فلوکسوریدین

فلوکسوریدین برای تزریق، USP در مدیریت تسکین دهنده آدنوکارسینوم متاستاتیک گوارشی به کبد، زمانی که با تزریق مداوم داخل شریانی منطقه ای در بیمارانی که با دقت انتخاب شده اند و از طریق جراحی یا روش های دیگر غیر قابل درمان در نظر گرفته می شوند، تجویز می شود، موثر است. بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده که فراتر از ناحیه ای که قادر به انفوزیون از طریق یک شریان است گسترش می یابد، به جز در شرایط غیر معمول، باید برای درمان سیستمیک با سایر عوامل شیمی درمانی در نظر گرفته شوند.

هر ویال باید با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق دوباره ساخته شود تا محلولی حاوی تقریباً 100 میلی گرم فلوکسوریدین در میلی لیتر باشد. سپس دوز روزانه محاسبه شده دارو با تزریق 5% دکستروز یا 0.9% کلرید سدیم به حجم مناسب برای دستگاه تزریق رقیق می شود. تجویز فلوکسوریدین با استفاده از پمپ مناسب برای غلبه بر فشار در شریان های بزرگ و اطمینان از سرعت یکنواخت انفوزیون به بهترین وجه انجام می شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. برنامه دوز درمانی توصیه شده فلوکسوریدین با انفوزیون مداوم شریانی 0.1 تا 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. محدوده دوز بالاتر (0.4 تا 0.6 میلی گرم) معمولاً برای انفوزیون شریان کبدی استفاده می شود زیرا کبد دارو را متابولیزه می کند و در نتیجه پتانسیل سمیت سیستمیک را کاهش می دهد. درمان را می توان تا زمانی که عوارض جانبی ظاهر شود انجام داد. (به بخش اقدامات احتیاطی مراجعه کنید.) هنگامی که این عوارض جانبی فروکش کردند، ممکن است درمان از سر گرفته شود. تا زمانی که پاسخ به فلوکسوریدین ادامه دارد، بیمار باید تحت درمان قرار گیرد. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-7 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی روش های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد.

درمان با فلوکسوریدین برای بیمارانی که از وضعیت تغذیه ای ضعیفی برخوردارند، افرادی که عملکرد مغز استخوان افسرده دارند یا مبتلایان به عفونت های بالقوه جدی منع مصرف دارد.

به دلیل احتمال واکنش های سمی شدید، همه بیماران باید برای اولین دوره درمانی در بیمارستان بستری شوند. فلوکسوریدین باید با احتیاط شدید در بیماران کم خطر با اختلال عملکرد کبدی یا کلیوی یا سابقه تابش لگنی با دوز بالا یا استفاده قبلی از عوامل آلکیله کننده استفاده شود. این دارو به عنوان کمکی برای جراحی در نظر گرفته نشده است. فلوکسوریدین ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. نشان داده شده است که این ماده در جنین جوجه، موش (در دوزهای 2.5 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش (در دوزهای 75 تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم) تراتوژن است. ناهنجاری شامل شکاف کام. نقص های اسکلتی؛ و زائده ها، پنجه ها و دم ها تغییر شکل داده اند. دوزهایی که در حیوانات تراتوژن هستند 4.2 تا 125 برابر دوز درمانی توصیه شده برای انسان است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد فلوکسوریدین در زنان باردار وجود ندارد. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف (دریافت) این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. درمان ترکیبی هر نوع درمانی که بر استرس بیمار بیفزاید، در تغذیه اختلال ایجاد کند یا عملکرد مغز استخوان را کاهش دهد، سمیت فلوکسوریدین را افزایش می‌دهد.

جنرال فلوکسوریدین یک داروی بسیار سمی با حاشیه ایمنی محدود است. بنابراین، بیماران باید به دقت تحت نظارت باشند، زیرا پاسخ درمانی بدون شواهدی از سمیت بعید است رخ دهد. مسمومیت شدید خونی، خونریزی گوارشی و حتی مرگ ممکن است در اثر استفاده از فلوکسوریدین علیرغم انتخاب دقیق بیماران و تنظیم دقیق دوز ایجاد شود. اگرچه احتمال مسمومیت شدید در بیماران کم خطر بیشتر است، اما ممکن است گاهی اوقات حتی در بیمارانی که وضعیت نسبتاً خوبی دارند، با مرگ و میر مواجه شویم. هر زمان که یکی از علائم مسمومیت زیر ظاهر شد، درمان باید فوراً قطع شود: ایسکمی میوکارد استوماتیت یا ازوفاگوفارنژیت، در اولین علامت قابل مشاهده لکوپنی (WBC زیر 3500) یا کاهش سریع شمارش سفید خون استفراغ، اسهال غیرقابل درمان، حرکات مکرر روده یا مدفوع آبکی زخم معده و روده و خونریزی زیر 3500 خونریزی از هر سایت اطلاعاتی برای بیماران بیماران باید از مورد انتظار مطلع شوند اثرات سمی، به ویژه تظاهرات دهان. بیماران باید در مورد احتمال آلوپسی در نتیجه درمان هشدار داده شوند و باید مطلع شوند که معمولاً یک اثر گذرا است. آزمایشات آزمایشگاهی نظارت دقیق بر شمارش سفید خون و شمارش پلاکت توصیه می شود. تداخلات دارویی به بخش هشدارها مراجعه کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی فلوکسوریدین انجام نشده است. بر اساس داده های موجود، هیچ ارزیابی از خطر سرطان زایی فلوکسوریدین برای انسان نمی توان انجام داد. جهش زایی تبدیل انکوژنیک فیبروبلاست ها از جنین موش در شرایط آزمایشگاهی توسط فلوکسوریدین القا شده است، اما رابطه بین سرطان زایی و جهش زایی مشخص نیست. همچنین نشان داده شده است که فلوکسوریدین در لکوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و در سیستم آزمایش مگس سرکه جهش زا است. علاوه بر این، 5-fluorouracil، که فلوکسوریدین با تزریق داخل شریانی به آن کاتابولیز می شود، در آزمایشات آزمایشگاهی جهش زا نشان داده شده است. اختلال در باروری اثرات فلوکوریدین بر باروری و عملکرد کلی تولید مثل در حیوانات مطالعه نشده است. با این حال، از آنجایی که فلوکسوریدین به 5- فلوئورواوراسیل کاتابولیز می شود، باید توجه داشت که نشان داده شده است که 5- فلوئورواوراسیل باعث ایجاد ناهنجاری های کروموزومی و تغییرات در سازمان کروموزومی اسپرماتوگونی در موش های صحرایی با دوزهای 125 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در هر کیلوگرم می شود. تمایز اسپرماتوگونیال نیز توسط فلوئورواوراسیل مهار شد و منجر به ناباروری گذرا شد. در موش‌های ماده، فلوئورواوراسیل که به صورت داخل صفاقی با دوزهای 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در مرحله قبل از تخمک‌گذاری اووژنز تجویز شد، به طور قابل‌توجهی بروز جفت‌گیری‌های بارور را کاهش داد، رشد جنین‌های قبل و بعد از لانه‌گزینی را به تأخیر انداخت، و بروز این جنین‌ها را افزایش داد. جنین ها ترکیباتی مانند فلوکسوریدین که با سنتز DNA، RNA و پروتئین تداخل دارند، ممکن است انتظار داشته باشند که اثرات نامطلوبی بر گامتوژنز داشته باشند. اثرات تراتوژنیک بارداری: رده D بارداری به بخش هشدارها مراجعه کنید. فلوکسوریدین در جنین جوجه، موش (در دوزهای 2.5 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش صحرایی (در دوزهای 75 تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم) تراتوژن نشان داده شده است. ناهنجاری ها شامل شکاف کام، نقایص اسکلتی و تغییر شکل زائده ها، پنجه ها و دم ها بود. دوزهایی که در حیوانات تراتوژن بودند 4.2 تا 125 برابر دوز درمانی توصیه شده برای انسان بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد فلوکسوریدین در زنان باردار وجود ندارد. در حالی که هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در انسان به دلیل فلوکسوریدین وجود ندارد، باید به خاطر داشت که سایر داروهایی که سنتز DNA را مهار می کنند (مانند متوترکسات و آمینوپترین) در انسان گزارش شده است که تراتوژن می باشد. فلوکسوریدین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک فلوکسوریدین به دلیل اثرات آن بر رشد حین و پس از زایمان در حیوانات مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، انتظار می رود ترکیباتی که سنتز DNA، RNA و پروتئین را مهار می کنند، اثرات نامطلوبی بر رشد حین و پس از تولد داشته باشند. مادران شیرده مشخص نیست که آیا فلوکسوریدین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که فلوکسوریدین سنتز DNA و RNA را مهار می کند، مادران نباید در حین دریافت این دارو شیر بخورند. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

جنرال فلوکسوریدین یک داروی بسیار سمی با حاشیه ایمنی محدود است. بنابراین، بیماران باید به دقت تحت نظارت باشند، زیرا پاسخ درمانی بدون شواهدی از سمیت بعید است رخ دهد. مسمومیت شدید خونی، خونریزی گوارشی و حتی مرگ ممکن است در اثر استفاده از فلوکسوریدین علیرغم انتخاب دقیق بیماران و تنظیم دقیق دوز ایجاد شود. اگرچه احتمال مسمومیت شدید در بیماران کم خطر بیشتر است، اما ممکن است گاهی اوقات حتی در بیمارانی که وضعیت نسبتاً خوبی دارند، با مرگ و میر مواجه شویم. هر زمان که یکی از علائم مسمومیت زیر ظاهر شد، درمان باید فوراً قطع شود: ایسکمی میوکارد استوماتیت یا ازوفاگوفارنژیت، در اولین علامت قابل مشاهده لکوپنی (WBC زیر 3500) یا کاهش سریع شمارش سفید خون استفراغ، اسهال غیرقابل درمان، حرکات مکرر روده یا مدفوع آبکی زخم معده و روده و خونریزی زیر 3500 خونریزی از هر نقطه ای

به بخش هشدارها مراجعه کنید.

واکنش های نامطلوب به انفوزیون شریانی فلوکسوریدین عموماً به عوارض رویه ای انفوزیون شریانی منطقه ای مربوط می شود. شایع‌ترین عوارض جانبی دارو تهوع، استفراغ، اسهال، آنتریت، استوماتیت و اریتم موضعی است. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی کم خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و افزایش آلکالین فسفاتاز، ترانس آمیناز سرم، بیلی روبین سرم و دهیدروژناز لاکتیک است. سایر عوارض جانبی عبارتند از: دستگاه گوارش: زخم اثنی عشر، اثنی عشر، گاستریت، خونریزی، گاستروانتریت، گلوسیت، فارنژیت، بی اشتهایی، کرامپ، درد شکم. اسکلروز صفراوی داخل و خارج کبدی و همچنین کوله سیستیت حسابی. درماتولوژیک: آلوپسی، درماتیت، سمیت غیر اختصاصی پوست، بثورات پوستی. قلبی عروقی: ایسکمی میوکارد. واکنش های بالینی متفرقه: تب، بی حالی، ضعف، ضعف. ناهنجاری های آزمایشگاهی: BSP، پروترومبین، پروتئین کل، سرعت رسوب و ترومبوپنی. عوارض عملی انفوزیون شریانی منطقه ای: آنوریسم شریانی. ایسکمی شریانی؛ ترومبوز شریانی؛ آمبولی؛ فیبرومیوزیت؛ ترومبوفلبیت؛ نکروز کبدی؛ آبسه؛ عفونت در محل کاتتر؛ خونریزی در محل کاتتر؛ کاتتر مسدود، جابجا شده یا نشت می کند. عوارض جانبی زیر با فلوکسوریدین گزارش نشده است، اما پس از تجویز 5-fluorouracil مشاهده شده است. در حالی که احتمال وقوع این موارد پس از درمان با فلوکسوریدین به دلیل تجویز منطقه ای آن دور از دسترس است، به دلیل شباهت دارویی این دو دارو باید نسبت به این واکنش ها پس از تجویز فلوکسوریدین هوشیار بود: پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز، ایسکمی میوکارد، آنژین صدری، آنافیلاکسی، واکنش‌های آلرژیک عمومی، سندرم حاد مخچه، نیستاگموس، سردرد، خشکی پوست، شقاق، حساسیت به نور، بثورات خارش دار ماکولوپاپولار، افزایش رنگدانه‌های بینایی، تنگی رگ، تغییر رنگدانه‌های چرگی فتوفوبیا، سردرگمی، سردرگمی، سرخوشی، اپیستاکسی و ناخن تغییرات، از جمله از دست دادن ناخن.

با توجه به نحوه مصرف، احتمال مصرف بیش از حد فلوکسوریدین بعید است. با این وجود، تظاهرات مورد انتظار عبارتند از تهوع، استفراغ، اسهال، زخم و خونریزی دستگاه گوارش، افسردگی مغز استخوان (شامل ترومبوسیتوپنی، لکوپنی و آگرانولوسیتوز). هیچ درمان ضد سم خاصی وجود ندارد. بیمارانی که در معرض دوز بیش از حد فلوکسوریدین قرار گرفته اند باید حداقل به مدت 4 هفته تحت نظر هماتولوژیک قرار گیرند. اگر ناهنجاری ظاهر شود، باید از درمان مناسب استفاده شود. سمیت حاد داخل وریدی فلوکسوریدین به شرح زیر است: LD 50 گونه (mg/kg ± S.E.) موش 51 ± 880 موش 670 ± 73 خرگوش 94 ± 19.6 سگ 46 ± 157

اثرات تراتوژنیک: رده D بارداری به بخش هشدارها مراجعه کنید. فلوکسوریدین در جنین جوجه، موش (در دوزهای 2.5 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش صحرایی (در دوزهای 75 تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم) تراتوژن نشان داده شده است. ناهنجاری ها شامل شکاف کام، نقایص اسکلتی و تغییر شکل زائده ها، پنجه ها و دم ها بود. دوزهایی که در حیوانات تراتوژن بودند 4.2 تا 125 برابر دوز درمانی توصیه شده برای انسان بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد فلوکسوریدین در زنان باردار وجود ندارد. در حالی که هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در انسان به دلیل فلوکسوریدین وجود ندارد، باید به خاطر داشت که سایر داروهایی که سنتز DNA را مهار می کنند (مانند متوترکسات و آمینوپترین) در انسان گزارش شده است که تراتوژن می باشد. فلوکسوریدین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک فلوکسوریدین به دلیل اثرات آن بر رشد حین و پس از زایمان در حیوانات مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، انتظار می رود ترکیباتی که سنتز DNA، RNA و پروتئین را مهار می کنند، اثرات نامطلوبی بر رشد حین و پس از تولد داشته باشند.

مشخص نیست که آیا فلوکسوریدین در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که فلوکسوریدین سنتز DNA و RNA را مهار می کند، مادران نباید در حین دریافت این دارو شیر بخورند.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

فلوکسوریدین برای تزریق، USP، یک ضد متابولیت ضد سرطان، به عنوان یک پودر استریل، غیر تب زا، لیوفیلیزه برای بازسازی در دسترس است. هر ویال حاوی 500 میلی گرم فلوکسوریدین است که باید با 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق بازسازی شود. سپس مقدار مناسبی از محلول بازسازی شده با محلول تزریقی برای انفوزیون داخل شریانی رقیق می شود (به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید). فلوکسوریدین یک پیریمیدین فلوئوردار است. از نظر شیمیایی، فلوکسوریدین 2'-Deoxy-5-fluorouridine است، با فرمول مولکولی C 9 H 11 FN 2 O 5 . این ماده جامد بی بو سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب محلول است. محلول آبی 2% دارای pH بین 4.0 تا 5.5 است. وزن مولکولی فلوکسوریدین 246.20 و فرمول ساختاری آن: فرمول ساختاری است.

هنگامی که فلوکسوریدین با تزریق سریع داخل شریانی تجویز می شود، ظاهراً به سرعت به 5- فلوئورواوراسیل کاتابولیز می شود. بنابراین، تزریق سریع فلوکسوریدین همان اثرات سمی و ضد متابولیکی را ایجاد می کند که 5- فلوئورواوراسیل ایجاد می کند. اثر اولیه تداخل در سنتز اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) و به میزان کمتری مهار تشکیل اسید ریبونوکلئیک (RNA) است. با این حال، هنگامی که فلوکسوریدین با انفوزیون داخل شریانی مداوم داده می شود، آنابولیسم مستقیم آن به فلوکسوریدین-مونوفسفات افزایش می یابد، بنابراین مهار DNA افزایش می یابد. فلوکسوریدین در کبد متابولیزه می شود. دارو به صورت دست نخورده و به صورت اوره، فلوئورواوراسیل، a-fluoro-b-ureidopropionic اسید، دی هیدروفلوئورواوراسیل، a-fluoro-b-guanidopropionic اسید و a-fluoro-b-alanine در ادرار دفع می شود. همچنین به عنوان دی اکسید کربن تنفسی منقضی می شود. اطلاعات فارماکوکینتیک در مورد انفوزیون داخل شریانی فلوکسوریدین در دسترس نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی فلوکسوریدین انجام نشده است. بر اساس داده های موجود، هیچ ارزیابی از خطر سرطان زایی فلوکسوریدین برای انسان نمی توان انجام داد. جهش زایی تبدیل انکوژنیک فیبروبلاست ها از جنین موش در شرایط آزمایشگاهی توسط فلوکسوریدین القا شده است، اما رابطه بین سرطان زایی و جهش زایی مشخص نیست. همچنین نشان داده شده است که فلوکسوریدین در لکوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و در سیستم آزمایش مگس سرکه جهش زا است. علاوه بر این، 5-fluorouracil، که فلوکسوریدین با تزریق داخل شریانی به آن کاتابولیز می شود، در آزمایشات آزمایشگاهی جهش زا نشان داده شده است. اختلال در باروری اثرات فلوکوریدین بر باروری و عملکرد کلی تولید مثل در حیوانات مطالعه نشده است. با این حال، از آنجایی که فلوکسوریدین به 5- فلوئورواوراسیل کاتابولیز می شود، باید توجه داشت که نشان داده شده است که 5- فلوئورواوراسیل باعث ایجاد ناهنجاری های کروموزومی و تغییرات در سازمان کروموزومی اسپرماتوگونی در موش های صحرایی با دوزهای 125 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در هر کیلوگرم می شود. تمایز اسپرماتوگونیال نیز توسط فلوئورواوراسیل مهار شد و منجر به ناباروری گذرا شد. در موش‌های ماده، فلوئورواوراسیل که به صورت داخل صفاقی با دوزهای 25 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در مرحله قبل از تخمک‌گذاری اووژنز تجویز شد، به طور قابل‌توجهی بروز جفت‌گیری‌های بارور را کاهش داد، رشد جنین‌های قبل و بعد از لانه‌گزینی را به تأخیر انداخت، و بروز این جنین‌ها را افزایش داد. جنین ها ترکیباتی مانند فلوکسوریدین که با سنتز DNA، RNA و پروتئین تداخل دارند، ممکن است انتظار داشته باشند که اثرات نامطلوبی بر گامتوژنز داشته باشند.

بیماران باید از اثرات سمی مورد انتظار، به ویژه تظاهرات دهانی مطلع شوند. بیماران باید در مورد احتمال آلوپسی در نتیجه درمان هشدار داده شوند و باید مطلع شوند که معمولاً یک اثر گذرا است.