فلوتیکازون فوروات و ویلانترول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تک درمانی LABA خطر بروز حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در تشدید شدید COPD یا آسم شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد، همراه با درمان اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• افزایش خطر پنومونی در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا کنید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.10)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.13)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.14)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.15)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.16)
• افزایش سطح گلوکز خون گزارش شده است. همچنین نسبت به هیپوکالمی هوشیار باشید. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ استفاده از آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم مرتبط است [به کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol مراجعه کنید] (SMART). داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/آدرنرژیکیست های طولانی اثر A2-A2 مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/ آگونیست‌های آدرنرژیک بتا 2 طولانی‌اثر چهار (4) کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم در زمانی که بیماران LABA به تنهایی با ICS به صورت ترکیبی با ICS مقایسه شدند، انجام شد. آسم سه (3) کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر بود: 1 کارآزمایی بودزونید/فورموترول را با بودزونید مقایسه کرد، 1 کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات و 1 کارآزمایی مومتازون فوروات/مومتازون فوروات/فورموترول را مقایسه کرد. چهارمین کارآزمایی شامل بیماران اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر 4 کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. 3 کارآزمایی بزرگسالان و کودکان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی کودکان برای رد حاشیه خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از 3 کارآزمایی بزرگسالان و کودکان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1. متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در بیماران مبتلا به آسم 12 سال و بالاتر ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. بیماران تصادفی که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. b با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. c تعداد بیماران مبتلا به رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. بیماران می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مربوط به آسم هستند یا خیر. ICS/LABA (n = 17,537) یک ICS (n = 17,552) یک ICS/LABA در مقابل. ICS Hazard Ratio (95% CI) b رویداد جدی مرتبط با آسم c 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم سه گانه (15 ساعت بستری در بیمارستان 1-5 ساعت) شامل 6208 بیمار کودک 4 تا 11 ساله که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (فلوتیکاسون پروپیونات) دریافت کردند. پودر استنشاقی). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9%) بیمار تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7%) بیمار تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما، U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در بیماران تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [915% CI: 1:37]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی COPD یا آسم شروع شود. Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA در بیماران مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت یا آسم مطالعه نشده است. شروع Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA در این شرایط مناسب نیست. در COPD، اگر Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA 100/25 mcg دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند. آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر بیمار کمتر مؤثر می شود. یا بیمار بیشتر از حد معمول به آگونیست بتا 2 کوتاه اثر نیاز دارد، اینها ممکن است نشانگرهای وخامت بیماری باشند. در این تنظیمات، بیمار و رژیم درمانی COPD را یکباره مجدداً ارزیابی کنید. برای COPD، دوز روزانه Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA 100/25 mcg نباید افزایش یابد. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و نیاز به گزینه های درمانی اضافی را در نظر می گیرد. بیماران نباید بیش از 1 بار در روز از فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA استنشاق کنند. Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و آنها را فقط برای تسکین علامتی علائم تنفسی حاد استفاده کنند. هنگام تجویز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد.

5.3 خطر مرتبط با استفاده بیش از حد از آگونیست های بتا 2 طولانی اثر، از جمله فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده استفاده شود [به دوز و تجویز (2 در ترکیبات BA، همراه با BA) مراجعه کنید. مصرف بیش از حد ممکن است منجر شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA استفاده می کنند نباید به هیچ دلیلی از درمان دیگری حاوی LABA (به عنوان مثال، سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 کاندیدیاز اوروفارنکس فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA حاوی فلوتیکازون فوروات، یک ICS است. عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با داروهای استنشاقی خوراکی حاوی فلوتیکازون فوروات رخ داده است. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود، در حالی که درمان با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ادامه دارد. در برخی موارد، درمان با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید پس از تجویز فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول الیپتا، دهان خود را بدون بلعیدن با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.5 پنومونی افزایش بروز پنومونی در بیماران مبتلا به COPD دریافت کننده فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در آزمایشات بالینی مشاهده شده است. همچنین افزایش بروز ذات الریه منجر به بستری شدن در بیمارستان وجود داشت. در برخی موارد این حوادث پنومونی کشنده بود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند، زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدید اغلب با هم تداخل دارند. در کارآزمایی‌های تکراری 12 ماهه روی 3255 بیمار مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید که تشدید COPD را در سال گذشته تجربه کرده بودند، در بیماران دریافت‌کننده فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم: 6٪ (48 از 820 بیمار) بروز بالاتری از پنومونی گزارش شد. فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم: 6٪ (51 از 806 بیمار). یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم: 7٪ (55 از 811 بیمار) نسبت به بیماران دریافت کننده ویلانترول 25 میکروگرم: 3٪ (27 از 818 بیمار). در بیمارانی که ویلانترول یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم دریافت می کردند، پنومونی کشنده وجود نداشت. پنومونی کشنده در 1 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم و در 7 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم (<1٪ برای هر گروه درمانی) وجود داشت. در یک کارآزمایی مرگ و میر با میانگین مدت درمان 1.5 سال در 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، نرخ بروز سالانه ذات الریه 3.4 در هر 100 بیمار- سال برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25. فوروات 100 میکروگرم و 2.3 برای ویلانترول 25 میکروگرم. طبق قضاوت، مرگ‌های حین درمان ناشی از ذات‌الریه در 13 بیمار دریافت‌کننده فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 9 بیمار دریافت‌کننده دارونما، 10 بیمار دریافت‌کننده فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، و 6 بیمار دریافت‌کننده ویلانترول در هر گروه 20/0 میلی‌گرم رخ داد.

5.6 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. آبله مرغان و سرخک می توانند در بیماران مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها سیر جدی یا حتی کشنده داشته باشند. در چنین بیمارانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (به اطلاعات مربوط به تجویز VZIG و IG مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است، زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران سیستمیک سیستمیک در حین و پس از انتقال به سیستم کورتیکوسستوئید کمتر رخ داده است. ICS. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA ممکن است علائم COPD یا آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر کمتر از مقادیر فیزیولوژیکی طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده‌اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA انجام داد. عملکرد ریه (FEV 1 یا حداکثر جریان بازدمی)، مصرف بتا آگونیست، و COPD یا علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، آرتروفیت، التهاب ملتحمه، التهاب ملتحمه، التهاب ملتحمه) آشکار کند. شرایط). علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون فوروات استنشاقی در گردش خون جذب می شود و می تواند از نظر سیستمی فعال باشد. اثرات فلوتیکازون فوروات بر محور HPA با دوزهای درمانی فلوتیکازون فوروات در Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA مشاهده نمی شود. با این حال، بیش از دوز توصیه شده یا تجویز همزمان با مهارکننده قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) ممکن است منجر به اختلال عملکرد HPA شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. به دلیل احتمال جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، دوز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را به آرامی کاهش دهید و سایر درمان ها را برای مدیریت COPD یا علائم آسم در نظر بگیرید.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (شامل، اما نه محدود به، کونکلاسین، ویرتروآپ‌ترونا، اما نه محدود به، باید احتیاط کرد. ایتراکونازول، لوپیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، ترولئاندومایسین، وریکونازول) زیرا ممکن است افزایش کورتیکواستروئید سیستمیک و افزایش عوارض جانبی قلبی عروقی رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم متناقض به دنبال دوز با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید آغاز شود [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید].

5.11 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است پس از تجویز فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنش هایی، مصرف فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را قطع کنید. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر نباید از فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.12 اثرات قلبی عروقی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، مانند سایر داروهای حاوی آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک، و همچنین آریتمی های فوق-وونتریکی قلبی، مانند اختلالات ضربان قلب و عروق فوق العاده، واکنش ها (6.3)]. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است نیاز به قطع مصرف فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA باشد. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست‌ها تغییرات الکتروکاردیوگرافی را ایجاد می‌کنند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی بخش ST، اگرچه اهمیت بالینی این یافته‌ها ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. در افراد سالم، دوزهای زیادی از فوروات/ویلانترول استنشاقی فلوتیکازون (4 برابر دوز توصیه شده ویلانترول، که به ترتیب نشان دهنده مواجهه سیستمیک 12 یا 10 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به COPD یا آسم است) با طولانی شدن بالینی قابل توجه فاصله QTc، که دارای پتانسیل پیشروی rrmi است، مرتبط است. بنابراین، Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود. در یک کارآزمایی مرگ و میر با میانگین مدت درمان 1.5 سال بر روی 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، میزان بروز سالانه حوادث قلبی عروقی مورد قضاوت (مرکب انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آنژین ناپایدار، حمله ایسکمیک گذرا، یا حوادث ایسکمی گذرا ناشی از بیماری قلبی) بود. 100 سال بیمار برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 2.7 برای دارونما، 2.4 برای فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، و 2.6 برای ویلانترول 25 میکروگرم. مرگ‌های حین درمان ناشی از حوادث قلبی عروقی در 82 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 86 بیمار دریافت کننده دارونما، 80 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم و 90 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم روی داده است. به 1.3 در هر 100 سال بیمار برای گروه های درمانی).

5.13 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش BMD هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA همچنان از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی شود، استفاده از درمان برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد. در کارآزمایی‌های تکراری 12 ماهه روی 3255 بیمار مبتلا به COPD متوسط تا شدید، شکستگی استخوان توسط 2٪ از بیماران دریافت کننده ترکیب فوروات/ویلانترول فلوتیکازون گزارش شد (50/25 میکروگرم: 2٪ [14 از 820 بیمار]؛ 100/25 میکروگرم از 19/5: 20٪ یا 20٪ بیماران). mcg: 2٪ [14 از 811 بیمار]) در مقایسه با <1٪ از بیمارانی که تنها 25 میکروگرم ویلانترول دریافت می کردند (8 مورد از 818 بیمار). یافته‌های مشابهی در کارآزمایی مرگ‌ومیر با میانگین مدت درمان 1.5 سال در 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط ​​و بیماری قلبی عروقی مشاهده شد.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات، یکی از اجزای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به COPD یا آسم به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکازون فوروات، جزء فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

5.16 خطر استفاده از آمین های سمپاتومیمتیک در برخی شرایط همزمان فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، یا دیابت و در بیمارانی که به طور غیرعادی دچار بیماری قلبی-عروقی هستند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، زمانی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.17 هیپرگلیسمی و هیپوکالمی گزارش هایی مبنی بر افزایش سطح گلوکز خون با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA گزارش شده است. این باید در بیماران با سابقه دیابت یا دارای عوامل خطر برای دیابت در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید]. درمان‌های آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل‌توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. در کارآزمایی‌های بالینی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را در بیماران مبتلا به COPD یا آسم ارزیابی کردند، شواهدی مبنی بر اثر درمانی بر پتاسیم سرم وجود نداشت.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاندیدیازیس اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پنومونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• آب سیاه و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.
• COPD: شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥3%) عبارتند از: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، کاندیدیازیس دهان، کمردرد، ذات‌الریه، برونشیت، سینوزیت، سرفه، درد اوروفارنکس، آرترالژی، فشار خون بالا، آنفولانزا، فارنژیت، و. (6.1)
• آسم: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 2٪) نازوفارنژیت، کاندیدیازیس دهان، سردرد، آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، برونشیت، سینوزیت، درد اوروفارنکس، دیسفونی و سرفه است. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس دو کارآزمایی 6 ماهه و دو کارآزمایی 12 ماهه و یک کارآزمایی مرگ و میر طولانی مدت است. در این مطالعات، 5356 بیمار مبتلا به COPD حداقل 1 دوز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در سایر مطالعات مربوط به فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA در بیماران COPD مشابه با موارد مشاهده شده در این 5 کارآزمایی بود. کارآزمایی‌های 6 ماهه بروز واکنش‌های جانبی مرتبط با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در جدول 2 بر اساس 2 کارآزمایی بالینی 6 ماهه کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی‌های 1 و 2؛ به ترتیب 1224 و 1=n=1224 و n=1) است. از 2254 بیمار، 70 درصد مرد و 84 درصد سفید پوست بودند. میانگین سنی آنها 62 سال و میانگین سابقه مصرف دخانیات 44 بسته سال بود که 54 درصد به عنوان سیگاری فعلی شناخته شدند. در غربالگری، میانگین درصد پیش بینی FEV 1 پس از گشادکننده برونش 48% (محدوده: 14% تا 87%)، میانگین نسبت FEV 1 به ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) پس از گشاد کننده برونش 47% بود (محدوده: 17٪ تا 88٪، و میانگین درصد برگشت پذیری 14٪ (محدوده: -41٪ تا 152٪) بود. بیماران 1 بار در روز استنشاق از موارد زیر دریافت کردند: فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم، فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم فوروتیکون فلوتیکاس، فلوتیکونگ01 فوروات 200 میکروگرم، ویلانترول 25 میکروگرم یا دارونما. جدول 2. عوارض جانبی با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم با بروز ≥3% و شایعتر از دارونما در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه شامل کاندیدیازیس دهان، کاندیدیازیس اوروفارنکس، کاندیدیازیس قارچی، و کاندیوفیازیس قارچی. واکنش نامطلوب فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (410=n) % ویلانترول 25 میکروگرم (408 = n) % فلوتیکاسون فوروات 100 میکروگرم (n = 410) % دارونما (n = 412 عفونت و 8 عفونت 8 درصد عفونت) 8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 5 4 3 کاندیدیاز اوروفارنکس a 5 2 3 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 7 9 7 5 کارآزمایی های 12 ماهه داده های ایمنی طولانی مدت بر اساس دو کارآزمایی های 12 ماهه (کارآزمایی های 3 و 4؛ n = 1633 و n = 1622). کارآزمایی‌های 3 و 4 شامل 3255 بیمار بودند که 57 درصد آن‌ها مرد و 85 درصد سفیدپوست بودند. میانگین سنی آنها 64 سال و میانگین سابقه مصرف سیگار 46 بسته سال بود که 44 درصد آنها سیگاری فعلی بودند. در غربالگری، میانگین درصد پیش بینی FEV 1 پس از گشادکننده برونش 45 درصد بود (محدوده: 12٪ تا 91٪، و میانگین نسبت FEV 1 / FVC پس از گشادکننده برونش 46٪ (محدوده: 17٪ تا 81٪) بود، که نشان می دهد جمعیت بیمار دارای انسداد متوسط ​​تا بسیار شدید جریان هوا بود. بیماران 1 بار در روز استنشاق از موارد زیر را دریافت کردند: فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم، یا ویلانترول 25 میکروگرم. علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جدول 2، واکنش‌های نامطلوب در ≥3٪ از بیمارانی که تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (806=n) به مدت 12 ماه قرار گرفتند، شامل کمردرد، ذات‌الریه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی]، ویت برونگی، 5، 5 بود. درد اوروفارنکس، آرترالژی، آنفولانزا، فارنژیت و پیرکسی. کارآزمایی مرگ و میر داده های ایمنی از یک کارآزمایی مرگ و میر در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​(محدودیت متوسط ​​جریان هوا [≥50٪ و ≤70٪ پیش بینی شده FEV 1 ]) که سابقه بیماری قلبی عروقی داشتند یا در معرض خطر ابتلا به بیماری قلبی عروقی بودند و تا 4 سال تحت درمان قرار گرفتند (متوسط ​​مدت درمان 5 سال) در دسترس است. این کارآزمایی شامل 16568 بیمار بود که 4140 نفر از آنها فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم را دریافت کردند. علاوه بر وقایع در کارآزمایی‌های COPD نشان‌داده‌شده در جدول 2، واکنش‌های جانبی در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم و شایع‌تر از دارونما شامل ذات‌الریه، کمردرد، فشار خون بالا و آنفولانزا بود.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در آسم داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس کارآزمایی هایی است که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم را در 1757 بیمار و فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم را در 745 بیمار ارزیابی کردند. در حالی که بیماران 12 تا 17 ساله در این کارآزمایی ها گنجانده شدند، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم برای استفاده در این گروه سنی تایید نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. یک کارآزمایی 24 هفته ای دیگر 902 بیمار کودک مبتلا به آسم را مورد بررسی قرار داد. در این کارآزمایی، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در 117 بیمار 12 تا 17 ساله و فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 50/25 میکروگرم در 337 بیمار 5 تا 11 ساله مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران بزرگسال ایمنی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران بالغ بر اساس داده های کارآزمایی های 8، 9، 10، 11 و 12 بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. کارآزمایی 8 یک کارآزمایی 12 هفته ای بود که اثربخشی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم را در بیماران مبتلا به آسم در مقایسه با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم و دارونما ارزیابی کرد. بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. عوارض جانبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم با بروز ≥2% و شایعتر از دارونما در بیماران مبتلا به آسم (کارآزمایی 8) a شامل کاندیدیازیس دهان و کاندیدیاز اوروفارنکس است. واکنش نامطلوب فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (n = 201) % فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 205) % دارونما (n = 203) % عفونت ها و آلودگی ها، نازوفارنژیت، نازوفارنژیت، نازوفارنژیت 10 70 سردرد 5 4 4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد اوروفارنکس 2 2 1 دیسفونی 2 1 0 کارآزمایی 9 یک کارآزمایی 12 هفته ای بود که اثربخشی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم و فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم. این کارآزمایی بازوی دارونما نداشت. بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم و فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. عوارض جانبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم و فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم با بروز ≥2% در بیماران مبتلا به آسم (کارآزمایی 9) واکنش نامطلوب Fluticasone/2005Fluticasone Fluticasone Furoate/Vilanterol mcg (n = 346) % Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA 100/25 mcg (n = 346) % Fluticasone Furoate 100 mcg (n = 347) % اختلالات سیستم عصبی سردرد 8 8 9 عفونت و هجوم نازوفارنژیت 7 6 7 آنفولانزا 3 3 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 2 3 سینوزیت 2 1 <1 برونشیت 2 <1 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد اوروفارنکس 2 2 1 سرفه سه گانه 1021 کارآزمایی 24 هفته‌ای که اثربخشی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم را یک بار در روز، فلوتیکازون فوروات 200 میکروگرم یک‌بار ارزیابی کرد. روزانه، و فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به آسم. این کارآزمایی بازوی دارونما نداشت. علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جداول 3 و 4، واکنش‌های نامطلوب در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم شامل عفونت ویروسی دستگاه تنفسی، فارنژیت، تب و آرترالژی بود. کارآزمایی 12 ماهه داده های ایمنی بلندمدت بر اساس یک کارآزمایی 12 ماهه است که ایمنی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم را یک بار در روز (تعداد = 201)، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 یک بار در روز (200/25 میلی‌گرم) و پروپتا 200/25 mcg در روز ارزیابی کرد. 500 میکروگرم دو بار در روز (100=n) در بیماران مبتلا به آسم (کارآزمایی 11). علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جداول 3 و 4، واکنش‌های نامطلوب در ≥2٪ از بیمارانی که تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 200/25 میکروگرم به‌مدت 12 ماه، درد فوق‌العاده کمردرد قرار گرفتند، رخ داد. درد، عفونت دستگاه تنفسی، رینیت آلرژیک، فارنژیت، رینیت، آرترالژی، اکستراسیستول فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، سینوزیت حاد و پنومونی. بیماران بزرگسال و کودکان 12 تا 17 ساله کارآزمایی تشدید 12 شامل بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر بود. اگرچه این کارآزمایی از اثربخشی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله حمایت نکرد، اما برای ارزیابی ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان 12 تا 17 ساله استفاده شد. بیماران فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (تعداد = 1009) یا فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 1010) دریافت کردند. بیماران شرکت کننده در این کارآزمایی سابقه 1 یا بیشتر تشدید آسم داشتند که نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی/سیستمیک یا مراجعه به بخش اورژانس یا بستری شدن در بیمارستان برای درمان آسم در سال قبل از ورود به کارآزمایی داشتند. بستری شدن مرتبط با آسم در 10 بیمار (1%) تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در مقایسه با 7 بیمار (0.7%) تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم رخ داد. در بین بیماران 12 تا 17 ساله، بستری شدن مرتبط با آسم در 4 بیمار (2.6٪) تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (151 نفر) در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 mcg = 130 (mcg) رخ داد. هیچ مرگ مرتبط با آسم یا لوله گذاری مرتبط با آسم در این کارآزمایی مشاهده نشد. بیماران اطفال 5 تا 17 ساله ایمنی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران کودکان 5 سال و بالاتر بر اساس داده های کارآزمایی بالینی 14، یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای است که 902 بیمار مبتلا به آسم 5 تا 1 سال (5 تا 1 = 1 سال) را مورد بررسی قرار داد. 673]؛ در سنین 12 تا 17 سال [n = 229]). بیماران کودکان 12 تا 17 ساله به طور تصادفی به فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم (117 نفر) یا فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (112 نفر) تقسیم شدند. بیماران اطفال 5 تا 11 ساله به طور تصادفی به فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 50/25 میکروگرم (n = 337) یا فلوتیکازون فوروات 50 میکروگرم (n = 336) تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در ≥3% از بیماران اطفال تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA با بروز ≥3% در بیماران اطفال مبتلا به آسم (کارآزمایی 14) a دوز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم یک بار در روز برای بیماران کودکان 125-10 سال یک بار در روز و یک بار در روز برای بیماران کودکان 125 سال بود. کودکان 5 تا 11 ساله b دوز فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم یک بار در روز برای بیماران کودکان 12 تا 17 ساله و 50 میکروگرم یک بار در روز برای کودکان 5 تا 11 ساله بود. واکنش نامطلوب فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA a (n = 454) % فلوتیکازون فوروات b (n = 448) % عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 10 8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 6 رینیت 3 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی، 3 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و 3 دستگاه تنفسی اختلالات رینیت آلرژیک 4 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 3 2 6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر این به عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط سببی با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی تپش قلب، تاکی کاردی. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپرگلیسمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی. اختلالات سیستم عصبی لرزش. اختلالات روانپزشکی عصبی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اسپاسم پارادوکسیکال برونش.

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات ممکن است در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید افزایش یابد. برای اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید نظارت کنید. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA یا اجزای منفرد آن، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول که به صورت استنشاقی به تنهایی یا به صورت ترکیبی در موش های باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شدند، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکردند. بالاترین دوزهای فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در این مطالعه تقریباً 5 و 40 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) 200 و 25 میکروگرم بود. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. کار یا تحویل: Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA تنها در صورتی باید در اواخر بارداری و زایمان استفاده شود که مزایای بالقوه خطرات مربوط به بتا آگونیست ها را توجیه کند که در انقباض رحم دخالت می کنند. داده های حیوانی: فلوتیکاسون فوروات و ویلانترول: در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار فلوتیکازون فوروات و ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 5 و 40 برابر MRHDID 200 و 25 میکروگرم به ترتیب به تنهایی یا به صورت ترکیبی (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی تا حدود 95 mcg/day) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری مشاهده نشد. فلوتیکازون فوروات: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی فلوتیکازون فوروات را در دوزهای تقریباً 4 و 1 برابر، به ترتیب، MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 91 و mg/kg/day به ترتیب 91 و 8 میلی‌گرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در جنین در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها فلوتیکازون فوروات را در دوره‌های اواخر بارداری و شیردهی با دوزهای تقریباً 1 برابر MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 27 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. ویلانترول: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا حدود 13000 و 1000 برابر، MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 33700 بر اساس mcg مادر بر اساس rats/mcg مادر دریافت کردند. دوزهای استنشاقی تا 5740 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در هیچ دوزی در موش ها یا خرگوش ها تا حدود 160 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای مادر تا 591 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. با این حال، تغییرات اسکلتی جنین در خرگوش ها تقریباً 1000 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی یا زیر جلدی مادر به ترتیب 5740 یا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی شامل کاهش یا عدم وجود استخوان سازی در مرکز مهره های گردنی و متاکارپال ها بود. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها ویلانترول را در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی با دوزهای تقریباً 3900 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات در رشد فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود فوروات فلوتیکازون یا ویلانترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. غلظت پایین سایر ICS در شیر انسان شناسایی شده است. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران کودکان 5 سال و بالاتر ثابت شده است. این اندیکاسیون بر اساس کارآزمایی 14، یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان 5 تا 17 ساله است [به واکنش های نامطلوب (6.2)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال متفاوت از دوز بزرگسالان است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA در بیماران اطفال کمتر از 5 سال ثابت نشده است. در کارآزمایی 12، یک کارآزمایی تشدید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، بیماران اطفال 12 تا 17 ساله (281 = n) با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 mcg (n = 151 furonas) یا تحت درمان قرار گرفتند. 130). در بین این بیماران، 10٪ از بیماران تحت درمان با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم تشدید آسم را گزارش کردند در مقایسه با 7٪ بیماران تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم. بستری شدن مرتبط با آسم در 4 بیمار (2.6٪) تحت درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم رخ داد. اثرات روی رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال ممکن است در نتیجه آسم ضعیف کنترل شده یا استفاده از کورتیکواستروئیدها از جمله ICS رخ دهد. اثرات درمان طولانی مدت بیماران کودکان مبتلا به ICS، از جمله فلوتیکازون فوروات، بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در کودکان شود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی‌متر در سال) بود و به نظر می‌رسد که با دوز و مدت مواجهه مرتبط باشد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در کودکان نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، باید به طور معمول کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله Fluticasone Furoate/Vilanterol ELLIPTA، هر بیمار باید به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر شود. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، چند مرکزی، یک ساله و کنترل شده با دارونما، اثر درمان یک بار در روز با استنشاق خوراکی فلوتیکازون فوروات 50 میکروگرم را بر سرعت رشد ارزیابی شده توسط استادیومتری ارزیابی کرد. بیماران 457 کودک قبل از بلوغ (دختران 5 تا 8 سال کمتر و پسران 5 تا 9 سال کمتر) بودند. میانگین سرعت رشد در طول دوره درمان 52 هفته ای در بیماران دریافت کننده فلوتیکازون فوروات خوراکی (5.905 سانتی متر در سال) در مقایسه با دارونما (6.065 سانتی متر در سال) کمتر بود. میانگین کاهش سرعت رشد 0.16 سانتی متر در سال (95% فاصله اطمینان (CI): 0.14-، 0.46) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، تنظیم دوز فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای COPD شامل 4820 فرد 65 سال و بالاتر و 1118 فرد 75 سال و بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای آسم شامل 854 فرد 65 سال و بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم تا 3 برابر افزایش یافت. نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول نداشت. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی، از فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA با احتیاط استفاده کنید. بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با کورتیکواستروئید کنترل کنید. اثر نارسایی کبدی بر مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA حاوی هر دو فلوتیکازون فوروات و ویلانترول است. مکانیسم‌های عمل شرح داده‌شده در زیر برای اجزای منفرد برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA اعمال می‌شود. این داروها نشان دهنده 2 کلاس مختلف از داروها (یک ICS و یک LABA) هستند که هر کدام اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی و فیزیولوژیکی دارند. فلوتیکازون فوروات فلوتیکازون فوروات یک کورتیکواستروئید مصنوعی تری فلورینه با فعالیت ضد التهابی است. نشان داده شده است که فلوتیکازون فوروات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که تقریباً 29.9 برابر دگزامتازون و 1.7 برابر فلوتیکاسون پروپیونات است. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. مکانیسم دقیقی که از طریق آن فلوتیکازون فوروات بر COPD و علائم آسم تأثیر می گذارد، شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز COPD و آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از اعمال را بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) دخیل در التهاب دارند. اثرات خاص فلوتیکاسون فوروات نشان داده شده در مدل‌های in vitro و in vivo شامل فعال‌سازی عنصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید، مهار فاکتورهای رونویسی پیش‌التهابی مانند NFkB، و مهار ائوزینوفیلی ریه ناشی از آنتی‌ژن در موش‌های حساس بود. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها کمک کند. Vilanterol Vilanterol یک LABA است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که گزینش‌پذیری عملکردی ویلانترول مشابه سالمترول است. ارتباط بالینی این یافته در شرایط آزمایشگاهی ناشناخته است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست بتا 2-آدرنرژیک، از جمله ویلانترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به حلقوی-3'،5'-آدنوزین آدنوزین (مونو سیکلیک) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب افراد سالم: افزایش فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در 85 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 4.9 (7.5) میلی ثانیه و 9.6 (12.2) میلی ثانیه بود که 30 دقیقه پس از دوز برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم/فوراتولترول00000 و فلوتیکازون مشاهده شد. mcg به ترتیب. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت ضربان قلب نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه 7.8 (9.4) ضربان در دقیقه و 17.1 (18.7) ضربان در دقیقه بود که 10 دقیقه پس از دوز برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم/فورولونترولونترولاتو 000/100/200/25 میکروگرم فورواتویلونترولاتو 000/min مشاهده شد. mcg به ترتیب. اثرات محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال افراد سالم: استنشاق فلوتیکازون فوروات در دوزهای مکرر تا 400 میکروگرم با کاهش معنی‌دار آماری در کورتیزول سرم یا ادرار در افراد سالم همراه نبود. کاهش سطح کورتیزول سرم و ادرار در مواجهه با فوروات فلوتیکازون چندین برابر بیشتر از مواجهه با دوز درمانی مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه: در یک کارآزمایی با بیماران مبتلا به COPD، درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100، یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم، ویلانترول 25 میکروگرم، یا فلوتیکازون فوروات (100 یا 200 میکروگرم) به مدت 6 ماه تأثیری بر ترشح 24 ساعته نداشت. یک کارآزمایی جداگانه با بیماران مبتلا به COPD هیچ تأثیری بر کورتیزول سرم پس از 28 روز درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100، یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم نشان نداد. بیماران مبتلا به آسم: یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، گروه موازی بر روی 104 بیمار کودک مبتلا به آسم (سن 5 تا 11 سال) تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فوروات استنشاقی فلوتیکازون 50 میکروگرم در مقایسه با دارونما روی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت کورتیزول 4 هفته بعد از AUC) و سرم نشان داد. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی بر روی 185 بیمار مبتلا به آسم در رده سنی 12 تا 65 سال، تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میلی‌گرم در مقایسه با سرم 200/25 متر نشان نداد. 24 ساعت)، AUC کورتیزول سرم (0-24) و کورتیزول ادرار 24 ساعته پس از 6 هفته درمان، در حالی که 10 میلی گرم پردنیزولون یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز می شود باعث سرکوب قابل توجه کورتیزول می شود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم) و ویلانترول (25 تا 100 میکروگرم) مشاهده شد. در صورت استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی فلوتیکاسون فوروات و ویلانترول پس از 6 روز به دست آمد و تجمع آن برای فلوتیکاسون فوروات تا 2.6 برابر و برای ویلانترول 2.4 برابر در مقایسه با تک دوز بود. جذب فلوتیكازون فوروات: سطوح پلاسمایی فلوتیكازون فوروات ممكن است اثر درمانی را پیش بینی نكند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 0.5 تا 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 15.2٪ بود، عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین عبور. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به COPD یا آسم به ترتیب 46 یا 7 درصد کمتر از افراد سالم بود. ویلانترول: سطوح پلاسمایی ویلانترول ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 10 دقیقه پس از استنشاق حاصل می شود. فراهمی زیستی مطلق ویلانترول در هنگام تجویز استنشاقی 27.3 درصد بود که عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه بود. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده دوز ویلانترول کم است (<2%) به دلیل متابولیسم گسترده اولین پاس. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به COPD 24 درصد بیشتر از افراد سالم بود. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به آسم 21 درصد کمتر از افراد سالم بود. توزیع فلوتیکازون فوروات: پس از تجویز داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99٪). ویلانترول: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 165 لیتر بود. اتصال ویلانترول به پروتئین های پلاسمای انسانی به طور متوسط ​​94٪ بود. دفع متابولیسم: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات از گردش خون سیستمیک عمدتاً توسط متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با کاهش قابل توجه فعالیت کورتیکواستروئیدی پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. ویلانترول: ویلانترول عمدتاً از طریق CYP3A4 به طیفی از متابولیت‌ها با کاهش قابل توجهی فعالیت آگونیست β 1 - و β 2 - متابولیزه می‌شود. دفع: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند و به ترتیب تقریباً 101% و 90% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهند. دفع ادراری به ترتیب حدود 1% و 2% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهد. پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی، نیمه عمر مرحله حذف پلاسما به طور متوسط ​​24 ساعت بود. ویلانترول: پس از تجویز خوراکی، ویلانترول عمدتاً با متابولیسم و ​​به دنبال آن دفع متابولیت ها در ادرار و مدفوع (به ترتیب تقریباً 70 و 30 درصد از دوز رادیواکتیو بازیابی شده) دفع می شود. نیمه عمر حذف پلاسما ویلانترول، همانطور که از تجویز استنشاقی دوزهای متعدد ویلانترول 25 میکروگرم مشخص می شود، در بیماران مبتلا به COPD 21.3 ساعت و در بیماران مبتلا به آسم 16.0 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک فوروات فلوتیکازون و ویلانترول در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به عنوان ترکیبی فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول، نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم. نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) در مقایسه با افراد سالم. b برای COPD و آسم، مقایسه‌های زیر انجام شد: سن در مقایسه با ≤65 سال، جنسیت در مقایسه با زن، و قومیت در مقایسه با سفید. بیماران اطفال: فلوتیکازون فوروات: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای ارزیابی تأثیر سن بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات با استفاده از داده‌های ترکیبی از کارآزمایی‌های بالینی در بیماران کودکان 5 تا 11 ساله (306 نفر) انجام شد. هیچ اثر مرتبطی از سن بر روی کلیرانس آشکار فلوتیکازون فوروات وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات با دوز تنظیم شده در حالت پایدار در کودکان 5 تا 11 ساله پس از 50 میکروگرم با میزان مشاهده شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر پس از دوز درمانی تک درمانی فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم قابل مقایسه بود. ویلانترول: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای مشخص کردن فارماکوکینتیک ویلانترول با استفاده از داده های ترکیبی از کارآزمایی های بالینی در بیماران کودکان 5 تا 11 ساله (142=n) انجام شد. سن، وزن، شاخص توده بدنی، جنس، قومیت و نژاد هیچ تاثیری بر پاکسازی ویلانترول نداشت. یک مقایسه مطالعات متقابل در بیماران کودکان مبتلا به آسم نشان داد که در حالت پایدار، هنگامی که با فلوتیکازون فوروات ترکیب می‌شود، ویلانترول مقادیر AUC مشابهی داشت اما مقادیر Cmax کمتری در مقایسه با ویلانترول تجویز شده به تنهایی داشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک ویلانترول در حالت پایدار، در بیماران مبتلا به آسم 5 تا 11 ساله، مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به آسم پس از دوز مکرر فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم بود. گروه های نژادی یا قومی: فلوتیکاسون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با فلوتیکازون فوروات استنشاقی 200 میکروگرم در افراد سالم ژاپنی، کره ای و چینی در مقایسه با افراد سفیدپوست 27 تا 49 درصد بیشتر بود. تفاوت های مشابهی برای بیماران مبتلا به COPD یا آسم مشاهده شد (شکل 1). با این حال، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات منجر به اثرات مرتبط بالینی بر دفع کورتیزول ادراری یا اثربخشی در این گروه‌های نژادی می‌شود. ویلانترول: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک ویلانترول در بیماران مبتلا به COPD وجود نداشت. در بیماران مبتلا به آسم، ویلانترول C max بالاتر (3 برابر) و AUC (0-24) قابل مقایسه برای بیمارانی از میراث آسیایی در مقایسه با بیمارانی از میراث غیر آسیایی است. با این حال، مقادیر بالاتر C max مشابه مواردی است که در افراد سالم مشاهده می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فلوتیکازون فوروات: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در بیماران با ناتوانی خفیف، خفیف، خفیف، خفیف، و در مقایسه با بیماران مبتلا به نارسایی خفیف، شدید و خفیف مشاهده شد. افراد سالم (شکل 1). در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت می‌کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت می‌کنند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14 درصد افزایش یافته است (90 درصد فاصله اطمینان: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. ویلانترول: نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول [Cmax و AUC (0-24) در روز 7] پس از تجویز مکرر دوز فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه اختلال شدید برای روز 7) نداشت (شکل 7). در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(ترکیب ویلانترول 25 میکروگرم) یا با نارسایی شدید کبدی (ترکیب 12.5 میکروگرم ویلانترول) در مقایسه با افراد سالم، هیچ اثر مرتبط بالینی دیگری از ترکیبات فوروات/ویلانترول فلوتیکازون بر ضربان قلب یا پتاسیم سرم وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات افزایش نیافته و مواجهه سیستمیک ویلانترول [AUC (0-24)] در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم 56 درصد بیشتر بود (شکل 1). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با گروه کورتیکواستروئید یا بتا آگونیست (بر اساس کورتیزول سرم، ضربان قلب و پتاسیم سرم) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول در مقایسه با تجویز به تنهایی وجود نداشت. پتانسیل فلوتیکازون فوروات و ویلانترول برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات و ویلانترول به ترتیب 36 و 65 درصد در هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما (شکل 2) بیشتر بود (شکل 2). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. افزایش قرار گرفتن در معرض ویلانترول با افزایش اثرات سیستمیک مربوط به بتا آگونیست بر ضربان قلب یا پتاسیم خون همراه نبود. شکل 2. تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا ویلانترول همراه با آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر در مقایسه با گروه پلاسبو. مهارکننده های P-glycoprotein: فلوتیکازون فوروات و ویلانترول هر دو سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) هستند. تجویز همزمان دوز مکرر (240 میلی گرم یک بار در روز) وراپامیل (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و یک مهارکننده P-gp) بر Cmax یا AUC ویلانترول در افراد سالم تأثیری نداشت (شکل 2). کارآزمایی‌های تداخل دارویی با یک مهارکننده خاص P-gp و فلوتیکازون فوروات انجام نشده است. شکل 1 شکل 2

فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم) و ویلانترول (25 تا 100 میکروگرم) مشاهده شد. در صورت استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی فلوتیکاسون فوروات و ویلانترول پس از 6 روز به دست آمد و تجمع آن برای فلوتیکاسون فوروات تا 2.6 برابر و برای ویلانترول 2.4 برابر در مقایسه با تک دوز بود. جذب فلوتیكازون فوروات: سطوح پلاسمایی فلوتیكازون فوروات ممكن است اثر درمانی را پیش بینی نكند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 0.5 تا 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 15.2٪ بود، عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین عبور. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به COPD یا آسم به ترتیب 46 یا 7 درصد کمتر از افراد سالم بود. ویلانترول: سطوح پلاسمایی ویلانترول ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 10 دقیقه پس از استنشاق حاصل می شود. فراهمی زیستی مطلق ویلانترول در هنگام تجویز استنشاقی 27.3 درصد بود که عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه بود. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده دوز ویلانترول کم است (<2%) به دلیل متابولیسم گسترده اولین پاس. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به COPD 24 درصد بیشتر از افراد سالم بود. مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران مبتلا به آسم 21 درصد کمتر از افراد سالم بود. توزیع فلوتیکازون فوروات: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99٪). ویلانترول: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 165 لیتر بود. اتصال ویلانترول به پروتئین های پلاسمای انسانی به طور متوسط ​​94 درصد بود. دفع متابولیسم: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با فعالیت کورتیکواستروئیدی کاهش یافته از گردش خون سیستمیک پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. ویلانترول: ویلانترول عمدتاً از طریق CYP3A4 متابولیزه می شود و به طیفی از متابولیت ها با کاهش قابل توجهی فعالیت β 1 - و β 2 - آگونیست متابولیزه می شود. دفع: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شوند و به ترتیب تقریباً 101% و 90% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهند. دفع ادراری به ترتیب حدود 1% و 2% از دوزهای خوراکی و داخل وریدی را تشکیل می دهد. پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی، نیمه عمر مرحله حذف پلاسما به طور متوسط ​​24 ساعت بود. ویلانترول: پس از مصرف خوراکی، ویلانترول عمدتاً با متابولیسم و ​​به دنبال آن دفع متابولیت ها در ادرار و مدفوع (به ترتیب حدود 70 و 30 درصد از دوز رادیواکتیو بازیافت شده) حذف شد. نیمه عمر حذف پلاسما ویلانترول، همانطور که از تجویز استنشاقی دوزهای متعدد ویلانترول 25 میکروگرم مشخص می شود، در بیماران مبتلا به COPD 21.3 ساعت و در بیماران مبتلا به آسم 16.0 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک فوروات فلوتیکازون و ویلانترول در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به عنوان ترکیبی فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول، نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم. نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) در مقایسه با افراد سالم. b برای COPD و آسم، مقایسه‌های زیر انجام شد: سن در مقایسه با ≤65 سال، جنسیت در مقایسه با زن، و قومیت در مقایسه با سفید. بیماران اطفال: فلوتیکازون فوروات: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای ارزیابی تأثیر سن بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات با استفاده از داده‌های ترکیبی از کارآزمایی‌های بالینی در بیماران کودکان 5 تا 11 ساله (306 نفر) انجام شد. هیچ اثر مرتبطی از سن بر روی کلیرانس آشکار فلوتیکازون فوروات وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات با دوز تنظیم شده در حالت پایدار در کودکان 5 تا 11 ساله پس از 50 میکروگرم با میزان مشاهده شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر پس از دوز درمانی تک درمانی فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم قابل مقایسه بود. ویلانترول: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای مشخص کردن فارماکوکینتیک ویلانترول با استفاده از داده های ترکیبی از کارآزمایی های بالینی در بیماران کودکان 5 تا 11 ساله (142=n) انجام شد. سن، وزن، شاخص توده بدنی، جنس، قومیت و نژاد هیچ تاثیری بر پاکسازی ویلانترول نداشت. یک مقایسه مطالعات متقابل در بیماران کودکان مبتلا به آسم نشان داد که در حالت پایدار، هنگامی که با فلوتیکازون فوروات ترکیب می‌شود، ویلانترول مقادیر AUC مشابهی داشت اما مقادیر Cmax کمتری در مقایسه با ویلانترول تجویز شده به تنهایی داشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک ویلانترول در حالت پایدار، در بیماران مبتلا به آسم 5 تا 11 ساله، مشابه موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به آسم پس از دوز مکرر فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA 100/25 میکروگرم بود. گروه های نژادی یا قومی: فلوتیکاسون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با فلوتیکازون فوروات استنشاقی 200 میکروگرم در افراد سالم ژاپنی، کره ای و چینی در مقایسه با افراد سفیدپوست 27 تا 49 درصد بیشتر بود. تفاوت های مشابهی برای بیماران مبتلا به COPD یا آسم مشاهده شد (شکل 1). با این حال، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات منجر به اثرات مرتبط بالینی بر دفع کورتیزول ادراری یا اثربخشی در این گروه‌های نژادی می‌شود. ویلانترول: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک ویلانترول در بیماران مبتلا به COPD وجود نداشت. در بیماران مبتلا به آسم، ویلانترول C max بالاتر (3 برابر) و AUC (0-24) قابل مقایسه برای بیمارانی از میراث آسیایی در مقایسه با بیمارانی از میراث غیر آسیایی است. با این حال، مقادیر بالاتر C max مشابه مواردی است که در افراد سالم مشاهده می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فلوتیکازون فوروات: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در بیماران با ناتوانی خفیف، خفیف، خفیف، خفیف، و در مقایسه با بیماران مبتلا به نارسایی خفیف، شدید و خفیف مشاهده شد. افراد سالم (شکل 1). در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت می‌کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت می‌کنند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14 درصد افزایش یافته است (90 درصد فاصله اطمینان: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. ویلانترول: نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول [Cmax و AUC (0-24) در روز 7] پس از تجویز مکرر دوز فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه اختلال شدید برای روز 7) نداشت (شکل 7). در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(ترکیب ویلانترول 25 میکروگرم) یا با نارسایی شدید کبدی (ترکیب 12.5 میکروگرم ویلانترول) در مقایسه با افراد سالم، هیچ اثر مرتبط بالینی دیگری از ترکیبات فوروات/ویلانترول فلوتیکازون بر ضربان قلب یا پتاسیم سرم وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات افزایش نیافته و مواجهه سیستمیک ویلانترول [AUC (0-24)] در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم 56 درصد بیشتر بود (شکل 1). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با گروه کورتیکواستروئید یا بتا آگونیست (بر اساس کورتیزول سرم، ضربان قلب و پتاسیم سرم) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول در مقایسه با تجویز به تنهایی وجود نداشت. پتانسیل فلوتیکازون فوروات و ویلانترول برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات و ویلانترول به ترتیب 36 و 65 درصد در هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما (شکل 2) بیشتر بود (شکل 2). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. افزایش قرار گرفتن در معرض ویلانترول با افزایش اثرات سیستمیک مربوط به بتا آگونیست بر ضربان قلب یا پتاسیم خون همراه نبود. شکل 2. تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا ویلانترول همراه با آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر در مقایسه با گروه پلاسبو. مهارکننده های P-glycoprotein: فلوتیکازون فوروات و ویلانترول هر دو سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) هستند. تجویز همزمان دوز مکرر (240 میلی گرم یک بار در روز) وراپامیل (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و یک مهارکننده P-gp) بر Cmax یا AUC ویلانترول در افراد سالم تأثیری نداشت (شکل 2). کارآزمایی‌های تداخل دارویی با یک مهارکننده خاص P-gp و فلوتیکازون فوروات انجام نشده است. شکل 1 شکل 2

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. رویدادهای جدی مرتبط با آسم به بیماران مبتلا به آسم اطلاع دهید که وقتی LABA به تنهایی استفاده شود، خطر بستری شدن در بیمارستان مرتبط با آسم یا مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهد. داده های موجود نشان می دهد که وقتی ICS و LABA با هم استفاده می شوند، مانند فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، افزایش قابل توجهی در خطر این حوادث وجود ندارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 مراجعه کنید)] نه برای علائم حاد به بیماران اطلاع دهید که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA برای تسکین علائم حاد COPD یا آسم نیست و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. به بیماران توصیه کنید علائم حاد را با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر مانند آلبوترول درمان کنند. چنین دارویی را در اختیار بیماران قرار دهید و نحوه استفاده از آن را به آنها آموزش دهید. به بیماران دستور دهید در صورت تجربه هر یک از موارد زیر فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند:

• کاهش اثربخشی بتا 2 آگونیست های استنشاقی و کوتاه اثر
• نیاز به استنشاق بیشتر از حد معمول از آگونیست های بتا 2 استنشاقی کوتاه اثر
• کاهش قابل توجه عملکرد ریه همانطور که توسط پزشک بیان شده است به بیماران بگویید که نباید درمان با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را بدون راهنمایی پزشک/ارائه دهنده قطع کنند زیرا علائم ممکن است پس از قطع مجدد عود کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.] از آگونیست های بتا 2 طولانی اثر اضافی استفاده نکنید به بیماران دستور دهید از سایر LABA برای COPD و آسم استفاده نکنند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3).] کاندیدیاز اوروفارنکس به بیماران اطلاع دهید که عفونت های موضعی با کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق در برخی از بیماران رخ داده است. اگر کاندیدیاز اوروفارنکس ایجاد شد، آن را با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (یعنی خوراکی) مناسب درمان کنید، در حالی که همچنان درمان با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ادامه دارد، اما گاهی اوقات درمان با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ممکن است به طور موقت تحت نظارت پزشکی قطع شود. به بیماران توصیه کنید پس از استنشاق بدون بلع، دهان را با آب بشویند تا خطر ابتلا به برفک را کاهش دهند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید.] ذات الریه بیماران مبتلا به COPD در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به ذات الریه هستند. به آنها دستور دهید در صورت بروز علائم ذات الریه با ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5).] سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت به بیمارانی که از دوزهای سرکوب کننده سیستم ایمنی کورتیکواستروئید استفاده می کنند هشدار دهید که از قرار گرفتن در معرض آبله مرغان یا سرخک خودداری کنند و در صورت مواجهه، بدون تاخیر با پزشک خود مشورت کنند. بیماران را از بدتر شدن احتمالی سل موجود آگاه کنید. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6).] هایپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال به بیماران توصیه کنید که فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA ممکن است باعث اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال شود. علاوه بر این، به بیماران اطلاع دهید که مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک رخ داده است. در صورت انتقال به فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA، بیماران باید به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کم شوند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید.] برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی، فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA می‌تواند باعث برونکواسپاسم متناقض شود. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، به بیماران آموزش دهید که مصرف فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را قطع کنند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید.] واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی به بیماران توصیه کنید که واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات، کهیر) ممکن است پس از تجویز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ELLIPTA رخ دهد. به بیماران دستور دهید در صورت بروز چنین واکنش هایی، مصرف فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA را قطع کنند. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر نباید از فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول ELLIPTA استفاده کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید.] کاهش تراکم مواد معدنی استخوان به بیمارانی که در معرض افزایش خطر کاهش تراکم استخوان هستند توصیه کنید که استفاده از کورتیکواستروئیدها ممکن است خطر بیشتری ایجاد کند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13).] کاهش سرعت رشد به بیماران اطلاع دهید که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. پزشکان باید رشد کودکانی که کورتیکواستروئید مصرف می‌کنند را به دقت دنبال کنند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14).] گلوکوم و آب مروارید به بیماران توصیه کنید که استفاده طولانی مدت از ICS ممکن است خطر برخی مشکلات چشمی (آب مروارید یا آب سیاه) را افزایش دهد. معاینه منظم چشم را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید.] خطرات مرتبط با درمان بتا آگونیست بیماران را از عوارض جانبی مرتبط با آگونیست های بتا، مانند تپش قلب، درد قفسه سینه، ضربان قلب سریع، لرزش یا عصبی بودن آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم و نشانه‌ها، فوراً با پزشک مشورت کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] ELLIPTA یک علامت تجاری ثبت شده از گروه شرکت های GSK است. تولید شده برای: Prasco Laboratories Mason, OH 45040 USA سازنده: GlaxoSmithKline Durham, NC 27701 BRE-PS:3PI