فلیبانسرین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افت فشار خون و سنکوپ به دلیل تداخل با الکل: پس از مصرف ADDYI در هنگام خواب، به بیماران توصیه کنید تا روز بعد از مصرف الکل خودداری کنند. (5.1)
• افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS) (به عنوان مثال، خواب آلودگی، آرام بخشی): می تواند تنها با ADDYI رخ دهد. توسط سایر داروهای مضعف CNS و در محیط هایی که غلظت فلیبانسرین افزایش می یابد تشدید می شود. بیماران باید از فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات) حداقل تا شش ساعت پس از هر دوز و تا زمانی که بدانند چگونه ADDYI بر آنها تأثیر می گذارد، اجتناب کنند. (5.3)
• افت فشار خون و سنکوپ با ADDYI Alone: ​​بیماران مبتلا به پیش سنکوپ باید فوراً به پشت دراز بکشند و در صورت رفع نشدن علائم، فوراً به دنبال کمک پزشکی باشند. (5.4)
• واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، خارش، کهیر: در زنان با حساسیت مفرط شناخته شده به ADDYI یا هر یک از اجزای آن اجتناب شود (5.6)

5.1 افت فشار خون و سنکوپ به دلیل تداخل با الکل مصرف ADDYI در عرض دو ساعت پس از مصرف الکل خطر افت فشار خون و سنکوپ شدید را افزایش می دهد. برای کاهش این خطر، به بیماران توصیه کنید که حداقل دو ساعت پس از نوشیدن یک یا دو نوشیدنی الکلی استاندارد قبل از مصرف ADDYI در هنگام خواب صبر کنند [به جعبه هشدار و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که سه یا بیشتر نوشیدنی های الکلی استاندارد می نوشند، باید دوز ADDYI خود را در آن شب حذف کنند. یک نوشیدنی الکلی استاندارد حاوی 14 گرم الکل خالص است و معادل یک آبجو معمولی 12 اونس (5٪ الکل)، 5 اونس شراب (12٪ الکل)، یا 1.5 اونس الکل تقطیر / شات (40٪ الکل) است. پس از مصرف ADDYI قبل از خواب، به بیماران توصیه کنید تا روز بعد از الکل استفاده نکنند.

5.2 کاهش فشار خون و سنکوپ با مهارکننده های CYP3A4 مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی استفاده همزمان از ADDYI با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی، غلظت فلیبانسرین را به طور قابل توجهی افزایش می دهد که می تواند منجر به افت فشار خون و سنکوپ شود (عوارض جانبی را ببینید). مصرف همزمان ADDYI با یک مهارکننده متوسط ​​یا قوی CYP3A4 منع مصرف دارد. اگر بیمار به یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی نیاز دارد، ADDYI را حداقل 2 روز قبل از شروع مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی قطع کنید. در مواردی که سود شروع یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی در طی 2 روز پس از قطع ADDYI به وضوح بر خطر کاهش فشار خون و سنکوپ مرتبط با مواجهه با فلیبانسرین بیشتر است، بیمار را از نظر علائم افت فشار خون و سنکوپ تحت نظر قرار دهید. قبل از شروع مجدد ADDYI، مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی را به مدت 2 هفته قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. همزمان چند مهارکننده ضعیف CYP3A4 استفاده همزمان از چندین مهارکننده ضعیف CYP3A4 که ممکن است شامل مکمل‌های گیاهی (مانند جینکو، رسوراترول) یا داروهای بدون نسخه (مانند سایمتیدین) باشد نیز می‌تواند منجر به افزایش بالینی مرتبط در افزایش غلظت فلیبانسرین و افزایش خطر غلظت فلیبانسرین شود. (7) ] .

5.3 افسردگی سیستم عصبی مرکزی ADDYI می تواند باعث افسردگی CNS شود (به عنوان مثال، خواب آلودگی، آرام بخش). در پنج کارآزمایی 24 هفته ای تصادفی، کنترل شده با دارونما و دو سوکور روی زنان یائسه مبتلا به HSDD، بروز خواب آلودگی، آرامبخشی یا خستگی در بیمارانی که با 100 میلی گرم ADDYI یک بار در روز قبل از خواب و دارونما درمان شده بودند، به ترتیب 21% و 8% بود (Reverse1). (14.1) ] . در دو کارآزمایی با طراحی مشابه در زنان یائسه طبیعی با HSDD اکتسابی و عمومی، بروز خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی یا خستگی در بیماران کمتر از 65 سال که با 100 میلی‌گرم ADDYI یک بار در روز قبل از خواب و دارونما درمان می‌شدند، به ترتیب 10% و 6% بود. اگر ADDYI در ساعات بیداری مصرف شود، یا اگر ADDYI با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف شود، یا با داروهایی که غلظت فلیبانسرین را افزایش می‌دهند، مانند مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف شود، افزایش می‌یابد. (7)]. بیماران باید حداقل تا 6 ساعت پس از مصرف ADDYI از فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات) و تا زمانی که بدانند چگونه ADDYI بر آنها تأثیر می گذارد اجتناب کنند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

5.4 افت فشار خون و سنکوپ با ADDYI به تنهایی استفاده از ADDYI - بدون سایر داروهای همزمان که باعث افت فشار خون یا سنکوپ می شوند - می تواند باعث افت فشار خون و سنکوپ شود. در پنج کارآزمایی 24 هفته‌ای، تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده با دارونما و دوسوکور در زنان یائسه مبتلا به HSDD، افت فشار خون به ترتیب در 0.2% و <0.1% از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. سنکوپ به ترتیب در 0.4٪ و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی مشابه طراحی شده روی زنان یائسه طبیعی مبتلا به HSDD اکتسابی و عمومی، تفاوتی در بروز افت فشار خون بین بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. یک مورد سنکوپ در گروه درمان ADDYI گزارش شد. در صورت مصرف ADDYI در ساعات بیداری یا مصرف بالاتر از دوز توصیه شده، خطر افت فشار خون و سنکوپ افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. فواید ADDYI و خطرات افت فشار خون و سنکوپ را در بیماران مبتلا به شرایط از قبل که مستعد افت فشار خون هستند در نظر بگیرید. بیمارانی که پیش سنکوپ را تجربه می کنند باید فوراً به پشت دراز بکشند و در صورت برطرف نشدن علائم فوراً به دنبال کمک پزشکی باشند. همچنین باید برای بیمارانی که سنکوپ را تجربه می کنند، مراقبت های پزشکی فوری صورت گیرد.

5.5 سنکوپ و فشار خون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده از ADDYI در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی به طور قابل توجهی غلظت فلیبانسرین را افزایش می دهد که می تواند منجر به افت فشار خون و سنکوپ شود. بنابراین، استفاده از ADDYI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های سازگار با آنژیوادم (مانند تورم صورت، لب ها و دهان)، خارش و کهیر با ADDYI گزارش شده است. ADDYI در زنان با حساسیت مفرط شناخته شده به ADDYI یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فوراً ADDYI را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.7 تومورهای پستانی در موش‌های ماده در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌دار و وابسته به دوز در بروز تومورهای بدخیم پستانی در موش‌های ماده در مواجهه با فلیبانسرین 3 و 10 برابر دوز بالینی توصیه شده ADDYI مشاهده شد. چنین افزایشی در موش های نر یا در موش های صحرایی نر یا ماده مشاهده نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

5.1 افت فشار خون و سنکوپ به دلیل تداخل با الکل مصرف ADDYI در عرض دو ساعت پس از مصرف الکل خطر افت فشار خون و سنکوپ شدید را افزایش می دهد. برای کاهش این خطر، به بیماران توصیه کنید که حداقل دو ساعت پس از نوشیدن یک یا دو نوشیدنی الکلی استاندارد قبل از مصرف ADDYI در هنگام خواب صبر کنند [به جعبه هشدار و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که سه یا بیشتر نوشیدنی های الکلی استاندارد می نوشند، باید دوز ADDYI خود را در آن شب حذف کنند. یک نوشیدنی الکلی استاندارد حاوی 14 گرم الکل خالص است و معادل یک آبجو معمولی 12 اونس (5٪ الکل)، 5 اونس شراب (12٪ الکل)، یا 1.5 اونس الکل تقطیر / شات (40٪ الکل) است. پس از مصرف ADDYI قبل از خواب، به بیماران توصیه کنید تا روز بعد از الکل استفاده نکنند.

5.2 کاهش فشار خون و سنکوپ با مهارکننده های CYP3A4 مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی استفاده همزمان از ADDYI با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی، غلظت فلیبانسرین را به طور قابل توجهی افزایش می دهد که می تواند منجر به افت فشار خون و سنکوپ شود (عوارض جانبی را ببینید). مصرف همزمان ADDYI با یک مهارکننده متوسط ​​یا قوی CYP3A4 منع مصرف دارد. اگر بیمار به یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی نیاز دارد، ADDYI را حداقل 2 روز قبل از شروع مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی قطع کنید. در مواردی که سود شروع یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی در طی 2 روز پس از قطع ADDYI به وضوح بر خطر کاهش فشار خون و سنکوپ مرتبط با مواجهه با فلیبانسرین بیشتر است، بیمار را از نظر علائم افت فشار خون و سنکوپ تحت نظر قرار دهید. قبل از شروع مجدد ADDYI، مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​یا قوی را به مدت 2 هفته قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. همزمان چند مهارکننده ضعیف CYP3A4 استفاده همزمان از چندین مهارکننده ضعیف CYP3A4 که ممکن است شامل مکمل‌های گیاهی (مانند جینکو، رسوراترول) یا داروهای بدون نسخه (مانند سایمتیدین) باشد نیز می‌تواند منجر به افزایش بالینی مرتبط در افزایش غلظت فلیبانسرین و افزایش خطر غلظت فلیبانسرین شود. (7) ] .

5.3 افسردگی سیستم عصبی مرکزی ADDYI می تواند باعث افسردگی CNS شود (به عنوان مثال، خواب آلودگی، آرام بخش). در پنج کارآزمایی 24 هفته ای تصادفی، کنترل شده با دارونما و دو سوکور روی زنان یائسه مبتلا به HSDD، بروز خواب آلودگی، آرامبخشی یا خستگی در بیمارانی که با 100 میلی گرم ADDYI یک بار در روز قبل از خواب و دارونما درمان شده بودند، به ترتیب 21% و 8% بود (Reverse1). (14.1) ] . در دو کارآزمایی با طراحی مشابه در زنان یائسه طبیعی با HSDD اکتسابی و عمومی، بروز خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی یا خستگی در بیماران کمتر از 65 سال که با 100 میلی‌گرم ADDYI یک بار در روز قبل از خواب و دارونما درمان می‌شدند، به ترتیب 10% و 6% بود. اگر ADDYI در ساعات بیداری مصرف شود، یا اگر ADDYI با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف شود، یا با داروهایی که غلظت فلیبانسرین را افزایش می‌دهند، مانند مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف شود، افزایش می‌یابد. (7)]. بیماران باید حداقل تا 6 ساعت پس از مصرف ADDYI از فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات) و تا زمانی که بدانند چگونه ADDYI بر آنها تأثیر می گذارد اجتناب کنند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

5.4 افت فشار خون و سنکوپ با ADDYI به تنهایی استفاده از ADDYI - بدون سایر داروهای همزمان که باعث افت فشار خون یا سنکوپ می شوند - می تواند باعث افت فشار خون و سنکوپ شود. در پنج کارآزمایی 24 هفته‌ای، تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده با دارونما و دوسوکور در زنان یائسه مبتلا به HSDD، افت فشار خون به ترتیب در 0.2% و <0.1% از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. سنکوپ به ترتیب در 0.4٪ و 0.2٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در دو کارآزمایی مشابه طراحی شده روی زنان یائسه طبیعی مبتلا به HSDD اکتسابی و عمومی، تفاوتی در بروز افت فشار خون بین بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. یک مورد سنکوپ در گروه درمان ADDYI گزارش شد. در صورت مصرف ADDYI در ساعات بیداری یا مصرف بالاتر از دوز توصیه شده، خطر افت فشار خون و سنکوپ افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. فواید ADDYI و خطرات افت فشار خون و سنکوپ را در بیماران مبتلا به شرایط از قبل که مستعد افت فشار خون هستند در نظر بگیرید. بیمارانی که پیش سنکوپ را تجربه می کنند باید فوراً به پشت دراز بکشند و در صورت برطرف نشدن علائم فوراً به دنبال کمک پزشکی باشند. همچنین باید برای بیمارانی که سنکوپ را تجربه می کنند، مراقبت های پزشکی فوری صورت گیرد.

5.5 سنکوپ و فشار خون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده از ADDYI در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی به طور قابل توجهی غلظت فلیبانسرین را افزایش می دهد که می تواند منجر به افت فشار خون و سنکوپ شود. بنابراین، استفاده از ADDYI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.6 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های سازگار با آنژیوادم (مانند تورم صورت، لب ها و دهان)، خارش و کهیر با ADDYI گزارش شده است. ADDYI در زنان با حساسیت مفرط شناخته شده به ADDYI یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فوراً ADDYI را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.7 تومورهای پستانی در موش‌های ماده در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌دار و وابسته به دوز در بروز تومورهای بدخیم پستانی در موش‌های ماده در مواجهه با فلیبانسرین 3 و 10 برابر دوز بالینی توصیه شده ADDYI مشاهده شد. چنین افزایشی در موش های نر یا در موش های صحرایی نر یا ماده مشاهده نشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• فشار خون پایین و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4، 5.5) مراجعه کنید]
• افسردگی CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از: سرگیجه، خواب‌آلودگی، حالت تهوع، خستگی، بی‌خوابی، عفونت دستگاه ادراری، اضطراب، سینوزیت، یبوست و خشکی دهان. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sprout Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-746-5745 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دوز تایید شده 100 میلی گرم ADDYI قبل از خواب برای 2997 زن پیش از یائسگی مبتلا به HSDD اکتسابی و عمومی در کارآزمایی های بالینی تجویز شد که از این تعداد 1672 نفر حداقل 6 ماه، 850 نفر حداقل 12 ماه و 88 نفر برای حداقل 14 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی، ADDYI 100 میلی‌گرم یک بار در روز قبل از خواب به 801 زن یائسه با سن کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD اکتسابی و ژنرالیزه، که 460 نفر از آنها درمان ADDYI را برای حداقل 6 ماه و 23 نفر درمان ADDYI را برای بیش از 6 ماه دریافت کردند، تجویز شد. زنان پیش از یائسگی داده‌های ارائه‌شده در جدول 1 و جدول 2 (ستون‌های سمت چپ) از پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی شده 24 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در زنان پیش از یائسگی با HSDD اکتسابی و تعمیم یافته به دست آمده‌اند. در این کارآزمایی‌ها، فراوانی و مقدار مصرف الکل ثبت نشد. سه مورد از این کارآزمایی ها (مطالعات 1، 2 و 3) همچنین داده های اثربخشی را ارائه کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی (مطالعه 5) دوز 100 میلی گرم قبل از خواب را ارزیابی نکرد. در چهار کارآزمایی بر روی زنان پیش از یائسگی (مطالعات 1 تا 4)، 100 میلی گرم ADDYI قبل از خواب بر روی 1543 زن پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، که 1060 نفر از آنها 24 هفته درمان را تکمیل کردند، تجویز شد. محدوده سنی زنان ثبت نام شده 18 تا 56 سال با میانگین سنی 36 سال و 88 درصد قفقازی و 9 درصد سیاه پوست بودند. در مطالعات 1 تا 4 در زنان پیش از یائسگی، عوارض جانبی جدی به ترتیب در 0.9٪ و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. زنان یائسه داده‌های ارائه‌شده در جدول 1 و جدول 2 (ستون‌های سمت راست) از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما به‌مدت 24 هفته در زنان یائسه طبیعی با HSDD اکتسابی و تعمیم‌یافته مشتق شده‌اند (مطالعات 6 و 7). یک کارآزمایی (مطالعه 7) پیش از موعد متوقف شد. در این کارآزمایی‌ها، 100 میلی‌گرم ADDYI قبل از خواب به 801 زن یائسه با سن کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD، که 460 نفر از آنها 24 هفته درمان را تکمیل کردند، تجویز شد. محدوده سنی زنان ثبت نام شده 34 تا 80 سال با میانگین سنی 56 سال و 91 درصد قفقازی، 7 درصد سیاه پوست و 94 درصد کمتر از 65 سال سن داشتند. جمعیت کارآزمایی بالینی هیچ بیماری همراه قابل توجهی نداشتند و داروهای همزمان مصرف نمی کردند. عوارض جانبی جدی به ترتیب در 1.5٪ و 0.7٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما با سن کمتر از 65 سال گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی منجر به قطع را در شش کارآزمایی با زنان کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD نشان می دهد که میزان ADDYI 100 میلی گرم یک بار در روز را بر اساس جمعیت مورد مطالعه ارزیابی کردند. جدول 1 واکنش های جانبی واکنش های جانبی منجر به قطع بیش از 1٪ از بیمارانی که ADDYI 100 میلی گرم را یک بار در روز قبل از خواب دریافت کردند و با شیوع بالاتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های تلفیقی زنان پیش از یائسگی و زنان یائسه، انجامید. منجر به قطع در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در زنان مبتلا به HSDD (سن کمتر از 65 سال) کارآزمایی‌های واکنش نامطلوب در زنان پیش از یائسگی شامل مطالعات 1-4 کارآزمایی در زنان یائسه شامل مطالعات 6 و 7 پلاسبو (N=15Y6) پلاسبو (N=15Y4) (N=797) ADDYI (N=801) به طور کلی 6% 13% 5% 9% سرگیجه 0.1% 1.7% 0.3% 0.9% تهوع 0.1% 1.2% 0.3% 0.5% بی خوابی 0.2% 1.1% 0.5% 1.4% خواب آلودگی 0.3% 1.1% 0.1% 0.6% اضطراب 0.3% 1% 0.6% 1.2% شایع ترین عوارض جانبی جدول 2 شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در شش کارآزمایی با زنان کمتر از 6D5 سال را خلاصه می کند. این جدول عوارض جانبی گزارش شده را در حداقل 2% از بیماران تحت درمان با ADDYI و با بروز بالاتر از دارونما نشان می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اکثر این عوارض جانبی در 14 روز اول درمان شروع شد. جدول 2 عوارض جانبی رایج واکنش‌های جانبی در 2% از بیمارانی که ADDYI 100 میلی‌گرم را یک بار در روز قبل از خواب دریافت کرده‌اند و با شیوع بیشتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در زنان یائسه یا زنان یائسه گزارش شده‌اند. در کارآزمایی‌های تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در زنان مبتلا به HSDD (سن کمتر از 65 سال) کارآزمایی‌ها در زنان پیش از یائسگی کارآزمایی‌ها در زنان یائسه با واکنش‌های نامطلوب دارونما (N=1556) ADDYI (N=1543) دارونما (N=797) (N. 11.4% 3.3% 7.9% خواب آلودگی 2.9% 11.2% 1.8% 7.7% تهوع 3.9% 10.4% 3.9% 6.6% خستگی 5.5% 9.2% 3.9% 3.0% 3.4% بی خوابی 7.8% 2.8% بی خوابی دهان 1.0٪ 2.4% 1.3% 2.4% عفونت ادراری 2.4% 2.3% 3.0% 3.2% اضطراب 1.0% 1.8% 1.6% 2.6% سینوزیت 3.5% 2.9% 2.1% 2.5% 2.5% یبوست 2.5% یبوست 0.4% 0.4% 3.2% عوارض جانبی در شش کارآزمایی در زنان کمتر از 65 سال با HSDD تحت درمان با ADDYI 100 میلی گرم یک بار در روز قبل از خواب، عوارض جانبی کمتر شایع (در ≥1٪ اما کمتر از 2٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI گزارش شده و با بروز بالاتر از با دارونما) در جمعیت قبل از یائسگی شامل: درد شکمی، متروراژی، بثورات پوستی، آرامبخشی، سرگیجه. در جمعیت یائسه، عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از: اختلال خواب، برونشیت، ادم محیطی، سرفه، سرگیجه، تپش قلب، بثورات پوستی، رویاهای غیر طبیعی. آپاندیسیت در پنج کارآزمایی روی زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، آپاندیسیت در 6/3973 (0.2%) بیماران تحت درمان با فلیبانسرین گزارش شد، در حالی که هیچ گزارشی از آپاندیسیت در 1905 بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. آپاندیسیت در کارآزمایی‌های زنان یائسه گزارش نشد. آسیب تصادفی در پنج کارآزمایی با زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، آسیب تصادفی در 42/1543 (2.7%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 47/1905 (2.5%) بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در بین این 89 بیمار که آسیب دیدند، 9/42 (21%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 3/47 (6%) بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش های جانبی منطبق با افسردگی CNS (مانند خواب آلودگی، خستگی، یا آرام بخشی) را در روز قبل گزارش کردند. در دو کارآزمایی با زنان یائسه کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD، آسیب تصادفی در 33/801 (4.1٪) بیماران تحت درمان با ADDYI و 28/797 (3.5٪) بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در میان این 61 بیمار که آسیب دیدند، 1/33 (3.0%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 3/28 (10.7%) بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش های جانبی مطابق با افسردگی CNS (مانند خواب آلودگی، خستگی، یا آرام بخشی) را در روز قبل گزارش کردند. واکنش‌های نامطلوب در بیمارانی که استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی را گزارش کرده‌اند در چهار کارآزمایی روی زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، 1466 بیمار (43%) استفاده همزمان از داروهای ضد بارداری هورمونی (HC) را در هنگام ثبت‌نام در مطالعه گزارش کردند. این کارآزمایی‌ها به صورت آینده‌نگر برای ارزیابی تعامل بین ADDYI و HC طراحی نشده بودند. بیماران تحت درمان با ADDYI که مصرف HC را گزارش کردند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با ADDYI که مصرف HC را گزارش نکردند، بروز بیشتری از سرگیجه، خواب‌آلودگی و خستگی داشتند (سرگیجه 9.9٪ در افراد غیر مصرف کننده HC، 13.4٪ در کاربران HC؛ خواب آلودگی 10.2٪ در افراد غیر مصرف کننده HCi، 10.2٪ چربی، غیرمصرف کنندگان HCi٪ 7.5٪ در غیر کاربر HC، 11.4٪ در کاربران HC). تفاوت معنی داری در بروز این عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با دارونما که استفاده از HC را گزارش کردند یا گزارش نکردند وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داده‌های سایر کارآزمایی‌ها یک مورد مرگ در یک زن یائسه 54 ساله رخ داد که با 100 میلی‌گرم ADDYI قبل از خواب درمان شده بود. این بیمار سابقه فشار خون و هیپرکلسترولمی و مصرف پایه الکل 1 تا 3 نوشابه در روز داشت. او 14 روز پس از شروع ADDYI بر اثر مسمومیت حاد با الکل درگذشت. غلظت الکل خون در کالبد شکافی 0.289 گرم در دسی لیتر بود. گزارش کالبد شکافی همچنین به بیماری عروق کرونر اشاره کرد. رابطه بین مرگ این بیمار و استفاده از ADDYI ناشناخته است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. فشار خون پایین، سنکوپ و افسردگی CNS در مطالعات افراد سالم هیپوتانسیون، سنکوپ و افسردگی CNS با مصرف همزمان الکل و ADDYI اولین مطالعه تداخل الکلی بر روی 25 فرد سالم (23 مرد و 2 زن قبل از یائسگی) انجام شد. این مطالعه افرادی را که کمتر از پنج نوشیدنی الکلی در هفته می‌نوشیدند و کسانی که سابقه هیپوتانسیون ارتواستاتیک یا سنکوپ داشتند را حذف کرد. یک دوز واحد 100 میلی گرم ADDYI به طور همزمان با 0.4 گرم بر کیلوگرم یا 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل در صبح تجویز شد. الکل بیش از 10 دقیقه مصرف شد. افت فشار خون یا سنکوپ که نیاز به مداخله درمانی دارد (نمک های آمونیاک و/یا قرار دادن در وضعیت خوابیده به پشت یا ترندلنبرگ) در 4 نفر (17%) از 23 نفری که 100 میلی گرم ADDYI و 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل دو لیوان 12 اونس حاوی 5% شیشه حاوی الکل حاوی 5% الکل) مصرف کردند رخ داد. حاوی 12 درصد الکل یا دو شات 1.5 اونسی از الکل 80 در 70 کیلوگرم نفر). در این چهار آزمودنی که همگی مرد بودند، میزان کاهش فشار خون سیستولیک بین 28 تا 54 میلی‌متر جیوه و میزان کاهش فشار خون دیاستولیک بین 24 تا 46 میلی‌متر جیوه بود. علاوه بر این، 6 (25٪) از 24 آزمودنی 100 میلی گرم ADDYI و 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل چهار قوطی 12 اونس آبجو حاوی 5٪ الکل، چهار لیوان 5 اونس شراب حاوی 12٪ محتوای الکل) یا چهار 1.5 شات الکل 70 کیلوگرم در هر 80 اونس را به طور همزمان تجویز کردند. افت فشار خون ارتواستاتیک هنگام ایستادن از حالت نشسته. میزان کاهش فشار خون سیستولیک در این 6 نفر از 22 تا 48 میلی‌متر جیوه و کاهش فشار خون دیاستولیک بین 0 تا 27 میلی‌متر جیوه متغیر بود. یکی از این افراد نیاز به مداخله درمانی (نمک های آمونیاکی و قرار دادن به پشت به پشت با کف تخت بالا) داشت. هنگامی که ADDYI یا الکل به تنهایی تجویز شد، هیچ رویدادی که نیاز به مداخلات درمانی داشته باشد، وجود نداشت. در این مطالعه، خواب آلودگی به ترتیب در 67%، 74% و 92% از افراد دریافت کننده ADDYI به تنهایی، ADDYI همراه با 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل و ADDYI در ترکیب با 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل گزارش شد. [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3 و 5.4) مراجعه کنید]. در مطالعه دوم تداخل الکلی، 96 زن سالم قبل از یائسگی یک دوز 100 میلی گرم ADDYI را همزمان با 0.2 گرم بر کیلوگرم، 0.4 گرم بر کیلوگرم یا 0.6 گرم بر کیلوگرم الکل (به ترتیب معادل یک، دو یا سه نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی صبح) در روز دریافت کردند. این مطالعه افراد با سابقه سنکوپ، افت فشار خون ارتواستاتیک، حوادث کاهش فشار خون و سرگیجه، و افرادی که فشار خون سیستولیک در حال استراحت کمتر از 110 میلی‌متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 60 میلی‌متر جیوه داشتند، حذف شدند. در این مطالعه، هیچ آزمودنی سنکوپ یا افت فشار خون را تجربه نکرد که نیاز به مداخله درمانی داشته باشد. با این حال، آزمودنی‌هایی که قبلاً فشار خون پایین‌تر (فشار خون زیر 90/60 میلی‌متر جیوه) یا علامت‌دار (مثلاً سرگیجه) داشتند در حالی که در وضعیت نیمه دراز کشیده بودند، اجازه نداشتند برای اندازه‌گیری‌های ارتواستاتیک بایستند، و آن‌هایی که فشار خون کمتر از 90/40 میلی‌متر جیوه داشتند در حالی که در وضعیت نیمه درازکش قرار داشتند، تا زمانی که فشار خون را در وضعیت نیمه دراز کشیده به حالت عادی تغییر ندادند. افراد بیشتری هنگام دریافت ADDYI و الکل، در مقایسه با افرادی که الکل را به تنهایی یا ADDYI دریافت می کردند، اندازه گیری های ارتواستاتیک را از دست داده یا با تاخیر (به طور کلی، به دلیل افت فشار خون یا سرگیجه) داشتند. این الگوی از دست دادن یا تأخیر در اندازه‌گیری‌های ارتواستاتیک برای خطر افت فشار خون و سنکوپ نگران‌کننده است، اگر آن افراد اجازه ایستادن داشتند. در این مطالعه، خواب‌آلودگی در 89-81 درصد از افراد تحت درمان با ADDYI با الکل گزارش شد، در حالی که 25-41 درصد از افراد به تنهایی الکل و 84 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی گزارش شده بودند. سرگیجه در 27 تا 40 درصد از افراد دریافت کننده ADDYI با الکل گزارش شد، در مقایسه با 6-20 درصد از افراد مصرف کننده الکل به تنهایی و 31 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. مصرف الکل در فواصل زمانی مختلف قبل از تجویز ADDYI در سومین مطالعه تداخل الکلی، 64 زن سالم قبل از یائسگی 0.4 گرم در کیلوگرم الکل (معادل 2 نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی) دو، چهار یا شش ساعت قبل از دریافت ADDYI 100 میلی گرم یا دارونما در بعد از ظهر مصرف کردند. این مطالعه افراد با سابقه یا وجود افت فشار خون ارتواستاتیک، سابقه افت فشار خون، سنکوپ یا سرگیجه را حذف کرد. قبل از دریافت الکل، افراد در بازوی ADDYI به مدت سه روز ADDYI مصرف کرده بودند تا به حالت پایدار برسند. سنکوپ در یک فرد که الکل را به تنهایی دریافت کرده بود رخ داد. بروز هیپوتانسیون ارتواستاتیک و افت فشار خون (فشار خون زیر 90/60 میلی‌متر جیوه) در تمام نقاط زمانی در بین افراد مصرف‌کننده الکل قبل از ADDYI، افراد مصرف‌کننده الکل به تنهایی، و افرادی که ADDYI به تنهایی تجویز می‌شدند مشابه بود. سه نفر به دلیل احساس سرگیجه یا افت فشار خون قادر به ایستادن نبودند. دو نفر به دنبال الکل و ADDYI با 2 و 6 ساعت از هم جدا شدند و یک نفر که ADDYI را به تنهایی دریافت کرد. در این مطالعه، خواب‌آلودگی در 53-35 درصد از افراد تحت درمان ADDYI و الکل گزارش شد، در حالی که 5-8 درصد از افراد تنها الکل و 50 درصد از افراد به تنهایی ADDYI مصرف می‌کردند. سرگیجه در 5 تا 13 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI و الکل گزارش شد، در مقایسه با 0-3 درصد از افراد مصرف کننده الکل به تنهایی و 12 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی. مصرف الکل در شب قبل از خواب تجویز ADDYI در یک مطالعه دیگر در مورد تداخل الکل، 24 زن قبل از یائسگی 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل 2 نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی) در طول وعده غذایی عصر دو و نیم تا چهار ساعت قبل از مصرف ADDYI 100 میلی گرم در زمان خواب مصرف کردند. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. پس از برخاستن صبح روز بعد، بروز افت فشار خون در بین افرادی که ADDYI بعد از الکل دریافت کردند، 23٪، در بین افرادی که الکل به تنهایی مصرف کردند و 36٪ با ADDYI به تنهایی بود. هیچ موردی از خواب آلودگی یا سرگیجه در این مطالعه گزارش نشده است. نتیجه گیری محدود است زیرا فشار خون و اندازه گیری های ارتوستاتیک پس از تجویز ADDYI تا صبح روز بعد انجام نشد. مطالعات اختصاصی تداخل الکل در زنان یائسه انجام نشد. افت فشار خون و سنکوپ با فلوکونازول در یک مطالعه تداخل دارویی فارماکوکینتیک 100 میلی گرم ADDYI و 200 میلی گرم فلوکونازول (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، مهارکننده CYP2C9 متوسط، و یک مهارکننده قوی CYP2C19 با کاهش فشار خون بالا، افراد سالم با افت فشار خون بالا) افزایش در 3/15 (20٪) افراد تحت درمان با ADDYI و فلوکونازول در مقایسه با عدم وجود داشت. چنین عوارض جانبی در افراد تحت درمان با ADDYI به تنهایی یا فلوکونازول به تنهایی. یکی از این 3 آزمودنی با فشار خون 41/64 میلی‌متر جیوه بی‌پاسخ بود و باید به بخش اورژانس بیمارستان منتقل شود، جایی که به سالین وریدی نیاز داشت. به دلیل این عوارض، مطالعه متوقف شد. در این مطالعه، استفاده همزمان از ADDYI و فلوکونازول قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را 7 برابر افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سنکوپ با کتوکونازول در یک مطالعه تداخل دارویی فارماکوکینتیک 50 میلی گرم فلیبانسرین و 400 میلی گرم کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، سنکوپ در 1/24 (4%) افراد سالم تحت درمان همزمان فلیبانسرین و کتوکونازول، 1/24 دریافت کننده فلیبانسرین به تنهایی و دریافت کننده فلیبانسرین به تنهایی (4%) رخ داد. در این مطالعه، مصرف همزمان فلیبانسرین و کتوکونازول قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را 4.5 برابر افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سنکوپ در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در یک مطالعه فارماکوژنومیک 100 میلی گرم ADDYI در افرادی که متابولیزورهای ضعیف یا گسترده CYP2C19 داشتند، سنکوپ در 9/1 (11%) افراد مبتلا به CYP2C19 که متابولایزر ضعیف CYP2C19 داشتند، در مقایسه با فلوسوربان 3 بالاتری داشت. متابولیزورهای گسترده CYP2C19) در مقایسه با عدم وجود چنین واکنش های جانبی در افراد دارای CYP2C19 گسترده متابولیزه کننده ها [به تداخلات دارویی (7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ADDYI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های منطبق با آنژیوادم (به عنوان مثال، تورم صورت، لب ها و دهان)، خارش و کهیر.
• اختلالات گوارشی: استفراغ
• اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: استنی، احساس غیرطبیعی، احساس مستی، کسالت
• اختلالات سیستم عصبی: سردرد، پیش سنکوپ، اختلال در راه رفتن، تاری دید
• اختلالات روانی: مه مغزی

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. دوز تایید شده 100 میلی گرم ADDYI قبل از خواب برای 2997 زن پیش از یائسگی مبتلا به HSDD اکتسابی و عمومی در کارآزمایی های بالینی تجویز شد که از این تعداد 1672 نفر حداقل 6 ماه، 850 نفر حداقل 12 ماه و 88 نفر برای حداقل 14 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های بالینی، ADDYI 100 میلی‌گرم یک بار در روز قبل از خواب به 801 زن یائسه با سن کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD اکتسابی و ژنرالیزه، که 460 نفر از آنها درمان ADDYI را برای حداقل 6 ماه و 23 نفر درمان ADDYI را برای بیش از 6 ماه دریافت کردند، تجویز شد. زنان پیش از یائسگی داده‌های ارائه‌شده در جدول 1 و جدول 2 (ستون‌های سمت چپ) از پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی شده 24 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در زنان پیش از یائسگی با HSDD اکتسابی و تعمیم یافته به دست آمده‌اند. در این کارآزمایی‌ها، فراوانی و مقدار مصرف الکل ثبت نشد. سه مورد از این کارآزمایی ها (مطالعات 1، 2 و 3) همچنین داده های اثربخشی را ارائه کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی (مطالعه 5) دوز 100 میلی گرم قبل از خواب را ارزیابی نکرد. در چهار کارآزمایی بر روی زنان پیش از یائسگی (مطالعات 1 تا 4)، 100 میلی گرم ADDYI قبل از خواب بر روی 1543 زن پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، که 1060 نفر از آنها 24 هفته درمان را تکمیل کردند، تجویز شد. محدوده سنی زنان ثبت نام شده 18 تا 56 سال با میانگین سنی 36 سال و 88 درصد قفقازی و 9 درصد سیاه پوست بودند. در مطالعات 1 تا 4 در زنان پیش از یائسگی، عوارض جانبی جدی به ترتیب در 0.9٪ و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. زنان یائسه داده‌های ارائه‌شده در جدول 1 و جدول 2 (ستون‌های سمت راست) از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما به‌مدت 24 هفته در زنان یائسه طبیعی با HSDD اکتسابی و تعمیم‌یافته مشتق شده‌اند (مطالعات 6 و 7). یک کارآزمایی (مطالعه 7) پیش از موعد متوقف شد. در این کارآزمایی‌ها، 100 میلی‌گرم ADDYI قبل از خواب به 801 زن یائسه با سن کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD، که 460 نفر از آنها 24 هفته درمان را تکمیل کردند، تجویز شد. محدوده سنی زنان ثبت نام شده 34 تا 80 سال با میانگین سنی 56 سال و 91 درصد قفقازی، 7 درصد سیاه پوست و 94 درصد کمتر از 65 سال سن داشتند. جمعیت کارآزمایی بالینی هیچ بیماری همراه قابل توجهی نداشتند و داروهای همزمان مصرف نمی کردند. عوارض جانبی جدی به ترتیب در 1.5٪ و 0.7٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI و بیماران تحت درمان با دارونما با سن کمتر از 65 سال گزارش شد. عوارض جانبی منجر به قطع جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی منجر به قطع را در شش کارآزمایی با زنان کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD نشان می دهد که میزان ADDYI 100 میلی گرم یک بار در روز را بر اساس جمعیت مورد مطالعه ارزیابی کردند. جدول 1 واکنش های جانبی واکنش های جانبی منجر به قطع بیش از 1٪ از بیمارانی که ADDYI 100 میلی گرم را یک بار در روز قبل از خواب دریافت کردند و با شیوع بالاتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های تلفیقی زنان پیش از یائسگی و زنان یائسه، انجامید. منجر به قطع در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در زنان مبتلا به HSDD (سن کمتر از 65 سال) کارآزمایی‌های واکنش نامطلوب در زنان پیش از یائسگی شامل مطالعات 1-4 کارآزمایی در زنان یائسه شامل مطالعات 6 و 7 پلاسبو (N=15Y6) پلاسبو (N=15Y4) (N=797) ADDYI (N=801) به طور کلی 6% 13% 5% 9% سرگیجه 0.1% 1.7% 0.3% 0.9% تهوع 0.1% 1.2% 0.3% 0.5% بی خوابی 0.2% 1.1% 0.5% 1.4% خواب آلودگی 0.3% 1.1% 0.1% 0.6% اضطراب 0.3% 1% 0.6% 1.2% شایع ترین عوارض جانبی جدول 2 شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در شش کارآزمایی با زنان کمتر از 6D5 سال را خلاصه می کند. این جدول عوارض جانبی گزارش شده را در حداقل 2% از بیماران تحت درمان با ADDYI و با بروز بالاتر از دارونما نشان می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اکثر این عوارض جانبی در 14 روز اول درمان شروع شد. جدول 2 عوارض جانبی رایج واکنش‌های جانبی در 2% از بیمارانی که ADDYI 100 میلی‌گرم را یک بار در روز قبل از خواب دریافت کرده‌اند و با شیوع بیشتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در زنان یائسه یا زنان یائسه گزارش شده‌اند. در کارآزمایی‌های تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در زنان مبتلا به HSDD (سن کمتر از 65 سال) کارآزمایی‌ها در زنان پیش از یائسگی کارآزمایی‌ها در زنان یائسه با واکنش‌های نامطلوب دارونما (N=1556) ADDYI (N=1543) دارونما (N=797) (N. 11.4% 3.3% 7.9% خواب آلودگی 2.9% 11.2% 1.8% 7.7% تهوع 3.9% 10.4% 3.9% 6.6% خستگی 5.5% 9.2% 3.9% 3.0% 3.4% بی خوابی 7.8% 2.8% بی خوابی دهان 1.0٪ 2.4% 1.3% 2.4% عفونت ادراری 2.4% 2.3% 3.0% 3.2% اضطراب 1.0% 1.8% 1.6% 2.6% سینوزیت 3.5% 2.9% 2.1% 2.5% 2.5% یبوست 2.5% یبوست 0.4% 0.4% 3.2% عوارض جانبی در شش کارآزمایی در زنان کمتر از 65 سال با HSDD تحت درمان با ADDYI 100 میلی گرم یک بار در روز قبل از خواب، عوارض جانبی کمتر شایع (در ≥1٪ اما کمتر از 2٪ از بیماران تحت درمان با ADDYI گزارش شده و با بروز بالاتر از با دارونما) در جمعیت قبل از یائسگی شامل: درد شکمی، متروراژی، بثورات پوستی، آرامبخشی، سرگیجه. در جمعیت یائسه، عوارض جانبی کمتر شایع عبارتند از: اختلال خواب، برونشیت، ادم محیطی، سرفه، سرگیجه، تپش قلب، بثورات پوستی، رویاهای غیر طبیعی. آپاندیسیت در پنج کارآزمایی روی زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، آپاندیسیت در 6/3973 (0.2%) بیماران تحت درمان با فلیبانسرین گزارش شد، در حالی که هیچ گزارشی از آپاندیسیت در 1905 بیماران تحت درمان با دارونما وجود نداشت. آپاندیسیت در کارآزمایی‌های زنان یائسه گزارش نشد. آسیب تصادفی در پنج کارآزمایی با زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، آسیب تصادفی در 42/1543 (2.7%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 47/1905 (2.5%) بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در بین این 89 بیمار که آسیب دیدند، 9/42 (21%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 3/47 (6%) بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش های جانبی منطبق با افسردگی CNS (مانند خواب آلودگی، خستگی، یا آرام بخشی) را در روز قبل گزارش کردند. در دو کارآزمایی با زنان یائسه کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD، آسیب تصادفی در 33/801 (4.1٪) بیماران تحت درمان با ADDYI و 28/797 (3.5٪) بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در میان این 61 بیمار که آسیب دیدند، 1/33 (3.0%) بیماران تحت درمان با ADDYI و 3/28 (10.7%) بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش های جانبی مطابق با افسردگی CNS (مانند خواب آلودگی، خستگی، یا آرام بخشی) را در روز قبل گزارش کردند. واکنش‌های نامطلوب در بیمارانی که استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی را گزارش کرده‌اند در چهار کارآزمایی روی زنان پیش از یائسگی مبتلا به HSDD، 1466 بیمار (43%) استفاده همزمان از داروهای ضد بارداری هورمونی (HC) را در هنگام ثبت‌نام در مطالعه گزارش کردند. این کارآزمایی‌ها به صورت آینده‌نگر برای ارزیابی تعامل بین ADDYI و HC طراحی نشده بودند. بیماران تحت درمان با ADDYI که مصرف HC را گزارش کردند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با ADDYI که مصرف HC را گزارش نکردند، بروز بیشتری از سرگیجه، خواب‌آلودگی و خستگی داشتند (سرگیجه 9.9٪ در افراد غیر مصرف کننده HC، 13.4٪ در کاربران HC؛ خواب آلودگی 10.2٪ در افراد غیر مصرف کننده HCi، 10.2٪ چربی، غیرمصرف کنندگان HCi٪ 7.5٪ در غیر کاربر HC، 11.4٪ در کاربران HC). تفاوت معنی داری در بروز این عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با دارونما که استفاده از HC را گزارش کردند یا گزارش نکردند وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داده‌های سایر کارآزمایی‌ها یک مورد مرگ در یک زن یائسه 54 ساله رخ داد که با 100 میلی‌گرم ADDYI قبل از خواب درمان شده بود. این بیمار سابقه فشار خون و هیپرکلسترولمی و مصرف پایه الکل 1 تا 3 نوشابه در روز داشت. او 14 روز پس از شروع ADDYI بر اثر مسمومیت حاد با الکل درگذشت. غلظت الکل خون در کالبد شکافی 0.289 گرم در دسی لیتر بود. گزارش کالبد شکافی همچنین به بیماری عروق کرونر اشاره کرد. رابطه بین مرگ این بیمار و استفاده از ADDYI ناشناخته است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. فشار خون پایین، سنکوپ و افسردگی CNS در مطالعات افراد سالم هیپوتانسیون، سنکوپ و افسردگی CNS با مصرف همزمان الکل و ADDYI اولین مطالعه تداخل الکلی بر روی 25 فرد سالم (23 مرد و 2 زن قبل از یائسگی) انجام شد. این مطالعه افرادی را که کمتر از پنج نوشیدنی الکلی در هفته می‌نوشیدند و کسانی که سابقه هیپوتانسیون ارتواستاتیک یا سنکوپ داشتند را حذف کرد. یک دوز واحد 100 میلی گرم ADDYI به طور همزمان با 0.4 گرم بر کیلوگرم یا 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل در صبح تجویز شد. الکل بیش از 10 دقیقه مصرف شد. افت فشار خون یا سنکوپ که نیاز به مداخله درمانی دارد (نمک های آمونیاک و/یا قرار دادن در وضعیت خوابیده به پشت یا ترندلنبرگ) در 4 نفر (17%) از 23 نفری که 100 میلی گرم ADDYI و 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل دو لیوان 12 اونس حاوی 5% شیشه حاوی الکل حاوی 5% الکل) مصرف کردند رخ داد. حاوی 12 درصد الکل یا دو شات 1.5 اونسی از الکل 80 در 70 کیلوگرم نفر). در این چهار آزمودنی که همگی مرد بودند، میزان کاهش فشار خون سیستولیک بین 28 تا 54 میلی‌متر جیوه و میزان کاهش فشار خون دیاستولیک بین 24 تا 46 میلی‌متر جیوه بود. علاوه بر این، 6 (25٪) از 24 آزمودنی 100 میلی گرم ADDYI و 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل چهار قوطی 12 اونس آبجو حاوی 5٪ الکل، چهار لیوان 5 اونس شراب حاوی 12٪ محتوای الکل) یا چهار 1.5 شات الکل 70 کیلوگرم در هر 80 اونس را به طور همزمان تجویز کردند. افت فشار خون ارتواستاتیک هنگام ایستادن از حالت نشسته. میزان کاهش فشار خون سیستولیک در این 6 نفر از 22 تا 48 میلی‌متر جیوه و کاهش فشار خون دیاستولیک بین 0 تا 27 میلی‌متر جیوه متغیر بود. یکی از این افراد نیاز به مداخله درمانی (نمک های آمونیاکی و قرار دادن به پشت به پشت با کف تخت بالا) داشت. هنگامی که ADDYI یا الکل به تنهایی تجویز شد، هیچ رویدادی که نیاز به مداخلات درمانی داشته باشد، وجود نداشت. در این مطالعه، خواب آلودگی به ترتیب در 67%، 74% و 92% از افراد دریافت کننده ADDYI به تنهایی، ADDYI همراه با 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل و ADDYI در ترکیب با 0.8 گرم بر کیلوگرم الکل گزارش شد. [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3 و 5.4) مراجعه کنید]. در مطالعه دوم تداخل الکلی، 96 زن سالم قبل از یائسگی یک دوز 100 میلی گرم ADDYI را همزمان با 0.2 گرم بر کیلوگرم، 0.4 گرم بر کیلوگرم یا 0.6 گرم بر کیلوگرم الکل (به ترتیب معادل یک، دو یا سه نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی صبح) در روز دریافت کردند. این مطالعه افراد با سابقه سنکوپ، افت فشار خون ارتواستاتیک، حوادث کاهش فشار خون و سرگیجه، و افرادی که فشار خون سیستولیک در حال استراحت کمتر از 110 میلی‌متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک کمتر از 60 میلی‌متر جیوه داشتند، حذف شدند. در این مطالعه، هیچ آزمودنی سنکوپ یا افت فشار خون را تجربه نکرد که نیاز به مداخله درمانی داشته باشد. با این حال، آزمودنی‌هایی که قبلاً فشار خون پایین‌تر (فشار خون زیر 90/60 میلی‌متر جیوه) یا علامت‌دار (مثلاً سرگیجه) داشتند در حالی که در وضعیت نیمه دراز کشیده بودند، اجازه نداشتند برای اندازه‌گیری‌های ارتواستاتیک بایستند، و آن‌هایی که فشار خون کمتر از 90/40 میلی‌متر جیوه داشتند در حالی که در وضعیت نیمه درازکش قرار داشتند، تا زمانی که فشار خون را در وضعیت نیمه دراز کشیده به حالت عادی تغییر ندادند. افراد بیشتری هنگام دریافت ADDYI و الکل، در مقایسه با افرادی که الکل را به تنهایی یا ADDYI دریافت می کردند، اندازه گیری های ارتواستاتیک را از دست داده یا با تاخیر (به طور کلی، به دلیل افت فشار خون یا سرگیجه) داشتند. این الگوی از دست دادن یا تأخیر در اندازه‌گیری‌های ارتواستاتیک برای خطر افت فشار خون و سنکوپ نگران‌کننده است، اگر آن افراد اجازه ایستادن داشتند. در این مطالعه، خواب‌آلودگی در 89-81 درصد از افراد تحت درمان با ADDYI با الکل گزارش شد، در حالی که 25-41 درصد از افراد به تنهایی الکل و 84 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی گزارش شده بودند. سرگیجه در 27 تا 40 درصد از افراد دریافت کننده ADDYI با الکل گزارش شد، در مقایسه با 6-20 درصد از افراد مصرف کننده الکل به تنهایی و 31 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.4) مراجعه کنید]. مصرف الکل در فواصل زمانی مختلف قبل از تجویز ADDYI در سومین مطالعه تداخل الکلی، 64 زن سالم قبل از یائسگی 0.4 گرم در کیلوگرم الکل (معادل 2 نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی) دو، چهار یا شش ساعت قبل از دریافت ADDYI 100 میلی گرم یا دارونما در بعد از ظهر مصرف کردند. این مطالعه افراد با سابقه یا وجود افت فشار خون ارتواستاتیک، سابقه افت فشار خون، سنکوپ یا سرگیجه را حذف کرد. قبل از دریافت الکل، افراد در بازوی ADDYI به مدت سه روز ADDYI مصرف کرده بودند تا به حالت پایدار برسند. سنکوپ در یک فرد که الکل را به تنهایی دریافت کرده بود رخ داد. بروز هیپوتانسیون ارتواستاتیک و افت فشار خون (فشار خون زیر 90/60 میلی‌متر جیوه) در تمام نقاط زمانی در بین افراد مصرف‌کننده الکل قبل از ADDYI، افراد مصرف‌کننده الکل به تنهایی، و افرادی که ADDYI به تنهایی تجویز می‌شدند مشابه بود. سه نفر به دلیل احساس سرگیجه یا افت فشار خون قادر به ایستادن نبودند. دو نفر به دنبال الکل و ADDYI با 2 و 6 ساعت از هم جدا شدند و یک نفر که ADDYI را به تنهایی دریافت کرد. در این مطالعه، خواب‌آلودگی در 53-35 درصد از افراد تحت درمان ADDYI و الکل گزارش شد، در حالی که 5-8 درصد از افراد تنها الکل و 50 درصد از افراد به تنهایی ADDYI مصرف می‌کردند. سرگیجه در 5 تا 13 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI و الکل گزارش شد، در مقایسه با 0-3 درصد از افراد مصرف کننده الکل به تنهایی و 12 درصد از افراد مصرف کننده ADDYI به تنهایی. مصرف الکل در شب قبل از خواب تجویز ADDYI در یک مطالعه دیگر در مورد تداخل الکل، 24 زن قبل از یائسگی 0.4 گرم بر کیلوگرم الکل (معادل 2 نوشیدنی الکلی در یک فرد 70 کیلوگرمی) در طول وعده غذایی عصر دو و نیم تا چهار ساعت قبل از مصرف ADDYI 100 میلی گرم در زمان خواب مصرف کردند. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. پس از برخاستن صبح روز بعد، بروز افت فشار خون در بین افرادی که ADDYI بعد از الکل دریافت کردند، 23٪، در بین افرادی که الکل به تنهایی مصرف کردند و 36٪ با ADDYI به تنهایی بود. هیچ موردی از خواب آلودگی یا سرگیجه در این مطالعه گزارش نشده است. نتیجه گیری محدود است زیرا فشار خون و اندازه گیری های ارتوستاتیک پس از تجویز ADDYI تا صبح روز بعد انجام نشد. مطالعات اختصاصی تداخل الکل در زنان یائسه انجام نشد. افت فشار خون و سنکوپ با فلوکونازول در یک مطالعه تداخل دارویی فارماکوکینتیک 100 میلی گرم ADDYI و 200 میلی گرم فلوکونازول (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، مهارکننده CYP2C9 متوسط، و یک مهارکننده قوی CYP2C19 با کاهش فشار خون بالا، افراد سالم با افت فشار خون بالا) افزایش در 3/15 (20٪) افراد تحت درمان با ADDYI و فلوکونازول در مقایسه با عدم وجود داشت. چنین عوارض جانبی در افراد تحت درمان با ADDYI به تنهایی یا فلوکونازول به تنهایی. یکی از این 3 آزمودنی با فشار خون 41/64 میلی‌متر جیوه بی‌پاسخ بود و باید به بخش اورژانس بیمارستان منتقل شود، جایی که به سالین وریدی نیاز داشت. به دلیل این عوارض، مطالعه متوقف شد. در این مطالعه، استفاده همزمان از ADDYI و فلوکونازول قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را 7 برابر افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سنکوپ با کتوکونازول در یک مطالعه تداخل دارویی فارماکوکینتیک 50 میلی گرم فلیبانسرین و 400 میلی گرم کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، سنکوپ در 1/24 (4%) افراد سالم تحت درمان همزمان فلیبانسرین و کتوکونازول، 1/24 دریافت کننده فلیبانسرین به تنهایی و دریافت کننده فلیبانسرین به تنهایی (4%) رخ داد. در این مطالعه، مصرف همزمان فلیبانسرین و کتوکونازول قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را 4.5 برابر افزایش داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سنکوپ در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در یک مطالعه فارماکوژنومیک 100 میلی گرم ADDYI در افرادی که متابولیزورهای ضعیف یا گسترده CYP2C19 داشتند، سنکوپ در 9/1 (11%) افراد مبتلا به CYP2C19 که متابولایزر ضعیف CYP2C19 داشتند، در مقایسه با فلوسوربان 3 بالاتری داشت. متابولیزورهای گسترده CYP2C19) در مقایسه با عدم وجود چنین واکنش های جانبی در افراد دارای CYP2C19 گسترده متابولیزه کننده ها [به تداخلات دارویی (7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ADDYI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های سازگار با آنژیوادم (مانند تورم صورت، لب ها و دهان)، خارش و کهیر.
• اختلالات گوارشی: استفراغ
• اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: استنی، احساس غیرطبیعی، احساس مستی، کسالت
• اختلالات سیستم عصبی: سردرد، پیش سنکوپ، اختلال در راه رفتن، تاری دید
• اختلالات روانی: مه مغزی

• مادران شیرده: ADDYI توصیه نمی شود. (8.2)
• متابولایزرهای ضعیف CYP2C19: قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را افزایش می دهد که ممکن است خطر افت فشار خون، سنکوپ و افسردگی CNS را افزایش دهد (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه ای در مورد ADDYI در زنان باردار برای اطلاع از وجود خطر مرتبط با دارو در انسان وجود ندارد. در حیوانات، سمیت جنینی تنها در حضور سمیت قابل توجه مادر از جمله کاهش افزایش وزن و آرامبخشی رخ داد. در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، اثرات نامطلوب تولید مثلی و رشدی شامل کاهش وزن جنین، ناهنجاری‌های ساختاری و افزایش از دست دادن جنین در مواجهه‌های بیش از 15 برابر مواجهه با دوز توصیه‌شده برای انسان بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات حیوانی نمی تواند احتمال آسیب به جنین را رد کند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی موش های باردار فلیبانسرین را در دوزهای 0، 20، 80 و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3، 15 و 41 برابر مواجهه بالینی در دوز توصیه شده انسان بر اساس AUC) در طول اندام زایی تجویز کردند. بالاترین دوز با سمیت قابل توجه مادر همراه بود، همانطور که علائم بالینی شدید و کاهش قابل توجه افزایش وزن در طول دوز نشان داده شد. در بسترهای سدهای با دوز بالا، کاهش وزن جنین، کاهش استخوان سازی اندام های جلویی و افزایش تعداد دنده های کمری و دو جنین مبتلا به آنوفتالمی ثانویه به سمیت شدید مادری مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی برای سمیت جنینی 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (15 برابر مواجهه بالینی بر اساس AUC) بود. خرگوش‌های باردار فلیبانسرین را در دوزهای 0، 20، 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4، 8 و 16 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی در دوز توصیه‌شده انسان) در طول اندام‌زایی تجویز کردند. کاهش قابل توجهی در افزایش وزن بدن مادر (بیش از 75٪)، سقط جنین و تحلیل کامل بستر در 40 و 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که نشان دهنده سمیت قابل توجه مادر در این دوزها است. افزایش در جذب و کاهش وزن جنین در ≥ 40 mg/kg/day مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنیک مرتبط با درمان در جنین در هیچ سطح دوزی مشاهده نشد. سطح بدون عوارض جانبی برای اثرات مادری و جنینی mg/kg/day 20 (3-4 برابر مواجهه بالینی بر اساس AUC) بود. به موش‌های باردار فلیبانسرین در دوزهای 0، 20، 80 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (3، 15 و 20 برابر با دوز توصیه‌شده انسان) از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی برای ارزیابی اثرات روی رشد حین و پس از زایمان تجویز شد. بالاترین دوز با علائم بالینی سمیت در موش های باردار و شیرده همراه بود. تمام دوزها منجر به آرامبخشی و کاهش افزایش وزن بدن در دوران بارداری شد. فلیبانسرین باعث طولانی شدن بارداری در برخی از سدها در تمام گروه های دوز و کاهش لانه گزینی، تعداد جنین و وزن جنین در mg/kg 200 شد. دوز دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم نیز باعث کاهش افزایش وزن و زنده ماندن توله سگ در طول دوره شیردهی و تاخیر در باز شدن واژن و کانال های شنوایی شد. فلیبانسرین هیچ تأثیری بر یادگیری، رفلکس ها، باروری یا ظرفیت تولیدمثلی نسل F1 نداشت. سطح بدون اثر نامطلوب برای سمیت مادری و اثرات پس از زایمان 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی فلیبانسرین در شیر موش ترشح می شود. مشخص نیست که آیا فلیبانسرین در شیر انسان وجود دارد یا خیر، آیا ADDYI روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اینکه ADDYI بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا خیر. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از جمله آرامبخشی در نوزادان شیرده، ADDYI در زنان شیرده توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ADDYI برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده از سالمندان ADDYI برای درمان HSDD در بیماران سالمند نشان داده نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1. 5.2 و 5.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی ADDYI برای درمان HSDD در بیماران سالمند ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کبدی ADDYI برای استفاده در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی منع مصرف دارد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 4.5 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت و خطر افت فشار خون، سنکوپ و افسردگی CNS را افزایش داد [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (3) مراجعه کنید.

8.7 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در مقایسه با متابولایزرهای گسترده CYP2C19 مواجهه با فلیبانسرین را افزایش دادند. علاوه بر این، سنکوپ در یک فرد مبتلا به سوخت و ساز ضعیف CYP2C19 رخ داد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بر عوارض جانبی (به عنوان مثال، افت فشار خون) را در بیمارانی که متابولیسم ضعیف CYP2C19 دارند، افزایش دهید. فراوانی متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 در میان قفقازی‌ها و آفریقایی‌ها تقریباً 2 تا 5 درصد و در میان آسیایی‌ها تقریباً 2 تا 15 درصد است.

8.6 نارسایی کبدی ADDYI برای استفاده در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی منع مصرف دارد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 4.5 برابر در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت و خطر افت فشار خون، سنکوپ و افسردگی CNS را افزایش داد [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (3) مراجعه کنید.

8.7 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 در مقایسه با متابولایزرهای گسترده CYP2C19 مواجهه با فلیبانسرین را افزایش دادند. علاوه بر این، سنکوپ در یک فرد مبتلا به سوخت و ساز ضعیف CYP2C19 رخ داد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بر عوارض جانبی (به عنوان مثال، افت فشار خون) را در بیمارانی که متابولیسم ضعیف CYP2C19 دارند، افزایش دهید. فراوانی متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 در میان قفقازی‌ها و آفریقایی‌ها تقریباً 2 تا 5 درصد و در میان آسیایی‌ها تقریباً 2 تا 15 درصد است.

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم اثر ADDYI در درمان زنان کمتر از 65 سال مبتلا به HSDD اکتسابی و عمومی که با میل جنسی کم مشخص می شود که باعث ناراحتی قابل توجه یا مشکلات بین فردی می شود (به دلیل وجود شرایط پزشکی یا روانپزشکی همزمان، مشکلات درون رابطه، یا اثرات یک دارو یا مواد دارویی شناخته شده نیست).

12.2 فارماکودینامیک اتصال گیرنده: در شرایط آزمایشگاهی، فلیبانسرین میل ترکیبی بالایی برای گیرنده های سروتونین (5-هیدروکسی تریپتامین یا 5-HT) زیر نشان داد: فعالیت آگونیست در 5-HT 1A و فعالیت آنتاگونیست در 5-HT 2A. فلیبانسرین همچنین دارای فعالیت آنتاگونیستی متوسطی در گیرنده های 5-HT 2B، 5-HT 2C و دوپامین D 4 است. تداخل الکل به تجربه کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید (6.1) الکتروفیزیولوژی قلب اثر ADDYI بر فاصله QT در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین تک دوز) در 56 مرد و زن سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد در گروه های ADDYI 50 میلی گرم دو بار در روز (معادل دوز توصیه شده روزانه) یا 100 میلی گرم سه بار در روز (3 برابر دوز توصیه شده روزانه) به مدت 5 روز دریافت کردند. چارچوب زمانی برای اندازه گیری الکتروکاردیوگرام (ECG) حداکثر غلظت پلاسمایی فلیبانسرین و متابولیت های مربوطه را پوشش می دهد. در این مطالعه، ADDYI فاصله QT را به میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد. میانگین افزایش ضربان قلب مرتبط با دوز 100 میلی گرم سه بار در روز ADDYI در مقایسه با دارونما بین 1.7 تا 3.2 ضربه در دقیقه بود.

12.3 فارماکوکینتیک فلیبانسرین فارماکوکینتیک متناسب با دوز را برای Cmax پس از دوزهای خوراکی منفرد 100 تا 250 میلی گرم (به ترتیب توصیه شده و 2.5 برابر دوز توصیه شده، به ترتیب) در افراد زن سالم نشان داد. حالت پایدار پس از 3 روز مصرف به دست آمد. میزان قرار گرفتن در معرض (AUC 0-∞) با دوز یک بار در روز 100 میلی گرم فلیبانسرین در مقایسه با یک دوز واحد 1.4 برابر افزایش یافت. شکل 1 میانگین غلظت پلاسمایی فلیبانسرین + SD پروفایل-زمان در افراد زن سالم به دنبال یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی فلیبانسرین (مقیاس خطی) جذب پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی فلیبانسرین در زنان سالم (N=89) قبل از یائسگی (206) ng/mL و میانگین (SD) AUC 0-inf 1543 (511)ng*hr/mL بود. زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به Cmax 0.75 (0.75 تا 4.0) ساعت بود. فراهمی زیستی مطلق فلیبانسرین پس از مصرف خوراکی 33 درصد است. اثر غذا غذا باعث افزایش میزان جذب و کاهش سرعت جذب دوز 50 میلی گرمی فلیبانسرین (یک نصف دوز توصیه شده) شد. وعده های غذایی کم، متوسط ​​و پرچرب فلیبانسرین AUC 0-inf را 1.18-، 1.43- و 1.56 برابر افزایش داد. Cmax را 1.02-، 1.13- و 1.15 برابر افزایش داد. و میانگین Tmax طولانی مدت به ترتیب به 1.5، 0.9، 1.8 ساعت از 0.8 ساعت در شرایط ناشتا رسید. توزیع تقریباً 98 درصد فلیبانسرین به پروتئین های سرم انسانی و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. متابولیسم حذف فلیبانسرین در درجه اول توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. بر اساس داده‌های in vitro و/یا in vivo، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2D6 حداقل به متابولیسم فلیبانسرین کمک می‌کنند. پس از یک دوز محلول خوراکی 50 میلی گرم فلیبانسرین نشاندار شده با 14 C، 44 درصد از کل رادیواکتیویته 14 C-فلیبانسرین در ادرار و 51 درصد در مدفوع بازیابی شد. فلیبانسرین به طور گسترده به حداقل 35 متابولیت متابولیزه می شود که اکثر آنها در غلظت های پایین در پلاسما وجود دارند. دو متابولیت را می توان مشخص کرد که غلظت پلاسمایی مشابه با فلیبانسرین را نشان داد: 6،21-دی هیدروکسی-فلیبانسرین-6،21-دی سولفات و 6-هیدروکسی-فلیبانسرین-6-سولفات. این دو متابولیت غیر فعال هستند. دفع فلیبانسرین میانگین نیمه عمر نهایی تقریباً 11 ساعت دارد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی تک دوز خوراکی 50 میلی گرم فلیبانسرین به 10 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 6 امتیاز)، 4 بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh امتیاز 9-8) و 14 فرد سالم با جنس، و 14 آزمودنی با سن سالم تجویز شد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین سیستمیک (AUC 0-inf) در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 4.5 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت و t 1/2 طولانی تر بود (26 ساعت در مقایسه با 10 ساعت در افراد سالم مشابه). با توجه به تعداد کمی از بیماران (n=4) با نارسایی کبدی متوسط ​​که در مطالعه ثبت‌نام کرده‌اند، نمی‌توان در مورد اثر کمی اختلال کبدی متوسط ​​بر مواجهه با فلیبانسرین نتیجه‌گیری کرد. ADDYI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی دوزهای خوراکی 50 میلی گرمی فلیبانسرین به 7 بیمار با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(GFR 30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 9 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (GFR <30 میلی لیتر در دقیقه، بدون دیالیز) و 16 نفر با وزن سالم، مطابقت داده شد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین (AUC 0-inf) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​1.1 برابر و در بیماران با نارسایی شدید کلیوی 1.2 برابر در مقایسه با افراد سالم سالم افزایش یافت. نژاد/قومیت یک مقایسه مطالعات متقابل بین زنان ژاپنی سالم و زنان قفقازی مبتلا به HSDD نشان داد که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در زنان ژاپنی تقریباً 1.4 برابر بیشتر بود. هنگامی که میانگین قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در زنان ژاپنی برای وزن تنظیم شد، AUC tau,ss در زنان ژاپنی 2246 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود که با 2080 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر در زنان قفقازی قابل مقایسه است. شباهت در AUC tau,ss تنظیم شده با وزن نشان می دهد که وزن، نه نژاد، عاملی است که به تفاوت مشاهده شده در مواجهه با فلیبانسرین بین زنان ژاپنی و قفقازی کمک می کند. سن هیچ مطالعه رسمی برای مطالعه اثر سن بر مواجهه با فلیبانسرین انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را افزایش می دهند اثرات سایر داروها بر روی فارماکوکینتیک فلیبانسرین در جدول 4 به عنوان تغییر نسبت به فلیبانسرین تجویز شده به تنهایی ارائه شده است (آزمون/مرجع). مهارکننده CYP3A4 متوسط/CYP2C9 متوسط/قوی CYP2C19 (فلوکونازول) در مطالعه‌ای روی 15 فرد زن سالم، دوز بارگیری 400 میلی‌گرم فلوکونازول و به دنبال آن 200 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، فلیبانسرین 100 میلی‌گرم - AUC را افزایش داد. Cmax 2.2 برابر در مقایسه با فلیبانسرین 100 میلی گرم به تنهایی. سه نفر از 15 نفر (20%) افت فشار خون یا سنکوپ را در اثر مصرف همزمان فلوکونازول و فلیبانسرین تجربه کردند. بنابراین، مطالعه زود متوقف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده قوی CYP3A4 (کتوکونازول) در مطالعه‌ای بر روی 24 فرد زن سالم، کتوکونازول 400 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 5 روز پس از یک صبحانه سبک تجویز شد، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین 50 میلی‌گرم با تک دوز (AUC 0-inf) را 4.5 برابر و Cmax را 8 برابر افزایش داد. و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) ] . مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول) در یک مطالعه بر روی 12 فرد سالم مرد و زن، ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز پس از دوز بارگیری 400 میلی گرم تجویز شد. 2 ساعت پس از ایتراکونازول در روز 5، در مقایسه با مواجهه با فلیبانسرین 50 میلی گرم به تنهایی. دوز 200 میلی گرم ایتراکونازول آنزیم CYP3A4 را به حداکثر نمی رساند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده متوسط CYP3A4 (آب گریپ فروت) در مطالعه ای بر روی 26 زن سالم، آب گریپ فروت (240 میلی لیتر) قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین 100 میلی گرم با دوز تک دوز (AUC 0-inf) را 1.4 برابر و Cmax را 1.1 برابر در مقایسه با واریس 10 برابر افزایش داد. (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) ] . مهارکننده ضعیف CYP3A4 (داروهای ضد بارداری خوراکی) در یک متاآنالیز روی 17 مصرف کننده ضد بارداری خوراکی و 91 غیر مصرف کننده در مطالعات فاز 1، مصرف کنندگان قرص های ضد بارداری AUC فلیبانسرین 1.4 برابر و 1.3 برابر (Cmax غیرمعمولی) و 1.3 برابر بیشتر داشتند (Cmax غیرمعمولی). تداخلات دارویی (7) ] . مهارکننده قوی CYP2D6 (پاروکستین) پاروکستین یک مهارکننده قوی CYP2D6 است. در مطالعه ای بر روی 19 فرد سالم مرد و زن، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین با مصرف 50 میلی گرم فلیبانسرین دو بار در روز با پاروکستین در مقایسه با فلیبانسرین به تنهایی تقریباً 4 درصد کاهش یافت. پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز و سپس 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز شد. داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را کاهش می دهند القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپین) در مطالعه ای روی 24 فرد زن سالم، ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز قبل از تجویز 100 میلی گرم فلیبانسرین به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را تا 95 درصد کاهش داد (به تداخل دارویی مراجعه کنید). القا کننده CYP3A4 متوسط ​​(اتراویرین) اتراویرین حالت پایدار، یک القاکننده CYP3A4 متوسط، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را تقریباً 21% کاهش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 4 داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را افزایش می دهند دارو(های) مصرف همزمان و دوز(های) دوز ADDYI n نسبت هندسی متوسط (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک فلیبانسرین با/بدون داروی تجویز شده همزمان بدون اثر C000-AUinx1. 200 میلی گرم 100 میلی گرم 15 2.2 (1.8 - 2.8) 7.0 (6.0 - 8.2) کتوکونازول 400 میلی گرم 50 میلی گرم 24 1.8 (1.7 - 2.1) 4.5 (4.0 - 5.1) ایتراکونازول 200 میلی گرم دوز ایتراکونازول برای مهار حداکثری آنزیم CYP3A4 بهینه نبود. 50 میلی گرم 12 1.7 (1.4 - 2.0) 2.6 (2.1 - 3.0) ضد بارداری خوراکی 50 میلی گرم 39 1.3 (1.1 - 1.6) 1.4 (1.2 - 1.7) پاروکستین 40 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز (2.9 - 0.1 - 0.9. 1.0) اثرات فلیبانسرین بر سایر داروها اثرات فلیبانسرین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در جدول 5 به عنوان تغییر نسبت به داروی دیگر تجویز شده به تنهایی (آزمون/مرجع) ارائه شده است. سوبستراهای دیگوکسین و P-گلیکوپروتئین یک مطالعه متقاطع تصادفی دو طرفه، با برچسب باز، تک مرکزی در 24 مرد و زن سالم، اثر فلیبانسرین را بر فارماکوکینتیک دیگوکسین ارزیابی کرد. فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز طی 5 روز و پس از آن یک دوز واحد 0.5 میلی گرم دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp تجویز شد. فلیبانسرین AUC 0-inf دیگوکسین را 2.0 برابر و Cmax را 1.5 برابر در مقایسه با دیگوکسین به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 (سیمواستاتین) یک مطالعه متقاطع تصادفی برچسب باز بر روی 12 مرد و زن سالم، اثر فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز را بر فارماکوکینتیک سیمواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز ارزیابی کرد. فلیبانسرین AUC 0-inf سیمواستاتین، بستری از CYP3A4 را 1.3 برابر و Cmax را 1.2 برابر افزایش داد. فلیبانسرین تجویز همزمان با سیمواستاتین AUC 0-inf سیمواستاتین اسید را 1.5 برابر و Cmax را 1.4 برابر افزایش داد. داروهای ضد بارداری خوراکی یک مطالعه روی 24 زن سالم، اثر 100 میلی گرم فلیبانسرین را یک بار در روز به مدت 2 هفته بر روی فارماکوکینتیک یک دوز تک دوز اتینیل استرادیول (EE) 30 میکروگرم/لوونورژسترل (LNG) 150 میکروگرم ارزیابی کرد. فلیبانسرین EE AUC 0-inf را 1.09 برابر و EE Cmax را 1.1 برابر افزایش داد. فلیبانسرین AUC 0-inf LNG را 1.06 برابر کاهش داد و Cmax LNG را تغییر نداد. [عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) را ببینید]. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2B6 (بوپروپیون) یک مطالعه متقاطع دو دوره ای تصادفی شده با برچسب باز در 28 زن سالم، اثر فلیبانسرین را بر فارماکوکینتیک بوپروپیون ارزیابی کرد. فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز و سپس 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 13 روز تجویز شد. بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز از روز 6 درمان با فلیبانسرین تجویز شد. فلیبانسرین AUC t, ss بوپروپیون (تغییر 1.0 برابری) و Cmax (تغییر 1.0 برابری) را تغییر نداد اما AUC t,ss هیدروکسی بوپروپیون 9٪ و Cmax 11٪ کاهش یافت. جدول 5 اثرات فلیبانسرین بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها و دوز (ها) دوز ADDYI n نسبت هندسی متوسط (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی تجویز شده با/بدون اثر Flibanserin با/بدون اثر Flibanserin. سیمواستاتین 40 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 12 1.7 (1.4 - 2.0) 2.6 (2.1 - 3.1) دیگوکسین 0.5 میلی گرم 100 میلی گرم 24 1.5 (1.3 - 1.6) 2.0 (1.5 - 2.5) اتینیل استرادیول 30 میکروگرم / لوونورژسترل 150 میکروگرم 100 میلی گرم 24 1.1 (1.0 - 1.1) 1.0 (0.9 - 1.0) 1.1 (1.0 - 1.2) 1.0 (0.9 - 1.1 - 0.9 - 1.1 0.9 - 1.1 میلی گرم 24 - 1.1 - 200 میلی گرم 101 1.1) 1.0 (1.0 - 1.1) شکل 1 12.5 فارماکوژنومیک بیمارانی که متابولیسم ضعیفی از CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2C19 دارند، به ترتیب دارای کمبود فعالیت آنزیم CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2C19 هستند. متابولیزورهای گسترده دارای عملکرد طبیعی آنزیم های CYP هستند. متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیسم های ضعیف CYP2C19 با متابولیزورهای گسترده CYP2C19 به جای یک مطالعه تداخل دارویی با ADDYI و یک مهار کننده قوی CYP2C19 انجام شد. در 9 زن که متابولیزه کننده ضعیف CYP2C19 بودند، Cmax و AUC 0-inf فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز 1.5 برابر (1.1-2.1) و 1.3 برابر (0.9-2.1) افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه با 8 متابولیزه کننده گسترده CYP. نیمه عمر فلیبانسرین از 11.1 ساعت در متابولیزه کننده های گسترده CYP2C19 به 13.5 ساعت در متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 افزایش یافت [به واکنش های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. فراوانی متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 در بین قفقازی ها و آفریقایی ها تقریباً 2 تا 5 درصد و در آسیایی ها تقریباً 2 تا 15 درصد است. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 با متابولیزورهای گسترده CYP2D6 علاوه بر مطالعه تداخل دارویی با پاروکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6، انجام شد. در 12 متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6، Cmax حالت پایدار و AUC فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 4 درصد کاهش و 18 درصد افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه با 19 متابولیزه کننده گسترده، متابولیزه کننده میانی و متابولیزور فوق سریع CYP2D6. متابولایزرهای ضعیف CYP2C9 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیزورهای ضعیف CYP2C9 با متابولیزورهای گسترده CYP2C9 به جای یک مطالعه تداخل دارویی با ADDYI و یک مهارکننده قوی CYP2C9 انجام شد. در 8 زن که متابولیسم ضعیف CYP2C9، Cmax و AUC 0-inf فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز بودند، 23% و 18% در مقایسه با مواجهه با 8 متابولیزه کننده گسترده CYP2C9 کاهش یافت.

12.5 فارماکوژنومیک بیمارانی که متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2C19 هستند، به ترتیب دارای کمبود فعالیت آنزیم CYP2D6، CYP2C9 یا CYP2C19 هستند. متابولیزورهای گسترده دارای عملکرد طبیعی آنزیم های CYP هستند. متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیسم های ضعیف CYP2C19 با متابولیزورهای گسترده CYP2C19 به جای یک مطالعه تداخل دارویی با ADDYI و یک مهار کننده قوی CYP2C19 انجام شد. در 9 زن که متابولیزه کننده ضعیف CYP2C19 بودند، Cmax و AUC 0-inf فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز 1.5 برابر (1.1-2.1) و 1.3 برابر (0.9-2.1) افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه با 8 متابولیزه کننده گسترده CYP. نیمه عمر فلیبانسرین از 11.1 ساعت در متابولیزه کننده های گسترده CYP2C19 به 13.5 ساعت در متابولیزورهای ضعیف CYP2C19 افزایش یافت [به واکنش های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. فراوانی متابولیزه کننده های ضعیف CYP2C19 در بین قفقازی ها و آفریقایی ها تقریباً 2 تا 5 درصد و در آسیایی ها تقریباً 2 تا 15 درصد است. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 با متابولیزورهای گسترده CYP2D6 علاوه بر مطالعه تداخل دارویی با پاروکستین، یک مهارکننده قوی CYP2D6، انجام شد. در 12 متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6، Cmax حالت پایدار و AUC فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب 4 درصد کاهش و 18 درصد افزایش یافت، در مقایسه با مواجهه با 19 متابولیزه کننده گسترده، متابولیزه کننده میانی و متابولیزور فوق سریع CYP2D6. متابولایزرهای ضعیف CYP2C9 مطالعه ای در مورد مقایسه قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در متابولیزورهای ضعیف CYP2C9 با متابولیزورهای گسترده CYP2C9 به جای یک مطالعه تداخل دارویی با ADDYI و یک مهارکننده قوی CYP2C9 انجام شد. در 8 زن که متابولیسم ضعیف CYP2C9، Cmax و AUC 0-inf فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز بودند، 23% و 18% در مقایسه با مواجهه با 8 متابولیزه کننده گسترده CYP2C9 کاهش یافت.

فلیبانسرین فارماکوکینتیک متناسب با دوز را برای Cmax پس از دوزهای خوراکی 100 تا 250 میلی گرم (به ترتیب توصیه شده و 2.5 برابر دوز توصیه شده) در افراد زن سالم نشان داد. حالت پایدار پس از 3 روز مصرف به دست آمد. میزان قرار گرفتن در معرض (AUC 0-∞) با دوز یک بار در روز 100 میلی گرم فلیبانسرین در مقایسه با یک دوز واحد 1.4 برابر افزایش یافت. شکل 1 میانگین غلظت پلاسمایی فلیبانسرین + SD پروفایل-زمان در افراد زن سالم به دنبال یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی فلیبانسرین (مقیاس خطی) جذب پس از تجویز خوراکی یک دوز 100 میلی گرمی فلیبانسرین در زنان سالم (N=89) قبل از یائسگی (206) ng/mL و میانگین (SD) AUC 0-inf 1543 (511)ng*hr/mL بود. زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به Cmax 0.75 (0.75 تا 4.0) ساعت بود. فراهمی زیستی مطلق فلیبانسرین پس از مصرف خوراکی 33 درصد است. اثر غذا غذا باعث افزایش میزان جذب و کاهش سرعت جذب دوز 50 میلی گرمی فلیبانسرین (یک نصف دوز توصیه شده) شد. وعده های غذایی کم، متوسط ​​و پرچرب فلیبانسرین AUC 0-inf را 1.18-، 1.43- و 1.56 برابر افزایش داد. Cmax را 1.02-، 1.13- و 1.15 برابر افزایش داد. و میانگین Tmax طولانی مدت به ترتیب به 1.5، 0.9، 1.8 ساعت از 0.8 ساعت در شرایط ناشتا رسید. توزیع تقریباً 98 درصد فلیبانسرین به پروتئین های سرم انسانی و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. متابولیسم حذف فلیبانسرین در درجه اول توسط CYP3A4 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. بر اساس داده‌های in vitro و/یا in vivo، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، و CYP2D6 حداقل به متابولیسم فلیبانسرین کمک می‌کنند. پس از یک دوز محلول خوراکی 50 میلی گرم فلیبانسرین نشاندار شده با 14 C، 44 درصد از کل رادیواکتیویته 14 C-فلیبانسرین در ادرار و 51 درصد در مدفوع بازیابی شد. فلیبانسرین به طور گسترده به حداقل 35 متابولیت متابولیزه می شود که اکثر آنها در غلظت های پایین در پلاسما وجود دارند. دو متابولیت را می توان مشخص کرد که غلظت پلاسمایی مشابه با فلیبانسرین را نشان داد: 6،21-دی هیدروکسی-فلیبانسرین-6،21-دی سولفات و 6-هیدروکسی-فلیبانسرین-6-سولفات. این دو متابولیت غیر فعال هستند. دفع فلیبانسرین دارای نیمه عمر نهایی تقریباً 11 ساعت است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی تک دوز خوراکی 50 میلی گرم فلیبانسرین به 10 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 6 امتیاز)، 4 بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh امتیاز 9-8) و 14 فرد سالم با جنس، و 14 آزمودنی با سن سالم تجویز شد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین سیستمیک (AUC 0-inf) در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 4.5 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت و t 1/2 طولانی تر بود (26 ساعت در مقایسه با 10 ساعت در افراد سالم مشابه). با توجه به تعداد کمی از بیماران (n=4) با نارسایی کبدی متوسط ​​که در مطالعه ثبت‌نام کرده‌اند، نمی‌توان در مورد اثر کمی اختلال کبدی متوسط ​​بر مواجهه با فلیبانسرین نتیجه‌گیری کرد. ADDYI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی دوزهای خوراکی 50 میلی گرمی فلیبانسرین به 7 بیمار با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(GFR 30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، 9 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (GFR <30 میلی لیتر در دقیقه، بدون دیالیز) و 16 نفر با وزن سالم، مطابقت داده شد. قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین (AUC 0-inf) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​1.1 برابر و در بیماران با نارسایی شدید کلیوی 1.2 برابر در مقایسه با افراد سالم سالم افزایش یافت. نژاد/قومیت یک مقایسه مطالعات متقابل بین زنان ژاپنی سالم و زنان قفقازی مبتلا به HSDD نشان داد که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در زنان ژاپنی تقریباً 1.4 برابر بیشتر بود. هنگامی که میانگین قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین در زنان ژاپنی برای وزن تنظیم شد، AUC tau,ss در زنان ژاپنی 2246 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود که با 2080 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر در زنان قفقازی قابل مقایسه است. شباهت در AUC tau,ss تنظیم شده با وزن نشان می دهد که وزن، نه نژاد، عاملی است که به تفاوت مشاهده شده در مواجهه با فلیبانسرین بین زنان ژاپنی و قفقازی کمک می کند. سن هیچ مطالعه رسمی برای مطالعه اثر سن بر مواجهه با فلیبانسرین انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را افزایش می دهند اثرات سایر داروها بر روی فارماکوکینتیک فلیبانسرین در جدول 4 به عنوان تغییر نسبت به فلیبانسرین تجویز شده به تنهایی ارائه شده است (آزمون/مرجع). مهارکننده CYP3A4 متوسط/CYP2C9 متوسط/قوی CYP2C19 (فلوکونازول) در مطالعه‌ای روی 15 فرد زن سالم، دوز بارگیری 400 میلی‌گرم فلوکونازول و به دنبال آن 200 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، فلیبانسرین 100 میلی‌گرم - AUC را افزایش داد. Cmax 2.2 برابر در مقایسه با فلیبانسرین 100 میلی گرم به تنهایی. سه نفر از 15 نفر (20%) افت فشار خون یا سنکوپ را در اثر مصرف همزمان فلوکونازول و فلیبانسرین تجربه کردند. بنابراین، مطالعه زود متوقف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده قوی CYP3A4 (کتوکونازول) در مطالعه‌ای بر روی 24 فرد زن سالم، کتوکونازول 400 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 5 روز پس از یک صبحانه سبک تجویز شد، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین 50 میلی‌گرم با تک دوز (AUC 0-inf) را 4.5 برابر و Cmax را 8 برابر افزایش داد. و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) ] . مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول) در یک مطالعه بر روی 12 فرد سالم مرد و زن، ایتراکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز پس از دوز بارگیری 400 میلی گرم تجویز شد. 2 ساعت پس از ایتراکونازول در روز 5، در مقایسه با مواجهه با فلیبانسرین 50 میلی گرم به تنهایی. دوز 200 میلی گرم ایتراکونازول آنزیم CYP3A4 را به حداکثر نمی رساند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده متوسط CYP3A4 (آب گریپ فروت) در مطالعه ای بر روی 26 زن سالم، آب گریپ فروت (240 میلی لیتر) قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین 100 میلی گرم با دوز تک دوز (AUC 0-inf) را 1.4 برابر و Cmax را 1.1 برابر در مقایسه با واریس 10 برابر افزایش داد. (5.2)، عوارض جانبی (6.1) و تداخلات دارویی (7) ]. مهارکننده ضعیف CYP3A4 (داروهای ضد بارداری خوراکی) در یک متاآنالیز روی 17 مصرف کننده ضد بارداری خوراکی و 91 غیر مصرف کننده در مطالعات فاز 1، مصرف کنندگان قرص های ضد بارداری AUC فلیبانسرین 1.4 برابر و 1.3 برابر (Cmax غیرمعمولی) و 1.3 برابر بیشتر داشتند (Cmax غیرمعمولی). تداخلات دارویی (7) ] . مهارکننده قوی CYP2D6 (پاروکستین) پاروکستین یک مهارکننده قوی CYP2D6 است. در مطالعه ای بر روی 19 فرد سالم مرد و زن، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین با مصرف 50 میلی گرم فلیبانسرین دو بار در روز با پاروکستین در مقایسه با فلیبانسرین به تنهایی تقریباً 4 درصد کاهش یافت. پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز و سپس 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز شد. داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را کاهش می دهند القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپین) در مطالعه ای روی 24 فرد زن سالم، ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز قبل از تجویز 100 میلی گرم فلیبانسرین به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را تا 95 درصد کاهش داد (به تداخل دارویی مراجعه کنید). القا کننده CYP3A4 متوسط ​​(اتراویرین) اتراویرین حالت پایدار، یک القاکننده CYP3A4 متوسط، قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را تقریباً 21% کاهش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 4 داروهایی که قرار گرفتن در معرض فلیبانسرین را افزایش می دهند دارو(های) مصرف همزمان و دوز(های) دوز ADDYI n نسبت هندسی متوسط (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک فلیبانسرین با/بدون داروی تجویز شده همزمان بدون اثر C000-AUinx1. 200 میلی گرم 100 میلی گرم 15 2.2 (1.8 - 2.8) 7.0 (6.0 - 8.2) کتوکونازول 400 میلی گرم 50 میلی گرم 24 1.8 (1.7 - 2.1) 4.5 (4.0 - 5.1) ایتراکونازول 200 میلی گرم دوز ایتراکونازول برای مهار حداکثری آنزیم CYP3A4 بهینه نبود. 50 میلی گرم 12 1.7 (1.4 - 2.0) 2.6 (2.1 - 3.0) ضد بارداری خوراکی 50 میلی گرم 39 1.3 (1.1 - 1.6) 1.4 (1.2 - 1.7) پاروکستین 40 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز (2.9 - 0.1 - 0.9. 1.0) اثرات فلیبانسرین بر سایر داروها اثرات فلیبانسرین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در جدول 5 به عنوان تغییر نسبت به داروی دیگر تجویز شده به تنهایی (آزمون/مرجع) ارائه شده است. سوبستراهای دیگوکسین و P-گلیکوپروتئین یک مطالعه متقاطع تصادفی دو طرفه، با برچسب باز، تک مرکزی در 24 مرد و زن سالم، اثر فلیبانسرین را بر فارماکوکینتیک دیگوکسین ارزیابی کرد. فلیبانسرین 100 میلی گرم یک بار در روز طی 5 روز و پس از آن یک دوز واحد 0.5 میلی گرم دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp تجویز شد. فلیبانسرین AUC 0-inf دیگوکسین را 2.0 برابر و Cmax را 1.5 برابر در مقایسه با دیگوکسین به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 (سیمواستاتین) یک مطالعه متقاطع تصادفی برچسب باز بر روی 12 مرد و زن سالم، اثر فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز را بر فارماکوکینتیک سیمواستاتین 40 میلی گرم یک بار در روز ارزیابی کرد. فلیبانسرین AUC 0-inf سیمواستاتین، بستری از CYP3A4 را 1.3 برابر و Cmax را 1.2 برابر افزایش داد. فلیبانسرین تجویز همزمان با سیمواستاتین AUC 0-inf سیمواستاتین اسید را 1.5 برابر و Cmax را 1.4 برابر افزایش داد. داروهای ضد بارداری خوراکی یک مطالعه روی 24 زن سالم، اثر 100 میلی گرم فلیبانسرین را یک بار در روز به مدت 2 هفته بر روی فارماکوکینتیک یک دوز تک دوز اتینیل استرادیول (EE) 30 میکروگرم/لوونورژسترل (LNG) 150 میکروگرم ارزیابی کرد. فلیبانسرین EE AUC 0-inf را 1.09 برابر و EE Cmax را 1.1 برابر افزایش داد. فلیبانسرین AUC 0-inf LNG را 1.06 برابر کاهش داد و Cmax LNG را تغییر نداد. [عوارض جانبی (6.1)، تداخلات دارویی (7) را ببینید]. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2B6 (بوپروپیون) یک مطالعه متقاطع دو دوره ای تصادفی شده با برچسب باز در 28 زن سالم، اثر فلیبانسرین را بر فارماکوکینتیک بوپروپیون ارزیابی کرد. فلیبانسرین 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 روز و سپس 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 13 روز تجویز شد. بوپروپیون 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 روز از روز 6 درمان با فلیبانسرین تجویز شد. فلیبانسرین AUC t, ss بوپروپیون (تغییر 1.0 برابری) و Cmax (تغییر 1.0 برابری) را تغییر نداد اما AUC t,ss هیدروکسی بوپروپیون 9٪ و Cmax 11٪ کاهش یافت. جدول 5 اثرات فلیبانسرین بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها و دوز (ها) دوز ADDYI n نسبت هندسی متوسط (90% فاصله اطمینان) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی تجویز شده با/بدون اثر Flibanserin با/بدون اثر Flibanserin. سیمواستاتین 40 میلی گرم 50 میلی گرم دو بار در روز 12 1.7 (1.4 - 2.0) 2.6 (2.1 - 3.1) دیگوکسین 0.5 میلی گرم 100 میلی گرم 24 1.5 (1.3 - 1.6) 2.0 (1.5 - 2.5) اتینیل استرادیول 30 میکروگرم / لوونورژسترل 150 میکروگرم 100 میلی گرم 24 1.1 (1.0 - 1.1) 1.0 (0.9 - 1.0) 1.1 (1.0 - 1.2) 1.0 (0.9 - 1.1 - 0.9 - 1.1 0.9 - 1.1 میلی گرم 24 - 1.1 - 200 میلی گرم 101 1.1) 1.0 (1.0 - 1.1) شکل 1