فلورازپام هیدروکلراید

کپسول های فلورازپام هیدروکلراید برای درمان بی خوابی که با مشکل در به خواب رفتن، بیداری های مکرر شبانه، و/یا بیداری های صبح زود مشخص می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] اندیکاسیون دارند. از آنجایی که بی خوابی اغلب گذرا و متناوب است، استفاده کوتاه مدت معمولا کافی است. استفاده طولانی مدت از داروهای خواب آور معمولاً اندیکاسیون ندارد و فقط باید همزمان با ارزیابی مناسب بیمار انجام شود. فلورازپام، آگونیست گاما آمینوبوتیریک (GABA A)، برای درمان بی خوابی که با مشکل در به خواب رفتن، بیداری های مکرر شبانه و/یا بیدار شدن در صبح زود مشخص می شود، اندیکاسیون دارد. (1)

از کمترین دوز موثر برای بیمار استفاده کنید. دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم برای زنان و 15 میلی گرم یا 30 میلی گرم برای مردان است. (2.1) بیماران مسن یا ناتوان: دوز توصیه شده 15 میلی گرم است. (2.2)

2.1 دوز در بزرگسالان از کمترین دوز موثر برای بیمار استفاده کنید، زیرا اثرات نامطلوب مهم کپسول فلورازپام هیدروکلراید وابسته به دوز است. دوز اولیه توصیه شده 15 میلی گرم برای زنان و 15 میلی گرم یا 30 میلی گرم برای مردان است. در صورت لزوم می توان دوز 15 میلی گرم را برای اثربخشی به 30 میلی گرم افزایش داد. دوزهای اولیه توصیه شده برای زنان و مردان متفاوت است زیرا کلیرانس فلورازپام در زنان کمتر است [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید].

2.2 مقدار مصرف در بیماران مسن یا ناتوان بیماران مسن یا ناتوان ممکن است به خصوص به فلورازپام حساس باشند. از آنجایی که خطر ایجاد بی‌خوابی، سرگیجه، گیجی و/یا آتاکسی با دوزهای بیشتر در بیماران مسن یا ناتوان به طور قابل ملاحظه‌ای افزایش می‌یابد، توصیه می‌شود که در چنین بیمارانی دوز به 15 میلی‌گرم محدود شود. تلو تلو خوردن و افتادن نیز گزارش شده است، به ویژه در بیماران سالمند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 قطع یا کاهش دوز کپسول های فلورازپام هیدروکلراید برای کاهش خطر واکنش های ترک، از یک کاهش تدریجی برای قطع کپسول های فلورازپام هیدروکلراید یا کاهش دوز استفاده کنید. اگر بیمار واکنش‌های ترک نشان داد، مکث مخروطی یا افزایش دوز به سطح دوز کاهش‌یافته قبلی را در نظر بگیرید. متعاقباً دوز را آهسته‌تر کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

کپسول های فلورازپام هیدروکلراید USP حاوی 15 یا 30 میلی گرم فلورازپام هیدروکلراید USP در دسترس هستند. کپسول‌های فلورازپام هیدروکلراید، USP 15 میلی‌گرم، کپسول‌های ژلاتین سخت سایز شماره 2، درپوش آبی مات با بدنه سفید مات، حک شده با "CE" روی درپوش و "28" روی بدنه با جوهر سیاه، پر از پودر سفید تا مایل به سفید هستند. کپسول های فلورازپام هیدروکلراید، USP 30 میلی گرم، کپسول های ژلاتین سخت سایز شماره 2، درپوش آبی مات با بدنه سفید مات، حک شده با "CE" روی درپوش و "29" روی بدنه با جوهر سیاه، پر از پودر سفید تا مایل به سفید هستند. کپسول های 15 و 30 میلی گرم. (3)

کپسول فلورازپام هیدروکلراید در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به فلورازپام یا سایر بنزودیازپین ها منع مصرف دارد. موارد نادری از آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره در بیماران پس از مصرف اولین یا دوز بعدی فلورازپام گزارش شده است. برخی از بیماران علائم دیگری مانند تنگی نفس، بسته شدن گلو، یا تهوع و استفراغ داشته اند که نشان دهنده آنافیلاکسی است. بیمارانی که دچار چنین واکنش هایی می شوند نباید دوباره با فلورازپام به چالش کشیده شوند. حساسیت به فلورازپام یا سایر بنزودیازپین ها. (4)

مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی و مرگ شود. (7.1) داروهای مضعف CNS: به دلیل اثرات افزایشی ممکن است تنظیم دوز رو به پایین ضروری باشد. (7.2)

7.1 مواد افیونی مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی خطر ابتلا به افسردگی تنفسی را به دلیل اعمال در مکان های گیرنده مختلف در CNS که تنفس را کنترل می کنند افزایش می دهد. بنزودیازپین‌ها در محل‌های GABA A و مواد افیونی عمدتاً در گیرنده‌های مو تعامل دارند. هنگامی که بنزودیازپین ها و مواد افیونی با هم ترکیب می شوند، پتانسیل بنزودیازپین ها برای تشدید قابل توجه افسردگی تنفسی مرتبط با مواد افیونی وجود دارد. دوز و مدت مصرف همزمان بنزودیازپین ها و مواد افیونی را محدود کنید و بیماران را از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی از نزدیک دنبال کنید.

7.2 داروهای مضعف CNS بنزودیازپین ها، از جمله فلورازپام، هنگامی که همزمان با اتانول یا سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، داروهای روانگردان، ضد تشنج ها، آنتی هیستامین ها) تجویز می شوند، اثرات مضعف افزایشی CNS ایجاد می کنند. تنظیم دوز پایین فلورازپام و/یا داروهای مضعف CNS همزمان ممکن است به دلیل اثرات افزایشی ضروری باشد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خطرات ناشی از مصرف همزمان با مواد افیونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های وابستگی و ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) توجه کنید] اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش های آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئیدی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] تغییر تفکر و رفتار غیرعادی و رفتارهای پیچیده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] بدتر شدن افسردگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سندرم آرام بخش و ترک نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] واکنش های نامطلوب، سرگیجه، گیجی، سرگیجه، سرگیجه آتاکسی، افتادن (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Chartwell RX، LLC تماس بگیرید. در 1-845-232-1683 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی گزارش شده شامل سردرد، سوزش سر دل، ناراحتی معده، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست، درد گوارشی، عصبی بودن، پرحرفی، دلهره، تحریک پذیری، ضعف، تپش قلب، درد قفسه سینه، دردهای بدن و مفاصل و شکایات تناسلی بود. همچنین موارد نادری از لکوپنی، گرانولوسیتوپنی، تعریق، برافروختگی، مشکل در تمرکز، تاری دید، سوزش چشم، غش، افت فشار خون، تنگی نفس، خارش، بثورات پوستی، خشکی دهان، مزه تلخ، ترشح بیش از حد بزاق، بی اشتهایی، احساس سرخوشی، استراحت، احساس سرخوشی، افسردگی افزایش SGOT، SGPT، بیلی روبین تام و مستقیم افزایش، و افزایش آلکالین فسفاتاز.

مصرف بیش از حد بنزودیازپین ها با افسردگی سیستم عصبی مرکزی از خواب آلودگی تا کما مشخص می شود. در موارد خفیف تا متوسط، علائم می تواند شامل خواب آلودگی، گیجی، دیس آرتری، بی حالی، حالت هیپنوتیزم، کاهش رفلکس، آتاکسی و هیپوتونی باشد. به ندرت، واکنش‌های متناقض یا بازدارنده (شامل بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تکانشگری، رفتار خشونت‌آمیز، گیجی، بی‌قراری، هیجان و پرحرفی) ممکن است رخ دهد. در موارد شدید مصرف بیش از حد، بیماران ممکن است دچار افسردگی تنفسی و کما شوند. مصرف بیش از حد بنزودیازپین ها در ترکیب با سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و مواد افیونی) ممکن است کشنده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فشار خون، ضربان قلب یا تعداد تنفس غیر طبیعی (کاهش یا افزایش) قابل توجه این نگرانی را ایجاد می کند که داروهای اضافی و/یا الکل در مصرف بیش از حد دخیل هستند. در مدیریت مصرف بیش از حد بنزودیازپین، از اقدامات حمایتی عمومی، از جمله مایعات داخل وریدی و مدیریت راه هوایی استفاده کنید. فلومازنیل، یک آنتاگونیست گیرنده بنزودیازپین خاص که برای معکوس کردن کامل یا جزئی اثرات آرام‌بخش بنزودیازپین‌ها در مدیریت مصرف بیش از حد بنزودیازپین نشان داده شده است، می‌تواند منجر به قطع مصرف دارو و عوارض جانبی، از جمله تشنج، به‌ویژه در زمینه مصرف بیش از حد ترکیبی، مصرف بیش از حد سیکلیک با داروهایی که خطر تشنج و تشنج را افزایش می‌دهند، شود. داروهای ضد افسردگی) و در بیماران با مصرف طولانی مدت بنزودیازپین و وابستگی فیزیکی. خطر حملات قطع مصرف با مصرف فلومازنیل ممکن است در بیماران مبتلا به صرع افزایش یابد. فلومازنیل در بیمارانی که بنزودیازپین برای کنترل یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی (مانند وضعیت صرع) دریافت کرده اند، منع مصرف دارد. اگر تصمیم به استفاده از فلومازنیل گرفته می شود، باید به عنوان مکمل و نه به عنوان جایگزینی برای مدیریت حمایتی مصرف بیش از حد بنزودیازپین استفاده شود. به اطلاعات تجویز تزریق فلومازنیل مراجعه کنید. تماس با مرکز سموم (1-800-222-1222)، poisoncontrol.org، یا یک سم شناس پزشکی برای توصیه های اضافی مدیریت مصرف بیش از حد را در نظر بگیرید.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry: There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to psychiatric medications, including flurazepam, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications at 1-866-961-2388 or visiting online at https://womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/ . Risk Summary Neonates born to mothers using benzodiazepines late in pregnancy have been reported to experience symptoms of sedation and/or neonatal withdrawal [ see Warnings and Precautions ( 5.9 ) and Clinical Considerations]. Available data from published observational studies of pregnant women exposed to benzodiazepines do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects (see Data) . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Benzodiazepines cross the placenta and may produce respiratory depression, hypotonia, and sedation in neonates. Monitor neonates exposed to flurazepam during pregnancy or labor for signs of sedation, respiratory depression, hypotonia, and feeding problems. Monitor neonates exposed to HALCION during pregnancy for signs of withdrawal. Manage these neonates accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.9 )]. Data Human Data Published data from observational studies on the use of benzodiazepines during pregnancy do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects. Although early studies reported an increased risk of congenital malformations with diazepam and chlordiazepoxide, there was no consistent pattern noted. In addition, the majority of more recent case-control and cohort studies of benzodiazepine use during pregnancy, which were adjusted for confounding exposures to alcohol, tobacco and other medications, have not confirmed these findings. Animal Data Administration of flurazepam to pregnant animals did not indicate a risk for adverse effects on morphological development at clinically relevant doses; however, animal data for other benzodiazepines suggest that possibility of adverse developmental effects (including long-term effects on neurobehavioral and immunological function) following prenatal exposure.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of flurazepam in human or animal milk. There are reports of sedation, poor feeding and poor weight gain in infants exposed to benzodiazepines through breast milk. The effects of flurazepam on milk production are unknown. Because of the flurazepam’s long half-life, the potential for flurazepam to accumulate in breast milk, and the potential for serious adverse reactions, including sedation and withdrawal symptoms in breastfed infants, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with flurazepam.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Flurazepam may cause confusion and over-sedation in the elderly. Elderly patients generally should be started on a low dose of flurazepam and observed closely. Elderly or debilitated patients may be more sensitive to benzodiazepines, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Flurazepam Hydrochloride, USP is chemically 7-chloro-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-( ο -fluro-phenyl)-1,3-dihydro-2 H -1,4- benzodiazepin-2-one dihydrochloride. It is a pale yellow, crystalline compound, freely soluble in alcohol and very soluble in water. It has a molecular weight of 460.81 and the following structural formula: Each capsule, for oral administration, contains either 15 mg or 30 mg of Flurazepam Hydrochloride, USP. In addition, each capsule contains the following inactive ingredients: anhydrous lactose, colloidal silicon dioxide, FD&C Blue #1, FD&C Red #3, gelatin, mannitol, magnesium stearate, talc, and titanium dioxide. Additionally, capsule shells of 15 mg and 30 mg are imprinted with black pharmaceutical ink. The compositions of the black pharmaceutical ink are black iron oxide, butyl alcohol, dehydrated alcohol, isopropyl alcohol, potassium hydroxide, propylene glycol, purified water, shellac, and strong ammonia solution. flurazepam-hydrochloride-structure

12.1 Mechanism of Action Flurazepam, like other central nervous system agents of the 1,4-benzodiazepine class, presumably exerts its effects by binding to stereo-specific receptors at several sites within the central nervous system (CNS). The exact mechanism of action is unknown.

12.3 Pharmacokinetics Flurazepam hydrochloride is rapidly absorbed from the gastro-intestinal tract. Flurazepam is rapidly metabolized and is excreted primarily in the urine. Following a single oral dose, peak flurazepam plasma concentrations ranging from 0.5 to 4.0 ng/mL occur at 30 to 60 minutes post-dosing. The harmonic mean apparent half-life of flurazepam is 2.3 hours. The blood level profile of flurazepam and its major metabolites was determined in man following the oral administration of 30 mg daily for 2 weeks. The N1-hydroxyethyl-flurazepam was measurable only during the early hours after a 30 mg dose and was not detectable after 24 hours. The major metabolite in blood was N1-desalkyl-flurazepam, which reached steady-state (plateau) levels after 7 to 10 days of dosing, at levels approximately 5- to 6-fold greater than the 24-hour levels observed on Day 1. The half-life of elimination of N1-desalkyl-flurazepam ranged from 47 to 100 hours. The major urinary metabolite is conjugated N1-hydroxyethyl-flurazepam which accounts for 22% to 55% of the dose. Less than 1% of the dose is excreted in the urine as N1-desalkyl-flurazepam. This pharmacokinetic profile may be responsible for the clinical observation that flurazepam is increasingly effective on the second or third night of consecutive use and that for 1 or 2 nights after the drug is discontinued both sleep latency and total wake time may still be decreased. The single dose pharmacokinetics of flurazepam were studied in 12 healthy geriatric subjects (aged 61 to 85 years). The mean elimination half-life of desalkyl-flurazepam was longer in elderly male subjects (160 hours) compared with younger male subjects (74 hours), while mean elimination half-life was similar in geriatric female subjects (120 hours) and younger female subjects (90 hours). After multiple dosing, mean steady-state plasma levels of desalkyl-flurazepam were higher in elderly male subjects (81 ng/mL) compared with younger male subjects (53 ng/mL), while values were similar between elderly female subjects (85 ng/mL) and younger female subjects (86 ng/mL). The mean washout half-life of desalkyl-flurazepam was longer in elderly male and female subjects (126 and 158 hours, respectively) compared with younger male and female subjects (111 and 113 hours, respectively). 1 1 Greenblatt DJ, Divoll M, Hammatz JS, MacLauglin DS, Shader RI: Kinetics and clinical effects of flurazepam in young and elderly noninsomniacs. Clin Pharmacol Ther 30: 475-486, 1981.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Risks from Concomitant Use with Opioids: Advise both patients and caregivers about the risks of potentially fatal respiratory depression and sedation when flurazepam hydrochloride capsules are used with opioids and not to use such drugs concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Interactions ( 7.1 )]. Abuse, Misuse, and Addiction: Inform patients that the use of flurazepam hydrochloride capsules, even at recommended dosages, exposes users to risks of abuse, misuse, and addiction, which can lead to overdose and death, especially when used in combination with other medications (e.g., opioid analgesics), alcohol, and/or illicit substances . Inform patients about the signs and symptoms of benzodiazepine abuse, misuse, and addiction; to seek medical help if they develop these signs and/or symptoms; and on the proper disposal of unused drug [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )]. Withdrawal Reactions: Inform patients that the continued use of flurazepam hydrochloride capsules may lead to clinically significant physical dependence and that abrupt discontinuation or rapid dosage reduction of flurazepam hydrochloride capsules may precipitate acute withdrawal reactions, which can be life-threatening. Inform patients that in some cases, patients taking benzodiazepines have developed a protracted withdrawal syndrome with withdrawal symptoms lasting weeks to more than 12 months. Instruct patients that discontinuation or dosage reduction of flurazepam hydrochloride capsules may require a slow taper [see Warnings and Precautions ( 5.3 ) and Drug Abuse and Dependence ( 9.3 )]. CNS Depressant Effects and Next-Day Impairment: Tell patients that flurazepam can cause next-day impairment, even in the absence of symptoms. Caution patients against driving or engaging in other hazardous activities or activities requiring complete mental alertness when using flurazepam. Tell patients that daytime impairment may persist for several days following discontinuation of flurazepam. Advise patients that increased drowsiness and decreased consciousness may increase the risk of falls in some patients [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Abnormal Thinking and Behavior Change: Instruct patients that sedative hypnotics can cause abnormal thinking and behavior change, including “sleep-driving” and other complex behaviors while not being fully awake (preparing and eating food, making phone calls, or having sex). Tell patients to call you immediately if they develop any of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Severe Allergic Reactions: Inform patients that severe allergic reactions can occur from flurazepam. Describe the signs/symptoms of these reactions and advise patients to seek medical attention immediately if these occur. Worsening of Depression: Tell patients that flurazepam can worsen depression, and to immediately report any suicidal thoughts [see Warnings and Precautions ( 5.8 )]. Alcohol and Other Drugs: Ask patients about alcohol consumption, medicines they are taking now, and drugs they may be taking without a prescription. Advise patients that alcohol generally should not be used during treatment with flurazepam. Pregnancy: Advise pregnant females that use flurazepam late in pregnancy can result in sedation (respiratory depression, lethargy, hypotonia) and/or withdrawal symptoms (hyperreflexia, irritability, restlessness, tremors, inconsolable crying, and feeding difficulties) in newborns [see Warnings and Precautions ( 5.9 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to flurazepam during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with flurazepam [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Manufactured for: Chartwell RX, LLC. Congers, NY 10920 Revised: 12/2023 L71652 Print Medication Guides at: www.chartwellpharma.com/medguides