فلوکستین Hcl

این محصول فقط به صورت دوز 60 میلی گرمی موجود است. دوز 30 میلی گرمی ممکن است با نصف قرص نمره گذاری شده بدست آید. استفاده از این محصول مستلزم تیتراسیون اولیه با یک محصول فلوکستین دیگر طبق دستورالعمل های دوز ذکر شده در زیر است. از یک محصول فلوکستین دیگر برای دوزهای اولیه 10 تا 20 میلی گرم در روز یا برای دوزهای غیر از 30 میلی گرم یا 60 میلی گرم استفاده کنید: اندیکاسیون MDD اطفال بزرگسالان (2.1) 20 میلی گرم در روز صبح (دوز اولیه) 20 میلی گرم در روز (دوز هدف) 80 میلی گرم در روز (حداکثر دوز مطالعه شده) 10 تا 20 میلی گرم در روز (دوز اولیه) * *این محصول در دوزهای بیشتر از 20 میلی گرم در روز در کودکان مطالعه نشده است. OCD (2.2) 20 میلی گرم در روز صبح (دوز اولیه) 20 تا 60 میلی گرم در روز (دوز هدف) 10 میلی گرم در روز (دوز اولیه) 10 تا 60 میلی گرم در روز (دوز هدف) پرخوری عصبی (2.3) 60 میلی گرم در روز صبح ___ اختلال پانیک 4 میلی گرم در روز (20 دوز) میلی گرم در روز (دوز هدف) 60 میلی گرم در روز (حداکثر دوز مورد مطالعه) ___ هیچ مزیت اضافی در دوزهای بالاتر از 20 میلی گرم در روز در MDD مشاهده نمی شود (2.1، 14.1) از دوز کمتر یا کمتر استفاده کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، افراد مسن و برای بیماران مبتلا به بیماری همزمان یا مصرف چند داروی همزمان (2.5، 8.6)

2.1 اختلال افسردگی اساسی درمان اولیه بزرگسالان - قرص فلوکستین 20 میلی گرم در روز را به صورت خوراکی در صبح شروع کنید. اگر بهبود بالینی کافی مشاهده نشد، پس از چند هفته افزایش دوز را در نظر بگیرید. دوزهای بالای 20 میلی گرم در روز را یک بار در روز صبح یا دو بار در روز (یعنی صبح و ظهر) تجویز کنید. حداکثر دوز قرص فلوکستین نباید از 80 میلی گرم در روز تجاوز کند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده‌ای که برای حمایت از اثربخشی قرص‌های فلوکستین مورد استفاده قرار گرفتند، دوزهای صبحگاهی بین 20 تا 80 میلی‌گرم در روز به بیماران داده شد. مطالعاتی که قرص‌های فلوکستین 20، 40 و 60 میلی‌گرم در روز را با دارونما مقایسه می‌کنند، نشان می‌دهند که 20 میلی‌گرم در روز برای به دست آوردن پاسخ رضایت‌بخش در MDD در بیشتر موارد کافی است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اطفال (کودکان و نوجوانان) - درمان باید با دوز 10 یا 20 میلی گرم در روز شروع شود. پس از 1 هفته با 10 میلی گرم در روز، دوز باید به 20 میلی گرم در روز افزایش یابد. با این حال، به دلیل سطوح پلاسمایی بالاتر در کودکان با وزن کمتر، دوز شروع و هدف در این گروه ممکن است 10 میلی گرم در روز باشد. اگر بهبود بالینی کافی مشاهده نشود، ممکن است پس از چند هفته افزایش دوز به 20 میلی گرم در روز در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده کوتاه‌مدت (8 تا 9 هفته) قرص‌های فلوکستین که از اثربخشی آن در درمان MDD حمایت می‌کرد، به بیماران دوزهای قرص فلوکستین 10 تا 20 میلی‌گرم در روز داده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. دوزهای بیشتر از 20 میلی گرم در روز در کودکان مبتلا به MDD مورد مطالعه قرار نگرفته است. این محصول فقط به صورت دوز 60 میلی گرمی موجود است. تجویز دوزهایی با اثربخشی ثابت قرص فلوکستین 10 تا 20 میلی گرم در روز در MDD کودکان نیاز به استفاده از فرمول دیگری دارد. همه بیماران - مانند سایر داروهای موثر در درمان MDD، اثر کامل ممکن است تا 4 هفته از درمان یا بیشتر به تعویق بیفتد. برای تعیین نیاز به درمان نگهدارنده، به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شود. تغییر بیماران به یک ضد افسردگی سه حلقه ای (TCA) - ممکن است نیاز به کاهش دوز یک TCA داشته باشد و زمانی که قرص فلوکستین به طور همزمان مصرف می شود یا اخیراً مصرف آن قطع شده است، ممکن است لازم باشد غلظت TCA پلاسما به طور موقت کنترل شود.

2.2 اختلال وسواس اجباری درمان اولیه بزرگسالان - قرص فلوکستین 20 میلی گرم در روز، به صورت خوراکی در صبح شروع شود. اگر بهبود بالینی کافی مشاهده نشد، پس از چند هفته افزایش دوز را در نظر بگیرید. اثر درمانی کامل ممکن است تا 5 هفته از درمان یا بیشتر به تعویق بیفتد. دوزهای بالای 20 میلی گرم در روز ممکن است در یک برنامه یک بار در روز (به عنوان مثال صبح) یا دو بار در روز (یعنی صبح و ظهر) تجویز شود. محدوده دوز 20 تا 60 میلی گرم در روز توصیه می شود. با این حال، دوزهای تا 80 میلی گرم در روز به خوبی در مطالعات باز OCD تحمل شده است. حداکثر دوز قرص فلوکستین نباید از 80 میلی گرم در روز تجاوز کند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قرص‌های فلوکستین که از اثربخشی آن در درمان OCD حمایت می‌کنند، به بیماران دوزهای ثابت روزانه 20، 40 یا 60 میلی‌گرم قرص فلوکستین یا دارونما داده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در یکی از این مطالعات، هیچ رابطه دوز-پاسخ برای اثربخشی نشان داده نشد. کودکان (کودکان و نوجوانان) - در نوجوانان و کودکان با وزن بالاتر، درمان باید با دوز 10 میلی گرم در روز شروع شود. پس از 2 هفته، دوز باید به 20 میلی گرم در روز افزایش یابد. اگر بهبود بالینی کافی مشاهده نشد، ممکن است پس از چند هفته دیگر افزایش دوز اضافی در نظر گرفته شود. محدوده دوز 20 تا 60 میلی گرم در روز توصیه می شود. در کودکان کم وزن، درمان باید با دوز 10 میلی گرم در روز شروع شود. اگر بهبود بالینی کافی مشاهده نشد، ممکن است پس از چند هفته دیگر افزایش دوز اضافی در نظر گرفته شود. محدوده دوز 20 تا 30 میلی گرم در روز توصیه می شود. تجربه با دوزهای روزانه بیش از 20 میلی گرم بسیار کم است و تجربه ای با دوزهای بیشتر از 60 میلی گرم وجود ندارد. در کارآزمایی بالینی کنترل‌شده قرص‌های فلوکستین که از اثربخشی آن در درمان OCD حمایت می‌کند، به بیماران دوزهای قرص فلوکستین در محدوده 10 تا 60 میلی‌گرم در روز داده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. برای تعیین نیاز به درمان، به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی کنید.

2.3 درمان اولیه پرخوری عصبی - قرص فلوکستین 60 میلی گرم در روز در صبح تجویز شود. برای برخی از بیماران ممکن است توصیه شود که این دوز هدف را طی چند روز افزایش دهند. دوزهای قرص فلوکستین بالای 60 میلی گرم در روز به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به پرخوری عصبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قرص‌های فلوکستین که از اثربخشی آن در درمان پرخوری عصبی حمایت می‌کرد، به بیماران با دوز ثابت روزانه قرص فلوکستین 20 یا 60 میلی‌گرم یا دارونما [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] داده شد. تنها دوز 60 میلی گرم از نظر آماری به طور معنی داری نسبت به دارونما در کاهش دفعات پرخوری و استفراغ برتری داشت. برای تعیین نیاز به درمان نگهدارنده، به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شود.

2.4 اختلال پانیک درمان اولیه - درمان باید با دوز 10 میلی گرم در روز شروع شود. پس از 1 هفته، دوز باید به 20 میلی گرم در روز افزایش یابد. در صورت عدم مشاهده بهبود بالینی، ممکن است پس از چند هفته افزایش دوز در نظر گرفته شود. دوزهای قرص فلوکستین بالای 60 میلی گرم در روز به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به اختلال پانیک ارزیابی نشده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قرص‌های فلوکستین که از اثربخشی آن در درمان اختلال پانیک حمایت می‌کنند، به بیماران دوزهای قرص فلوکستین در محدوده 10 تا 60 میلی‌گرم در روز داده شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیشترین دوز تجویز شده در 2 کارآزمایی بالینی با دوز انعطاف پذیر 20 میلی گرم در روز بود. برای تعیین نیاز به ادامه درمان، به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شود.

2.5 دوز در جمعیت های خاص طب سالمندان - دوز کمتر یا کمتر باید برای افراد مسن در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبد - مانند بسیاری از داروها، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید از دوز کمتر یا کمتر استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.6 تعویض بیمار به یا از یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با قرص فلوکستین باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 5 هفته پس از قطع قرص فلوکستین قبل از شروع MAOI که برای درمان اختلالات روانپزشکی است، اجازه داده شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید].

2.7 استفاده از قرص فلوکستین با سایر MAOI ها مانند لینزولید یا متیلن بلو در بیمارانی که تحت درمان با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند قرص فلوکستین را شروع نکنید زیرا خطر ابتلا به سندرم سروتونین افزایش می یابد. در بیماری که به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی نیاز دارد، مداخلات دیگر، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً قرص‌های فلوکستین را دریافت می‌کند، ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیشتر از خطرات سندرم سروتونین در یک بیمار خاص ارزیابی شود، قرص فلوکستین باید فوراً قطع شود و می توان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی را مصرف کرد. بیمار باید به مدت 5 هفته یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از نظر علائم سندرم سروتونین تحت نظر باشد. درمان با قرص فلوکستین ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی از سر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از mg/kg 1 با قرص فلوکستین مشخص نیست. با این وجود، پزشک باید از احتمال بروز علائم سندرم سروتونین با چنین استفاده ای آگاه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان: برای بدتر شدن بالینی و افکار و رفتار خودکشی نظارت کنید (5.1) سندرم سروتونین: سندرم سروتونین با SSRI ها و مهارکننده های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs)، از جمله فلوکستین، هر دو زمانی که به تنهایی مصرف می شود، اما به ویژه هنگامی که با سایر عوامل سروتونرژیک تجویز می شود، گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، مصرف فلوکستین و عوامل سروتونرژیک را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان فلوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران باید از افزایش خطر احتمالی سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز آگاه شوند. در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند با احتیاط مصرف شود (5.5) تغییر اشتها و وزن: کاهش وزن قابل توجهی رخ داده است (5.6) افزایش خطر خونریزی: ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. استفاده با NSAID ها، آسپرین، وارفارین یا داروهایی که بر انعقاد اثر می گذارند ممکن است خطر خونریزی گوارشی یا خونریزی های دیگر را تشدید کند (5.7، 7.4) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته: در بیماران مبتلا به زوایای باریک آناتومیکی درمان نشده رخ داده است. همراه با فلوکستین با سندرم هورمون ضد ادرار نامناسب (SIADH) گزارش شده است. در صورت بروز هیپوناترمی علامت دار، مصرف آن را قطع کنید (5.9) طولانی شدن QT: طولانی شدن QT و آریتمی بطنی از جمله Torsades de Pointes با مصرف فلوکستین گزارش شده است. در شرایطی که مستعد آریتمی یا افزایش قرار گرفتن در معرض فلوکستین هستند، با احتیاط مصرف شود. در بیمارانی که فاکتورهای خطر برای طولانی شدن QT دارند با احتیاط مصرف شود (4.2، 5.11، 7.6، 7.7، 10) نیمه عمر طولانی: تغییرات دوز به طور کامل در پلاسما تا چند هفته منعکس نمی شود (5.14) اختلال عملکرد جنسی: فلوکستین ممکن است باعث اختلالات جنسی شود (5).

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به MDD، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضدافسردگی استفاده کنند یا نه، تا زمانی که ممکن است این خطر قابل توجه باشد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و غیره) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به MDD و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، OCD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی در هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. تفاوت خطر در تعداد موارد خودکشی بر اساس گروه سنی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال و بزرگسالان محدوده سنی (سال) تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار تحت درمان 81-24 مورد دیگر افزایش می‌یابد. 5 مورد اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 1 مورد کمتر ≥ 65 6 کمتر موارد در هیچ یک از کارآزمایی های اطفال خودکشی رخ نداد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بیقراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی، در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای MDD و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی و غیر روانپزشکی درمان می شوند، گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم اگر تصمیم به قطع درمان گرفته شده باشد، دارو باید با سرعتی که امکان پذیر است کاهش یابد، اما با توجه به این که قطع ناگهانی می تواند با علائم خاصی همراه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. خانواده ها و مراقبان بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای MDD یا سایر نشانه ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانپزشکی، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی قراری، تحریک پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائم شرح داده شده در بالا، و همچنین ظهور علائم خودکشی، و گزارش فوری این علائم به سلامت آگاه شوند. ارائه دهندگان مراقبت چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. تجویز فلوکستین باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. لازم به ذکر است که فلوکستین در جمعیت کودکان فقط برای MDD و OCD تایید شده است.

5.2 سندرم سروتونین مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، از جمله فلوکستین، می توانند سندرم سروتونین را که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است، تسریع کنند. این خطر با مصرف همزمان سایر داروهای سروتونرژیک (از جمله تریپتان ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، فنتانیل، لیتیوم، ترامادول، مپریدین، متادون، تریپتوفان، بوسپیرون، آمفتامین ها و سنتز) افزایش می یابد. John's Wort) و با داروهایی که متابولیسم سروتونین را مختل می کنند، به عنوان مثال، MAOI [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1، 7.3) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین نیز زمانی رخ می دهد که این داروها به تنهایی استفاده شوند. علائم و نشانه‌های سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی‌قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی‌ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، گرمازایی)، علائم عصبی عضلانی (مانند تشنج، لرزش، میل‌کسی)، بی‌ثباتی خودکار باشد. تشنج و علائم گوارشی (مانند حالت تهوع، استفراغ، اسهال). مصرف همزمان فلوکستین با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، فلوکستین را در بیمار تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی شروع نکنید. هیچ گزارشی مبنی بر تجویز متیلن بلو از راه های دیگر (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی بافت) وجود نداشت. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده فلوکستین، قبل از شروع درمان با MAOI، فلوکستین را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تمام بیمارانی که فلوکستین مصرف می کنند را از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق، درمان با فلوکستین و هر داروی همزمان سروتونرژیک را بلافاصله قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید. اگر مصرف همزمان فلوکستین با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را کنترل کنید.

5.3 واکنش‌های آلرژیک و راش در آزمایش‌های بالینی فلوکستین در ایالات متحده، 7 درصد از 10782 بیمار به انواع مختلفی از راش‌ها و/یا کهیر مبتلا شدند. در میان موارد بثورات و/یا کهیر گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، تقریباً یک سوم از درمان به دلیل بثورات پوستی و/یا علائم یا علائم سیستمیک مرتبط با راش کنار گذاشته شدند. یافته های بالینی گزارش شده در ارتباط با بثورات شامل تب، لکوسیتوز، آرترالژی، ادم، سندرم تونل کارپال، دیسترس تنفسی، لنفادنوپاتی، پروتئینوری و افزایش خفیف ترانس آمیناز است. اکثر بیماران با قطع فلوکستین و/یا درمان کمکی با آنتی هیستامین ها یا استروئیدها به سرعت بهبود یافتند و گزارش شده است که تمام بیمارانی که این واکنش ها را تجربه کرده بودند به طور کامل بهبود می یابند. در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، ۲ بیمار به یک بیماری سیستمیک جلدی جدی مبتلا شده‌اند. در هیچ یک از بیماران تشخیص صریح وجود نداشت، اما یکی به واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، و دیگری، یک سندرم پوسته پوسته شدن شدید در نظر گرفته شد که به طور مختلف به عنوان واسکولیت یا اریتم مولتی فرم در نظر گرفته شد. سایر بیماران سندرم های سیستمیک حاکی از بیماری سرمی داشته اند. از زمان معرفی فلوکستین، واکنش های سیستمیک، احتمالاً مرتبط با واسکولیت و از جمله سندرم شبه لوپوس، در بیماران مبتلا به راش ایجاد شده است. اگرچه این واکنش ها نادر هستند، اما ممکن است جدی باشند و ریه، کلیه یا کبد را درگیر کنند. مرگ در ارتباط با این واکنش های سیستمیک گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی، از جمله برونکواسپاسم، آنژیوادم، اسپاسم حنجره، و کهیر به تنهایی و به صورت ترکیبی گزارش شده است. واکنش های ریوی، از جمله فرآیندهای التهابی با هیستوپاتولوژی های مختلف و/یا فیبروز، به ندرت گزارش شده است. این واکنش ها با تنگی نفس به عنوان تنها علامت قبلی رخ داده است. مشخص نیست که آیا این واکنش‌های سیستمیک و بثورات یک علت زمینه‌ای مشترک دارند یا ناشی از علل یا فرآیندهای بیماری‌زای مختلف هستند. علاوه بر این، پایه ایمونولوژیک زیربنایی خاصی برای این واکنش ها شناسایی نشده است. در صورت ظاهر شدن بثورات یا سایر پدیده های احتمالاً آلرژیک که علت جایگزین برای آنها قابل شناسایی نیست، فلوکستین باید قطع شود.

5.4 غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی و نظارت بر شیدایی/هیپومانیا یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. به طور کلی اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم توصیف شده برای بدتر شدن بالینی و خطر خودکشی نشان دهنده چنین تبدیلی است یا خیر، ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با داروهای ضد افسردگی، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد. تک درمانی فلوکستین برای درمان دوره های افسردگی مرتبط با اختلال دوقطبی یک اندیکاسیون ندارد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در ایالات متحده برای MDD، شیدایی/هیپومانیا در 0.1٪ از بیماران تحت درمان با فلوکستین و 0.1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. فعال شدن شیدایی/هیپومانیا نیز در بخش کوچکی از بیماران مبتلا به اختلال عاطفی عمده که با سایر داروهای بازاریافته موثر در درمان MDD درمان شده اند گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای OCD، مانیا/هیپومانیا در 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. هیچ بیمار مانیا/هیپومانیا را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای بولیمیا گزارش نکرد. در کارآزمایی‌های بالینی فلوکستین در ایالات متحده، 0.7٪ از 10782 بیمار مانیا/هیپومانیا را گزارش کردند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید] 5.5 تشنج در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای MDD، تشنج (یا واکنش‌هایی که احتمالاً در بیمارانی که 1% تشنج تحت درمان با اکسین قرار گرفته‌اند) گزارش شده است. 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. هیچ بیمار تشنجی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای OCD یا بولیمیا گزارش نکرد. در آزمایشات بالینی فلوکستین در ایالات متحده، 0.2٪ از 10782 بیمار تشنج را گزارش کردند. به نظر می رسد این درصد مشابه با سایر داروهای موجود در بازار است که در درمان MDD موثر هستند. فلوکستین باید با احتیاط در بیماران با سابقه تشنج تجویز شود. گزارش‌های نادری از تشنج طولانی‌مدت در بیمارانی که فلوکستین مصرف می‌کنند و همچنین تحت درمان با تشنج الکتریکی (ECT) هستند، گزارش شده است.

5.6 تغییر اشتها و وزن کاهش قابل توجه وزن، به ویژه در بیماران کم وزن افسرده یا بولیمیک، ممکن است نتیجه نامطلوب درمان با فلوکستین باشد. در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای MDD، 11 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. کاهش وزن در 1.4٪ از بیماران تحت درمان با فلوکستین و در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. با این حال، به ندرت بیماران درمان با فلوکستین را به دلیل بی اشتهایی یا کاهش وزن قطع کرده اند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در آزمایشات بالینی کنترل شده با دارونما در ایالات متحده برای OCD، 17 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. یک بیمار درمان با فلوکستین را به دلیل بی اشتهایی قطع کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای پرخوری عصبی، 8 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین 60 میلی‌گرم و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، بی‌اشتهایی (کاهش اشتها) را گزارش کردند. بیماران تحت درمان با فلوکستین 60 میلی گرم به طور متوسط ​​0.45 کیلوگرم در مقایسه با افزایش 0.16 کیلوگرمی بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی دوسوکور 16 هفته ای از دست دادند. تغییر وزن باید در طول درمان کنترل شود.

5.7 افزایش خطر خونریزی SNRI ها و SSRI ها، از جمله فلوکستین، ممکن است خطر واکنش های خونریزی را افزایش دهد. مصرف همزمان آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد ممکن است به این خطر بیافزاید. گزارش های موردی و مطالعات اپیدمیولوژیک (مورد-شاهدی و طراحی کوهورت) ارتباط بین استفاده از داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و وقوع خونریزی گوارشی را نشان داده اند. بر اساس داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، قرار گرفتن در معرض SSRI ها، به ویژه در ماه قبل از زایمان، با افزایش کمتر از 2 برابری در خطر خونریزی پس از زایمان همراه بوده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. واکنش های خونریزی مربوط به استفاده از SNRI ها و SSRI ها از اکیموز، هماتوم، اپیستاکسی و پتشی تا خونریزی های تهدید کننده زندگی متغیر است. بیماران باید در مورد افزایش خطر خونریزی مرتبط با مصرف همزمان فلوکستین و NSAID ها، آسپرین، وارفارین یا سایر داروهایی که بر انعقاد تأثیر می گذارند، احتیاط کنند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.8 گلوکوم زاویه بسته اتساع مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله فلوکستین رخ می دهد، ممکن است باعث حمله بسته شدن زاویه در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده انجام نمی دهد.

5.9 هیپوناترمی هیپوناترمی در طول درمان با SNRI و SSRI از جمله فلوکستین گزارش شده است. در بسیاری از موارد، به نظر می رسد که این هیپوناترمی نتیجه سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH) باشد. مواردی با سدیم سرم کمتر از 110 میلی مول در لیتر گزارش شده است و به نظر می رسد با قطع مصرف فلوکستین برگشت پذیر باشد. بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپوناترمی با SNRI و SSRI باشند. همچنین، بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند یا در غیر این صورت دچار کاهش حجم می‌شوند، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. قطع فلوکستین باید در بیماران مبتلا به هیپوناترمی علامت دار در نظر گرفته شود و مداخلات پزشکی مناسب باید انجام شود. علائم و نشانه های هیپوناترمی شامل سردرد، مشکل در تمرکز، اختلال حافظه، گیجی، ضعف و بی ثباتی است که ممکن است منجر به زمین خوردن شود. موارد شدیدتر و/یا حادتر با توهم، سنکوپ، تشنج، کما، ایست تنفسی و مرگ همراه بوده است.

5.10 اضطراب و بی خوابی در آزمایشات بالینی کنترل شده با دارونما در ایالات متحده برای MDD، 12 تا 16 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و 7 تا 9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، اضطراب، عصبی بودن یا بی خوابی را گزارش کردند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای OCD، بی‌خوابی در 28 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و در 22 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. اضطراب در 14 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین و در 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای پرخوری عصبی، بی‌خوابی در 33 درصد از بیماران تحت درمان با فلوکستین 60 میلی‌گرم و 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. اضطراب و عصبی بودن به ترتیب در 15% و 11% از بیماران تحت درمان با فلوکستین 60 میلی گرم و در 9% و 5% از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی فلوکستین کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده، اضطراب (2٪ در OCD)، بی‌خوابی (1٪ در علائم بولونی در ترکیبی) از جمله شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با قطع (بروز حداقل دو برابر دارونما و حداقل 1٪ برای فلوکستین در کارآزمایی‌های بالینی که تنها یک واکنش اولیه مرتبط با قطع را جمع‌آوری می‌کنند). MDD) [جدول 4].

5.11 طولانی شدن QT موارد پس از بازاریابی طولانی شدن فاصله QT و آریتمی بطنی از جمله Torsades de Pointes در بیماران تحت درمان با فلوکستین گزارش شده است. فلوکستین در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی باید با احتیاط مصرف شود. سابقه قبلی طولانی شدن QT؛ سابقه خانوادگی سندرم QT طولانی یا مرگ ناگهانی قلبی؛ و سایر شرایطی که مستعد طولانی شدن QT و آریتمی بطنی هستند. چنین شرایطی شامل مصرف همزمان داروهایی است که فاصله QT را طولانی می کند. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ انفارکتوس میوکارد اخیر، نارسایی قلبی جبران نشده، برادی آریتمی و سایر آریتمی های مهم. و شرایطی که مستعد افزایش قرار گرفتن در معرض فلوکستین هستند (مصرف بیش از حد، اختلال کبدی، استفاده از مهارکننده‌های CYP2D6، وضعیت متابولیزکننده ضعیف CYP2D6، یا استفاده از سایر داروهای بسیار متصل به پروتئین). فلوکستین عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شود [منع مصرف (4.2)، تداخلات دارویی (7.6، 7.7)، مصرف بیش از حد (10)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. پیموزاید و تیوریدازین برای استفاده با فلوکستین منع مصرف دارند. از مصرف همزمان داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند خودداری کنید. اینها شامل داروهای ضد روان پریشی خاص (به عنوان مثال، زیپراسیدون، ایلوپریدون، کلرپرومازین، مزوریدازین، دروپریدول) است. آنتی بیوتیک های خاص (به عنوان مثال، اریترومایسین، گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین، اسپارفلوکساسین)؛ داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید)؛ ضد آریتمی های کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)؛ و دیگران (به عنوان مثال، پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون، هالوفانترین، مفلوکین، دولاسترون مزیلات، پروبوکول یا تاکرولیموس) [به تداخلات دارویی (7.6، 7.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت شروع درمان با فلوکستین در بیماران مبتلا به عوامل خطر برای طولانی شدن QT و آریتمی بطنی، ارزیابی ECG و نظارت دوره ای ECG را در نظر بگیرید. در صورت بروز علائم و نشانه های منطبق با آریتمی بطنی، قطع مصرف فلوکستین و انجام ارزیابی قلبی را در نظر بگیرید.

5.12 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان تجربه بالینی فلوکستین در بیماران مبتلا به بیماری سیستمیک همزمان محدود است. در مصرف فلوکستین در بیماران مبتلا به بیماری ها یا شرایطی که می تواند متابولیسم یا پاسخ های همودینامیک را تحت تأثیر قرار دهد، احتیاط لازم است. قلبی عروقی - فلوکستین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد یا بیماری قلبی ناپایدار دارند مورد ارزیابی قرار نگرفته یا به میزان قابل توجهی استفاده نشده است. بیماران با این تشخیص ها به طور سیستماتیک از مطالعات بالینی در طول آزمایش قبل از فروش محصول حذف شدند. با این حال، نوار قلب 312 بیمار که فلوکستین را در کارآزمایی‌های دوسوکور دریافت کرده بودند، به صورت گذشته‌نگر ارزیابی شدند. هیچ ناهنجاری هدایتی که منجر به بلوک قلبی شود مشاهده نشد. میانگین ضربان قلب تقریباً 3 ضربه در دقیقه کاهش یافت. کنترل قند خون – در بیماران مبتلا به دیابت، فلوکستین ممکن است کنترل قند خون را تغییر دهد. هیپوگلیسمی در طول درمان با فلوکستین رخ داده است و هیپرگلیسمی پس از قطع دارو ایجاد شده است. همانطور که در مورد بسیاری از انواع دیگر داروها در صورت مصرف همزمان توسط بیماران مبتلا به دیابت، انسولین و/یا هیپوگلیسمی خوراکی صادق است، در صورت شروع یا قطع درمان با فلوکستین، ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد.

5.13 پتانسیل برای اختلالات شناختی و حرکتی مانند هر داروی فعال CNS، فلوکستین این پتانسیل را دارد که قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کند. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان دارویی بر آنها تأثیر نامطلوبی ندارد.

5.14 نیمه عمر طولانی حذف به دلیل نیمه عمر طولانی حذف داروی اصلی و متابولیت فعال اصلی آن، تغییرات دوز به طور کامل در پلاسما برای چند هفته منعکس نمی شود و بر هر دو استراتژی برای تیتراسیون تا دوز نهایی و خروج از درمان تأثیر می گذارد. هنگامی که قطع دارو مورد نیاز است یا زمانی که داروهایی تجویز می شوند که ممکن است پس از قطع فلوکستین با فلوکستین و نورفلوکستین تداخل داشته باشند، پیامد بالقوه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.15 واکنش های نامطلوب قطع مصرف در طول بازاریابی فلوکستین، SNRI ها و SSRI ها، گزارش های خود به خودی از بروز عوارض جانبی پس از قطع این داروها، به ویژه در صورت ناگهانی، از جمله موارد زیر گزارش شده است: خلق ناخوشایند، تحریک پذیری، بی قراری، سرگیجه، اختلالات حسی (به عنوان مثال، پارستزی مانند احساس شوک الکتریکی)، اضطراب، گیجی، سردرد، بی حالی، ناتوانی عاطفی، بی خوابی، و هیپومانیا. در حالی که این واکنش ها به طور کلی خود محدود شونده هستند، گزارش هایی از علائم قطع جدی گزارش شده است. هنگام قطع درمان با فلوکستین، بیماران باید از نظر این علائم تحت نظر باشند. کاهش تدریجی دوز به جای قطع ناگهانی در صورت امکان توصیه می شود. اگر علائم غیرقابل تحمل به دنبال کاهش دوز یا پس از قطع درمان رخ دهد، ممکن است از سرگیری دوز قبلی استفاده شود. پس از آن، پزشک ممکن است به کاهش دوز ادامه دهد اما با سرعت تدریجی تر. غلظت فلوکستین و نورفلوکستین پلاسما به تدریج در پایان درمان کاهش می یابد که ممکن است خطر علائم قطع با این دارو را به حداقل برساند.

5.16 اختلال عملکرد جنسی استفاده از SSRI ها، از جمله فلوکستین، ممکن است باعث علائم اختلال عملکرد جنسی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مرد، استفاده از SSRI ممکن است منجر به تاخیر یا نارسایی انزال، کاهش میل جنسی و اختلال نعوظ شود. در بیماران زن، استفاده از SSRI ممکن است منجر به کاهش میل جنسی و تاخیر یا عدم ارگاسم شود. برای تجویز کنندگان مهم است که قبل از شروع فلوکستین در مورد عملکرد جنسی پرس و جو کنند و به طور خاص در مورد تغییرات عملکرد جنسی در طول درمان پرس و جو کنند، زیرا عملکرد جنسی ممکن است خود به خود گزارش نشود. هنگام ارزیابی تغییرات در عملکرد جنسی، گرفتن شرح حال دقیق (از جمله زمان شروع علائم) مهم است زیرا علائم جنسی ممکن است دلایل دیگری از جمله اختلال روانی زمینه ای داشته باشند. در مورد استراتژی های مدیریتی بالقوه برای حمایت از بیماران در تصمیم گیری آگاهانه در مورد درمان بحث کنید.

مانند همه داروها، پتانسیل تداخل با مکانیسم های مختلف (مانند فارماکودینامیک، مهار یا افزایش فارماکوکینتیک دارو و غیره) امکان پذیر است. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: فلوکستین یک مهار کننده قوی مسیر آنزیم CYP2D6 (7.6) ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs) است: سطوح TCA را در طول مصرف همزمان با فلوکستین یا زمانی که فلوکستین اخیراً قطع شده است، کنترل کنید (5.2، 7.6). بنزودیازپین ها: دیازپام - افزایش t 1/2، آلپرازولام - کاهش بیشتر عملکرد روانی حرکتی به دلیل افزایش سطوح (7.6) سطوح ضد روان پریشی edololoctions و elev. (7.6) داروهای ضد تشنج: پتانسیل افزایش سطح فنی توئین و کاربامازپین و سمیت بالینی ضد تشنج (7.6) داروهای سروتونرژیک: (2.6، 2.7، 4.1، 5.2) داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند: فلوکستین را با تیوریدازین یا پیموزاید استفاده نکنید. با احتیاط همراه با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند استفاده شود (4.2، 5.11، 7.6، 7.7)

7.1 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.6، 2.7)، موارد منع مصرف (4.1)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.2 داروهای مؤثر بر CNS در صورت نیاز به تجویز همزمان فلوکستین و این گونه داروها احتیاط می شود. در ارزیابی موارد فردی، باید به استفاده از دوزهای اولیه پایین تر از داروهای تجویز شده همزمان، استفاده از برنامه های تیتراسیون محافظه کارانه و نظارت بر وضعیت بالینی توجه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 سایر داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک (شامل سایر SSRIها، SNRIها، تریپتانها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، مواد افیونی، لیتیوم، بوسپیرون، آمفتامین‌ها، تریپتوفان و خارمریم) با سندروم فلوکستین افزایش می‌یابد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های سندرم سروتونین، به ویژه در زمان شروع درمان و افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. در صورت بروز سندرم سروتونین، قطع فلوکستین و/یا داروهای سروتونرژیک همزمان را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.4 داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند NSAIDS، آسپرین، وارفارین) ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات اپیدمیولوژیک طرح مورد-شاهدی و همگروهی که ارتباط بین استفاده از داروهای روانگردانی که با بازجذب سروتونین تداخل می‌کنند و وقوع خونریزی دستگاه گوارش فوقانی نشان داده‌اند نیز نشان داده‌اند که مصرف همزمان یک NSAID یا آسپرین ممکن است این خطر خونریزی را تشدید کند. اثرات ضد انعقادی تغییر یافته، از جمله افزایش خونریزی، در صورت تجویز همزمان SNRIs یا SSRIs با وارفارین گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان با وارفارین قرار می گیرند، باید به دقت تحت نظر باشند که فلوکستین شروع یا قطع می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

7.5 احتمال تأثیر سایر داروها بر فلوکستین داروهایی که به طور محکم به پروتئین های پلاسما متصل هستند - از آنجایی که فلوکستین محکم به پروتئین های پلاسما متصل است، ممکن است اثرات نامطلوبی از جابجایی فلوکستین متصل به پروتئین توسط سایر داروهای با پیوند محکم ایجاد شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

7.6 احتمال تأثیر فلوکستین بر سایر داروها پیموزاید - مصرف همزمان در بیمارانی که پیموزاید مصرف می کنند منع مصرف دارد. پیموزاید می تواند فاصله QT را طولانی کند. فلوکستین می تواند سطح پیموزاید را از طریق مهار CYP2D6 افزایش دهد. فلوکستین همچنین می تواند فاصله QT را طولانی کند. مطالعات بالینی پیموزاید با سایر داروهای ضد افسردگی، افزایش تداخل دارویی یا طولانی شدن QT را نشان می دهد. در حالی که مطالعه خاصی با پیموزاید و فلوکستین انجام نشده است، احتمال تداخل دارویی یا طولانی شدن QT محدودیت استفاده همزمان از پیموزاید و فلوکستین را تضمین می کند [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. تيوريدازين - تيوريدازين نبايد همراه با فلوکستين يا ظرف حداقل 5 هفته پس از قطع مصرف فلوکستين تجويز شود، زيرا خطر افزايش QT وجود دارد [به موارد منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتياطي (5.11) و تداخلات دارويي (7.7) مراجعه کنيد. در مطالعه‌ای بر روی 19 مرد سالم، که شامل 6 هیدروکسیلاتور آهسته و 13 هیدروکسیل‌کننده سریع دبریزوکین بود، یک دوز خوراکی 25 میلی‌گرمی از تیوریدازین در مقایسه با هیدروکسیل‌کننده‌های آهسته 2.4 برابر Cmax و یک ناحیه زیر منحنی 4.5 برابر بیشتر در زیر منحنی (AUC) ایجاد کرد. میزان هیدروکسیلاسیون دبریزوکین به سطح فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 بستگی دارد. بنابراین، این مطالعه نشان می دهد که داروهایی که CYP2D6 را مهار می کنند، مانند SSRI های خاص، از جمله فلوکستین، سطوح پلاسمایی تیوریدازین را افزایش می دهند. تجویز تیوریدازین باعث طولانی شدن فاصله QT وابسته به دوز می شود که با آریتمی های بطنی جدی مانند آریتمی های نوع Torsades de Pointes و مرگ ناگهانی همراه است. انتظار می رود این خطر با مهار متابولیسم تیوریدازین ناشی از فلوکستین افزایش یابد. داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 — فلوکستین فعالیت CYP2D6 را مهار می کند و ممکن است افراد با فعالیت متابولیکی طبیعی CYP2D6 را شبیه متابولیسم ضعیف کند. تجویز همزمان فلوکستین با سایر داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند، از جمله داروهای ضد افسردگی خاص (مانند TCAها)، داروهای ضد روان پریشی (مانند فنوتیازین ها و اکثر داروهای غیر معمول)، و داروهای ضد آریتمی (مانند پروپافنون، فلکائینید و سایرین) باید مورد توجه قرار گیرد. درمان با داروهایی که عمدتاً توسط سیستم CYP2D6 متابولیزه می‌شوند و دارای شاخص درمانی نسبتاً باریکی هستند (لیست زیر را ببینید) باید در انتهای محدوده دوز پایین شروع شود، اگر بیمار فلوکستین را همزمان دریافت کرده یا در 5 هفته قبل مصرف کرده باشد. بنابراین، دوز مورد نیاز او شبیه به متابولیسم های ضعیف است. اگر فلوکستین به رژیم درمانی بیماری که قبلاً داروی متابولیزه شده توسط CYP2D6 را دریافت می کند اضافه شود، نیاز به کاهش دوز داروی اصلی باید در نظر گرفته شود. داروهایی با شاخص درمانی باریک بیشترین نگرانی را نشان می دهند (مانند فلکائینید، پروپافنون، وینبلاستین و TCAs). به دلیل خطر آریتمی های بطنی جدی و مرگ ناگهانی که به طور بالقوه با افزایش سطح تیوریدازین در پلاسما همراه است، تیوریدازین نباید با فلوکستین یا حداقل در عرض 5 هفته پس از قطع مصرف فلوکستین تجویز شود [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) - در 2 مطالعه، سطوح پلاسمایی پایدار قبلی ایمی پرامین و دزیپرامین بیش از 2 تا 10 برابر با تجویز فلوکستین به صورت ترکیبی افزایش یافته است. این تأثیر ممکن است برای 3 هفته یا بیشتر پس از قطع فلوکستین باقی بماند. بنابراین، ممکن است نیاز به کاهش دوز TCA داشته باشد و زمانی که فلوکستین همزمان مصرف می‌شود یا اخیراً مصرف آن قطع شده است، ممکن است نیاز به کنترل موقت غلظت TCA در پلاسما باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنزودیازپین ها - نیمه عمر مصرف همزمان دیازپام ممکن است در برخی بیماران طولانی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان آلپرازولام و فلوکستین منجر به افزایش غلظت آلپرازولام پلاسما و کاهش بیشتر عملکرد روانی حرکتی به دلیل افزایش سطح آلپرازولام شده است. داروهای ضد روان پریشی - برخی از داده های بالینی یک تعامل احتمالی فارماکودینامیک و/یا فارماکوکینتیک بین SSRI ها و آنتی سایکوتیک ها را نشان می دهد. افزایش سطح خونی هالوپریدول و کلوزاپین در بیمارانی که همزمان فلوکستین دریافت می کنند مشاهده شده است. داروهای ضد تشنج - بیمارانی که دوزهای ثابت فنی توئین و کاربامازپین مصرف می‌کنند، پس از شروع درمان همزمان با فلوکستین، غلظت پلاسمایی ضد تشنج و سمیت بالینی ضد تشنج را افزایش داده‌اند. لیتیوم - گزارش‌هایی از افزایش و کاهش سطح لیتیوم در هنگام استفاده همزمان از لیتیوم با فلوکستین وجود دارد. مواردی از سمیت لیتیوم و افزایش اثرات سروتونرژیک گزارش شده است. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، سطح لیتیوم باید کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهایی که به پروتئین‌های پلاسما متصل هستند - از آنجایی که فلوکستین به پروتئین‌های پلاسما پیوند محکمی دارد، تجویز فلوکستین به بیماری که داروی دیگری را که به پروتئین متصل است (مثلاً کومادین، دیژیتوکسین) مصرف می‌کند، ممکن است باعث تغییر غلظت پلاسمایی شود که به طور بالقوه منجر به اثرات نامطلوب Clin2.3. داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 - در یک مطالعه برهمکنش in vivo که شامل تجویز همزمان فلوکستین با دوزهای منفرد ترفنادین (یک سوبسترای CYP3A4) بود، هیچ افزایشی در غلظت ترفنادین پلاسما با مصرف همزمان فلوکستین رخ نداد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که کتوکونازول، یک مهارکننده قوی فعالیت CYP3A4، حداقل 100 برابر قوی‌تر از فلوکستین یا نورفلوکستین به‌عنوان مهارکننده متابولیسم چندین سوبسترا برای این آنزیم، از جمله آستمیزول، سیزاپراید، و میدازولام است. این داده ها نشان می دهد که میزان مهار فلوکستین از فعالیت CYP3A4 به احتمال زیاد اهمیت بالینی ندارد. اولانزاپین - فلوکستین (60 میلی گرم تک دوز یا 60 میلی گرم دوز روزانه به مدت 8 روز) باعث افزایش جزئی (متوسط ​​16٪) در حداکثر غلظت اولانزاپین و کاهش جزئی (متوسط ​​16٪) در کلیرانس اولانزاپین می شود. میزان تأثیر این عامل در مقایسه با تنوع کلی بین افراد کم است و بنابراین اصلاح دوز به طور معمول توصیه نمی شود.

7.7 داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند از فلوکستین در ترکیب با تیوریدازین یا پیموزاید استفاده نکنید. فلوکستین را با احتیاط همراه با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند استفاده کنید. اینها عبارتند از: داروهای ضد روان پریشی خاص (به عنوان مثال، زیپراسیدون، ایلوپریدون، کلرپرومازین، مزوریدازین، دروپریدول). آنتی بیوتیک های خاص (به عنوان مثال، اریترومایسین، گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین، اسپارفلوکساسین)؛ داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید)؛ ضد آریتمی های کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)؛ و دیگران (به عنوان مثال، پنتامیدین، لوومتادیل استات، متادون، هالوفانترین، مفلوکین، دولاسترون مزیلات، پروبوکول یا تاکرولیموس). فلوکستین عمدتاً توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. درمان همزمان با مهارکننده های CYP2D6 می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد. استفاده همزمان از سایر داروهای با اتصال زیاد به پروتئین می تواند غلظت فلوکستین را افزایش دهد [منع مصرف (4.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، تداخلات دارویی (7.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های آلرژیک و راش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی برای نظارت بر مراقبت‌ها (5.3) مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] تغییر اشتها و وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] افزایش خطر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] گلوکوم با زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] بی خوابی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] پتانسیل برای شناختی و اختلالات حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] "برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA به شماره 1-800-FDA 1088 یا Strides 24-48-24-24-24-24-24-24-1088-24-24-24-24-24-1088-24-24-24-24-24-24-24-24-24-24-24-24-24-24-1088-24-1088-2797777777777777-15) با پزشک خود تماس بگیرید. واکنش‌ها (≥ 5% و حداقل دو برابر دارونما): رویاهای غیر طبیعی، انزال غیر طبیعی، بی اشتهایی، اضطراب، آستنی، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، سندرم آنفولانزا، ناتوانی جنسی، بی خوابی، کاهش میل جنسی، تهوع، عصبی بودن، فارنژیت، بثورات پوستی، سینوزیت، خواب آلودگی، تعریق، گزارش، 6. واکنش های نامطلوب مشکوک، با Strides Pharma Inc.، با شماره 1-877-244-9825 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. .

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس یا پیش‌بینی نکند. دوزهای متعدد فلوکستین برای 10782 بیمار با تشخیص های مختلف در آزمایشات بالینی ایالات متحده تجویز شده است. علاوه بر این، 425 بیمار فلوکستین در کارآزمایی‌های بالینی وحشت زده شده‌اند. فرکانس های اعلام شده نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار واکنش نامطلوب از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. یک واکنش نامطلوب در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، لحاظ می‌شود. بروز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال پانیک (به استثنای داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های بعدی) - جدول 2 شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با استفاده از فلوکستین را برمی‌شمارد (بروز حداقل 5 درصد برای فلوکستین و حداقل دو برابر برای 1 دارونما، حداقل نشانه‌های OCD) بولیمیا در ایالات متحده کنترل می شود کارآزمایی‌های بالینی و اختلال پانیک در ایالات متحده به علاوه کارآزمایی‌های کنترل‌شده غیر آمریکایی. جدول 3 داده های ترکیبی را برای مجموعه مطالعاتی ارائه می دهد که به طور جداگانه با اشاره در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. شایع ترین واکنش های جانبی: بروز در اختلال افسردگی اساسی، اختلال وسواس اجباری، پرخوری عصبی، و اختلال هراس کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما توجه داشته باشید: شامل داده های ایالات متحده برای کارآزمایی های بالینی MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال هراس، به علاوه داده های غیر ایالات متحده برای کارآزمایی های بالینی اختلال پانیک. a = مخرج استفاده شده فقط برای مردان بود (N = 690 فلوکستین MDD؛ N = 410 دارونما MDD؛ N = 116 فلوکستین OCD؛ N = 43 دارونما OCD؛ N = 14 فلوکستین بولیمیا؛ N = 1 دارونما بولیمیا؛ N = 162 دارونما بولیمیا؛ N = 162 دارونما فلوکستین فلوکسور. اختلال). - = بروز کمتر از 1٪. درصد بیماران گزارش رویداد MDD OCD اختلال هراس بولیمیا بدن سیستم/واکنش نامطلوب فلوکستین (N = 1728) دارونما (N = 975) فلوکستین (N = 266) دارونما (N = 89) فلوکستین (N = 450 Fluoxce) (N = 450 Fluoxce) 425) دارونما (N = 342) بدن به طور کلی آستنی 9 5 15 11 21 9 7 7 سندرم آنفولانزا 3 4 10 7 8 3 5 5 اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 3 2 5 — 2 1 1 — دستگاه گوارش تهوع 21 9 26 13 29 11 12 7 اسهال 12 8 18 13 8 6 9 4 بی اشتهایی 11 2 17 10 8 4 4 1 خشکی دهان 10 7 12 3 9 6 4 7 4 6251 Dysp1 بی خوابی سیستم عصبی 16 9 28 22 33 13 10 7 اضطراب 12 7 14 7 15 9 6 2 عصبی 14 9 14 15 11 5 8 6 خواب آلودگی 13 6 17 7 14 7 13 1 3 1 کاهش میل جنسی 3 — 11 2 5 1 1 2 رویاهای غیر طبیعی 1 1 5 2 5 3 1 1 فارنژیت سیستم تنفسی 3 3 11 9 10 5 3 3 سینوزیت 1 4 5 2 6 4 2 3 خمیازه — — 7 — 11 — 1 — پوست و ضمائم عرق کردن 8 3 7 — 8 3 2 2 راش 4 3 6 3 4 4 2 2 2 2 3 4 4 2 2 2 2 2 3 4 انزال a — — 7 — 7 — 2 1 جدول 3. واکنش های نامطلوب: بروز در اختلال افسردگی اساسی، اختلال وسواس جبری، پرخوری عصبی، و اختلال پانیک کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما توجه: شامل داده های ایالات متحده برای کارآزمایی های بالینی MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال هراس، به علاوه داده های غیر ایالات متحده برای کارآزمایی های بالینی اختلال پانیک. - = بروز کمتر از 1٪. درصد بیماران گزارش رویداد MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال پانیک ترکیبی از سیستم بدن/واکنش نامطلوب فلوکستین (N = 2869) دارونما (N = 1673) بدن به عنوان یک کل سردرد 21 19 استنیا 11 6 سندرم آنفولانزای 14 واریانس 2 2 1 تهوع دستگاه گوارش 22 9 اسهال 11 7 بی اشتهایی 10 3 خشکی دهان 9 6 سوء هاضمه 8 4 یبوست 5 4 نفخ شکم 3 2 استفراغ 3 2 اختلالات متابولیک و تغذیه کاهش وزن 2 1 سیستم عصبی بی خوابی 19 10 عصبی 13 8 اضطراب 12 6 خواب آلودگی 12 5 سرگیجه 9 6 رعشه 9 2 کاهش میل جنسی 4 1 تفکر غیرطبیعی سیستم خمیازه کشیدن و خمیازه کشیدن 1 3 راش 4 3 خارش 3 2 حواس خاص دید غیر طبیعی 2 1 مرتبط با قطع در MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال پانیک کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو (به استثنای داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های اضافی) - جدول 4 واکنش‌های جانبی مرتبط با قطع درمان با فلوکستین را فهرست می‌کند (بروز حداقل دو برابر دارونما و حداقل 1 درصد برای فلوکستین در کارآزمایی‌های بالینی که تنها واکنش اولیه مرتبط با قطع را جمع‌آوری می‌کنند) در MDD، OCD و Panic، کارآزمایی‌های بالینی اختلال پانیک غیر آمریکایی جدول 4. شایع ترین واکنش های نامطلوب مرتبط با قطع مصرف در اختلال افسردگی اساسی، اختلال وسواس اجباری، بولیمیا، و اختلال پانیک کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما توجه: شامل داده های ایالات متحده برای MDD، OCD، پرخوری عصبی، و داده های بالینی اختلال هراس سه گانه برای کارآزمایی های بالینی Panic-Panic. - = بروز کمتر از 1٪. MDD، OCD، پرخوری عصبی، و اختلال هراس ترکیبی (N = 1533) MDD (N = 392) OCD (N = 266) پرخوری عصبی (N = 450) اختلال پانیک (N = 425) اضطراب (1٪) - اضطراب (2٪) - اضطراب (2٪) - اضطراب (2٪) - اضطراب - بیش از 1٪ (2٪) - - عصبی (1%) - - راش (1%) - - سایر عوارض جانبی در بیماران اطفال (کودکان و نوجوانان) - عوارض جانبی در 322 بیمار کودک جمع آوری شد (180). تحت درمان با فلوکستین، 142 تحت درمان با دارونما). نمایه کلی عوارض جانبی به طور کلی مشابه آنچه در مطالعات بزرگسالان دیده می شود، همانطور که در جدول 2 و جدول 3 نشان داده شده است. با این حال، عوارض جانبی زیر (به استثنای آنهایی که در بدن یا پانوشت‌های جدول 2 و جدول 3 ظاهر می‌شوند و آنهایی که اصطلاحات COSTART برای آنها بی‌اطلاع یا گمراه‌کننده بود) با بروز حداقل 2 درصد برای فلوکستین و بیشتر از دارونما گزارش شد: تشنگی، هیپر حرکتی، بی‌قراری، فرکانس‌های شخصیتی، رینورژی و اختلال شخصیت، شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز حداقل 1% برای فلوکستین و بیشتر از دارونما) مرتبط با قطع مصرف در 3 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (N = 418 تصادفی؛ 228 تحت درمان با فلوکستین؛ 190 مورد تحت درمان با دارونما) شیدایی/هیپومانیا برای درمان با پلاسبو (1.8٪) بود. در این کارآزمایی‌های بالینی، تنها یک واکنش اولیه مرتبط با قطع مصرف جمع‌آوری شد. اختلال عملکرد جنسی مردانه و زنانه با SSRI ها - اگرچه تغییرات در میل جنسی، عملکرد جنسی و رضایت جنسی اغلب به عنوان تظاهرات یک اختلال روانپزشکی رخ می دهد، اما ممکن است نتیجه درمان دارویی نیز باشد. به طور خاص، برخی از شواهد نشان می دهد که SSRI ها می توانند چنین تجارب جنسی ناخوشایندی را ایجاد کنند. با این حال، تا حدودی به این دلیل که بیماران و پزشکان ممکن است تمایلی به بحث در مورد آنها نداشته باشند، برآوردهای قابل اعتماد از بروز و شدت تجارب ناخوشایند مربوط به میل، عملکرد و رضایت جنسی دشوار است. بر این اساس، تخمین‌های بروز تجربه و عملکرد جنسی نامطلوب، که در برچسب‌گذاری محصول ذکر شده است، احتمالاً وقوع واقعی آن‌ها را دست کم می‌گیرد. در بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، MDD، OCD و پرخوری عصبی ثبت‌نام کردند، کاهش میل جنسی تنها واکنش نامطلوب جنسی بود که حداقل 2 درصد از بیمارانی که فلوکستین مصرف می‌کردند (4 درصد فلوکستین، کمتر از 1 درصد دارونما) گزارش شده بود. گزارش‌های خود به خودی در زنانی که فلوکستین مصرف می‌کنند از اختلال ارگاسمی، از جمله آنورگاسمی، گزارش شده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده برای بررسی اختلال عملکرد جنسی با درمان فلوکستین وجود ندارد. علائم اختلال عملکرد جنسی گاهی پس از قطع درمان با فلوکستین باقی می ماند. پریاپیسم با تمام SSRI ها گزارش شده است. در حالی که دانستن خطر دقیق اختلال عملکرد جنسی مرتبط با استفاده از SSRI ها دشوار است، پزشکان باید به طور معمول در مورد چنین واکنش های نامطلوب احتمالی پرس و جو کنند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول ارزیابی قبل از بازاریابی فلوکستین - در زیر لیستی از عوارض جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با فلوکستین در آزمایشات بالینی آمده است. این فهرست شامل واکنش‌هایی نیست (1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، (2) که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، (3) که به قدری کلی بوده که غیر اطلاعاتی هستند، (4) که در نظر گرفته نمی‌شوند پیامدهای بالینی قابل‌توجهی داشته باشند، یا (5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ داده‌اند. واکنش‌ها بر اساس سیستم بدن با استفاده از تعاریف زیر طبقه‌بندی می‌شوند: واکنش‌های نامطلوب مکرر آنهایی هستند که حداقل در 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به عنوان یک کل - مکرر: لرز. به ندرت: اقدام به خودکشی؛ نادر: سندرم حاد شکمی، واکنش حساسیت به نور. سیستم قلبی عروقی - مکرر: تپش قلب. به ندرت: آریتمی، افت فشار خون 1. دستگاه گوارش - به ندرت: دیسفاژی، گاستریت، گاستروانتریت، ملنا، زخم معده. نادر: اسهال خونی، زخم اثنی عشر، زخم مری، خونریزی دستگاه گوارش، هماتمز، هپاتیت، زخم معده، خونریزی زخم معده. سیستم همیک و لنفاوی - به ندرت: اکیموز. نادر: پتشی، پورپورا. سیستم عصبی - مکرر: ناتوانی عاطفی. به ندرت: آکاتیزیا، آتاکسی، اختلال تعادل 1، دندان قروچه 1، سندرم بوکوگلوسال، مسخ شخصیت، سرخوشی، هیپرتونی، افزایش میل جنسی، میوکلونوس، واکنش پارانوئید. نادر: هذیان. سیستم تنفسی - نادر: ادم حنجره. پوست و ضمائم - به ندرت: آلوپسی؛ نادر: بثورات پورپوریک. حواس خاص - مکرر: انحراف طعم. نادر: میدریازیس. دستگاه ادراری تناسلی - مکرر: اختلال در دفع ادرار. به ندرت: سوزش ادرار، خونریزی زنان 2. 1 اصطلاح فرهنگ لغت MedDRA از پایگاه داده یکپارچه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما روی 15870 بیمار که 9673 نفر از آنها فلوکستین دریافت کردند. 2 اصطلاح گروهی که شامل شرایط فردی MedDRA می شود: خونریزی دهانه رحم رحم، خونریزی ناکارآمد رحم، خونریزی تناسلی، منومتروراژی، منوراژی، متروراژی، پلی منوره، خونریزی پس از یائسگی، خونریزی رحمی، خونریزی واژینال. برای جنسیت تنظیم شده است.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during postapproval use of fluoxetine. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is difficult to reliably estimate their frequency or evaluate a causal relationship to drug exposure. Voluntary reports of adverse reactions temporally associated with fluoxetine that have been received since market introduction and that may have no causal relationship with the drug include the following: anosmia, aplastic anemia, atrial fibrillation 1 , cataract, cerebrovascular accident 1 , cholestatic jaundice, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), dyskinesia (including, for example, a case of buccal-lingual-masticatory syndrome with involuntary tongue protrusion reported to develop in a 77-year-old female after 5 weeks of fluoxetine therapy and which completely resolved over the next few months following drug discontinuation), eosinophilic pneumonia 1 , epidermal necrolysis, erythema multiforme, erythema nodosum, exfoliative dermatitis, galactorrhea, gynecomastia, heart arrest 1 , hepatic failure/necrosis, hyperprolactinemia, hypoglycemia, hyposmia, immune-related hemolytic anemia, kidney failure, memory impairment, movement disorders developing in patients with risk factors including drugs associated with such reactions and worsening of preexisting movement disorders, optic neuritis, pancreatitis 1 , pancytopenia, pulmonary embolism, pulmonary hypertension, QT prolongation, Stevens-Johnson syndrome, thrombocytopenia 1 , thrombocytopenic purpura, ventricular tachycardia (including Torsades de Pointes-type arrhythmias), vaginal bleeding, and violent behaviors 1 . 1 These terms represent serious adverse events, but do not meet the definition for adverse drug reactions. They are included here because of their seriousness.

Pregnancy : SSRI use, particularly later in pregnancy, may increase risk for persistent pulmonary hypertension and symptoms of poor adaptation (respiratory distress, temperature instability, feeding difficulty, hypotonia, tremor, irritability) in the neonate (8.1) Pediatric Use : Safety and effectiveness of fluoxetine in patients < 8 years of age with MDD and < 7 years of age with OCD have not been established (8.4)

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on data from published observational studies, exposure to SSRIs, particularly in the month before delivery, has been associated with a less than 2-fold increase in the risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.7) and Clinical Considerations] . Available data from published epidemiologic studies and postmarketing reports over several decades have not established an increased risk of major birth defects or miscarriage. Some studies have reported an increased incidence of cardiovascular malformations; however, these studies results do not establish a causal relationship [see Data] . There are risks associated with untreated depression in pregnancy and risks of persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) (see Data) and poor neonatal adaptation with exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), including Fluoxetine Tablets, during pregnancy (see Clinical Considerations) . In rats and rabbits treated with fluoxetine during the period of organogenesis, there was no evidence of developmental effects at doses up to 1.6 and 3.9 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 60 mg on a mg/m 2 given to adolescents on a mg/m 2 basis. However, in other reproductive studies in rats, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths early after birth occurred at doses that are 1.5 times (during gestation) and 0.97 times (during gestation and lactation) the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Maternal Adverse Reactions Use of Fluoxetine Tablets in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.7)]. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonates exposed to Fluoxetine Tablets and other SSRIs or SNRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremors, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or possibly a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [see Warnings and Precautions (5.2)] . Data Human Data It has been shown that SSRIs (including fluoxetine) can cross the placenta. Published epidemiological studies of pregnant women exposed to fluoxetine have not established an increased risk of major birth defects, miscarriage, and other adverse developmental outcomes. Several publications reported an increased incidence of cardiovascular malformations in children with in utero exposure to fluoxetine. However, these studies results do not establish a causal relationship. Methodologic limitations of these observational studies include possible exposure and outcome misclassification, lack of adequate controls, adjustment for confounders and confirmatory studies. However, these studies cannot definitely establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy. Exposure to SSRIs, particularly later in pregnancy, may have an increased risk for PPHN. PPHN occurs in 1 to 2 per 1000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Animal data In embryofetal development studies in rats and rabbits, there was no evidence of malformations or developmental variations following administration of fluoxetine at doses up to 12.5 and 15 mg/kg/day, respectively (1.6 and 3.9 times, respectively, the MRHD of 60 mg given to adolescents on a mg/m 2 basis) throughout organogenesis. However, in rat reproduction studies, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths during the first 7 days postpartum occurred following maternal exposure to 12 mg/kg/day (1.5 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis) during gestation or 7.5 mg/kg/day (0.97 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis) during gestation and lactation. There was no evidence of developmental neurotoxicity in the surviving offspring of rats treated with 12 mg/kg/day during gestation. The no-effect dose for rat pup mortality was 5 mg/kg/day (0.65 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis).

8.2 Lactation Risk Summary Data from published literature report the presence of fluoxetine and norfluoxetine in human milk (see Data) . There are reports of agitation, irritability, poor feeding, and poor weight gain in infants exposed to fluoxetine through breast milk (see Clinical Considerations) . There are no data on the effect of fluoxetine or its metabolites on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Fluoxetine Tablets and any potential adverse effects on the breastfed child from Fluoxetine Tablets or the underlying maternal condition. Clinical Considerations Infants exposed to Fluoxetine Tablets should be monitored for agitation, irritability, poor feeding, and poor weight gain. Data A study of 19 nursing mothers on fluoxetine with daily doses of 10 to 60 mg showed that fluoxetine was detectable in 30% of nursing infant sera (range: 1 to 84 ng/mL) whereas norfluoxetine was found in 85% (range: <1 to 265 ng/mL).

8.4 Pediatric Use Use of fluoxetine in children —The efficacy of fluoxetine for the treatment of MDD was demonstrated in two 8- to 9-week placebo-controlled clinical trials with 315 pediatric outpatients ages 8 to ≤ 18 [see Clinical Studies (14.1)]. The efficacy of fluoxetine for the treatment of OCD was demonstrated in one 13-week placebo-controlled clinical trial with 103 pediatric outpatients ages 7 to < 18 [see Clinical Studies (14.2)]. The safety and effectiveness in pediatric patients < 8 years of age in MDD and < 7 years of age in OCD have not been established. Fluoxetine pharmacokinetics were evaluated in 21 pediatric patients (ages 6 to ≤ 18) with MDD or OCD [see Clinical Pharmacology (12.3)]. The acute adverse reaction profiles observed in the 3 studies (N = 418 randomized; 228 fluoxetine-treated, 190 placebo-treated) were generally similar to that observed in adult studies with fluoxetine. The longer-term adverse reaction profile observed in the 19-week MDD study (N = 219 randomized; 109 fluoxetine-treated, 110 placebo-treated) was also similar to that observed in adult trials with fluoxetine [see Adverse Reactions (6.1 )]. Manic reaction, including mania and hypomania, was reported in 6 (1 mania, 5 hypomania) out of 228 (2.6%) fluoxetine-treated patients and in 0 out of 190 (0%) placebo-treated patients. Mania/hypomania led to the discontinuation of 4 (1.8%) fluoxetine-treated patients from the acute phases of the 3 studies combined. Consequently, regular monitoring for the occurrence of mania/hypomania is recommended. As with other SSRIs, decreased weight gain has been observed in association with the use of fluoxetine in children and adolescent patients. After 19 weeks of treatment in a clinical trial, pediatric subjects treated with fluoxetine gained an average of 1.1 cm less in height and 1.1 kg less in weight than subjects treated with placebo. In addition, fluoxetine treatment was associated with a decrease in alkaline phosphatase levels. The safety of fluoxetine treatment for pediatric patients has not been systematically assessed for chronic treatment longer than several months in duration. In particular, there are no studies that directly evaluate the longer-term effects of fluoxetine on the growth, development, and maturation of children and adolescent patients. Therefore, height and weight should be monitored periodically in pediatric patients receiving fluoxetine [see Warnings and Precautions (5.6)]. Fluoxetine is approved for use in pediatric patients with MDD and OCD [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. Anyone considering the use of fluoxetine in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. Junvenile Animal Toxicity Data —Significant toxicity on muscle tissue, neurobehavior, reproductive organs, and bone development has been observed following exposure of juvenile rats to fluoxetine from weaning through maturity. Oral administration of fluoxetine to rats from weaning postnatal day 21 through adulthood day 90 at 3, 10, or 30 mg/kg/day was associated with testicular degeneration and necrosis, epididymal vacuolation, and hypospermia (at 30 mg/kg/day corresponding to plasma exposures [AUC] approximately 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day); increased serum levels of creatine kinase (at AUC as low as 1 to 2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day); skeletal muscle degeneration and necrosis; decreased femur length/growth; and body weight gain (at AUC 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day). The high dose of 30 mg/kg/day exceeded a maximum tolerated dose. When animals were evaluated after a drug-free period (up to 11 weeks after cessation of dosing), fluoxetine was associated with neurobehavioral abnormalities (decreased reactivity at AUC as low as approximately 0.1 to 0.2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD and learning deficit at the high dose) and reproductive functional impairment (decreased mating at all doses and impaired fertility at the high dose). In addition, the testicular and epididymal microscopic lesions and decreased sperm concentrations found in the high dose group were also observed, indicating that the drug effects on reproductive organs are irreversible. The reversibility of fluoxetine-induced muscle damage was not assessed. These fluoxetine toxicities in juvenile rats have not been observed in adult animals. Plasma exposures (AUC) to fluoxetine in juvenile rats receiving 3, 10, or 30 mg/kg/day doses in this study are approximately 0.1 to 0.2, 1 to 2, and 5 to 10 times, respectively, the average exposure in pediatric patients receiving the MRHD of 20 mg/day. Rat exposures to the major metabolite, norfluoxetine, were approximately 0.3 to 0.8, 1 to 8, and 3 to 20 times, respectively, the pediatric exposure at the MRHD. A specific effect on bone development was reported in juvenile mice administered fluoxetine by the intraperitoneal route to 4-week-old mice for 4 weeks at doses 0.5 and 2 times the oral MRHD of 20 mg/day on a mg/m 2 basis. There was a decrease in bone mineralization and density at both doses, but the overall growth (body weight gain or femur length) was not affected.

8.5 Geriatric Use US fluoxetine clinical trials included 687 patients ≥ 65 years of age and 93 patients ≥ 75 years of age. The efficacy in geriatric patients has been established [see Clinical Studies (14.1)] . For pharmacokinetic information in geriatric patients, [see Clinical Pharmacology (12.3)]. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. SNRIs and SSRIs, including fluoxetine, have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse reaction [see Warnings and Precautions (5.9)].

8.6 Hepatic Impairment In subjects with cirrhosis of the liver, the clearances of fluoxetine and its active metabolite, norfluoxetine, were decreased, thus increasing the elimination half-lives of these substances. A lower or less frequent dose of fluoxetine should be used in patients with cirrhosis. Caution is advised when using fluoxetine in patients with diseases or conditions that could affect its metabolism [see Dosage and Administration (2.5) and Clinical Pharmacology (12.3)] .

Risk Summary Based on data from published observational studies, exposure to SSRIs, particularly in the month before delivery, has been associated with a less than 2-fold increase in the risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.7) and Clinical Considerations] . Available data from published epidemiologic studies and postmarketing reports over several decades have not established an increased risk of major birth defects or miscarriage. Some studies have reported an increased incidence of cardiovascular malformations; however, these studies results do not establish a causal relationship [see Data] . There are risks associated with untreated depression in pregnancy and risks of persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) (see Data) and poor neonatal adaptation with exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), including Fluoxetine Tablets, during pregnancy (see Clinical Considerations) . In rats and rabbits treated with fluoxetine during the period of organogenesis, there was no evidence of developmental effects at doses up to 1.6 and 3.9 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 60 mg on a mg/m 2 given to adolescents on a mg/m 2 basis. However, in other reproductive studies in rats, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths early after birth occurred at doses that are 1.5 times (during gestation) and 0.97 times (during gestation and lactation) the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the US general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Women who discontinue antidepressants during pregnancy are more likely to experience a relapse of major depression than women who continue antidepressants. This finding is from a prospective, longitudinal study that followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Maternal Adverse Reactions Use of Fluoxetine Tablets in the month before delivery may be associated with an increased risk of postpartum hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.7)]. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonates exposed to Fluoxetine Tablets and other SSRIs or SNRIs late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremors, jitteriness, irritability, and constant crying. These findings are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or possibly a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome [see Warnings and Precautions (5.2)] . Data Human Data It has been shown that SSRIs (including fluoxetine) can cross the placenta. Published epidemiological studies of pregnant women exposed to fluoxetine have not established an increased risk of major birth defects, miscarriage, and other adverse developmental outcomes. Several publications reported an increased incidence of cardiovascular malformations in children with in utero exposure to fluoxetine. However, these studies results do not establish a causal relationship. Methodologic limitations of these observational studies include possible exposure and outcome misclassification, lack of adequate controls, adjustment for confounders and confirmatory studies. However, these studies cannot definitely establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy. Exposure to SSRIs, particularly later in pregnancy, may have an increased risk for PPHN. PPHN occurs in 1 to 2 per 1000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. Animal data In embryofetal development studies in rats and rabbits, there was no evidence of malformations or developmental variations following administration of fluoxetine at doses up to 12.5 and 15 mg/kg/day, respectively (1.6 and 3.9 times, respectively, the MRHD of 60 mg given to adolescents on a mg/m 2 basis) throughout organogenesis. However, in rat reproduction studies, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths during the first 7 days postpartum occurred following maternal exposure to 12 mg/kg/day (1.5 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis) during gestation or 7.5 mg/kg/day (0.97 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis) during gestation and lactation. There was no evidence of developmental neurotoxicity in the surviving offspring of rats treated with 12 mg/kg/day during gestation. The no-effect dose for rat pup mortality was 5 mg/kg/day (0.65 times the MRHD given to adolescents on a mg/m 2 basis).

Use of fluoxetine in children —The efficacy of fluoxetine for the treatment of MDD was demonstrated in two 8- to 9-week placebo-controlled clinical trials with 315 pediatric outpatients ages 8 to ≤ 18 [see Clinical Studies (14.1)]. The efficacy of fluoxetine for the treatment of OCD was demonstrated in one 13-week placebo-controlled clinical trial with 103 pediatric outpatients ages 7 to < 18 [see Clinical Studies (14.2)]. The safety and effectiveness in pediatric patients < 8 years of age in MDD and < 7 years of age in OCD have not been established. Fluoxetine pharmacokinetics were evaluated in 21 pediatric patients (ages 6 to ≤ 18) with MDD or OCD [see Clinical Pharmacology (12.3)]. The acute adverse reaction profiles observed in the 3 studies (N = 418 randomized; 228 fluoxetine-treated, 190 placebo-treated) were generally similar to that observed in adult studies with fluoxetine. The longer-term adverse reaction profile observed in the 19-week MDD study (N = 219 randomized; 109 fluoxetine-treated, 110 placebo-treated) was also similar to that observed in adult trials with fluoxetine [see Adverse Reactions (6.1 )]. Manic reaction, including mania and hypomania, was reported in 6 (1 mania, 5 hypomania) out of 228 (2.6%) fluoxetine-treated patients and in 0 out of 190 (0%) placebo-treated patients. Mania/hypomania led to the discontinuation of 4 (1.8%) fluoxetine-treated patients from the acute phases of the 3 studies combined. Consequently, regular monitoring for the occurrence of mania/hypomania is recommended. As with other SSRIs, decreased weight gain has been observed in association with the use of fluoxetine in children and adolescent patients. After 19 weeks of treatment in a clinical trial, pediatric subjects treated with fluoxetine gained an average of 1.1 cm less in height and 1.1 kg less in weight than subjects treated with placebo. In addition, fluoxetine treatment was associated with a decrease in alkaline phosphatase levels. The safety of fluoxetine treatment for pediatric patients has not been systematically assessed for chronic treatment longer than several months in duration. In particular, there are no studies that directly evaluate the longer-term effects of fluoxetine on the growth, development, and maturation of children and adolescent patients. Therefore, height and weight should be monitored periodically in pediatric patients receiving fluoxetine [see Warnings and Precautions (5.6)]. Fluoxetine is approved for use in pediatric patients with MDD and OCD [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. Anyone considering the use of fluoxetine in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. Junvenile Animal Toxicity Data —Significant toxicity on muscle tissue, neurobehavior, reproductive organs, and bone development has been observed following exposure of juvenile rats to fluoxetine from weaning through maturity. Oral administration of fluoxetine to rats from weaning postnatal day 21 through adulthood day 90 at 3, 10, or 30 mg/kg/day was associated with testicular degeneration and necrosis, epididymal vacuolation, and hypospermia (at 30 mg/kg/day corresponding to plasma exposures [AUC] approximately 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day); increased serum levels of creatine kinase (at AUC as low as 1 to 2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day); skeletal muscle degeneration and necrosis; decreased femur length/growth; and body weight gain (at AUC 5 to 10 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD of 20 mg/day). The high dose of 30 mg/kg/day exceeded a maximum tolerated dose. When animals were evaluated after a drug-free period (up to 11 weeks after cessation of dosing), fluoxetine was associated with neurobehavioral abnormalities (decreased reactivity at AUC as low as approximately 0.1 to 0.2 times the average AUC in pediatric patients at the MRHD and learning deficit at the high dose) and reproductive functional impairment (decreased mating at all doses and impaired fertility at the high dose). In addition, the testicular and epididymal microscopic lesions and decreased sperm concentrations found in the high dose group were also observed, indicating that the drug effects on reproductive organs are irreversible. The reversibility of fluoxetine-induced muscle damage was not assessed. These fluoxetine toxicities in juvenile rats have not been observed in adult animals. Plasma exposures (AUC) to fluoxetine in juvenile rats receiving 3, 10, or 30 mg/kg/day doses in this study are approximately 0.1 to 0.2, 1 to 2, and 5 to 10 times, respectively, the average exposure in pediatric patients receiving the MRHD of 20 mg/day. Rat exposures to the major metabolite, norfluoxetine, were approximately 0.3 to 0.8, 1 to 8, and 3 to 20 times, respectively, the pediatric exposure at the MRHD. A specific effect on bone development was reported in juvenile mice administered fluoxetine by the intraperitoneal route to 4-week-old mice for 4 weeks at doses 0.5 and 2 times the oral MRHD of 20 mg/day on a mg/m 2 basis. There was a decrease in bone mineralization and density at both doses, but the overall growth (body weight gain or femur length) was not affected.

12.1 Mechanism of Action Although the exact mechanism of fluoxetine is unknown, it is presumed to be linked to its inhibition of CNS neuronal uptake of serotonin.

12.2 Pharmacodynamics Studies at clinically relevant doses in man have demonstrated that fluoxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. Studies in animals also suggest that fluoxetine is a much more potent uptake inhibitor of serotonin than of norepinephrine. Antagonism of muscarinic, histaminergic, and α 1 -adrenergic receptors has been hypothesized to be associated with various anticholinergic, sedative, and cardiovascular effects of classical TCA drugs. Fluoxetine binds to these and other membrane receptors from brain tissue much less potently in vitro than do the tricyclic drugs.

12.3 Pharmacokinetics Systemic bioavailability —In man, following a single, oral dose of fluoxetine 60 mg tablet, USP, the peak plasma concentration of fluoxetine and time to achieve peak plasma concentration were 49.6 ± 10.0 ng/mL, and 7.20 ± 1.41 hours, respectively (both values are mean ± SD). The capsule, tablet, and oral solution dosage forms of fluoxetine are bioequivalent. The exposure (C max , AUC) to fluoxetine was similar after administration of either 1 × 60 mg fluoxetine tablet USP or 3 × 20 mg fluoxetine tablets. Food does not appear to affect the systemic bioavailability of fluoxetine, although it may delay its absorption by 1 to 2 hours, which is probably not clinically significant. Thus, fluoxetine may be administered with or without food. Protein binding —Over the concentration range from 200 to 1000 ng/mL, approximately 94.5% of fluoxetine is bound in vitro to human serum proteins, including albumin and α 1 -glycoprotein. The interaction between fluoxetine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated, but may be important. Enantiomers —Fluoxetine is a racemic mixture (50/50) of R-fluoxetine and S-fluoxetine enantiomers. In animal models, both enantiomers are specific and potent serotonin uptake inhibitors with essentially equivalent pharmacologic activity. The S-fluoxetine enantiomer is eliminated more slowly and is the predominant enantiomer present in plasma at steady state. Metabolism —Fluoxetine is extensively metabolized in the liver to norfluoxetine and a number of other unidentified metabolites. The only identified active metabolite, norfluoxetine, is formed by demethylation of fluoxetine. In animal models, S-norfluoxetine is a potent and selective inhibitor of serotonin uptake and has activity essentially equivalent to R- or S-fluoxetine. R-norfluoxetine is significantly less potent than the parent drug in the inhibition of serotonin uptake. The primary route of elimination appears to be hepatic metabolism to inactive metabolites excreted by the kidney. Variability in metabolism —A subset (about 7%) of the population has reduced activity of the drug metabolizing enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Such individuals are referred to as "poor metabolizers" of drugs such as debrisoquin, dextromethorphan, and the TCAs. In a study involving labeled and unlabeled enantiomers administered as a racemate, these individuals metabolized S-fluoxetine at a slower rate and thus achieved higher concentrations of S-fluoxetine. Consequently, concentrations of S-norfluoxetine at steady state were lower. The metabolism of R-fluoxetine in these poor metabolizers appears normal. When compared with normal metabolizers, the total sum at steady state of the plasma concentrations of the 4 active enantiomers was not significantly greater among poor metabolizers. Thus, the net pharmacodynamic activities were essentially the same. Alternative, nonsaturable pathways (non-2D6) also contribute to the metabolism of fluoxetine. This explains how fluoxetine achieves a steady-state concentration rather than increasing without limit. Because fluoxetine's metabolism, like that of a number of other compounds including TCAs and other SSRIs, involves the CYP2D6 system, concomitant therapy with drugs also metabolized by this enzyme system (such as the TCAs) may lead to drug interactions [see Drug Interactions (7.6)]. Accumulation and slow elimination —The relatively slow elimination of fluoxetine (elimination half-life of 1 to 3 days after acute administration and 4 to 6 days after chronic administration) and its active metabolite, norfluoxetine (elimination half-life of 4 to 16 days after acute and chronic administration), leads to significant accumulation of these active species in chronic use and delayed attainment of steady state, even when a fixed dose is used [see Warnings and Precautions (5.14)] . After 30 days of dosing at 40 mg/day, plasma concentrations of fluoxetine in the range of 91 to 302 ng/mL and norfluoxetine in the range of 72 to 258 ng/mL have been observed. Plasma concentrations of fluoxetine were higher than those predicted by single-dose studies, because fluoxetine's metabolism is not proportional to dose. Norfluoxetine, however, appears to have linear pharmacokinetics. Its mean terminal half-life after a single dose was 8.6 days and after multiple dosing was 9.3 days. Steady-state levels after prolonged dosing are similar to levels seen at 4 to 5 weeks. The long elimination half-lives of fluoxetine and norfluoxetine assure that, even when dosing is stopped, active drug substance will persist in the body for weeks (primarily depending on individual patient characteristics, previous dosing regimen, and length of previous therapy at discontinuation). This is of potential consequence when drug discontinuation is required or when drugs are prescribed that might interact with fluoxetine and norfluoxetine following the discontinuation of fluoxetine. Liver disease —As might be predicted from its primary site of metabolism, liver impairment can affect the elimination of fluoxetine. The elimination half-life of fluoxetine was prolonged in a study of cirrhotic patients, with a mean of 7.6 days compared with the range of 2 to 3 days seen in subjects without liver disease; norfluoxetine elimination was also delayed, with a mean duration of 12 days for cirrhotic patients compared with the range of 7 to 9 days in normal subjects. This suggests that the use of fluoxetine in patients with liver disease must be approached with caution. If fluoxetine is administered to patients with liver disease, a lower or less frequent dose should be used [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.6)]. Renal disease —In depressed patients on dialysis (N = 12), fluoxetine administered as 20 mg once daily for 2 months produced steady-state fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations comparable with those seen in patients with normal renal function. While the possibility exists that renally excreted metabolites of fluoxetine may accumulate to higher levels in patients with severe renal dysfunction, use of a lower or less frequent dose is not routinely necessary in renally impaired patients. Geriatric pharmacokinetics —The disposition of single doses of fluoxetine in healthy elderly subjects (> 65 years of age) did not differ significantly from that in younger normal subjects. However, given the long half-life and nonlinear disposition of the drug, a single-dose study is not adequate to rule out the possibility of altered pharmacokinetics in the elderly, particularly if they have systemic illness or are receiving multiple drugs for concomitant diseases. The effects of age upon the metabolism of fluoxetine have been investigated in 260 elderly but otherwise healthy depressed patients (≥ 60 years of age) who received 20 mg fluoxetine for 6 weeks. Combined fluoxetine plus norfluoxetine plasma concentrations were 209.3 ± 85.7 ng/mL at the end of 6 weeks. No unusual age-associated pattern of adverse reactions was observed in those elderly patients. Pediatric pharmacokinetics (children and adolescents) —Fluoxetine pharmacokinetics were evaluated in 21 pediatric patients (10 children ages 6 to < 13, 11 adolescents ages 13 to < 18) diagnosed with MDD or OCD. Fluoxetine 20 mg/day was administered for up to 62 days. The average steady-state concentrations of fluoxetine in these children were 2-fold higher than in adolescents (171 and 86 ng/mL, respectively). The average norfluoxetine steady-state concentrations in these children were 1.5-fold higher than in adolescents (195 and 113 ng/mL, respectively). These differences can be almost entirely explained by differences in weight. No gender-associated difference in fluoxetine pharmacokinetics was observed. Similar ranges of fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations were observed in another study in 94 pediatric patients (ages 8 to < 18) diagnosed with MDD. Higher average steady-state fluoxetine and norfluoxetine concentrations were observed in children relative to adults; however, these concentrations were within the range of concentrations observed in the adult population. As in adults, fluoxetine and norfluoxetine accumulated extensively following multiple oral dosing; steady-state concentrations were achieved within 3 to 4 weeks of daily dosing.

Systemic bioavailability —In man, following a single, oral dose of fluoxetine 60 mg tablet, USP, the peak plasma concentration of fluoxetine and time to achieve peak plasma concentration were 49.6 ± 10.0 ng/mL, and 7.20 ± 1.41 hours, respectively (both values are mean ± SD). The capsule, tablet, and oral solution dosage forms of fluoxetine are bioequivalent. The exposure (C max , AUC) to fluoxetine was similar after administration of either 1 × 60 mg fluoxetine tablet USP or 3 × 20 mg fluoxetine tablets. Food does not appear to affect the systemic bioavailability of fluoxetine, although it may delay its absorption by 1 to 2 hours, which is probably not clinically significant. Thus, fluoxetine may be administered with or without food. Protein binding —Over the concentration range from 200 to 1000 ng/mL, approximately 94.5% of fluoxetine is bound in vitro to human serum proteins, including albumin and α 1 -glycoprotein. The interaction between fluoxetine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated, but may be important. Enantiomers —Fluoxetine is a racemic mixture (50/50) of R-fluoxetine and S-fluoxetine enantiomers. In animal models, both enantiomers are specific and potent serotonin uptake inhibitors with essentially equivalent pharmacologic activity. The S-fluoxetine enantiomer is eliminated more slowly and is the predominant enantiomer present in plasma at steady state. Metabolism —Fluoxetine is extensively metabolized in the liver to norfluoxetine and a number of other unidentified metabolites. The only identified active metabolite, norfluoxetine, is formed by demethylation of fluoxetine. In animal models, S-norfluoxetine is a potent and selective inhibitor of serotonin uptake and has activity essentially equivalent to R- or S-fluoxetine. R-norfluoxetine is significantly less potent than the parent drug in the inhibition of serotonin uptake. The primary route of elimination appears to be hepatic metabolism to inactive metabolites excreted by the kidney. Variability in metabolism —A subset (about 7%) of the population has reduced activity of the drug metabolizing enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Such individuals are referred to as "poor metabolizers" of drugs such as debrisoquin, dextromethorphan, and the TCAs. In a study involving labeled and unlabeled enantiomers administered as a racemate, these individuals metabolized S-fluoxetine at a slower rate and thus achieved higher concentrations of S-fluoxetine. Consequently, concentrations of S-norfluoxetine at steady state were lower. The metabolism of R-fluoxetine in these poor metabolizers appears normal. When compared with normal metabolizers, the total sum at steady state of the plasma concentrations of the 4 active enantiomers was not significantly greater among poor metabolizers. Thus, the net pharmacodynamic activities were essentially the same. Alternative, nonsaturable pathways (non-2D6) also contribute to the metabolism of fluoxetine. This explains how fluoxetine achieves a steady-state concentration rather than increasing without limit. Because fluoxetine's metabolism, like that of a number of other compounds including TCAs and other SSRIs, involves the CYP2D6 system, concomitant therapy with drugs also metabolized by this enzyme system (such as the TCAs) may lead to drug interactions [see Drug Interactions (7.6)]. Accumulation and slow elimination —The relatively slow elimination of fluoxetine (elimination half-life of 1 to 3 days after acute administration and 4 to 6 days after chronic administration) and its active metabolite, norfluoxetine (elimination half-life of 4 to 16 days after acute and chronic administration), leads to significant accumulation of these active species in chronic use and delayed attainment of steady state, even when a fixed dose is used [see Warnings and Precautions (5.14)] . After 30 days of dosing at 40 mg/day, plasma concentrations of fluoxetine in the range of 91 to 302 ng/mL and norfluoxetine in the range of 72 to 258 ng/mL have been observed. Plasma concentrations of fluoxetine were higher than those predicted by single-dose studies, because fluoxetine's metabolism is not proportional to dose. Norfluoxetine, however, appears to have linear pharmacokinetics. Its mean terminal half-life after a single dose was 8.6 days and after multiple dosing was 9.3 days. Steady-state levels after prolonged dosing are similar to levels seen at 4 to 5 weeks. The long elimination half-lives of fluoxetine and norfluoxetine assure that, even when dosing is stopped, active drug substance will persist in the body for weeks (primarily depending on individual patient characteristics, previous dosing regimen, and length of previous therapy at discontinuation). This is of potential consequence when drug discontinuation is required or when drugs are prescribed that might interact with fluoxetine and norfluoxetine following the discontinuation of fluoxetine. Liver disease —As might be predicted from its primary site of metabolism, liver impairment can affect the elimination of fluoxetine. The elimination half-life of fluoxetine was prolonged in a study of cirrhotic patients, with a mean of 7.6 days compared with the range of 2 to 3 days seen in subjects without liver disease; norfluoxetine elimination was also delayed, with a mean duration of 12 days for cirrhotic patients compared with the range of 7 to 9 days in normal subjects. This suggests that the use of fluoxetine in patients with liver disease must be approached with caution. If fluoxetine is administered to patients with liver disease, a lower or less frequent dose should be used [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.6)]. Renal disease —In depressed patients on dialysis (N = 12), fluoxetine administered as 20 mg once daily for 2 months produced steady-state fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations comparable with those seen in patients with normal renal function. While the possibility exists that renally excreted metabolites of fluoxetine may accumulate to higher levels in patients with severe renal dysfunction, use of a lower or less frequent dose is not routinely necessary in renally impaired patients. Geriatric pharmacokinetics —The disposition of single doses of fluoxetine in healthy elderly subjects (> 65 years of age) did not differ significantly from that in younger normal subjects. However, given the long half-life and nonlinear disposition of the drug, a single-dose study is not adequate to rule out the possibility of altered pharmacokinetics in the elderly, particularly if they have systemic illness or are receiving multiple drugs for concomitant diseases. The effects of age upon the metabolism of fluoxetine have been investigated in 260 elderly but otherwise healthy depressed patients (≥ 60 years of age) who received 20 mg fluoxetine for 6 weeks. Combined fluoxetine plus norfluoxetine plasma concentrations were 209.3 ± 85.7 ng/mL at the end of 6 weeks. No unusual age-associated pattern of adverse reactions was observed in those elderly patients. Pediatric pharmacokinetics (children and adolescents) —Fluoxetine pharmacokinetics were evaluated in 21 pediatric patients (10 children ages 6 to < 13, 11 adolescents ages 13 to < 18) diagnosed with MDD or OCD. Fluoxetine 20 mg/day was administered for up to 62 days. The average steady-state concentrations of fluoxetine in these children were 2-fold higher than in adolescents (171 and 86 ng/mL, respectively). The average norfluoxetine steady-state concentrations in these children were 1.5-fold higher than in adolescents (195 and 113 ng/mL, respectively). These differences can be almost entirely explained by differences in weight. No gender-associated difference in fluoxetine pharmacokinetics was observed. Similar ranges of fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations were observed in another study in 94 pediatric patients (ages 8 to < 18) diagnosed with MDD. Higher average steady-state fluoxetine and norfluoxetine concentrations were observed in children relative to adults; however, these concentrations were within the range of concentrations observed in the adult population. As in adults, fluoxetine and norfluoxetine accumulated extensively following multiple oral dosing; steady-state concentrations were achieved within 3 to 4 weeks of daily dosing.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Information on Medication Guide and Benefits/Risks of Fluoxetine Tablets Healthcare providers should instruct their patients to read the Medication Guide before starting therapy with fluoxetine tablets and to reread it each time the prescription is renewed. Healthcare providers should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with fluoxetine tablets and should counsel them in its appropriate use. Healthcare providers should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. Patients should be advised of the following issues and asked to alert their healthcare provider if these occur while taking fluoxetine tablets. Suicidal Thoughts and Behaviors in Children, Adolescents, and Young Adults Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. Serotonin Syndrome Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of fluoxetine tablets and other serotonergic agents including triptans, tricyclic antidepressants, opioids, lithium, buspirone, tryptophan, amphetamines and St. John's Wort, and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid). Instruct patients to contact their healthcare provider or report to the emergency room if they experience signs or symptoms of serotonin syndrome [see Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.2), and Drug Interactions (7.3)]. Allergic Reactions and Rash Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash or hives [see Warnings and Precautions (5.3)]. Patients should also be advised of the signs and symptoms associated with a severe allergic reaction, including swelling of the face, eyes, or mouth, or have trouble breathing. Patients should be cautioned to seek medical care immediately if they experience these symptoms. Increased Risk of Bleeding Inform patients about the concomitant use of fluoxetine tablets and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents have been associated with an increased risk of bleeding [see Warnings and Precautions (5.7) and Drug Interactions (7.4)]. Advise patients to call their doctor if they experience any increased or unusual bruising or bleeding while taking fluoxetine. Angle-closure Glaucoma Patients should be advised that taking fluoxetine tablets can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warning and Precautions (5.8)]. Hyponatremia Patients should be advised that hyponatremia has been reported as a result of treatment with SNRIs and SSRIs, including fluoxetine. Signs and symptoms of hyponatremia include headache, difficulty concentrating, memory impairment, confusion, weakness, and unsteadiness, which may lead to falls. More severe and/or acute cases have been associated with hallucination, syncope, seizure, coma, respiratory arrest, and death [see Warnings and Precautions (5.9)] . QT Prolongation Patients should be advised that QT interval prolongation and ventricular arrhythmia including Torsades de Pointes have been reported in patients treated with fluoxetine. Signs and symptoms of ventricular arrhythmia include fast, slow, or irregular heart rate, dyspnea, syncope, or dizziness, which may indicate serious cardiac arrhythmia [see Warnings and Precautions (5.11)]. Potential for Cognitive and Motor Impairment Fluoxetine tablets may impair judgment, thinking, or motor skills. Patients should be advised to avoid driving a car or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that their performance is not affected [see Warnings and Precautions (5.13)]. Use of Concomitant Medications Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or plan to take, any prescription medication, including Prozac® (fluoxetine hydrochloride), Symbyax® (olanzapine and fluoxetine hydrochloride capsules), Sarafem® (fluoxetine tablets), or over-the-counter drugs, including herbal supplements or alcohol. Patients should also be advised to inform their physicians if they plan to discontinue any medications they are taking while on fluoxetine. Discontinuation of Treatment Patients should be advised to take fluoxetine tablets exactly as prescribed, and to continue taking fluoxetine tablets as prescribed even after their symptoms improve. Patients should be advised that they should not alter their dosing regimen, or stop taking fluoxetine tablets without consulting their physician [see Warnings and Precautions (5.15)]. Patients should be advised to consult with their healthcare provider if their symptoms do not improve with fluoxetine. Sexual Dysfunction Advise patients that use of fluoxetine may cause symptoms of sexual dysfunction in both male and female patients. Inform patients that they should discuss any changes in sexual function and potential management strategies with their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.16)] . Use in Specific Populations Pregnancy — Advise pregnant women to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with Fluoxetine Tablets. Advise patients that Fluoxetine Tablet use later in pregnancy may lead to increased risk for neonatal complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, tube feeding, and/or persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) [see Use in Specific Populations (8.1)] . Advise women that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to fluoxetine during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)] . Lactation — Advise breastfeeding women using Fluoxetine Tablets to monitor infants for agitation, irritability, poor feeding and poor weight gain and to seek medical care if they notice these signs [see Use in Specific Populations (8.2)] . Pediatric use —Fluoxetine tablets are approved for use in pediatric patients with MDD and OCD [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)]. Limited evidence is available concerning the longer-term effects of fluoxetine tablets on the development and maturation of children and adolescent patients. Height and weight should be monitored periodically in pediatric patients receiving fluoxetine tablets [see Warnings and Precautions (5.6) and Use in Specific Populations (8.4)]. Symbyax and Prozac are registered trademarks of Eli Lilly and Company. Sarafem is a registered trademark of Warner Chilcott. Manufactured by: Strides Pharma Science Limited Puducherry- 605 014, India Distributed by: Strides Pharma Inc. Bridgewater, NJ 08807 Revised: 07/2025