فلومازنیل

تزریق فلومازنیل فقط برای استفاده داخل وریدی توصیه می شود. با 5% دکستروز موجود در آب، رینگر لاکتات و محلول های نرمال سالین سازگار است. اگر فلومازنیل تزریقی به داخل سرنگ کشیده شود یا با هر یک از این محلول ها مخلوط شود، باید پس از 24 ساعت دور ریخته شود. برای عقیمی مطلوب، تزریق فلومازنیل باید تا قبل از استفاده در ویال باقی بماند. مانند تمام محصولات دارویی تزریقی، تزریق فلومازنیل باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی شود. برای به حداقل رساندن احتمال درد در محل تزریق، تزریق فلومازنیل باید از طریق یک انفوزیون داخل وریدی آزادانه در یک ورید بزرگ تزریق شود. معکوس کردن آرام‌بخشی آگاهانه بیماران بزرگسال برای معکوس کردن اثرات آرام‌بخش بنزودیازپین‌هایی که برای آرام‌بخشی آگاهانه تجویز می‌شوند، دوز اولیه توصیه‌شده تزریق فلومازنیل 0.2 میلی‌گرم (2 میلی‌لیتر) به صورت داخل وریدی در مدت 15 ثانیه است. اگر سطح هوشیاری مورد نظر پس از 45 ثانیه انتظار اضافی به دست نیامد، می توان دوز دوم 0.2 میلی گرم (2 میلی لیتر) را تزریق کرد و در فواصل 60 ثانیه ای در صورت لزوم (حداکثر تا 4 بار اضافی) تا حداکثر دوز کل 1 میلی گرم (10 میلی لیتر) تکرار کرد. دوز باید بر اساس پاسخ بیمار جداگانه تنظیم شود و اکثر بیماران به دوزهای 0.6 میلی گرم تا 1 میلی گرم پاسخ می دهند (نگاه کنید به شخصی سازی دوز). در صورت کاهش مجدد، ممکن است در صورت نیاز دوزهای مکرر در فواصل 20 دقیقه ای تجویز شود. برای تکرار درمان، نباید بیش از 1 میلی گرم (به صورت 0.2 میلی گرم در دقیقه) در هر زمان تجویز شود و نباید بیش از 3 میلی گرم در هر ساعت تجویز شود. توصیه می‌شود که تزریق فلومازنیل به‌عنوان یک سری تزریق‌های کوچک توصیف شده (نه به صورت یک تزریق بولوس منفرد) انجام شود تا به پزشک اجازه دهد تا برگشت آرام‌بخش را به نقطه پایانی تقریبی مورد نظر کنترل کند و احتمال عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیماران اطفال برای معکوس کردن اثرات آرام بخش بنزودیازپین هایی که برای آرامبخشی آگاهانه در بیماران کودکان بالای 1 سال تجویز می شوند، دوز اولیه توصیه شده 0.01 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 0.2 میلی گرم) است که به صورت داخل وریدی در طی 15 ثانیه تجویز می شود. اگر سطح هوشیاری مورد نظر پس از انتظار 45 ثانیه دیگر به دست نیامد، تزریق‌های 0.01 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تا 0.2 میلی‌گرم) را می‌توان تجویز کرد و در فواصل 60 ثانیه‌ای در صورت لزوم (حداکثر تا 4 بار اضافی) تا حداکثر دوز کلی 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هر کدام 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا کمتر، تکرار کرد. دوز باید بر اساس پاسخ بیمار فردی باشد. میانگین دوز کل تجویز شده در کارآزمایی بالینی کودکان فلومازنیل 0.65 میلی گرم (محدوده: 0.08 میلی گرم تا 1.00 میلی گرم) بود. تقریباً نیمی از بیماران به حداکثر پنج تزریق نیاز داشتند. در 7 بیمار از 60 بیمار اطفال که 10 دقیقه پس از شروع تزریق فلومازنیل هوشیاری کامل داشتند، بازسازی مجدد رخ داد (به موارد احتیاطی: استفاده در کودکان مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی تجویز مکرر فلومازنیل در بیماران اطفال مبتلا به آرام سازی ثابت نشده است. توصیه می‌شود که تزریق فلومازنیل به‌عنوان یک سری تزریق‌های کوچک توصیف شده (نه به صورت یک تزریق بولوس منفرد) انجام شود تا به پزشک اجازه دهد تا برگشت آرام‌بخش را به نقطه پایانی تقریبی مورد نظر کنترل کند و احتمال عوارض جانبی را به حداقل برساند. بی‌خطری و اثربخشی تزریق فلومازنیل در معکوس کردن آرام‌بخشی آگاهانه در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. معکوس کردن بیهوشی عمومی در بیماران بزرگسال برای معکوس کردن اثرات آرام بخش بنزودیازپین های تجویز شده برای بیهوشی عمومی، دوز اولیه توصیه شده تزریق فلومازنیل 0.2 میلی گرم (2 میلی لیتر) به صورت داخل وریدی در طی 15 ثانیه است. اگر سطح هوشیاری مطلوب پس از انتظار 45 ثانیه دیگر به دست نیامد، می توان دوز 0.2 میلی گرم (2 میلی لیتر) دیگر را تزریق کرد و در فواصل 60 ثانیه ای در صورت لزوم (حداکثر تا 4 بار اضافی) تا حداکثر دوز کلی 1 میلی گرم (10 میلی لیتر) تکرار کرد. دوز باید بر اساس پاسخ بیمار جداگانه تنظیم شود و اکثر بیماران به دوزهای 0.6 میلی گرم تا 1 میلی گرم پاسخ می دهند (نگاه کنید به شخصی سازی دوز). در صورت کاهش مجدد، ممکن است در صورت نیاز دوزهای مکرر در فواصل 20 دقیقه ای تجویز شود. برای تکرار درمان، نباید بیش از 1 میلی گرم (به صورت 0.2 میلی گرم در دقیقه) در هر زمان تجویز شود و نباید بیش از 3 میلی گرم در هر ساعت تجویز شود. توصیه می‌شود که تزریق فلومازنیل به‌عنوان یک سری تزریق‌های کوچک توصیف شده (نه به صورت یک تزریق بولوس منفرد) انجام شود تا به پزشک اجازه دهد تا برگشت آرام‌بخش را به نقطه پایانی تقریبی مورد نظر کنترل کند و احتمال عوارض جانبی را به حداقل برساند. مدیریت مصرف بیش از حد بنزودیازپین مشکوک در بیماران بزرگسال برای مدیریت اولیه مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک بنزودیازپین، دوز اولیه توصیه شده تزریق فلومازنیل 0.2 میلی گرم (2 میلی لیتر) به صورت داخل وریدی در طی 30 ثانیه است. اگر سطح هوشیاری مورد نظر پس از 30 ثانیه انتظار به دست نیامد، می توان دوز 0.3 میلی گرم (3 میلی لیتر) دیگر را طی 30 ثانیه دیگر تجویز کرد. دوزهای اضافی 0.5 میلی گرم (5 میلی لیتر) را می توان در 30 ثانیه در فواصل 1 دقیقه ای تا دوز تجمعی 3 میلی گرم تجویز کرد. در تزریق فلومازنیل عجله نکنید. بیماران باید قبل از تجویز دارو، راه هوایی مطمئن و دسترسی داخل وریدی داشته باشند و به تدریج بیدار شوند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). اکثر بیماران با مصرف بیش از حد بنزودیازپین به دوز تجمعی 1 تا 3 میلی گرم فلومازنیل پاسخ می دهند و دوزهای بیش از 3 میلی گرم به طور قابل اعتمادی اثرات اضافی ایجاد نمی کنند. در موارد نادر، بیماران با پاسخ نسبی در 3 میلی گرم ممکن است نیاز به تیتراسیون اضافی تا دوز کل 5 میلی گرم داشته باشند (که به آرامی به همان روش تجویز می شود). اگر بیمار 5 دقیقه پس از دریافت دوز تجمعی 5 میلی گرم از تزریق فلومازنیل پاسخ نداده باشد، احتمالاً علت اصلی آرامبخشی ناشی از بنزودیازپین ها نیست و تزریق اضافی فلومازنیل احتمالاً تأثیری نخواهد داشت. در صورت آرام شدن مجدد، در صورت نیاز ممکن است دوزهای مکرر در فواصل 20 دقیقه ای تجویز شود. برای تکرار درمان، نباید بیش از 1 میلی گرم (به صورت 0.5 میلی گرم در دقیقه) در هر زمان و بیش از 3 میلی گرم در هر ساعت تجویز شود. ایمنی و مدیریت تزریق فلومازنیل در اشکال دوز مهر و موم شده عرضه می شود و هیچ خطر شناخته شده ای برای ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ندارد. هنگام آماده‌سازی سرنگ‌ها برای تزریق، باید مراقبت‌های معمول برای جلوگیری از تولید آئروسل انجام شود و داروی ریخته شده باید با آب خنک از روی پوست شسته شود.

بازگشت آرامبخش ممکن است انتظار می رود فلومازنیل هوشیاری بیمارانی را که پس از یک روش آرامبخش یا بیهوشی با بنزودیازپین ها بهبود می یابند بهبود بخشد، اما نباید جایگزین یک دوره کافی نظارت پس از عمل شود. در دسترس بودن فلومازنیل خطرات مربوط به استفاده از دوزهای زیاد بنزودیازپین ها را برای آرام بخشی کاهش نمی دهد. بیماران باید برای مدت زمان کافی پس از تجویز فلومازنیل از نظر تهوع مجدد، دپرسیون تنفسی (به هشدارها مراجعه کنید) یا سایر اثرات آگونیستی مداوم یا مکرر تحت نظر باشند. در مواردی که فلومازنیل برای معکوس کردن دوز پایین بنزودیازپین کوتاه اثر (کمتر از 10 میلی‌گرم میدازولام) مصرف می‌شود، کاهش احتمال کمتری دارد. به احتمال زیاد در مواردی که یک دوز بزرگ یا تجمعی بنزودیازپین در طول یک روش طولانی همراه با داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی و داروهای بیهوشی متعدد داده شده است. در 1% تا 3% از بیماران بزرگسال در مطالعات بالینی، کاهش عمیقی مشاهده شد. در موقعیت‌های بالینی که باید از کاهش مجدد در بیماران بالغ جلوگیری شود، پزشکان ممکن است بخواهند دوز اولیه (تا 1 میلی‌گرم فلومازنیل با 0.2 میلی‌گرم در دقیقه) را در 30 دقیقه و احتمالاً دوباره در 60 دقیقه تکرار کنند. این برنامه دوز، اگرچه در کارآزمایی‌های بالینی مورد مطالعه قرار نگرفت، اما در یک مطالعه فارماکولوژیک در داوطلبان عادی در پیشگیری از کاهش مجدد خون موثر بود. استفاده از فلومازنیل برای معکوس کردن اثرات بنزودیازپین‌های مورد استفاده برای آرام‌بخشی آگاهانه در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز شامل 107 بیمار کودک بین سنین 1 تا 17 سال ارزیابی شده است. این مطالعه نشان داد که بیماران کودکانی که به دنبال درمان با فلومازنیل کاملاً بیدار شده‌اند، ممکن است عود آرام‌بخشی را تجربه کنند، به‌ویژه بیماران جوان‌تر (سنین 1 تا 5 سال). بازسازی مجدد در 7 بیمار از 60 بیمار که 10 دقیقه پس از شروع تجویز فلومازنیل کاملاً هوشیار بودند تجربه شد. هیچ بیمار بازگشت به سطح پایه آرامبخشی را تجربه نکرد. میانگین زمان تا استراحت 25 دقیقه (محدوده: 19 تا 50 دقیقه) بود (به موارد احتیاطی: استفاده در کودکان مراجعه کنید). بی‌خطری و اثربخشی تجویز مکرر فلومازنیل در بیماران اطفال مبتلا به آرام‌سازی ثابت نشده است. استفاده در ICU فلومازنیل باید با احتیاط در ICU استفاده شود زیرا در چنین شرایطی خطر وابستگی ناشناخته به بنزودیازپین افزایش می یابد. فلومازنیل ممکن است در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به بنزودیازپین ها هستند، تشنج ایجاد کند (به بخش شخصی سازی دوز و هشدارها مراجعه کنید). تجویز فلومازنیل برای تشخیص آرامبخشی ناشی از بنزودیازپین در ICU به دلیل خطر عوارض جانبی همانطور که در بالا توضیح داده شد توصیه نمی شود. علاوه بر این، اهمیت پیش آگهی عدم پاسخ بیمار به فلومازنیل در مواردی که با اختلال متابولیک، آسیب تروماتیک، داروهایی غیر از بنزودیازپین ها یا هر دلیل دیگری که با اشغال گیرنده بنزودیازپین مرتبط نیست، مخدوش شده است، ناشناخته است. استفاده در مصرف بیش از حد بنزودیازپین فلومازنیل به عنوان مکمل و نه به عنوان جایگزینی برای مدیریت مناسب راه هوایی، تنفس کمکی، دسترسی به گردش خون و پشتیبانی، ضدعفونی داخلی توسط لاواژ و زغال چوب، و ارزیابی بالینی کافی در نظر گرفته شده است. قبل از تجویز فلومازنیل باید اقدامات لازم برای ایمن سازی راه هوایی، تهویه و دسترسی داخل وریدی انجام شود. به محض برانگیختگی، بیماران ممکن است سعی کنند لوله های داخل تراشه و/یا خطوط داخل وریدی را در نتیجه گیجی و بی قراری پس از بیدار شدن خارج کنند. آسیب به سر فلومازنیل باید با احتیاط در بیماران مبتلا به آسیب سر استفاده شود زیرا ممکن است بتواند تشنج ایجاد کند یا جریان خون مغزی را در بیماران دریافت کننده بنزودیازپین تغییر دهد. این باید فقط توسط پزشکانی که برای مدیریت چنین عوارضی در صورت وقوع آماده هستند استفاده شود. استفاده با عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی فلومازنیل نباید تا زمانی که اثرات انسداد عصبی عضلانی به طور کامل معکوس نشده استفاده شود. استفاده در بیماران روانپزشکی فلومازنیل گزارش شده است که باعث ایجاد حملات پانیک در بیماران با سابقه اختلال پانیک می شود. درد هنگام تزریق برای به حداقل رساندن احتمال درد یا التهاب در محل تزریق، فلومازنیل باید از طریق انفوزیون داخل وریدی آزادانه در یک ورید بزرگ تزریق شود. تحریک موضعی ممکن است به دنبال خارج شدن از بافت های اطراف عروقی رخ دهد. استفاده در بیماری های تنفسی درمان اولیه بیماران مبتلا به بیماری جدی ریوی که دچار افسردگی شدید تنفسی ناشی از بنزودیازپین ها می شوند، باید به جای تزریق فلومازنیل، پشتیبانی مناسب تهویه باشد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). فلومازنیل قادر است تا حدی تغییرات ناشی از بنزودیازپین در رانش تهویه را در داوطلبان سالم معکوس کند، اما از نظر بالینی اثربخشی نشان داده نشده است. استفاده در بیماری های قلبی عروقی فلومازنیل هنگامی که برای معکوس کردن بنزودیازپین ها در بیماران قلبی استفاده می شود با سرعت 0 کار قلب را افزایش نمی دهد. 1 میلی گرم در دقیقه در مجموع دوزهای کمتر از 0.5 میلی گرم در مطالعات گزارش شده در ادبیات بالینی. فلومازنیل به تنهایی هیچ اثر قابل توجهی بر پارامترهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی پایدار نداشت. مصرف در بیماری کبد کلیرانس فلومازنیل در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​به 40 تا 60 درصد طبیعی و در بیماران با اختلال عملکرد شدید کبدی به 25 درصد طبیعی کاهش می یابد (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: فارماکوکینتیک). در حالی که دوز فلومازنیل مورد استفاده برای معکوس کردن اولیه اثرات بنزودیازپین تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد، دوزهای تکراری دارو در بیماری‌های کبدی باید از نظر اندازه یا دفعات کاهش یابد. مصرف در بیماران معتاد به مواد مخدر و الکل فلومازنیل باید در بیماران مبتلا به الکلیسم و ​​سایر وابستگی به مواد مخدر با احتیاط استفاده شود، زیرا فراوانی تحمل و وابستگی به بنزودیازپین در این بیماران مشاهده شده است. فلومازنیل به عنوان درمانی برای وابستگی به بنزودیازپین یا برای درمان سندرم های طولانی مدت پرهیز از بنزودیازپین توصیه نمی شود، زیرا چنین استفاده ای مورد مطالعه قرار نگرفته است. تجویز فلومازنیل می تواند باعث قطع بنزودیازپین در حیوانات و انسان شود. این امر در داوطلبان سالمی که با دوزهای درمانی لورازپام خوراکی به مدت حداکثر 2 هفته تحت درمان قرار گرفته‌اند، دیده شده است که در هنگام درمان با دوزهای تجمعی تا 3 میلی‌گرم فلومازنیل، اثراتی مانند گرگرفتگی، بی‌قراری و لرزش را نشان دادند. تجربیات نامطلوب مشابهی که حاکی از رسوب فلومازنیل ناشی از قطع بنزودیازپین است در برخی از بیماران بزرگسال در کارآزمایی های بالینی رخ داده است. چنین بیمارانی دارای یک سندرم کوتاه مدت بودند که با سرگیجه، گیجی خفیف، بی ثباتی عاطفی، بیقراری (با علائم و نشانه های اضطراب) و تحریفات حسی خفیف مشخص می شد. این پاسخ وابسته به دوز بود، بیشتر در دوزهای بالاتر از 1 میلی گرم، به ندرت به درمان دیگری غیر از اطمینان نیاز داشت و معمولاً کوتاه مدت بود. در صورت نیاز، این بیماران (5 تا 10 مورد) با دوزهای معمول یک باربیتورات، یک بنزودیازپین یا سایر داروهای آرام بخش با موفقیت درمان شدند. پزشکان باید تصور کنند که تجویز فلومازنیل ممکن است باعث ایجاد سندرم‌های محرومیت وابسته به دوز در بیماران با وابستگی فیزیکی ثابت شده به بنزودیازپین‌ها شود و ممکن است مدیریت سندرم‌های ترک الکل، باربیتورات‌ها و آرام‌بخش‌های متقاطع را پیچیده کند. تداخلات دارویی تداخل با داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی به غیر از بنزودیازپین ها به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، هنگامی که فلومازنیل پس از داروهای مخدر، داروهای بی حس کننده استنشاقی، شل کننده های عضلانی و آنتاگونیست های شل کننده عضلانی همراه با آرامبخش یا بیهوشی تجویز شد، هیچ اثر متقابل مضری مشاهده نشد. هنگام استفاده از فلومازنیل در موارد مصرف بیش از حد دارو، احتیاط خاصی لازم است زیرا اثرات سمی (مانند تشنج و اختلالات ریتمی قلبی) سایر داروهایی که در دوز بیش از حد مصرف می شوند (به ویژه داروهای ضد افسردگی حلقوی) ممکن است با معکوس شدن اثر بنزودیازپین توسط فلومازنیلز ظاهر شوند. استفاده از فلومازنیل در بیماران صرعی که برای مدت طولانی تحت درمان با بنزودیازپین بوده اند، توصیه نمی شود. اگرچه فلومازنیل یک اثر ضد تشنج ذاتی خفیف دارد، اما سرکوب ناگهانی اثر محافظتی یک آگونیست بنزودیازپین می‌تواند منجر به تشنج در بیماران صرعی شود. فلومازنیل با تعامل رقابتی در سطح گیرنده، اثرات مرکزی بنزودیازپین ها را مسدود می کند. اثرات آگونیست های غیر بنزودیازپین بر گیرنده های بنزودیازپین، مانند زوپیکلون، تری آزولوپیریدازین ها و دیگران نیز توسط فلومازنیل مسدود می شود. فارماکوکینتیک بنزودیازپین ها در حضور فلومازنیل تغییر نمی کند و بالعکس. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین اتانول و فلومازنیل وجود ندارد. استفاده در بیماران سرپایی اثرات فلومازنیل ممکن است قبل از پاکسازی کامل بنزودیازپین طولانی اثر از بدن از بین برود. به طور کلی، اگر بیمار در عرض 2 ساعت پس از دوز 1 میلی گرمی فلومازنیل هیچ نشانه ای از آرامبخشی نشان ندهد، آرام سازی جدی در زمان بعدی بعید است. برای هر بیماری که در آن بنزودیازپین‌های طولانی‌اثر (مانند دیازپام) یا دوزهای زیادی از بنزودیازپین‌های کوتاه‌اثر (مانند بیش از 10 میلی‌گرم میدازولام) در آن‌ها استفاده شده است، باید یک دوره نظارت کافی ارائه شود (به تقسیم‌بندی دوز مراجعه کنید). به دلیل افزایش خطر عوارض جانبی در بیمارانی که به طور منظم بنزودیازپین‌ها مصرف می‌کنند، به ویژه مهم است که پزشکان قبل از هر روشی که در آن استفاده از فلومازنیل برنامه‌ریزی شده است، در مورد مصرف بنزودیازپین، الکل و آرام‌بخش به‌دقت از بیماران یا سرپرستان آنها سؤال کنند. استفاده در بیماران معتاد به مواد مخدر و الکل). اطلاعات برای بیماران فلومازنیل به طور مداوم فراموشی را معکوس نمی کند. نمی توان انتظار داشت که بیماران اطلاعاتی را که در دوره پس از عمل به آنها گفته شده به خاطر بسپارند و دستورالعمل های داده شده به بیماران باید به صورت کتبی تقویت شود یا به یکی از اعضای خانواده مسئول داده شود. به پزشکان توصیه می شود که با بیماران یا سرپرستان آنها، هم قبل از عمل جراحی و هم در هنگام ترخیص صحبت کنند، که اگرچه ممکن است بیمار در زمان ترخیص احساس هوشیاری کند، اما اثرات بنزودیازپین (به عنوان مثال، آرامبخش) ممکن است عود کند. در نتیجه، بهتر است به صورت کتبی به بیمار آموزش داده شود که حافظه و قضاوت او ممکن است مختل شود و به طور خاص توصیه شود: در 24 ساعت اول پس از ترخیص در هیچ فعالیتی که نیاز به هوشیاری کامل دارد شرکت نکنید و از ماشین آلات خطرناک یا وسایل نقلیه موتوری استفاده نکنید و مطمئناً هیچ اثر آرامبخش باقیمانده ای از بنزودیازپین باقی نمی ماند. در 24 ساعت اول پس از تجویز فلومازنیل یا در صورت تداوم اثرات بنزودیازپین، از مصرف الکل یا داروهای بدون نسخه خودداری کنید. آزمایشات آزمایشگاهی هیچ آزمایش آزمایشگاهی خاصی برای پیگیری پاسخ بیمار یا شناسایی عوارض جانبی احتمالی توصیه نمی شود. تداخل دارویی/آزمایشگاهی تداخل احتمالی فلومازنیل با آزمایشات آزمایشگاهی رایج مورد ارزیابی قرار نگرفته است. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی: هیچ مطالعه ای بر روی حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی فلومازنیل انجام نشده است. جهش زایی: هیچ مدرکی دال بر جهش زایی در آزمون ایمز با استفاده از پنج سویه آزمایشگر مختلف مشاهده نشد. سنجش پتانسیل جهش زایی در S. cerevisiae D7 و در سلول های همستر چینی به عنوان سنجش بلاستوژنز در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت های محیطی انسان و در داخل بدن در یک روش میکرونوکلئوس موش منفی در نظر گرفته شد. فلومازنیل باعث افزایش جزئی در سنتز DNA برنامه ریزی نشده در کشت سلول های کبدی موش در غلظت هایی شد که همچنین سیتوتوکسیک بود. هیچ افزایشی در ترمیم DNA در سلول‌های زایای موش نر در روش ترمیم DNA در داخل بدن مشاهده نشد. اختلال در باروری: یک مطالعه تولید مثل در موش های صحرایی نر و ماده هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای خوراکی mg/kg/day 125 نشان نداد. از داده های موجود در مورد ناحیه زیر منحنی (AUC) در حیوانات و انسان، دوز 120 برابر قرار گرفتن در معرض انسان از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی 5 میلی گرم بود. بارداری رده C: هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد استفاده از فلومازنیل در زنان باردار وجود ندارد. فلومازنیل فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات تراتوژنیک: فلومازنیل برای تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از درمان خوراکی تا mg/kg/day 150 مورد مطالعه قرار گرفته است. تیمارها در طول اندام زایی اصلی در روزهای 6 تا 15 بارداری در موش صحرایی و روزهای 6 تا 18 بارداری در خرگوش بود. هیچ اثر تراتوژنیک در موش یا خرگوش در mg/kg 150 مشاهده نشد. دوز، بر اساس داده های موجود در ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) نشان دهنده 120 برابر تا 600 برابر قرار گرفتن در معرض انسان از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی 5 میلی گرم در انسان است. در خرگوش، اثرات جنین کشی (که با افزایش تلفات قبل از لانه گزینی و پس از لانه گزینی مشهود است) در 50 میلی گرم بر کیلوگرم یا 200 برابر قرار گرفتن در معرض انسان از حداکثر دوز توصیه شده داخل وریدی 5 میلی گرم مشاهده شد. دوز بدون تأثیر mg/kg 15 در خرگوش 60 برابر در معرض قرار گرفتن انسان است. اثرات غیرتراتوژنیک: یک مطالعه تولید مثل حیوانی در موش‌ها با دوزهای خوراکی 5، 25 و 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز فلومازنیل انجام شد. بقای توله سگ در طول دوره شیردهی کاهش یافت، وزن کبد توله‌سگ در هنگام از شیر گرفتن برای گروه با دوز بالا (125 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) افزایش یافت و رویش ثنایا و باز شدن گوش در فرزندان به تعویق افتاد. تأخیر در باز شدن گوش با تأخیر در ظاهر پاسخ لرزش شنوایی همراه بود. هیچ عوارض جانبی مرتبط با درمان برای سایر گروه‌های دوز مشاهده نشد. بر اساس داده‌های موجود از AUC، سطح اثر (125 میلی‌گرم بر کیلوگرم) نشان‌دهنده 120 برابر قرار گرفتن در معرض انسان از 5 میلی‌گرم، حداکثر دوز توصیه‌شده داخل وریدی در انسان است. سطح بدون اثر نشان دهنده 24 برابر مواجهه انسان با دوز 5 میلی گرمی داخل وریدی است. زایمان و زایمان استفاده از فلومازنیل برای معکوس کردن اثرات بنزودیازپین های مورد استفاده در حین زایمان و زایمان توصیه نمی شود زیرا اثرات دارو در نوزاد ناشناخته است. مادران شیرده هنگام تصمیم به تجویز فلومازنیل به خانم شیرده باید احتیاط کرد زیرا مشخص نیست که فلومازنیل در شیر انسان دفع می شود یا خیر. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فلومازنیل در کودکان 1 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از فلومازنیل در این گروه سنی با شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده فلومازنیل در بزرگسالان با داده های اضافی از مطالعات کنترل نشده کودکان از جمله یک کارآزمایی با برچسب باز پشتیبانی می شود. استفاده از فلومازنیل برای معکوس کردن اثرات بنزودیازپین های مورد استفاده برای آرامبخشی آگاهانه در یک کارآزمایی بالینی کنترل نشده شامل 107 بیمار کودک بین سنین 1 تا 17 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوزهای مورد استفاده، ایمنی فلومازنیل در این جمعیت ثابت شد. بیماران تا 5 تزریق 0.01 میلی گرم بر کیلوگرم فلومازنیل تا حداکثر دوز کل 1.0 میلی گرم با سرعتی بیش از 0.2 میلی گرم در دقیقه دریافت کردند. از 60 بیمار که در 10 دقیقه کاملاً هوشیار بودند، 7 بیمار دوباره آرام سازی را تجربه کردند. بازسازی مجدد بین 19 تا 50 دقیقه پس از شروع تجویز فلومازنیل رخ داد. هیچ یک از بیماران بازگشت به سطح پایه آرامبخشی را تجربه نکردند. همه 7 بیمار بین 1 تا 5 سال بودند. انواع و فراوانی عوارض جانبی ذکر شده در این بیماران اطفال مشابه مواردی بود که قبلاً در کارآزمایی‌های بالینی با فلومازنیل برای معکوس کردن آرام‌بخشی آگاهانه در بزرگسالان ثبت شده بود. هیچ بیمار عارضه جانبی جدی ناشی از فلومازنیل را تجربه نکرد. ایمنی و اثربخشی فلومازنیل در معکوس کردن آرامبخشی آگاهانه در بیماران کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است (به فارماکولوژی بالینی: فارماکوکینتیک در بیماران اطفال مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی فلومازنیل در بیماران اطفال برای معکوس کردن اثرات آرام بخش بنزودیازپین های مورد استفاده برای القای بیهوشی عمومی، مدیریت مصرف بیش از حد یا برای احیای نوزاد ثابت نشده است، زیرا هیچ مطالعه بالینی کنترل شده ای برای تعیین خطرات، فواید و فواید مورد استفاده انجام نشده است. با این حال، گزارش‌های حکایتی منتشر شده در مورد استفاده از فلومازنیل در بیماران اطفال برای این نشانه‌ها، پروفایل‌های ایمنی و دستورالعمل‌های دوز مشابهی را با مواردی که برای معکوس کردن آرام‌بخشی آگاهانه توصیف شده‌اند، گزارش کرده‌اند. خطرات شناسایی شده در جمعیت بزرگسال با استفاده از فلومازنیل در مورد بیماران اطفال نیز صدق می کند. بنابراین، هنگام استفاده از فلومازنیل در بیماران اطفال، به بخش های منع مصرف، هشدارها، احتیاط ها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی فلومازنیل، 248 نفر 65 نفر و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. فارماکوکینتیک فلومازنیل در افراد مسن مطالعه شده است و تفاوت قابل توجهی با بیماران جوان ندارد. چندین مطالعه در مورد فلومازنیل در افراد بالای 65 سال و یک مطالعه در افراد بالای 80 سال نشان می دهد که در حالی که دوزهای بنزودیازپین مورد استفاده برای القای آرامبخش باید کاهش یابد، ممکن است از دوزهای معمولی فلومازنیل برای برگشت استفاده شود.

فلومازنیل، یک مشتق از ایمیدازوبنزودیازپین ها، با عملکرد بنزودیازپین ها بر روی سیستم عصبی مرکزی مخالفت می کند. فلومازنیل بطور رقابتی فعالیت در محل تشخیص بنزودیازپین در مجتمع گیرنده گابا/بنزودیازپین را مهار می کند. فلومازنیل یک آگونیست جزئی ضعیف در برخی از مدل های حیوانی فعالیت است، اما فعالیت آگونیستی کمی دارد یا در انسان وجود ندارد. فلومازنیل با اثرات سیستم عصبی مرکزی داروهایی که بر نورون‌های گابا ارژیک اثر می‌گذارند، با روش‌هایی غیر از گیرنده‌های بنزودیازپین (از جمله اتانول، باربیتورات‌ها یا بیهوش‌کننده‌های عمومی) مخالفت نمی‌کند و اثرات مواد افیونی را معکوس نمی‌کند. در حیواناتی که در طی چند هفته با دوزهای بالای بنزودیازپین ها پیش درمان شده بودند، فلومازنیل علائم قطع بنزودیازپین، از جمله تشنج را برانگیخت. اثر مشابهی در افراد بالغ مشاهده شد. فارماکودینامیک فلومازنیل داخل وریدی نشان داده شده است که با آرامبخشی، اختلال در یادآوری، اختلال روانی حرکتی و افسردگی تهویه تولید شده توسط بنزودیازپین ها در داوطلبان انسان سالم مخالفت می کند. مدت و درجه معکوس شدن اثرات آرام بخش بنزودیازپین به دوز و غلظت پلاسمایی فلومازنیل مرتبط است، همانطور که در داده های زیر از یک مطالعه در داوطلبان عادی نشان داده شده است. نمودار 1 به طور کلی، دوزهای تقریباً 0.1 میلی گرم تا 0.2 میلی گرم (مرتبط با حداکثر سطوح پلاسمایی 3 تا 6 نانوگرم در میلی لیتر) تضاد جزئی ایجاد می کنند، در حالی که دوزهای بالاتر از 0.4 تا 1 میلی گرم (حداکثر سطوح پلاسمایی 12 تا 28 نانوگرم در میلی لیتر) معمولاً در بیمارانی که دچار تضاد کامل با دوزهای خونی شده اند، ایجاد می کند. شروع برگشت معمولاً در عرض 1 تا 2 دقیقه پس از اتمام تزریق مشهود است. 80 درصد پاسخ در عرض 3 دقیقه به دست می آید و حداکثر اثر در 6 تا 10 دقیقه رخ می دهد. مدت و درجه برگشت به غلظت پلاسمایی بنزودیازپین آرام بخش و همچنین دوز فلومازنیل داده شده مربوط می شود. در داوطلبان سالم، فلومازنیل هنگامی که به تنهایی تجویز شد، فشار داخل چشم را تغییر نداد و کاهش فشار داخل چشمی را که پس از تجویز میدازولام مشاهده شد، معکوس کرد. نمودار 1 فارماکوکینتیک پس از تجویز IV، غلظت پلاسمایی فلومازنیل از مدل فروپاشی دو نمایی پیروی می کند. فارماکوکینتیک فلومازنیل متناسب با دوز تا 100 میلی گرم است. توزیع فلومازنیل به طور گسترده در فضای خارج عروقی با نیمه عمر توزیع اولیه 4 تا 11 دقیقه و نیمه عمر نهایی 40 تا 80 دقیقه توزیع می شود. حداکثر غلظت فلومازنیل متناسب با دوز است و حجم اولیه توزیع ظاهری آن 0.5 L/kg است. حجم توزیع در حالت پایدار 0.9 تا 1.1 L/kg است. فلومازنیل یک پایه چربی دوست ضعیف است. اتصال به پروتئین تقریباً 50٪ است و دارو هیچ تقسیم ترجیحی به گلبول های قرمز خون را نشان نمی دهد. آلبومین دو سوم اتصال پروتئین پلاسما را تشکیل می دهد. متابولیسم فلومازنیل به طور کامل (99%) متابولیزه می شود. فلومازنیل تغییر نیافته بسیار کمی (<1%) در ادرار یافت می شود. متابولیت های اصلی فلومازنیل که در ادرار شناسایی می شوند، اسید آزاد اتیل شده و مزدوج گلوکورونید آن هستند. در مطالعات پیش بالینی هیچ شواهدی دال بر فعالیت فارماکولوژیک اسید آزاد اتیل شده وجود نداشت. حذف حذف داروی نشاندار شده با رادیواکتیو اساساً در عرض 72 ساعت کامل می شود و 90 تا 95 درصد رادیواکتیویته در ادرار و 5 تا 10 درصد در مدفوع ظاهر می شود. پاکسازی فلومازنیل در درجه اول توسط متابولیسم کبدی اتفاق می افتد و به جریان خون کبدی بستگی دارد. در مطالعات فارماکوکینتیک روی داوطلبان عادی، کلیرانس کلی بین 0.8 تا 1.0 L/hr/kg بود. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از انفوزیون 5 دقیقه ای مجموعاً 1 میلی گرم فلومازنیل میانگین (ضریب تغییرات، محدوده): C max (ng/mL) 24 (38٪، 11 -43) AUC (ng · ساعت / میلی لیتر) 15 (22٪، 10-22) V ss (L/kg) 1 (24٪، 0.8-1.6) Cl (L/hr/kg) 1 (20٪، 0.7٪) (4-4/0 Halim) (4-1/4 دقیقه). 41-79) اثرات غذا خوردن غذا در طی انفوزیون داخل وریدی دارو منجر به افزایش 50% در کلیرانس می شود که به احتمال زیاد به دلیل افزایش جریان خون کبدی همراه با غذا است. جمعیت ویژه سالمندان: فارماکوکینتیک فلومازنیل به طور قابل توجهی در افراد مسن تغییر نمی کند. جنسیت: فارماکوکینتیک فلومازنیل در افراد مرد و زن متفاوت نیست. نارسایی کلیه (کلرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) و همودیالیز: فارماکوکینتیک فلومازنیل به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نمی گیرد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد: برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی متوسط، میانگین کلیرانس کلی آنها به 40 تا 60 درصد کاهش می یابد و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی شدید، در مقایسه با افراد سالم هم سن، به 25 درصد مقدار طبیعی کاهش می یابد. این منجر به افزایش نیمه عمر به 1.3 ساعت در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی و 2.4 ساعت در بیماران با اختلال شدید می شود. در مصرف اولیه و/یا مکرر دوز برای بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید احتیاط کرد. تداخل دارو با دارو: مشخصات فارماکوکینتیک فلومازنیل در حضور آگونیست‌های بنزودیازپین تغییر نمی‌کند و پروفایل‌های جنبشی آن بنزودیازپین‌های مورد مطالعه (یعنی دیازپام، فلونیتراسپام، لورمتازپام و میدازولام) توسط فلومازولام تغییر نمی‌یابد. در طی 4 ساعت حالت ماندگار و پس از انفوزیون اتانول، در مقایسه با دارونما که دوزهای فلومازنیل به صورت داخل وریدی (در 2.5 ساعت و 6 ساعت) تجویز می شد، هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بر روی میانگین سطوح پلاسمایی اتانول وجود نداشت و همچنین هیچ اثر متقابل اتانول-Ethanol-Elimination fluma. فارماکوکینتیک در بیماران اطفال: فارماکوکینتیک فلومازنیل در 29 بیمار اطفال در محدوده سنی 1 تا 17 سال که تحت اعمال جراحی جزئی قرار گرفته بودند مورد ارزیابی قرار گرفته است. میانگین دوزهای تجویز شده 0.53 میلی گرم (0.044 میلی گرم بر کیلوگرم) در بیماران 1 تا 5 ساله، 0.63 میلی گرم (0.020 میلی گرم بر کیلوگرم) در بیماران 6 تا 12 ساله و 0.8 میلی گرم (0.014 میلی گرم بر کیلوگرم) در بیماران 13 تا 17 ساله بود. در مقایسه با بزرگسالان، نیمه عمر حذف در بیماران اطفال متغیرتر بود و به طور متوسط ​​40 دقیقه (محدوده: 20 تا 75 دقیقه) بود. پاکسازی و حجم توزیع، نرمال شده برای وزن بدن، در همان محدوده ای بود که در بزرگسالان مشاهده شد، اگرچه تنوع بیشتری در بیماران اطفال مشاهده شد.