فلوربی پروفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایش‌های غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه‌های بالینی بیماری کبدی قطع شود (5.3) فشار خون بالا: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می‌کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی بدن، کم آبی بدن، کنترل کنید. از مصرف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیوی باشد (5.6). آسم بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید (5.8) واکنش‌های جدی پوستی: در اولین ظهور بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت (5.9) راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، فلوربیپروفن را قطع کنید (5.10). مسمومیت جنینی: محدود کردن مصرف NSAIDها، از جمله قرص فلوربیپروفن، بین هفته های 20 تا 30 بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری از مصرف NSAIDها در زنان اجتناب کنید (5.11، 8.1). مسمومیت خونی: نظارت بر هموگلوبین یا هماتوکریت در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی (5.12، 7)

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند فلوربی پروفن، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله فلوربیپروفن، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ می دهد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ استعمال دخانیات، مصرف الکل، سن بالاتر و وضعیت سلامت عمومی ضعیف. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را شروع کنید و فلوربیپروفن را تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله فلوربی پروفن رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً فلوربیپروفن را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله فلوربیپروفن، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است به افزایش بروز حوادث CV کمک کند. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID، پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند [به تداخلات دارویی (5.1، 7) مراجعه کنید. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از فلوربیپروفن ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. در مطالعات بالینی، نیمه عمر حذف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بدون تغییر بود. متابولیت های فلوربیپروفن عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شوند. حذف 4'-hydroxy-flurbiprofen در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید کاهش یافت. بنابراین درمان با فلوربیپروفن در این بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته توصیه نمی شود. اگر باید درمان با فلوربیپروفن شروع شود، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه بیماران توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. وضعیت حجم صحیح در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع فلوربیپروفن. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از فلوربیپروفن کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAID ها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکسی فلوربی پروفن با واکنش های آنافیلاکسی در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به فلوربیپروفن و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] مرتبط است. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجایی که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، فلوربیپروفن در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به آسم از قبل وجود داشته (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله فلوربیپروفن، می توانند باعث واکنش های جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شوند که می تواند کشنده باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف فلوربیپروفن را قطع کنید. فلوربیپروفن در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند، ممنوع است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 راش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند قرص فلوربیپروفن مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت خود را نشان می‌دهد. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائمی، مصرف قرص فلوربیپروفن را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها از جمله قرص فلوربیپروفن در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله قرص فلوربیپروفن، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAID ها، از جمله قرص فلوربیپروفن، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیه نوزادان می شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص فلوربیپروفن را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورتی که درمان با قرص فلوربیپروفن بیش از 48 ساعت طول بکشد، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص فلوربیپروفن را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص بر روی اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با فلوربیپروفن دارای علائم یا نشانه های کم خونی است، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله فلوربیپروفن، ممکن است خطر وقوع خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی ناشی از مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs)، و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی فلوربیپروفن در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی، و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

5.15 تغییرات بینایی تاری و/یا کاهش دید با استفاده از فلوربیپروفن و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی گزارش شده است. بیمارانی که شکایت چشمی دارند باید معاینات چشم پزشکی را انجام دهند.

برای تداخلات دارویی مهم با فلوربیپروفن به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای فلوربیپروفن که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: فلوربیپروفن و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان فلوربیپروفن و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان فلوربیپروفن با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را از نظر وجود علائم هشداردهنده تحت نظر قرار دهید. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. مصرف همزمان آسپرین باعث کاهش غلظت فلوربیپروفن سرم می شود. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. مداخله: مصرف همزمان فلوربیپروفن و دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. فلوربیپروفن جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا تأثیر بالینی: NSAID‌ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند) یا دارای نارسایی کلیوی هستند، مصرف همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید. در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان فلوربیپروفن با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و متوترکسات، بیماران را از نظر مسمومیت با متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان فلوربیپروفن و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان فلوربی پروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (مانند دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان فلوربیپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تأثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان فلوربیپروفن و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب سلولی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تأثیر بالینی کورتیکواستروئیدها: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها با فلوربیپروفن ممکن است خطر زخم گوارشی یا خونریزی را افزایش دهد. مداخله: بیماران با مصرف همزمان فلوربیپروفن با کورتیکواستروئیدها را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهایی که با هموستاز تداخل دارند (مانند وارفارین، آسپرین، SSRIs/SNRIs): بیمارانی را از نظر خونریزی که همزمان فلوربیپروفن را با داروهایی که با هموستاز تداخل می کنند مصرف می کنند، کنترل کنید. مصرف همزمان فلوربیپروفن و دوزهای مسکن آسپرین به طور کلی توصیه نمی شود (7) مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) یا بتابلوکرها: مصرف همزمان با فلوربیپروفن ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. کنترل فشار خون (7) مهارکننده‌های ACE و ARBs: مصرف همزمان با فلوربیپروفن در افراد مسن، کاهش حجم، یا کسانی که نارسایی کلیوی دارند ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی را کنترل کنید (7) دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. بیماران را برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون زیر نظر بگیرید (7)

ناباروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. قطع مصرف فلوربیپروفن را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند در نظر بگیرید (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله قرص فلوربی پروفن، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص فلوربیپروفن را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص فلوربیپروفن در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، از جمله قرص فلوربی پروفن، در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد خطرات احتمالی جنینی استفاده از NSAID در ایالات متحده جمعیت، همه حاملگی های بالینی شناخته شده، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری بی نتیجه هستند. به طور کلی نرخ پس زمینه 2 تا 4 درصد برای ناهنجاری های عمده و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری وجود دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، زایمان با تاخیر، زایمان طولانی، جنین‌های مرده و حضور جنین‌های باقی‌مانده در کالبد گشایی به دنبال درمان موش‌های باردار تحت درمان با فلوربی‌پروفن خوراکی در طول دوران بارداری تا زمان زایمان با دوز کمتر از 1 برابر دوز 300 میلی‌گرم در روز انسان رخ داد. کشندگی جنینی در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی که فلوربیپروفن خوراکی در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب با دوز 300 میلی‌گرمی انسان در معرض 0.03 برابر و 0.5 برابر قرار گرفتند، مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری در موش‌ها، خرگوش‌ها یا موش‌های تحت درمان با فلوربیپروفن در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 0.8، 0.5 و 0.2 برابر حداکثر دوز روزانه انسان مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند فلوربیپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله قرص فلوربیپروفن، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص فلوربیپروفن بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص فلوربیپروفن را قطع کرده و طبق روش بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، نه در همه موارد، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی موش های باردار با دوزهای خوراکی 0.05، 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربی پروفن 14 روز قبل از جفت گیری تا روز حاملگی (GD) 16 تحت درمان قرار گرفتند. مرگ و میر جنینی در mg/kg 1 و بالاتر (0.03 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان [MRHD] 300 میلی گرم بر اساس mg/m2) مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در این دوز مشهود نبود. هیچ ناهنجاری در جنین های موش صحرایی باردار مشاهده نشد که فلوربیپروفن در طول دوره اندامزایی در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم (8/0 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) تجویز شد. سمیت مادر (خونریزی رحم، زخم معده) در این دوز مشاهده شد. به خرگوش های باردار دوزهای خوراکی 0.675، 2.25، و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 1 تا GD 29 داده شد. کشندگی جنینی، اما هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته، در mg/kg 7.5 (0.5 برابر mg/kg 3 بر اساس MRHD) مشاهده شد. سمیت مادر (زخم معده و کشندگی) در این دوز مشاهده شد. موش های باردار با دوزهای خوراکی 2، 5 و 12 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 3 تا 18 تحت درمان قرار گرفتند. افزایش بروز مرگ و میر جنین در گروه mg/kg 12 (0.2 برابر MRHD) رخ داد. همه دوزها با برخی شواهد از سمیت مادر (خونریزی جفت) همراه بود. موش های باردار با دوزهای خوراکی 0.2، 0.675، 2.25، 7.5، و 25 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 1 تا زمان زایمان تحت درمان قرار گرفتند. تاخیر در زایمان، بروز نوزادان مرده و کاهش زنده ماندن توله، در دوزهای 2.25 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر (0.07 برابر MRHD) مشاهده شد. این دوزها با سمیت مادر (خونریزی رحم، زخم گوارشی، کاهش وزن بدن) همراه بود. موش‌های باردار تحت درمان با دوزهای خوراکی 0.4، 4 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 16 تا زایمان، زایمان با تاخیر 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر و نوزادان مرده با دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر (به ترتیب 0.01 برابر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر کیلوگرم، 0.01 برابر، 0.01 برابر، 0. خونریزی رحم، زخم و مرگ و میر در سدها با mg/kg 0.4 و بالاتر مشاهده شد. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات فلوربیپروفن در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله فلوربیپروفن، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی فلوربی پروفن به میزان ضعیفی در شیر انسان دفع می شود. دوز شیرخوار شیرخوار تقریباً 0.1 میلی گرم در روز در شیر ثابت زنی که فلوربیپروفن 200 میلی گرم در روز مصرف می کند، پیش بینی می شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فلوربیپروفن و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از فلوربیپروفن یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از داروهای NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله فلوربیپروفن، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تاخیر بیاندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها از جمله فلوربیپروفن را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند را در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش‌بینی‌شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.6، 5.14) مراجعه کنید.

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله قرص فلوربی پروفن، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص فلوربیپروفن را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص فلوربیپروفن در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید [به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، از جمله قرص فلوربی پروفن، در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد خطرات احتمالی جنینی استفاده از NSAID در ایالات متحده جمعیت، همه حاملگی های بالینی شناخته شده، صرف نظر از قرار گرفتن در معرض دارو، زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری بی نتیجه هستند. به طور کلی نرخ پس زمینه 2 تا 4 درصد برای ناهنجاری های عمده و 15 تا 20 درصد برای از دست دادن بارداری وجود دارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، زایمان با تاخیر، زایمان طولانی، جنین‌های مرده و حضور جنین‌های باقی‌مانده در کالبد گشایی به دنبال درمان موش‌های باردار تحت درمان با فلوربی‌پروفن خوراکی در طول دوران بارداری تا زمان زایمان با دوز کمتر از 1 برابر دوز 300 میلی‌گرم در روز انسان رخ داد. کشندگی جنینی در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی که فلوربیپروفن خوراکی در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب با دوز 300 میلی‌گرمی انسان در معرض 0.03 برابر و 0.5 برابر قرار گرفتند، مشاهده شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری در موش‌ها، خرگوش‌ها یا موش‌های تحت درمان با فلوربیپروفن در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 0.8، 0.5 و 0.2 برابر حداکثر دوز روزانه انسان مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند فلوربیپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله قرص فلوربیپروفن، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با قرص فلوربیپروفن بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص فلوربیپروفن را قطع کرده و طبق روش بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، نه در همه موارد، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی موش های باردار با دوزهای خوراکی 0.05، 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربی پروفن 14 روز قبل از جفت گیری تا روز حاملگی (GD) 16 تحت درمان قرار گرفتند. مرگ و میر جنینی در mg/kg 1 و بالاتر (0.03 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان [MRHD] 300 میلی گرم بر اساس mg/m2) مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در این دوز مشهود نبود. هیچ ناهنجاری در جنین های موش صحرایی باردار مشاهده نشد که فلوربیپروفن در طول دوره اندامزایی در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم (8/0 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) تجویز شد. سمیت مادر (خونریزی رحم، زخم معده) در این دوز مشاهده شد. به خرگوش های باردار دوزهای خوراکی 0.675، 2.25، و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 1 تا GD 29 داده شد. کشندگی جنینی، اما هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته، در mg/kg 7.5 (0.5 برابر mg/kg 3 بر اساس MRHD) مشاهده شد. سمیت مادر (زخم معده و کشندگی) در این دوز مشاهده شد. موش های باردار با دوزهای خوراکی 2، 5 و 12 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 3 تا 18 تحت درمان قرار گرفتند. افزایش بروز مرگ و میر جنین در گروه mg/kg 12 (0.2 برابر MRHD) رخ داد. همه دوزها با برخی شواهد از سمیت مادر (خونریزی جفت) همراه بود. موش های باردار با دوزهای خوراکی 0.2، 0.675، 2.25، 7.5، و 25 میلی گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 1 تا زمان زایمان تحت درمان قرار گرفتند. تاخیر در زایمان، بروز نوزادان مرده و کاهش زنده ماندن توله، در دوزهای 2.25 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر (0.07 برابر MRHD) مشاهده شد. این دوزها با سمیت مادر (خونریزی رحم، زخم گوارشی، کاهش وزن بدن) همراه بود. موش‌های باردار تحت درمان با دوزهای خوراکی 0.4، 4 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم فلوربیپروفن از GD 16 تا زایمان، زایمان با تاخیر 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر و نوزادان مرده با دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر (به ترتیب 0.01 برابر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر کیلوگرم، 0.01 برابر، 0.01 برابر، 0. خونریزی رحم، زخم و مرگ و میر در سدها با mg/kg 0.4 و بالاتر مشاهده شد. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات فلوربیپروفن در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله فلوربیپروفن، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود.

12.1 مکانیسم اثر فلوربیپروفن دارای خواص ضد درد، ضد التهابی و تب بر است. مکانیسم اثر فلوربیپروفن، مانند سایر NSAID ها، به طور کامل شناخته نشده است، اما شامل مهار سیکلواکسیژناز (COX-1 و COX-2) است. فلوربیپروفن یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین (PG) در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت فلوربیپروفن به دست آمده در طول درمان، اثرات in vivo ایجاد کرده است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجایی که فلوربیپروفن یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل کاهش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی فارماکوکینتیک فلوربیپروفن در افراد سالم، جمعیت های خاص و بیماران مشخص شده است (جدول 2 را ببینید). فارماکوکینتیک فلوربیپروفن خطی است و پس از دوزهای متعدد فلوربیپروفن، تجمع کمی از فلوربیپروفن وجود دارد. جدول 2: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک R-، S-Flurbiprofen نرمال شده به دوز 100 میلی گرم قرص فلوربیپروفن پارامتر فارماکوکینتیک طبیعی بزرگسالان سالم سالم 100 میلی گرم تک دوز (18 تا 40 سال) N = 15 میلی گرم ارزیابی هر 10 بیمار آرتریت سالمندان 10 ساعت (65 تا 83 سال) N = 13 بیمار مرحله نهایی بیماری کلیوی (23 تا 42 سال) N = 8 بیمار سیروز الکلی 200 میلی گرم تک دوز (31 تا 61 سال) N = 8 اوج غلظت (mcg/mL) 14 (4) 16 (5) 9 محاسبه شده از مقادیر پارامتر میانگین هر دو انانتیومر فلوربی پروفن 9 زمان تا رسیدن به اوج غلظت (ساعت) 1.9 (1.5) 2.2 در اورانی (3) فلوربیپروفن بدون تغییر (% از دوز) 2.9 (1.3) 0.6 (0.6) 0.02 (0.02) NA موجود نیست منطقه زیر منحنی (AUC) (mcg∙h/mL) AUC از 0 تا بی نهایت برای دوزهای تک و از 0 تا انتهای فاصله دوز برای دوزهای چندگانه 83 (20) 77 (24) 44 50 حجم ظاهری توزیع (Vz/F, L) 14 (3) 12 (5) 10 14 نیمه عمر حذف پایانه (t ½ .5 , 8.8) (0.8)

3.3 مقدار S-flurbiprofen 5.4 جذب میانگین فراهمی زیستی خوراکی فلوربیپروفن از قرص فلوربیپروفن 100 میلی گرم نسبت به محلول خوراکی 96 درصد است. فلوربیپروفن به سرعت و به صورت غیر استریو انتخابی از فلوربیپروفن جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی آن تقریباً در 2 ساعت اتفاق می افتد (جدول 2 را ببینید). تجویز فلوربیپروفن با غذا یا آنتی اسیدها ممکن است سرعت جذب فلوربیپروفن را تغییر دهد، اما نه میزان جذب فلوربیپروفن. نشان داده شده است که رانیتیدین هیچ تأثیری بر میزان یا میزان جذب فلوربی پروفن از فلوربی پروفن ندارد. توزیع حجم ظاهری توزیع (Vz/F) هم R- و هم S-flurbiprofen تقریباً 0.12 L/kg است. هر دو انانتیومر فلوربیپروفن بیش از 99 درصد به پروتئین های پلاسما، در درجه اول آلبومین، متصل می شوند. اتصال به پروتئین پلاسما برای میانگین غلظت های حالت پایدار معمولی (≤ 10 میکروگرم در میلی لیتر) که با دوزهای توصیه شده به دست می آید، نسبتاً ثابت است. فلوربیپروفن به میزان ضعیفی در شیر انسان دفع می شود. دوز شیرخوار شیرخوار تقریباً 0.1 میلی گرم در روز در شیر ثابت زنی که فلوربیپروفن 200 میلی گرم در روز مصرف می کند، پیش بینی می شود. متابولیسم چندین متابولیت فلوربیپروفن در پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. این متابولیت ها عبارتند از 4'-hydroxy-flurbiprofen، 3'، 4'-dihydroxy-flurbiprofen، 3'-hydroxy-4'-methoxy-flurbiprofen، مزدوج های آنها و فلوربیپروفن مزدوج. بر خلاف سایر مشتقات اسید آریل پروپیونیک (به عنوان مثال، ایبوپروفن)، متابولیسم R-flurbiprofen به S-flurbiprofen حداقل است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که سیتوکروم CYP2C9 نقش مهمی در متابولیسم فلوربی پروفن به متابولیت اصلی آن 4'-هیدروکسی-فلوربیپروفن ایفا می کند. متابولیت 4'-hydroxy-flurbiprofen فعالیت ضد التهابی کمی در مدل های حیوانی التهاب نشان داد. مطالعات آزمایشگاهی همچنین گلوکورونیداسیون هر دو انانتیومر فلوربی پروفن و 4'-هیدروکسی فلوربیپروفن را نشان داد. UGT2B7 ایزوآنزیم غالب UGT است که مسئول گلوکورونیداسیون است. فلوربیپروفن آنزیم هایی را القا نمی کند که متابولیسم آن را تغییر دهند. دفع پس از مصرف فلوربی پروفن، کمتر از 3 درصد از فلوربی پروفن بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و حدود 70 درصد از دوز آن به صورت فلوربی پروفن، 4'-هیدروکسی فلوربی پروفن و کونژوگه های آسیل گلوکورونید آنها از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که حذف کلیوی یک مسیر مهم برای حذف متابولیت های فلوربی پروفن است، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​یا شدید ممکن است برای جلوگیری از تجمع متابولیت های فلوربی پروفن ضروری باشد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی (t ½) R- و S-flurbiprofen مشابه است، به ترتیب حدود 4.7 و 5.7 ساعت. جمعیت های خاص کودکان: فارماکوکینتیک فلوربیپروفن در بیماران اطفال بررسی نشده است. نژاد: هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی به دلیل نژاد مشخص نشده است. سالمندان: فارماکوکینتیک فلوربیپروفن در بیماران مبتلا به آرتریت سالمندان، بیماران مبتلا به آرتریت جوان‌تر و داوطلبان جوان سالمی که فلوربیپروفن 100 میلی‌گرم دریافت می‌کردند به صورت تک دوز یا چند دوز مشابه بود. نارسایی کبدی: متابولیسم کبدی ممکن است بیش از 90 درصد از حذف فلوربی پروفن را تشکیل دهد، بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی ممکن است در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد به دوزهای کاهش یافته فلوربیپروفن نیاز داشته باشند. فارماکوکینتیک R- و S-فلوربیپروفن مشابه بود، با این حال، در بیماران سیروز الکلی (N = 8) و داوطلبان جوان سالم (N = 8) پس از تجویز یک دوز 200 میلی گرم فلوربیپروفن. اتصال به پروتئین پلاسما فلوربیپروفن ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری کبدی و غلظت آلبومین سرم کمتر از 3.1 گرم در دسی لیتر کاهش یابد. نارسایی کلیه: ترخیص کالا از گمرک کلیوی یک راه مهم حذف برای متابولیت های فلوربی پروفن است، اما یک راه جزئی برای حذف برای فلوربی پروفن تغییر نیافته (≤ 3% کلرانس کل). ترخیص کالا از گمرک بدون پیوند R- و S-فلوربیپروفن بین داوطلبان سالم سالم (N = 6، 50 میلی گرم تک دوز) و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (N = 8، ترخیص کالا از گمرک اینولین در محدوده 11 تا 43 میلی لیتر در دقیقه، 50 میلی گرم دوزهای چندگانه) تفاوت معنی داری نداشت. اتصال به پروتئین پلاسما فلوربیپروفن ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و غلظت آلبومین سرم کمتر از 3.9 گرم در دسی لیتر کاهش یابد. حذف متابولیت های فلوربیپروفن ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یابد. در بیمارانی که تحت دیالیز صفاقی سرپایی مداوم هستند، فلوربیپروفن به طور قابل توجهی از خون به دیالیز خارج نمی شود. مطالعات تداخل دارویی آنتی اسیدها: تجویز فلوربیپروفن به داوطلبان تحت شرایط ناشتا یا با سوسپانسیون ضد اسید، پروفایل‌های مشابهی در زمان فلوربیپروفن سرم در افراد بالغ جوان به همراه داشت (12 نفر). در افراد سالمند (تعداد = 7)، کاهش در سرعت اما نه میزان جذب فلوربیپروفن وجود دارد. آسپرین: مصرف همزمان فلوربیپروفن و آسپرین منجر به کاهش 50 درصدی غلظت سرمی فلوربیپروفن شد. این اثر آسپرین (که با سایر NSAID ها نیز دیده می شود) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (15 نفر) و در داوطلبان سالم (16 نفر) نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک: اثر فلوربیپروفن بر پاسخ فشار خون به پروپرانولول و آتنولول در مردان مبتلا به فشار خون بالا بدون عارضه خفیف مورد بررسی قرار گرفت (10 نفر). پیش تیمار فلوربیپروفن اثر کاهش فشار خون یک دوز تک دوز پروپرانولول را کاهش داد اما نه آتنولول. به نظر نمی رسد فلوربیپروفن بر کاهش ضربان قلب با واسطه بتا بلوکر تأثیر بگذارد. فلوربیپروفن روی پروفایل فارماکوکینتیک هیچکدام از داروها تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سایمتیدین، رانیتیدین: در داوطلبان عادی (9 نفر)، پیش درمانی با سایمتیدین یا رانیتیدین بر فارماکوکینتیک فلوربیپروفن تأثیری نداشت، به جز افزایش اندک (13٪) اما از نظر آماری معنی دار در ناحیه زیر منحنی غلظت سرمی فلوربی پروفن در افراد دریافت کننده سایمتیدین. دیگوکسین: در مطالعات بر روی مردان سالم (14 نفر)، تجویز همزمان فلوربیپروفن و دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی حالت پایدار هر دو دارو نشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دیورتیک ها: مطالعات بر روی داوطلبان سالم نشان داده است که مانند سایر NSAID ها، فلوربیپروفن می تواند با اثرات فوروزماید تداخل داشته باشد. اگرچه نتایج از مطالعه ای به مطالعه دیگر متفاوت بوده است، اثراتی بر دیورز، ناتریورز و کالیورز تحریک شده با فوروزماید نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. لیتیوم: در مطالعه ای بر روی 11 زن مبتلا به اختلال دوقطبی که کربنات لیتیوم را با دوز 600 تا 1200 میلی گرم در روز دریافت کردند، تجویز 100 میلی گرم فلوربیپروفن هر 12 ساعت غلظت لیتیوم پلاسما را 19 درصد افزایش داد. چهار نفر از 11 بیمار افزایش مهم بالینی را تجربه کردند (> 25٪ یا > 0.2 mmol/L) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. متوترکسات: در یک مطالعه بر روی شش بیمار مبتلا به آرتریت بزرگسالان، مصرف همزمان متوترکسات (10 تا 25 میلی گرم در دوز) و فلوربیپروفن (300 میلی گرم در روز) هیچ تداخل قابل مشاهده ای بین این دو دارو نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای خوراکی هیپوگلیسمی: در یک مطالعه بالینی، فلوربیپروفن به بیماران دیابتی بزرگسالی که قبلاً گلیبورید (n = 4)، متفورمین (n = 2)، کلرپروپامید با فنفورمین (n = 3)، یا گلیبورید با فنفورمین (n = 6) دریافت می کردند، تجویز شد. اگر چه در طول مصرف همزمان فلوربیپروفن و داروهای هیپوگلیسمی کاهش جزئی در غلظت قند خون مشاهده شد، اما هیچ علامت یا نشانه ای از هیپوگلیسمی مشاهده نشد. متابولیزورهای ضعیف سوبستراهای CYP2C9: در بیمارانی که بر اساس ژنوتیپ یا سابقه/تجربه قبلی با سایر سوبستراهای CYP2C9 (مانند وارفارین و فنی توئین) شناخته شده یا مشکوک به متابولیسم ضعیف CYP2C9 هستند، به دلیل کاهش کلیرانس متابولیک، دوز فلوربی پروفن را کاهش دهید تا از سطوح غیرطبیعی بالای پلاسما جلوگیری کنید.