فلوتیکازون فوروات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.1)
• برای تسکین علائم حاد استفاده نکنید. بیماران در طول تشدید سریع آسم نیاز به ارزیابی مجدد فوری دارند. (5.2)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.3)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به فلوتیکازون فوروات ELLIPTA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا کنید. (5.4)
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، مصرف Fluticasone Furoate ELLIPTA را به آرامی قطع کنید. (5.5)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، فلوتیکازون فوروات ELLIPTA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.7)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.9)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.10)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از فلوتیکازون فوروات ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.11)

5.1 کاندیدیاز اوروفارنکس فلوتیکازون فوروات ELLIPTA حاوی فلوتیکازون فوروات، یک ICS است. عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در افراد تحت درمان با داروهای استنشاقی خوراکی حاوی فلوتیکازون فوروات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک مناسب (به عنوان مثال خوراکی) درمان شود، در حالی که درمان با فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA ادامه دارد. در برخی موارد، درمان با فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید پس از تجویز فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA برای کمک به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس، دهان خود را با آب بدون بلعیدن بشویید.

5.2 اپیزودهای آسم حاد فلوتیکازون فوروات ELLIPTA برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم، اندیکاسیون ندارد. فلوتیکازون فوروات ELLIPTA برای تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. به بیماران دستور دهید تا در صورت بروز اپیزودهای آسم که در طول دوره درمان با فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA، به گشادکننده‌های برونش پاسخ نمی‌دهند، فوراً با ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند. در طول چنین دوره‌هایی، بیماران ممکن است به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشته باشند.

5.3 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها از جمله فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA استفاده می کنند، نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می‌توانند سیر جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate ELLIPTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است و فلوتیکازون فوروات ELLIPTA برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) یا ایمونوگلوبولین داخل وریدی ترکیبی (IVIG) ممکن است اندیکاسیون شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (به اطلاعات تجویز برای VZIG، IVIG، و IG مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.4 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک سرکوب HPA/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کمتر به ICS رخ داده است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه Fluticasone Furoate ELLIPTA ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند باید پس از انتقال به فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA انجام داد. عملکرد ریه (حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1] یا حداکثر جریان بازدمی [PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند بیماری‌های رینیت، التهاب ملتحمه، التهاب ملتحمه، ورم ملتحمه) آشکار کند. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.5 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون فوروات ELLIPTA اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که Fluticasone Furoate ELLIPTA در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید Fluticasone Furoate ELLIPTA در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA تنها زمانی قابل انتظار است که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران به صورت جداگانه به کمترین دوز موثر تیتر شوند. به دلیل امکان جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با Fluticasone Furoate ELLIPTA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیماران ظاهر شود، به ویژه زمانی که فلوتیکاسون فوروات با دوزهای بالاتر از توصیه شده در دوره های زمانی طولانی تجویز می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، دوز فلوتیکازون فوروات ELLIPTA را به آرامی کاهش دهید و سایر درمان ها را برای مدیریت علائم آسم در نظر بگیرید.

5.6 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (شامل، اما نه محدود به، ریتونامی‌ویر، اینتروویر، کونلاآریو، ریتونامی‌سین، اینتروویر، کونلاآریو، اما نه محدود به آن، باید احتیاط کرد. لوپیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، ترولئاندومایسین، voriconazole) زیرا ممکن است اثرات جانبی کورتیکواستروئیدی سیستمیک افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.7 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر درمان های استنشاقی، فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم متناقض پس از مصرف فلوتیکازون فوروات ELLIPTA رخ دهد، باید فوراً با یک برونش استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. Fluticasone Furoate ELLIPTA باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید ایجاد شود.

5.8 واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، واکنش‌های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر، برافروختگی، درماتیت آلرژیک و برونکواسپاسم ممکن است پس از تجویز فلوتیکازون فوروات ELLIPTA رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنش هایی، مصرف فلوتیکازون فوروات ELLIPTA را قطع کنید. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر نباید از فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند.

5.10 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات ELLIPTA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate ELLIPTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده فلوتیکازون فوروات ELLIPTA را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله Fluticasone Furoate ELLIPTA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.11 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به آسم به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکازون فوروات، گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

استفاده سیستمیک و موضعی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• کاندیدیاز اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• کاهش BMD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• اثرات رشد در اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• گلوکوم و آب مروارید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از افراد بالغ و کودکان 12 سال و بالاتر عبارتند از: نازوفارنژیت، برونشیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥3% از کودکان 5 تا 11 ساله فارنژیت، برونشیت و عفونت ویروسی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر ایمنی فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA در 10 کارآزمایی دوسوکور، گروه موازی، کنترل شده (7 با دارونما) به مدت 8 تا 76 هفته که 6219 فرد مبتلا به آسم را مورد بررسی قرار دادند. دوزهای فلوتیکازون فوروات مورد مطالعه از 25 تا 800 میکروگرم متغیر بود. فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 100 میکروگرم در 1663 نفر و فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 200 میکروگرم در 608 نفر مورد مطالعه قرار گرفت. سن آزمودنی ها بین 12 تا 84 سال، 65 درصد زن و 75 درصد قفقازی بودند. در این کارآزمایی‌ها، نسبت افرادی که درمان مطالعه را به دلیل عوارض جانبی زودهنگام قطع کردند، برای افراد تحت درمان با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 100 میکروگرم و فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 200 میکروگرم و ≤1 درصد برای افراد تحت درمان با دارونما، 2 درصد بود. عوارض جانبی جدی، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شود یا نه، که در بیش از 1 نفر و در درصد بیشتری از افراد تحت درمان با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA نسبت به دارونما رخ داده است، شامل فشار خون بالا، آبسه، سرطان سینه، قطع عضو ضربه‌ای، خونریزی زیر عنکبوتیه، و دیسک بین مهره‌ای. همه رویدادها با نرخ ≤1٪ رخ داده است. بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 100 میکروگرم در جدول 1 نشان داده شده است و بر اساس یک کارآزمایی 24 هفته ای (کارآزمایی 1) در افراد بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم است. جدول 1. عوارض جانبی با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 100 میکروگرم با بروز ≥3٪ و شایع تر از دارونما (کارآزمایی 1، جمعیت هدف برای درمان) واکنش نامطلوب فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 100 میکروگرم (n = 114% Placebong) 5 برونشیت 7 6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6 5 سردرد 6 4 فارنژیت 4 3 سینوزیت 4 <1 دندان درد 3 <1 گاستروانتریت ویروسی 3 0 دهان کاندیدیازیس 3 0 کاندیدیاز اوروفارنکس 3 0 درد اوروفارنکس 3 0 بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 200 میکروگرم در جدول 2 نشان داده شده است و بر اساس یک کارآزمایی 24 هفته ای (کارآزمایی 3) در بزرگسالان و کودکان با سن 1 سال و سن 2 سال است. این کارآزمایی بازوی دارونما نداشت. جدول 2. عوارض جانبی با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 200 میکروگرم با بروز ≥3% (کارآزمایی 3، جمعیت ایمنی) واکنش نامطلوب فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA 200 میکروگرم (n = 119) % فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA 0% m119ngarys10 13 12 سردرد 13 10 برونشیت 7 12 آنفولانزا 7 4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6 2 سینوزیت 4 7 درد اوروفارنکس 4 3 فارنژیت 3 6 کمردرد 3 3 دیسفونی 3 2 کاندیدیازیس دهانی 3 <1 درد رویه ای 3 <1 رینیت 3 <1 تحریک گلو 3 <1 درد شکم 3 0 سرفه 3 0 واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های دیگر با آنچه در جداول 1 و 2 شرح داده شده است مطابقت داشت. ایمنی بلندمدت داده‌های ایمنی بلندمدت بر اساس 2 کارآزمایی در افراد بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم است. در یک کارآزمایی 52 هفته ای، آزمودنی ها فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 201) یا فلوتیکازون فوروات 200 میکروگرم (n = 202) را در ترکیب با LABA دریافت کردند. میانگین سنی آزمودنی ها 39 سال بود (بیماران کودکان 12 سال و بالاتر 16 درصد جمعیت را تشکیل می دادند)، 63 درصد زن و 67 درصد قفقازی بودند. علاوه بر وقایع نشان داده شده در جدول 1 و جدول 2، عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از افراد تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات 200 میکروگرم در ترکیب با LABA رخ می دهد، شامل تب، اکستراسیستول، عفونت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و درد دستگاه تنفسی فوقانی شکم، رینیت در دومین کارآزمایی 24 تا 76 هفته ای، آزمودنی ها فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (تعداد = 1010) دریافت کردند. افراد شرکت کننده در این کارآزمایی سابقه 1 یا بیشتر تشدید آسم داشتند که نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی/سیستمیک یا مراجعه به بخش اورژانس یا بستری شدن در بیمارستان برای درمان آسم در 12 ماه گذشته داشتند. میانگین سنی آزمودنی ها 42 سال بود (بیماران 12 سال و بالاتر 14 درصد جمعیت را تشکیل می دادند)، 67 درصد زن و 73 درصد قفقازی بودند. علاوه بر وقایع نشان داده شده در جدول 1 و جدول 2، عوارض جانبی در بیش از 3 درصد از افراد تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم تا 76 هفته شامل رینیت آلرژیک، احتقان بینی و آرترالژی بود. کودکان 5 تا 11 ساله داده های ایمنی برای افراد اطفال بر اساس یک کارآزمایی بالینی 12 هفته ای است که 593 فرد مبتلا به آسم را در سنین 5 تا 11 سال ثبت نام کرد. دوزهای فلوتیکازون فوروات مورد مطالعه 25، 50 یا 100 میکروگرم یک بار در روز تجویز شد. فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 50 میکروگرم در 120 نفر (46 زن و 74 مرد) مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی (≥3٪ و بیشتر از دارونما) که در افراد اطفال مشاهده شد مشابه آنهایی بود که در افراد بالغ و کودکان 12 سال و بالاتر گزارش شده بود. عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از افراد تحت درمان با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 50 میکروگرم و بیشتر از دارونما رخ داد، فارنژیت، برونشیت و عفونت ویروسی بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید فلوتیکازون فوروات ELLIPTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا ارتباط سببی با فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر.

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات ممکن است در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید افزایش یابد. برای اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید نظارت کنید. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از Fluticasone Furoate ELLIPTA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، فلوتیکازون فوروات که از طریق استنشاق به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. بالاترین دوز فلوتیکازون فوروات در مطالعات موش و خرگوش به ترتیب 4 بار و یک بار، حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر ابتلا به چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. داده های حیوانی: فلوتیکاسون فوروات: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها فلوتیکازون فوروات را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 4 و 1 برابر، MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 91 و 8 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب دریافت کردند). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در جنین در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها فلوتیکازون فوروات را در اواخر بارداری و دوره شیردهی با دوزهای تقریباً 1 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 27 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فلوتیکازون فوروات در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. غلظت پایین سایر ICS در شیر انسان شناسایی شده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فلوتیکازون فوروات ELLIPTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فلوتیکازون فوروات یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در کودکان 5 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از Fluticasone Furoate ELLIPTA برای این اندیکاسیون در بیماران 12 ساله و بالاتر با شواهد حاصل از 4 کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر تأیید شده است. استفاده از Fluticasone Furoate ELLIPTA برای این اندیکاسیون در بیماران 5 تا 11 ساله توسط شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران 5 تا 11 ساله پشتیبانی می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (4.4) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate ELLIPTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. اثرات روی رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. کاهش سرعت رشد در این بیماران ممکن است در نتیجه آسم ضعیف کنترل شده یا استفاده از کورتیکواستروئیدها از جمله ICS رخ دهد. اثرات درمان طولانی مدت بیماران کودکان مبتلا به ICS، از جمله فلوتیکازون فوروات، بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در کودکان شود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی‌متر در سال) بود و به نظر می‌رسد که با دوز و مدت مواجهه مرتبط باشد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در کودکان نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "پیشرفت" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات ELLIPTA، باید به طور روتین کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله Fluticasone Furoate ELLIPTA، هر بیمار باید به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر شود. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، چند مرکزی، 1 ساله و کنترل شده با دارونما، اثر درمان یک بار در روز با فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA 50 میکروگرم را بر سرعت رشد ارزیابی شده توسط استادیومتری ارزیابی کرد. آزمودنی ها 457 کودک پیش از بلوغ (دختران 5 تا کمتر از 8 سال و پسران 5 تا کمتر از 9 سال) بودند. میانگین سرعت رشد در طول دوره درمان 52 هفته ای در افراد دریافت کننده فلوتیکازون فوروات ELLIPTA (5.90 سانتی متر در سال) در مقایسه با دارونما (6.06 سانتی متر در سال) کمتر بود. میانگین تفاوت در سرعت رشد 0.16- سانتی متر در سال بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.46-، 0.14) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان برای 4 کارآزمایی تاییدی، 71 نفر در سن 65 سال و بالاتر (56 نفر از آنها با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA درمان شدند) و 5 نفر در سن 75 سال و بالاتر (1 نفر از آنها با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA درمان شدند) [به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز فلوتیکازون فوروات ELLIPTA در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکازون فوروات ELLIPTA تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین افراد مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در افراد بالغ با نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم تا 3 برابر افزایش یافت. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی، از فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA با احتیاط استفاده کنید. بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با کورتیکواستروئید کنترل کنید. اثر نارسایی کبدی بر مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات در افراد کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ افزایش قابل توجهی در مواجهه با فوروات فلوتیکازون در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فلوتیکازون فوروات یک کورتیکواستروئید تری فلورینه مصنوعی با فعالیت ضد التهابی است. نشان داده شده است که فلوتیکازون فوروات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که تقریباً 29.9 برابر دگزامتازون و 1.7 برابر فلوتیکاسون پروپیونات است. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. مکانیسم دقیقی که از طریق آن فلوتیکازون فوروات بر علائم آسم تأثیر می گذارد، شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از اعمال را بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) دخیل در التهاب دارند. اثرات خاص فلوتیکاسون فوروات نشان داده شده در مدل‌های in vitro و in vivo شامل فعال‌سازی عنصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید، مهار فاکتورهای رونویسی پیش‌التهابی مانند NFkB، و مهار ائوزینوفیلی ریه ناشی از آنتی‌ژن در موش‌های حساس بود. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثربخشی آنها کمک کند. اگرچه کورتیکواستروئیدها برای درمان آسم مؤثر هستند، اما ممکن است فوراً علائم را تحت تأثیر قرار ندهند. بیماران منفرد زمان شروع و درجه کاهش علائم را تجربه خواهند کرد. حداکثر سود ممکن است برای 1 تا 2 هفته یا بیشتر پس از شروع درمان حاصل نشود. هنگامی که کورتیکواستروئیدها قطع می شوند، ثبات آسم ممکن است برای چند روز یا بیشتر باقی بماند. کارآزمایی‌ها روی افراد مبتلا به آسم نسبت مطلوبی را بین فعالیت ضد التهابی موضعی و اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک با دوزهای توصیه‌شده فلوتیکاسون فوروات استنشاقی خوراکی نشان داده‌اند. این با ترکیبی از یک اثر ضد التهابی موضعی نسبتاً بالا، فراهمی زیستی سیستمیک خوراکی ناچیز (تقریباً 1.3٪) و حداقل فعالیت دارویی متابولیت‌های شناسایی شده در انسان توضیح داده می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک فلوتیکازون فوروات در کارآزمایی های فلوتیکازون فوروات داده شده به عنوان یک جزء و همچنین در کارآزمایی های فلوتیکازون فوروات داده شده در ترکیب با ویلانترول مشخص شد. الکتروفیزیولوژی قلب یک کارآزمایی QT/QTc اثر تجویز فلوتیکازون فوروات را بر فاصله QTc نشان نداد. اثر تک دوز 4000 میکروگرم فلوتیکازون فوروات استنشاقی خوراکی بر فاصله QTc طی 24 ساعت در 40 فرد سالم مرد و زن در یک کارآزمایی متقاطع با دارونما و کنترل مثبت (یک دوز تک دوز 400 میلی گرم موکسی فلوکساسین خوراکی) مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر میانگین QTcF تغییر نسبت به سطح پایه به دنبال فلوتیکاسون فوروات مشابه آنچه در دارونما مشاهده شد با تفاوت درمان 0.788 میلی‌ثانیه بود (90% فاصله اطمینان: -1.802، 3.378). در مقابل، موکسی فلوکساسین داده شده به عنوان یک قرص 400 میلی گرمی منجر به طولانی شدن میانگین حداکثر تغییر QTcF نسبت به دارونما با تفاوت درمانی 9.929 میلی‌ثانیه (90% فاصله اطمینان: 7.339، 12.520) شد. اثرات محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال افراد سالم: استنشاق فلوتیکازون فوروات در دوزهای مکرر تا 400 میکروگرم با کاهش معنی‌دار آماری در کورتیزول سرم یا ادرار در افراد سالم همراه نبود. کاهش سطح کورتیزول سرم و ادرار در مواجهه با فوروات فلوتیکازون چندین برابر بیشتر از مواجهه با دوز درمانی مشاهده شد. افراد مبتلا به آسم: یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، گروه موازی بر روی 104 کودک مبتلا به آسم (سنین 5 تا 11 سال) تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فلوتیکازون فوروات ELLIPTA 50 میکروگرم در مقایسه با دارونما بر روی سرم کورتیزول سرم به 24 ساعت سرم نشان داد. (0-24) پس از 6 هفته درمان. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی بر روی 185 فرد مبتلا به آسم در سنین 12 تا 65 سال، تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میلی‌گرم نشان داد (در مقایسه با 200/25 میلی‌گرم وزن سربوآت، ویلانترول 24 ساعت)، AUC کورتیزول سرم (0-24) و کورتیزول ادرار 24 ساعته پس از 6 هفته درمان، در حالی که 10 میلی گرم پردنیزولون یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز می شود باعث سرکوب قابل توجه کورتیزول می شود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات در کارآزمایی‌های فلوتیکازون فوروات که به‌عنوان یک جزء منفرد و در کارآزمایی‌های فلوتیکازون فوروات در ترکیب با ویلانترول داده شد مشخص شد. فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم) مشاهده شد. با استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی فلوتیکازون فوروات پس از 6 روز به حالت پایدار رسید و تجمع آن تا 2.6 برابر در مقایسه با تک دوز بود. جذب سطح پلاسمایی فلوتیکازون فوروات ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 0.5 تا 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 13.9٪ بود که عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه است. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین گذر. مواجهه سیستمیک (AUC) در افراد مبتلا به آسم 26 درصد کمتر از افراد سالم بود. توزیع پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99.6٪). متابولیسم حذف: فلوتیکازون فوروات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با فعالیت کورتیکواستروئیدی کاهش یافته از گردش خون سیستمیک پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. دفع: فلوتیکازون فوروات و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند و به ترتیب تقریباً 101% و 90% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهند. دفع ادراری به ترتیب حدود 1% و 2% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهد. پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی، نیمه عمر مرحله حذف پلاسما به طور متوسط ​​24 ساعت بود. جمعیت های خاص اثرات نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر روی فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) مقایسه سن، جنسیت و قومیت برای فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA در افراد بالغ و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم. گروه های کلیوی (فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200 میکروگرم/25 میکروگرم) و گروه های کبدی (فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200 میکروگرم/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100 میکروگرم/12.5 میکروگرم میکروگرم) در مقایسه با گروه کنترل سالم. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای ارزیابی تأثیر سن بر مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات با استفاده از داده‌های ترکیبی از کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 5 تا 11 ساله (306 نفر) انجام شد. هیچ اثر مرتبطی از سن بر روی کلیرانس آشکار فلوتیکازون فوروات وجود نداشت. میزان و میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در حالت پایدار در کودکان 5 تا 11 ساله با میزان مشاهده شده در بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر پس از مصرف تک درمانی فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با فلوتیکازون فوروات استنشاقی 200 میکروگرم در افراد سالم ژاپنی، کره ای و چینی در مقایسه با افراد سفیدپوست 27 تا 49 درصد بیشتر بود. تفاوت های مشابهی برای افراد مبتلا به آسم مشاهده شد (شکل 1). با این حال، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات منجر به اثرات مرتبط بالینی بر دفع کورتیزول ادراری یا اثربخشی در این گروه‌های نژادی می‌شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در افراد دارای اختلال خفیف، خفیف، ضعیف، ضعیف و ضعیف مشاهده شد. با افراد سالم (شکل 1). در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14% افزایش یافت (90% CI: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم افزایش نیافته است (شکل 1). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس کورتیکواستروئید (بررسی شده توسط کورتیزول سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی پتانسیل فلوتیکازون فوروات برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات پس از دوزهای منفرد و مکرر هنگام تجویز همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما 36 درصد بیشتر بود (شکل 2). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. شکل 2. تأثیر مصرف همزمان کتوکونازول a بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات a در مقایسه با گروه دارونما. شکل 1 شکل 2

فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات در کارآزمایی‌های فلوتیکازون فوروات که به‌عنوان یک جزء منفرد و در کارآزمایی‌های فلوتیکازون فوروات در ترکیب با ویلانترول داده شد مشخص شد. فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم) مشاهده شد. با استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی فلوتیکازون فوروات پس از 6 روز به حالت پایدار رسید و تجمع آن تا 2.6 برابر در مقایسه با تک دوز بود. جذب سطح پلاسمایی فلوتیکازون فوروات ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 0.5 تا 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 13.9٪ بود که عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه است. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین گذر. مواجهه سیستمیک (AUC) در افراد مبتلا به آسم 26 درصد کمتر از افراد سالم بود. توزیع پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99.6٪). متابولیسم حذف: فلوتیکازون فوروات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با فعالیت کورتیکواستروئیدی کاهش یافته از گردش خون سیستمیک پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. دفع: فلوتیکازون فوروات و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند و به ترتیب تقریباً 101% و 90% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهند. دفع ادراری به ترتیب حدود 1% و 2% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهد. پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی، نیمه عمر مرحله حذف پلاسما به طور متوسط ​​24 ساعت بود. جمعیت های خاص اثرات نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر روی فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) مقایسه سن، جنسیت و قومیت برای فلوتیکاسون فوروات ELLIPTA در افراد بالغ و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم. گروه های کلیوی (فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200 میکروگرم/25 میکروگرم) و گروه های کبدی (فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200 میکروگرم/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100 میکروگرم/12.5 میکروگرم میکروگرم) در مقایسه با گروه کنترل سالم. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای ارزیابی تأثیر سن بر مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات با استفاده از داده‌های ترکیبی از کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 5 تا 11 ساله (306 نفر) انجام شد. هیچ اثر مرتبطی از سن بر روی کلیرانس آشکار فلوتیکازون فوروات وجود نداشت. میزان و میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در حالت پایدار در کودکان 5 تا 11 ساله با میزان مشاهده شده در بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر پس از مصرف تک درمانی فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با فلوتیکازون فوروات استنشاقی 200 میکروگرم در افراد سالم ژاپنی، کره ای و چینی در مقایسه با افراد سفیدپوست 27 تا 49 درصد بیشتر بود. تفاوت های مشابهی برای افراد مبتلا به آسم مشاهده شد (شکل 1). با این حال، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات منجر به اثرات مرتبط بالینی بر دفع کورتیزول ادراری یا اثربخشی در این گروه‌های نژادی می‌شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در افراد دارای اختلال خفیف، خفیف، ضعیف، ضعیف و ضعیف مشاهده شد. با افراد سالم (شکل 1). در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14% افزایش یافت (90% CI: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم افزایش نیافته است (شکل 1). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس کورتیکواستروئید (بررسی شده توسط کورتیزول سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی پتانسیل فلوتیکازون فوروات برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات پس از دوزهای منفرد و مکرر هنگام تجویز همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما 36 درصد بیشتر بود (شکل 2). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. شکل 2. تأثیر مصرف همزمان کتوکونازول a بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات a در مقایسه با گروه دارونما. شکل 1 شکل 2