1٪ بالاتر از دارونما گزارش شده است) اختصارات: ALT، آلانین ترانس آمیناز. AST، آسپارتات ترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز. عوارض جانبی دارو فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم N=783% دارونما N=773% عفونت ها آنفولانزا 11 8 سینوزیت 11 8 برونشیت 8 5 تبخال زوستر 2 1 تینیا ورسیکالر 2 <1 اختلالات قلبی 2 اختلالات برادی کاردیا 4 اختلالات هید قلبی 2 1 میگرن 6 4 اختلالات گوارشی تهوع 13 12 اسهال 13 10 درد شکم 11 10 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز استنی 2 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 10 9 درد در اندام 10 7 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی آلوپسی 3 2 کراتوز اکتینیک 2 1 بررسی افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT/GGT/AST) 15 4 اختلالات تری گلیسیرید مدیا 31 و تری گلیسیریدهای مدیای ستینال افزایش یافته است. سرفه 12 11 تنگی نفس 9 7 اختلالات چشمی تاری دید 4 2 اختلالات عروقی فشار خون بالا 8 4 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لنفوپنی 7 <1 لکوپنی 2 <1 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها) پاپیلوم پوست 3 2 کارسینوم سلول بازال 2 1 واکنش های جانبی تشنج، سرگیجه و گیجی، گیجی، گیجی گزارش شده است. 1 و 3، اما معیارهای نرخ گزارش را برای گنجاندن در جدول 1 برآورده نکرد (تفاوت کمتر از 1 درصد. واکنش‌های نامطلوب با فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم در مطالعه 2، مطالعه 1 ساله کنترل‌شده فعال (در مقابل اینترفرون بتا-1a) عموماً مشابه موارد در مطالعات 1 و 3 بود. رویدادهای عروقی حوادث عروقی، از جمله سکته های ایسکمیک و هموراژیک، و بیماری انسداد شریانی محیطی در کارآزمایی های بالینی قبل از بازاریابی در بیمارانی که دوزهای فینگولیمود هیدروکلراید (1.25 میلی گرم تا 5 میلی گرم) بالاتر از توصیه شده برای استفاده در MS دریافت کردند، گزارش شد. رویدادهای مشابهی در مورد فینگولیمود هیدروکلراید در شرایط پس از فروش گزارش شده است، اگرچه رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. تشنج مواردی از تشنج، از جمله وضعیت صرع، با استفاده از فینگولیمود هیدروکلراید در کارآزمایی‌های بالینی و در محیط پس از فروش در بزرگسالان گزارش شده است. [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید] در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان، میزان تشنج در بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید 0.9 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.3 درصد بود. مشخص نیست که آیا این رویدادها به اثرات مولتیپل اسکلروزیس به تنهایی، فینگولیمود هیدروکلراید یا ترکیبی از هر دو مربوط است. بیماران اطفال 10 سال و بالاتر در کارآزمایی اطفال کنترل شده (مطالعه 4)، مشخصات ایمنی در بیماران اطفال دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز مشابه با بیماران بزرگسال بود. در مطالعه اطفال، موارد تشنج در 5.6% از بیماران تحت درمان با فینگولیمود هیدروکلراید و 0.9% از بیماران تحت درمان با اینترفرون بتا-1a گزارش شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فینگولیمود هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک و ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] عفونت ها: عفونت‌ها، از جمله عفونت‌های کریپتوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، از جمله پاپیلوما، دیسپلازی، زگیل و سرطان مرتبط با HPV [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ]، پیشرونده چند کانونی (لوکوآنسفالونینگ) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]، تشنج، از جمله وضعیت صرع [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] نئوپلاسم‌ها، خوش‌خیم، بدخیم، و سیپسی نامشخص: ملانوم، کارسینوم سلول مرکل و لنفوم سلول T جلدی (از جمله قارچ قارچی قارچی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. داده‌های گزارش‌های آینده‌نگر به ثبت بارداری فینگولیمود در حال حاضر برای ارزیابی کافی از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در انسان کافی نیست. در مطالعات خوراکی انجام شده روی موش‌ها و خرگوش‌ها، فینگولیمود سمیت رشدی، از جمله افزایش ناهنجاری‌ها (موش‌ها) و مرگ‌زایی جنینی را هنگام تجویز به حیوانات باردار نشان داد. در موش‌ها، بالاترین دوز بی‌اثر کمتر از دوز توصیه‌شده 0.5 میلی‌گرم در روز برای سطح بدن (mg/m2) بود. شایع‌ترین ناهنجاری‌های احشایی جنین در موش‌های صحرایی، تنه شریانی پایدار و نقص دیواره بین بطنی بود. گیرنده تحت تأثیر فینگولیمود (گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات) شناخته شده است که در تشکیل عروق در طول جنین زایی نقش دارد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی در زنانی که قصد باردار شدن دارند، هیدروکلراید فینگولیمود باید 2 ماه قبل از لقاح برنامه ریزی شده قطع شود. احتمال افزایش شدید ناتوانی در زنانی که به دلیل حاملگی یا بارداری برنامه ریزی شده مصرف فینگولیمود هیدروکلراید را قطع می کنند یا در نظر دارند قطع کنند، باید در نظر گرفته شود. در بسیاری از مواردی که افزایش ناتوانی پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید گزارش شد، بیماران فینگولیمود هیدروکلراید را به دلیل بارداری یا بارداری برنامه ریزی شده قطع کرده بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. داده های حیوانی هنگامی که فینگولیمود به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی به موش های باردار تجویز شد (0، 0.03، 0.1، و 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 1، 3 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، بروز ناهنجاری های جنینی افزایش یافت و مرگ و میر جنینی کمتر از 30 بود. mg/kg/day)، که کمتر از دوز توصیه شده برای انسان (RHD) بر اساس mg/m2 است. تجویز خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی (0، 0.5، 1.5، و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به افزایش بروز مرگ و میر جنینی و تاخیر رشد جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد. دوز بدون اثر برای این اثرات در خرگوش (0.5 mg/kg/day) تقریباً 20 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که فینگولیمود به صورت خوراکی به موش های ماده در دوران بارداری و شیردهی (0، 0.05، 0.15 و 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تجویز شد، بقای توله سگ در تمام دوزها کاهش یافت و نقص عصبی-رفتاری (یادگیری) در فرزندان در دوز بالا مشاهده شد. دوز کم اثر 0.05 mg/kg/day مشابه RHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فینگولیمود در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فینگولیمود در شیر موش های تحت درمان دفع می شود. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به هیدروکلراید فینگولیمود و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از فینگولیمود هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان وضعیت بارداری زنان با پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید تأیید شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. . پیشگیری از بارداری قبل از شروع درمان با فینگولیمود هیدروکلراید، زنان دارای پتانسیل باروری باید در مورد احتمال خطر جدی برای جنین و نیاز به پیشگیری موثر از بارداری در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید مشاوره شوند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)] از آنجایی که پس از قطع درمان تقریباً 2 ماه طول می‌کشد تا این ترکیب از بدن دفع شود، خطر بالقوه برای جنین ممکن است ادامه داشته باشد و زنان باید در این دوره از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.8، 5.14 و اثربخشی استفاده از Petrice) مراجعه کنید. فینگولیمود هیدروکلراید برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس در بیماران کودکان 10 تا کمتر از 18 سال در یک مطالعه بالینی تصادفی دوسوکور در 215 بیمار ایجاد شد (فینگولیمود هیدروکلراید n = 107؛ اینترفرون داخل عضلانی (IFN) بتا-1a n = 14.10. در مطالعه کنترل شده اطفال، پروفایل ایمنی در بیماران کودکان (10 تا کمتر از 18 سال) که فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم روزانه دریافت می کردند مشابه با بیماران بزرگسال بود. در مطالعه اطفال، موارد تشنج در 6/5 درصد از بیماران تحت درمان با فینگولیمود و 9/0 درصد از بیماران تحت درمان با اینترفرون بتا-1a گزارش شده است. ایمنی و اثربخشی فینگولیمود هیدروکلراید در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در مطالعه‌ای که در آن فینگولیمود (0.3، 1.5، یا 7.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از شیر گرفتن تا بلوغ جنسی به صورت خوراکی به موش‌های صحرایی جوان داده شد، تغییرات در تراکم استخوان و اختلالات عصبی-رفتاری مداوم (تغییر در تمام حالت‌های شنوایی) مشاهده شد. تاخیر در بلوغ جنسی در زنان در بالاترین دوز آزمایش شده و در مردان در تمام دوزها مشاهده شد. تغییرات استخوانی مشاهده شده در موش های صحرایی جوان تحت درمان با فینگولیمود با نقش گزارش شده S1P در تنظیم هموستاز معدنی استخوان مطابقت دارد. هنگامی که فینگولیمود (0.5 یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از دوره نوزادی تا بلوغ جنسی به صورت خوراکی به موش ها تجویز شد، کاهش قابل توجهی در پاسخ آنتی بادی وابسته به سلول T در هر دو دوز مشاهده شد. این اثر تا 6 تا 8 هفته پس از پایان درمان به طور کامل بهبود نیافته بود. به طور کلی، دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب رشدی در حیوانات جوان شناسایی نشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات MS بالینی فینگولیمود هیدروکلراید شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. فینگولیمود هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران بالای 65 سال استفاده شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی یا کلیوی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی از آنجایی که قرار گرفتن در معرض فینگولیمود، اما نه فینگولیمود-فسفات، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی دو برابر می شود، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی ممکن است بیشتر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5.3)، داروشناسی مراجعه کنید. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کلیوی سطح خون برخی از متابولیت های هیدروکلراید فینگولیمود در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (تا 13 برابر) افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سمیت این متابولیت ها به طور کامل بررسی نشده است. سطح خونی این متابولیت ها در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​ارزیابی نشده است.

12.1 مکانیسم اثر فینگولیمود توسط اسفنگوزین کیناز به متابولیت فعال فینگولیمود-فسفات متابولیزه می شود. فینگولیمود-فسفات یک تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات است و با میل ترکیبی بالایی به گیرنده های اسفنگوزین 1-فسفات 1، 3، 4 و 5 متصل می شود. فینگولیمود-فسفات ظرفیت لنفوسیت ها را برای خروج از غدد لنفاوی مسدود می کند و تعداد لنفوسیت ها را در خون محیطی کاهش می دهد. مکانیسم اعمال اثرات درمانی فینگولیمود در مولتیپل اسکلروزیس ناشناخته است، اما ممکن است شامل کاهش مهاجرت لنفوسیت ها به سیستم عصبی مرکزی باشد.

12.2 فارماکودینامیک ضربان قلب و ریتم فینگولیمود باعث کاهش گذرا در ضربان قلب و هدایت AV در شروع درمان می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب پس از روز اول به تدریج افزایش می یابد و در عرض 1 ماه پس از شروع درمان مزمن به مقادیر اولیه باز می گردد. پاسخ های خودمختار قلب، از جمله تغییرات روزانه ضربان قلب و پاسخ به ورزش، تحت تأثیر درمان فینگولیمود قرار نمی گیرند. درمان فینگولیمود با کاهش برون ده قلبی همراه نیست. پتانسیل طولانی کردن فاصله QT در یک مطالعه کامل فاصله QT دوزهای 1.25 یا 2.5 میلی گرم فینگولیمود در حالت پایدار، زمانی که اثر کرونوتروپیک منفی فینگولیمود هنوز وجود داشت، درمان با فینگولیمود منجر به طولانی شدن QTc، با حد فاصل 1.4% بالای اطمینان (40/9 CI) شد. msec هیچ سیگنال ثابتی مبنی بر افزایش بروز QTc پرت، اعم از مطلق یا تغییر نسبت به پایه، مرتبط با درمان فینگولیمود وجود ندارد. در مطالعات MS، هیچ افزایش بالینی مرتبطی در فاصله QT وجود نداشت، اما بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT در مطالعات بالینی وارد نشدند. اثرات سیستم ایمنی بر تعداد سلول‌های ایمنی در خون در مطالعه‌ای که در آن 12 فرد بالغ فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم در روز دریافت کردند، تعداد لنفوسیت‌ها در عرض 4 تا 6 ساعت پس از اولین دوز به حدود 60 درصد کاهش یافت. با تداوم دوز روزانه، تعداد لنفوسیت ها در طی یک دوره 2 هفته ای کاهش یافت و به تعداد نادری تقریباً 500 سلول در میکرولیتر یا تقریباً 30 درصد از سطح پایه رسید. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما بر روی 1272 بیمار ام اس (از این تعداد 425 نفر فینگولیمود 0.5 میلی گرم در روز و 418 دارونما دریافت کردند)، 18٪ (78=N) از بیمارانی که فینگولیمود 0.5 میلی گرم دریافت کردند حداقل در یک مورد به نادر کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسیدند. هیچ یک از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسید. تعداد کم لنفوسیت ها با دوز مزمن روزانه فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز حفظ می شود. دوز مزمن فینگولیمود منجر به کاهش خفیف تعداد نوتروفیل ها به حدود 80 درصد از سطح پایه می شود. مونوسیت ها تحت تأثیر فینگولیمود قرار نمی گیرند. افزایش تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی چند روز پس از توقف درمان با فینگولیمود مشهود است و معمولاً تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی 1 تا 2 ماه به دست می‌آید. اثر بر پاسخ آنتی بادی فینگولیمود هیدروکلراید پاسخ ایمنی به واکسیناسیون را کاهش می دهد، همانطور که در 2 مطالعه ارزیابی شده است. در مطالعه اول، ایمنی زایی هموسیانین لیمپت سوراخ کلید (KLH) و ایمن سازی واکسن پلی ساکارید پنوموکوکی (PPV-23) با تیترهای IgM و IgG در یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در حالت پایدار در داوطلبان بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما، تیتر IgM اختصاصی آنتی ژن در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 91% و 25% در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم کاهش یافت. به طور مشابه، تیتر IgG در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 45% و 50% در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما کاهش یافت. میزان پاسخ‌دهی به فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم که با تعداد افراد با افزایش بیش از 4 برابری در KLH IgG اندازه‌گیری شد، قابل مقایسه با دارونما و 25 درصد کمتر برای PPV-23 IgG بود، در حالی که تعداد افراد با افزایش بیش از 4 برابری در KLH و PPV-23 IgM به ترتیب در مقایسه با مکان 7 درصد کمتر بود. ظرفیت ایجاد واکنش حساسیت پوستی تاخیری به کاندیدا و توکسوئید کزاز در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما تقریباً 30 درصد کاهش یافت. پاسخ‌های ایمونولوژیک با فینگولیمود 1.25 میلی‌گرم (دوزی بالاتر از توصیه‌شده در MS) کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مطالعه دوم، ایمنی زایی آنفولانزای فصلی نیمکره شمالی و واکسیناسیون توکسوئید کزاز در یک مطالعه 12 هفته ای حالت پایدار، تصادفی و کنترل شده با دارونما فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس بزرگسالان (136=n) مورد بررسی قرار گرفت. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش ≥4 برابری آنتی بادی علیه حداقل 1 سویه از 3 سویه آنفولانزا تعریف می شود، برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم و 85 درصد در گروه دارونما بود. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش 4 برابری آنتی بادی علیه سم کزاز تعریف می شود، برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم 40 درصد و در گروه دارونما 61 درصد بود. عملکرد ریوی دوزهای منفرد فینگولیمود ≥5 میلی گرم (10 برابر دوز توصیه شده) با افزایش وابسته به دوز در مقاومت راه هوایی همراه است. در یک مطالعه 14 روزه با دوز 0.5، 1.25 یا 5 میلی گرم در روز، فینگولیمود با اختلال در اکسیژن رسانی یا اشباع شدن اکسیژن همراه با ورزش یا افزایش پاسخ دهی راه هوایی به متاکولین همراه نبود. افراد تحت درمان با فینگولیمود یک پاسخ گشادکننده برونش طبیعی به بتا آگونیست های استنشاقی داشتند. در یک مطالعه 14 روزه کنترل شده با دارونما روی بیماران بزرگسال مبتلا به آسم متوسط، هیچ اثری برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم (دوز توصیه شده در MS) مشاهده نشد. کاهش 10 درصدی در میانگین FEV1 در 6 ساعت پس از دوز در بیماران بزرگسال دریافت کننده فینگولیمود 1.25 میلی گرم (دوز بالاتر از توصیه شده برای استفاده در ام اس) در روز 10 درمان مشاهده شد. فینگولیمود 1.25 میلی گرم با افزایش 5 برابری استفاده از بتا آگونیست های کوتاه اثر نجات همراه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب T max فینگولیمود 12 تا 16 ساعت است. فراهمی زیستی مطلق ظاهری خوراکی 93 درصد است. مصرف غذا Cmax یا (AUC) فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات را تغییر نمی دهد. بنابراین، کپسول های فینگولیمود را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. غلظت خون به حالت پایدار در عرض 1 تا 2 ماه پس از تجویز یک بار در روز به دست می آید و سطح حالت پایدار تقریباً 10 برابر بیشتر از دوز اولیه است. توزیع فینگولیمود به میزان زیادی (86%) در گلبول های قرمز خون توزیع می شود. فینگولیمود-فسفات جذب کمتری در سلول های خونی کمتر از 17٪ دارد. فینگولیمود و فینگولیمود فسفات بیش از 99.7 درصد پروتئین متصل می شوند. اتصال پروتئین فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات در اثر نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. فینگولیمود به طور گسترده در بافت های بدن با حجم توزیع حدود 260±1200 لیتر توزیع می شود. با فسفوریلاسیون استری انتخابی برگشت پذیر به انانتیومر فعال دارویی (S) فینگولیمود-فسفات، با تبدیل زیستی اکسیداتیو که عمدتاً توسط سیتوکروم P450 4F2 (CYP4F2) کاتالیز می شود و احتمالاً سایر چربی ها با اسیدیته زیرفعال شدن CYP4F. متابولیت‌ها و با تشکیل آنالوگ‌های سرامید غیرقطبی غیرفعال دارویی فینگولیمود. مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP4F2 و احتمالاً سایر ایزوآنزیم‌های CYP4F ممکن است قرار گرفتن در معرض فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات را تغییر دهند. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی نشان داد که CYP3A4 ممکن است به متابولیسم فینگولیمود در مورد القای قوی CYP3A4 کمک کند. پس از تجویز خوراکی [14C] فینگولیمود، اجزای اصلی مرتبط با فینگولیمود در خون، همانطور که از سهم آنها در AUC تا 816 ساعت پس از دوز کل اجزای نشاندار شده رادیویی قضاوت می شود، خود فینگولیمود (23.3٪)، فینگولیمود-فسفات (10.3 متابولیت اسید اکتیو) و متابولیت اسید کاربوکسی 10.3 M است. (8.3٪)، متابولیت سرامید M29 (8.9٪) و متابولیت سرامید M30 (7.3%)]. دفع کلیرانس خون فینگولیمود 3/2±3/6 لیتر در ساعت است و متوسط ​​نیمه عمر نهایی ظاهری (2/1 t) 6 تا 9 روز است. سطوح خونی فینگولیمود-فسفات به موازات سطح فینگولیمود در مرحله پایانی کاهش می یابد و نیمه عمرهای مشابهی برای هر دو به همراه دارد. پس از مصرف خوراکی، حدود 81٪ از دوز به آرامی به عنوان متابولیت های غیر فعال از طریق ادرار دفع می شود. فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات به طور دست نخورده از طریق ادرار دفع نمی شوند، اما اجزای اصلی در مدفوع هستند و مقادیر هر کدام کمتر از 2.5٪ از دوز مصرفی را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص بیماران اطفال میانگین غلظت فینگولیمود-فسفات (فینگولیمود-P) در بیماران ام اس کودکان 10 تا کمتر از 18 سال 1.10 نانوگرم در میلی لیتر بود، در مقایسه با 1.35 نانوگرم در میلی لیتر در بیماران ام اس بزرگسال. بیماران سالمند مکانیسم حذف و نتایج حاصل از فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که تنظیم دوز در بیماران مسن ضروری نیست. با این حال، تجربه بالینی در بیماران بالای 65 سال محدود است. جنسیت جنسیت از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات ندارد. نژاد به دلیل تعداد کم بیماران غیرسفید پوست در برنامه بالینی، اثرات نژاد بر فارماکوکینتیک فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات نمی تواند به اندازه کافی ارزیابی شود. نارسایی کلیوی در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی، فینگولیمود C max و AUC به ترتیب 32% و 43% افزایش می‌یابد و Cmax و AUC فینگولیمود-فسفات به ترتیب 25% و 14% افزایش می‌یابد، بدون اینکه در نیمه عمر حذف ظاهری تغییری ایجاد شود. بر اساس این یافته ها، دوز 0.5 میلی گرم فینگولیمود هیدروکلراید برای استفاده در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی مناسب است. فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم برای استفاده در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی مناسب است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک 2 متابولیت (M2 و M3) به ترتیب 3 و 13 برابر افزایش می یابد. سمیت این متابولیت ها به طور کامل مشخص نشده است. مطالعه ای در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​انجام نشده است. اختلال کبدی در افراد با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh A، B و C)، هیچ تغییری در فینگولیمود C max مشاهده نشد، اما AUC 0-∞ فینگولیمود به ترتیب 12، 44 درصد و 103 درصد افزایش یافت. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) Cmax فینگولیمود-فسفات 22% و AUC 0-96 ساعت به میزان 29% کاهش یافت. فارماکوکینتیک فینگولیمود-فسفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار نگرفت. نیمه عمر ظاهری حذف فینگولیمود در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی بدون تغییر است، اما در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی حدود 50٪ طولانی می شود. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی کتوکونازول مصرف همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A و CYP4F) 200 میلی گرم دو بار در روز در حالت ثابت و یک دوز واحد 5 میلی گرم فینگولیمود منجر به افزایش 70 درصدی AUC فینگولیمود و فینگولیمود شد. بیمارانی که از فینگولیمود هیدروکلراید و کتوکونازول سیستمیک به طور همزمان استفاده می کنند باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. کاربامازپین مصرف همزمان کاربامازپین (یک القاء کننده قوی آنزیم CYP450) 600 میلی گرم دو بار در روز در حالت پایدار و یک دوز تک دوز فینگولیمود 2 میلی گرم غلظت خون (AUC) فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات را تقریباً 40 درصد کاهش داد. تأثیر بالینی این کاهش ناشناخته است. سایر القاء کننده های قوی آنزیم CYP450، مانند ریفامپیسین، فنی توئین، فنوباربیتال و St. خار مریم همچنین ممکن است AUC فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات را کاهش دهد. تأثیر بالینی این کاهش بالقوه ناشناخته است. پتانسیل فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات برای مهار متابولیسم داروها مطالعات مهار در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبدی انسانی و سوبستراهای پروب متابولیک خاص نشان می دهد که فینگولیمود ظرفیت کمی برای مهار فعالیت آنزیم های CYP زیر دارد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا CYP4A9/11 (فقط فینگولیمود) و به طور مشابه، فینگولیمود-فسفات دارای ظرفیت اندکی درYP2C است. CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A4 در غلظت‌های تا 3 مرتبه از غلظت‌های درمانی. بنابراین، بعید است که فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات باعث کاهش کلیرانس داروهایی شوند که عمدتاً از طریق متابولیسم توسط ایزوآنزیم های اصلی CYP که در بالا توضیح داده شد پاک می شوند. پتانسیل فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات برای القای خود و/یا متابولیسم داروهای مصرفی فینگولیمود به دلیل پتانسیل آن برای القای CYP3A4، CYP1A2، CYP4F2، و MDR1 (P-گلیکوپروتئین) mRNA، CYP2، CYP3A4، CYP3A4 و CYP3A4 انسان مورد بررسی قرار گرفت. فعالیت CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP4F2 در سلول‌های کبدی اولیه انسان. Fingolimod mRNA یا فعالیت آنزیم های مختلف CYP و MDR1 را با توجه به کنترل وسیله نقلیه القا نکرد. بنابراین، هیچ القای مرتبط بالینی آنزیم های CYP آزمایش شده یا MDR1 توسط فینگولیمود در غلظت های درمانی انتظار نمی رود. فینگولیمود-فسفات همچنین از نظر پتانسیل آن برای القای mRNA و/یا فعالیت CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A، CYP4F2، CYP4F3B، و CYP4F12 مورد بررسی قرار گرفت. انتظار نمی رود که فینگولیمود-فسفات در دوزهای درمانی فینگولیمود اثرات القایی بالینی قابل توجهی بر روی این آنزیم ها داشته باشد. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشانه‌ای از القای CYP توسط فینگولیمود-فسفات ارائه نکردند. بر اساس داده های آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که فینگولیمود و همچنین فینگولیمود-فسفات جذب داروهای کمدی و/یا بیولوژیک منتقل شده توسط پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1، OATP1B3، یا پلی پپتید همراه تائوروکولات سدیم (NTCP) را مهار کنند. به طور مشابه، انتظار نمی رود که آنها از جریان داروهای کمدی و/یا بیولوژیک منتقل شده توسط پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی 2 (MRP2) یا P-گلیکوپروتئین (P-gp) در غلظت های درمانی جلوگیری کنند. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان فینگولیمود 0.5 میلی گرم در روز با داروهای ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول و لوونورژسترل) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. قرار گرفتن در معرض فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات با مطالعات قبلی مطابقت داشت. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر فینگولیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک تک دوز فینگولیمود در طول مصرف همزمان با سیکلوسپورین در حالت پایدار تغییر نکرد و همچنین فارماکوکینتیک حالت پایدار سیکلوسپورین توسط فینگولیمود تغییر نکرد. این داده ها نشان می دهد که بعید است فینگولیمود هیدروکلراید باعث کاهش یا افزایش کلیرانس داروهای پاکسازی شده عمدتاً توسط CYP3A4 شود. مهار قوی ناقل MDR1 (P-gp)، MRP2، و OATP-1B1 بر وضعیت فینگولیمود تأثیری ندارد. ایزوپروترنول، آتروپین، آتنولول، و دیلتیازم تک دوز فینگولیمود و قرار گرفتن در معرض فینگولیمود-فسفات توسط ایزوپروترنول یا آتروپین تجویزی تغییری نکرد. به همین ترتیب، فارماکوکینتیک تک دوز فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات و فارماکوکینتیک حالت پایدار هر دو آتنولول و دیلتیازم در طول تجویز همزمان دو داروی دوم به صورت جداگانه با فینگولیمود بدون تغییر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در بیماران ام اس شواهدی برای اثر قابل توجه فلوکستین و پاروکستین (مهارکننده های قوی CYP2D6) بر غلظت های پیش دوز فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات ارائه نکرد. علاوه بر این، مواد زیر که معمولاً تجویز می شوند هیچ اثر بالینی مرتبطی (<20٪) روی غلظت های پیش دوز فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات نداشتند: باکلوفن، گاباپنتین، اکسی بوتینین، آمانتادین، مودافینیل، آمی تریپتیلین، پره گابالین و کورتیکواستروئیدها.

ضربان قلب و ریتم فینگولیمود باعث کاهش گذرا در ضربان قلب و هدایت AV در شروع درمان می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب پس از روز اول به تدریج افزایش می یابد و در عرض 1 ماه پس از شروع درمان مزمن به مقادیر اولیه باز می گردد. پاسخ های اتونوم قلب، از جمله تغییرات روزانه ضربان قلب و پاسخ به ورزش، تحت تأثیر درمان فینگولیمود قرار نمی گیرند. درمان فینگولیمود با کاهش برون ده قلبی همراه نیست. پتانسیل طولانی کردن فاصله QT در یک مطالعه کامل فاصله QT دوزهای 1.25 یا 2.5 میلی گرم فینگولیمود در حالت پایدار، زمانی که اثر کرونوتروپیک منفی فینگولیمود هنوز وجود داشت، درمان با فینگولیمود منجر به طولانی شدن QTc، با حد فاصل 1.4% بالای اطمینان (40/9 CI) شد. msec هیچ سیگنال ثابتی مبنی بر افزایش بروز QTc پرت، اعم از مطلق یا تغییر نسبت به پایه، مرتبط با درمان فینگولیمود وجود ندارد. در مطالعات MS، هیچ افزایش بالینی مرتبطی در فاصله QT وجود نداشت، اما بیماران در معرض خطر طولانی شدن QT در مطالعات بالینی وارد نشدند. اثرات سیستم ایمنی بر تعداد سلول‌های ایمنی در خون در مطالعه‌ای که در آن 12 فرد بالغ فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم در روز دریافت کردند، تعداد لنفوسیت‌ها در عرض 4 تا 6 ساعت پس از اولین دوز به حدود 60 درصد کاهش یافت. با تداوم دوز روزانه، تعداد لنفوسیت ها در طی یک دوره 2 هفته ای کاهش یافت و به تعداد نادری تقریباً 500 سلول در میکرولیتر یا تقریباً 30 درصد از سطح پایه رسید. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما بر روی 1272 بیمار ام اس (از این تعداد 425 نفر فینگولیمود 0.5 میلی گرم در روز و 418 دارونما دریافت کردند)، 18٪ (78=N) از بیمارانی که فینگولیمود 0.5 میلی گرم دریافت کردند حداقل در یک مورد به نادر کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسیدند. هیچ یک از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به کمتر از 200 سلول در میکرولیتر رسید. تعداد کم لنفوسیت ها با دوز مزمن روزانه فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز حفظ می شود. دوز مزمن فینگولیمود منجر به کاهش خفیف تعداد نوتروفیل ها به حدود 80 درصد از سطح پایه می شود. مونوسیت ها تحت تأثیر فینگولیمود قرار نمی گیرند. افزایش تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی چند روز پس از توقف درمان با فینگولیمود مشهود است و معمولاً تعداد لنفوسیت‌های محیطی طی 1 تا 2 ماه به دست می‌آید. اثر بر پاسخ آنتی بادی فینگولیمود هیدروکلراید پاسخ ایمنی به واکسیناسیون را کاهش می دهد، همانطور که در 2 مطالعه ارزیابی شده است. در مطالعه اول، ایمنی زایی هموسیانین لیمپت سوراخ کلید (KLH) و ایمن سازی واکسن پلی ساکارید پنوموکوکی (PPV-23) با تیترهای IgM و IgG در یک مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در حالت پایدار در داوطلبان بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما، تیتر IgM اختصاصی آنتی ژن در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 91% و 25% در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم کاهش یافت. به طور مشابه، تیتر IgG در پاسخ به KLH و PPV-23 به ترتیب 45% و 50% در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما کاهش یافت. میزان پاسخ‌دهی به فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی‌گرم که با تعداد افراد با افزایش بیش از 4 برابری در KLH IgG اندازه‌گیری شد، قابل مقایسه با دارونما و 25 درصد کمتر برای PPV-23 IgG بود، در حالی که تعداد افراد با افزایش بیش از 4 برابری در KLH و PPV-23 IgM به ترتیب در مقایسه با مکان 7 درصد کمتر بود. ظرفیت ایجاد واکنش حساسیت پوستی تاخیری به کاندیدا و توکسوئید کزاز در افراد دریافت کننده فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در روز در مقایسه با دارونما تقریباً 30 درصد کاهش یافت. پاسخ‌های ایمونولوژیک با فینگولیمود 1.25 میلی‌گرم (دوزی بالاتر از توصیه‌شده در MS) کاهش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مطالعه دوم، ایمنی زایی آنفولانزای فصلی نیمکره شمالی و واکسیناسیون توکسوئید کزاز در یک مطالعه 12 هفته ای حالت پایدار، تصادفی و کنترل شده با دارونما فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس بزرگسالان (136=n) مورد بررسی قرار گرفت. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش ≥4 برابری آنتی بادی علیه حداقل 1 سویه از 3 سویه آنفولانزا تعریف می شود، برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم و 85 درصد در گروه دارونما بود. میزان پاسخ 3 هفته پس از واکسیناسیون، که به عنوان تبدیل سرمی یا افزایش 4 برابری آنتی بادی علیه سم کزاز تعریف می شود، برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم 40 درصد و در گروه دارونما 61 درصد بود. عملکرد ریوی دوزهای منفرد فینگولیمود ≥5 میلی گرم (10 برابر دوز توصیه شده) با افزایش وابسته به دوز در مقاومت راه هوایی همراه است. در یک مطالعه 14 روزه با دوز 0.5، 1.25 یا 5 میلی گرم در روز، فینگولیمود با اختلال در اکسیژن رسانی یا اشباع شدن اکسیژن همراه با ورزش یا افزایش پاسخ دهی راه هوایی به متاکولین همراه نبود. افراد تحت درمان با فینگولیمود یک پاسخ گشادکننده برونش طبیعی به بتا آگونیست های استنشاقی داشتند. در یک مطالعه 14 روزه کنترل شده با دارونما روی بیماران بزرگسال مبتلا به آسم متوسط، هیچ اثری برای فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم (دوز توصیه شده در MS) مشاهده نشد. کاهش 10 درصدی در میانگین FEV1 در 6 ساعت پس از دوز در بیماران بزرگسال دریافت کننده فینگولیمود 1.25 میلی گرم (دوز بالاتر از توصیه شده برای استفاده در ام اس) در روز 10 درمان مشاهده شد. فینگولیمود 1.25 میلی گرم با افزایش 5 برابری استفاده از بتا آگونیست های کوتاه اثر نجات همراه بود.

جذب T max فینگولیمود 12 تا 16 ساعت است. فراهمی زیستی مطلق ظاهری خوراکی 93 درصد است. مصرف غذا Cmax یا (AUC) فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات را تغییر نمی دهد. بنابراین، کپسول های فینگولیمود را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. غلظت خون به حالت پایدار در عرض 1 تا 2 ماه پس از تجویز یک بار در روز به دست می آید و سطح حالت پایدار تقریباً 10 برابر بیشتر از دوز اولیه است. توزیع فینگولیمود به میزان زیادی (86%) در گلبول های قرمز خون توزیع می شود. فینگولیمود-فسفات جذب کمتری در سلول های خونی کمتر از 17٪ دارد. فینگولیمود و فینگولیمود فسفات بیش از 99.7 درصد پروتئین متصل می شوند. اتصال پروتئین فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات در اثر نارسایی کلیوی یا کبدی تغییر نمی کند. فینگولیمود به طور گسترده در بافت های بدن با حجم توزیع حدود 260±1200 لیتر توزیع می شود. با فسفوریلاسیون استری انتخابی برگشت پذیر به انانتیومر فعال دارویی (S) فینگولیمود-فسفات، با تبدیل زیستی اکسیداتیو که عمدتاً توسط سیتوکروم P450 4F2 (CYP4F2) کاتالیز می شود و احتمالاً سایر چربی ها با اسیدیته زیرفعال شدن CYP4F. متابولیت‌ها و با تشکیل آنالوگ‌های سرامید غیرقطبی غیرفعال دارویی فینگولیمود. مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP4F2 و احتمالاً سایر ایزوآنزیم‌های CYP4F ممکن است قرار گرفتن در معرض فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات را تغییر دهند. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی نشان داد که CYP3A4 ممکن است به متابولیسم فینگولیمود در مورد القای قوی CYP3A4 کمک کند. پس از تجویز خوراکی [14C] فینگولیمود، اجزای اصلی مرتبط با فینگولیمود در خون، همانطور که از سهم آنها در AUC تا 816 ساعت پس از دوز کل اجزای نشاندار شده رادیویی قضاوت می شود، خود فینگولیمود (23.3٪)، فینگولیمود-فسفات (10.3 متابولیت اسید اکتیو) و متابولیت اسید کاربوکسی 10.3 M است. (8.3٪)، متابولیت سرامید M29 (8.9٪) و متابولیت سرامید M30 (7.3%)]. دفع کلیرانس خون فینگولیمود 3/2±3/6 لیتر در ساعت است و متوسط ​​نیمه عمر نهایی ظاهری (2/1 t) 6 تا 9 روز است. سطوح خونی فینگولیمود-فسفات به موازات سطح فینگولیمود در مرحله پایانی کاهش می یابد و نیمه عمرهای مشابهی برای هر دو به همراه دارد. پس از مصرف خوراکی، حدود 81٪ از دوز به آرامی به عنوان متابولیت های غیر فعال از طریق ادرار دفع می شود. فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات به طور دست نخورده از طریق ادرار دفع نمی شوند، اما اجزای اصلی در مدفوع هستند و مقادیر هر کدام کمتر از 2.5٪ از دوز مصرفی را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص بیماران اطفال میانگین غلظت فینگولیمود-فسفات (فینگولیمود-P) در بیماران ام اس کودکان 10 تا کمتر از 18 سال 1.10 نانوگرم در میلی لیتر بود، در مقایسه با 1.35 نانوگرم در میلی لیتر در بیماران ام اس بزرگسال. بیماران سالمند مکانیسم حذف و نتایج حاصل از فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که تنظیم دوز در بیماران مسن ضروری نیست. با این حال، تجربه بالینی در بیماران بالای 65 سال محدود است. جنسیت جنسیت از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات ندارد. نژاد به دلیل تعداد کم بیماران غیرسفید پوست در برنامه بالینی، اثرات نژاد بر فارماکوکینتیک فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات نمی تواند به اندازه کافی ارزیابی شود. نارسایی کلیوی در بیماران بالغ با نارسایی شدید کلیوی، فینگولیمود C max و AUC به ترتیب 32% و 43% افزایش می‌یابد و Cmax و AUC فینگولیمود-فسفات به ترتیب 25% و 14% افزایش می‌یابد، بدون اینکه در نیمه عمر حذف ظاهری تغییری ایجاد شود. بر اساس این یافته ها، دوز 0.5 میلی گرم فینگولیمود هیدروکلراید برای استفاده در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی مناسب است. فینگولیمود هیدروکلراید 0.5 میلی گرم برای استفاده در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی مناسب است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک 2 متابولیت (M2 و M3) به ترتیب 3 و 13 برابر افزایش می یابد. سمیت این متابولیت ها به طور کامل مشخص نشده است. مطالعه ای در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​انجام نشده است. اختلال کبدی در افراد با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس Child-Pugh A، B و C)، هیچ تغییری در فینگولیمود C max مشاهده نشد، اما AUC 0-∞ فینگولیمود به ترتیب 12، 44 درصد و 103 درصد افزایش یافت. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) Cmax فینگولیمود-فسفات 22% و AUC 0-96 ساعت به میزان 29% کاهش یافت. فارماکوکینتیک فینگولیمود-فسفات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار نگرفت. نیمه عمر ظاهری حذف فینگولیمود در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی بدون تغییر است، اما در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی حدود 50٪ طولانی می شود. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. تداخلات دارویی کتوکونازول مصرف همزمان کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A و CYP4F) 200 میلی گرم دو بار در روز در حالت ثابت و یک دوز واحد 5 میلی گرم فینگولیمود منجر به افزایش 70 درصدی AUC فینگولیمود و فینگولیمود شد. بیمارانی که از فینگولیمود هیدروکلراید و کتوکونازول سیستمیک به طور همزمان استفاده می کنند باید به دقت تحت نظر باشند، زیرا خطر عوارض جانبی بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. کاربامازپین مصرف همزمان کاربامازپین (یک القاء کننده قوی آنزیم CYP450) 600 میلی گرم دو بار در روز در حالت پایدار و یک دوز تک دوز فینگولیمود 2 میلی گرم غلظت خون (AUC) فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات را تقریباً 40 درصد کاهش داد. تأثیر بالینی این کاهش ناشناخته است. سایر القاء کننده های قوی آنزیم CYP450، مانند ریفامپیسین، فنی توئین، فنوباربیتال و St. خار مریم همچنین ممکن است AUC فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات را کاهش دهد. تأثیر بالینی این کاهش بالقوه ناشناخته است. پتانسیل فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات برای مهار متابولیسم داروها مطالعات مهار در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبدی انسانی و سوبستراهای پروب متابولیک خاص نشان می دهد که فینگولیمود ظرفیت کمی برای مهار فعالیت آنزیم های CYP زیر دارد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا CYP4A9/11 (فقط فینگولیمود) و به طور مشابه، فینگولیمود-فسفات دارای ظرفیت اندکی درYP2C است. CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A4 در غلظت‌های تا 3 مرتبه از غلظت‌های درمانی. بنابراین، بعید است که فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات باعث کاهش کلیرانس داروهایی شوند که عمدتاً از طریق متابولیسم توسط ایزوآنزیم های اصلی CYP که در بالا توضیح داده شد پاک می شوند. پتانسیل فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات برای القای خود و/یا متابولیسم داروهای مصرفی فینگولیمود به دلیل پتانسیل آن برای القای CYP3A4، CYP1A2، CYP4F2، و MDR1 (P-گلیکوپروتئین) mRNA، CYP2، CYP3A4، CYP3A4 و CYP3A4 انسان مورد بررسی قرار گرفت. فعالیت CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، و CYP4F2 در سلول‌های کبدی اولیه انسان. Fingolimod mRNA یا فعالیت آنزیم های مختلف CYP و MDR1 را با توجه به کنترل وسیله نقلیه القا نکرد. بنابراین، هیچ القای مرتبط بالینی آنزیم های CYP آزمایش شده یا MDR1 توسط فینگولیمود در غلظت های درمانی انتظار نمی رود. فینگولیمود-فسفات همچنین از نظر پتانسیل آن برای القای mRNA و/یا فعالیت CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP3A، CYP4F2، CYP4F3B، و CYP4F12 مورد بررسی قرار گرفت. انتظار نمی رود که فینگولیمود-فسفات در دوزهای درمانی فینگولیمود اثرات القایی بالینی قابل توجهی بر روی این آنزیم ها داشته باشد. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشانه‌ای از القای CYP توسط فینگولیمود-فسفات ارائه نکردند. بر اساس داده های آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که فینگولیمود و همچنین فینگولیمود-فسفات جذب داروهای کمدی و/یا بیولوژیک منتقل شده توسط پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1، OATP1B3، یا پلی پپتید همراه تائوروکولات سدیم (NTCP) را مهار کنند. به طور مشابه، انتظار نمی رود که آنها از جریان داروهای کمدی و/یا بیولوژیک منتقل شده توسط پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی 2 (MRP2) یا P-گلیکوپروتئین (P-gp) در غلظت های درمانی جلوگیری کنند. داروهای ضد بارداری خوراکی مصرف همزمان فینگولیمود 0.5 میلی گرم در روز با داروهای ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول و لوونورژسترل) هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با داروهای ضد بارداری خوراکی ایجاد نکرد. قرار گرفتن در معرض فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات با مطالعات قبلی مطابقت داشت. هیچ مطالعه تداخلی با داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر فینگولیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود. سیکلوسپورین فارماکوکینتیک تک دوز فینگولیمود در طول مصرف همزمان با سیکلوسپورین در حالت پایدار تغییر نکرد و همچنین فارماکوکینتیک حالت پایدار سیکلوسپورین توسط فینگولیمود تغییر نکرد. این داده ها نشان می دهد که بعید است فینگولیمود هیدروکلراید باعث کاهش یا افزایش کلیرانس داروهای پاکسازی شده عمدتاً توسط CYP3A4 شود. مهار قوی ناقل MDR1 (P-gp)، MRP2، و OATP-1B1 بر وضعیت فینگولیمود تأثیری ندارد. ایزوپروترنول، آتروپین، آتنولول، و دیلتیازم تک دوز فینگولیمود و قرار گرفتن در معرض فینگولیمود-فسفات توسط ایزوپروترنول یا آتروپین تجویزی تغییری نکرد. به همین ترتیب، فارماکوکینتیک تک دوز فینگولیمود و فینگولیمود-فسفات و فارماکوکینتیک حالت پایدار هر دو آتنولول و دیلتیازم در طول تجویز همزمان دو داروی دوم به صورت جداگانه با فینگولیمود بدون تغییر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده در بیماران ام اس شواهدی برای اثر قابل توجه فلوکستین و پاروکستین (مهارکننده های قوی CYP2D6) بر غلظت های پیش دوز فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات ارائه نکرد. علاوه بر این، مواد زیر که معمولاً تجویز می شوند هیچ اثر بالینی مرتبطی (<20٪) روی غلظت های پیش دوز فینگولیمود یا فینگولیمود-فسفات نداشتند: باکلوفن، گاباپنتین، اکسی بوتینین، آمانتادین، مودافینیل، آمی تریپتیلین، پره گابالین و کورتیکواستروئیدها.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. به بیماران بگویید کپسول فینگولیمود را بدون مشورت با پزشک تجویز کننده قطع نکنند. به بیماران توصیه کنید در صورت مصرف تصادفی کپسول فینگولیمود بیشتر از مقدار تجویز شده با پزشک خود تماس بگیرند. اثرات قلبی به بیماران توصیه کنید که شروع درمان هیدروکلراید فینگولیمود منجر به کاهش موقت ضربان قلب می شود. به بیماران اطلاع دهید که باید حداقل 6 ساعت پس از اولین دوز، پس از شروع مجدد در صورت قطع یا قطع درمان برای دوره های معین و پس از افزایش دوز، در مطب پزشک یا سایر مراکز تحت نظر باشند. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] خطر عفونت به بیماران اطلاع دهید که ممکن است در هنگام مصرف فینگولیمود هیدروکلراید در معرض خطر عفونت‌هایی قرار گیرند که برخی از آنها می‌توانند تهدید کننده زندگی باشند و در صورت بروز علائم عفونت باید با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فینگولیمود هیدروکلراید و تا 2 ماه پس از قطع از مصرف برخی واکسن ها خودداری کنند. به بیماران توصیه کنید اگر آبله مرغان یا واکسیناسیون قبلی VZV نداشته اند، درمان با هیدروکلراید فینگولیمود را تا بعد از واکسیناسیون VZV به تعویق بیندازند. به بیماران اطلاع دهید که مصرف قبلی یا همزمان داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می کنند، ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده به بیماران اطلاع دهید که مواردی از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند، و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی، و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ادم ماکولا به بیماران توصیه کنید که فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است باعث ادم ماکولا شود و اگر تغییری در بینایی خود مشاهده کردند باید با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران مبتلا به دیابت یا سابقه یووئیت اطلاع دهید که خطر ادم ماکولا در آنها افزایش یافته است. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] اثرات کبدی به بیماران اطلاع دهید که فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است باعث آسیب کبدی شود. به بیماران توصیه کنید که در صورت داشتن هر گونه حالت تهوع، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره، باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی به بیماران توصیه کنید هر گونه علائمی که شامل شروع ناگهانی سردرد شدید، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات بینایی یا تشنج باشد، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران اطلاع دهید که تاخیر در درمان می تواند منجر به عواقب عصبی دائمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] اثرات تنفسی به بیماران توصیه کنید که در صورت شروع جدید یا بدتر شدن تنگی نفس، باید با پزشک خود تماس بگیرند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] خطر جنین به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری مشکوک یا شناخته شده اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کپسول های فینگولیمود و به مدت 2 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. افزایش شدید ناتوانی پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید به بیماران اطلاع دهید که افزایش شدید ناتوانی پس از قطع فینگولیمود هیدروکلراید گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید در صورت تشدید علائم ام اس به دنبال قطع مصرف فینگولیمود هیدروکلراید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که هر گونه ضایعات پوستی مشکوک باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرد. به بیماران توصیه کنید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش را محدود کنند. به بیماران اطلاع دهید که لنفوم در بیمارانی که فینگولیمود هیدروکلراید دریافت می کنند نیز رخ داده است[ به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] تداوم اثرات هیدروکلراید فینگولیمود پس از قطع دارو به بیماران توصیه کنید که هیدروکلراید فینگولیمود در خون باقی می ماند و اثرات آن تا 2 ماه از جمله کاهش شمارش خون ادامه می یابد. آخرین دوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید که فینگولیمود هیدروکلراید ممکن است باعث واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله راش، کهیر و آنژیوادم شود. به بیماران توصیه کنید در صورت داشتن علائم مرتبط با حساسیت مفرط با پزشک خود تماس بگیرند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] بارداری به بیماران آموزش دهید که اگر باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند در حین مصرف کپسول فینگولیمود، باید به پزشک خود اطلاع دهند. تولید شده برای: Accord Healthcare, Inc., 8041 Arco Corporate Drive, Suite 200, Raleigh, NC 27617, USA سازنده: Intas Pharmaceuticals Limited, Plot No. 457, 458, Village Matoda, Bavla Road, Ta.- Sanand, Dist.- Ahmedabad– 382 210, INDIA. 10 4016 1 6026128 صادر شده فوریه 2024