فلوتیکازون فوروات و ویلانترول تریفناتات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تک درمانی LABA خطر بروز حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در تشدید شدید COPD یا آسم شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد، همراه با درمان اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• افزایش خطر پنومونی در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به BREO ELLIPTA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا کنید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. اگر چنین تغییراتی رخ داد، BREO ELLIPTA را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• اگر برونکواسپاسم متناقض رخ داد، BREO ELLIPTA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.10)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.13)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.14)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از BREO ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.15)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.16)
• افزایش سطح گلوکز خون گزارش شده است. همچنین نسبت به هیپوکالمی هوشیار باشید. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ استفاده از آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم مرتبط است [به کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol مراجعه کنید] (SMART). داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/آدرنرژیکیست های طولانی اثر A2-A2 مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/ آگونیست های آدرنرژیک بتا 2 با اثر طولانی مدت چهار (4) کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده فعال دوسوکور، بزرگ، 26 هفته ای، برای ارزیابی خطر حوادث جدی مرتبط با آسم در زمانی که LABA-dose به تنهایی با بیماران ICS با ICSم ثابت مقایسه شد، انجام شد. سه (3) کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر بود: 1 کارآزمایی بودزونید/فورموترول را با بودزونید مقایسه کرد، 1 کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات و 1 کارآزمایی مومتازون فوروات/مومتازون فوروات/فورموترول را مقایسه کرد. چهارمین کارآزمایی شامل بیماران اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر 4 کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. 3 کارآزمایی بزرگسالان و کودکان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی کودکان برای رد حاشیه خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از 3 کارآزمایی بزرگسالان و کودکان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1. متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در بیماران مبتلا به آسم 12 سال و بالاتر ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. بیماران تصادفی که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. b با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. c تعداد بیماران مبتلا به رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. بیماران می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مربوط به آسم هستند یا خیر. ICS/LABA (n = 17,537) یک ICS (n = 17,552) یک ICS/LABA در مقابل. ICS Hazard Ratio (95% CI) b رویداد جدی مرتبط با آسم c 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم سه گانه (15 ساعت بستری در بیمارستان 1-5 ساعت) شامل 6208 بیمار کودک 4 تا 11 ساله که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (فلوتیکاسون پروپیونات) دریافت کردند. پودر استنشاقی). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9%) بیمار تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7%) بیمار تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما، U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در بیماران تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [915% CI: 1:37]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد BREO ELLIPTA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا تهدید کننده زندگی COPD یا آسم شروع شود. BREO ELLIPTA در بیماران مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت یا آسم مطالعه نشده است. شروع BREO ELLIPTA در این تنظیم مناسب نیست. در COPD، اگر BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند. آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر بیمار کمتر مؤثر می شود. یا بیمار بیشتر از حد معمول به آگونیست بتا 2 کوتاه اثر نیاز دارد، اینها ممکن است نشانگرهای وخامت بیماری باشند. در این تنظیمات، بیمار و رژیم درمانی COPD را یکباره مجدداً ارزیابی کنید. برای COPD، دوز روزانه BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم نباید افزایش یابد. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و نیاز به گزینه های درمانی اضافی را در نظر می گیرد. بیماران نباید بیش از 1 بار در روز از BREO ELLIPTA استفاده کنند. BREO ELLIPTA نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. BREO ELLIPTA در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با BREO ELLIPTA، به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی (مثلاً 4 بار در روز) استفاده کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و آنها را فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز BREO ELLIPTA، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر را تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد.

5.3 خطر مرتبط با استفاده بیش از حد از آگونیست های بتا 2 طولانی اثر، از جمله BREO ELLIPTA BREO ELLIPTA نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]، یا همراه با سایر درمان های حاوی LABA ممکن است منجر به افزایش دوز شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از BREO ELLIPTA استفاده می کنند به هیچ دلیلی نباید از درمان دیگری حاوی LABA (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 کاندیدیاز اوروفارنکس BREO ELLIPTA حاوی فلوتیکازون فوروات، یک ICS است. عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در بیماران تحت درمان با داروهای استنشاقی خوراکی حاوی فلوتیکازون فوروات رخ داده است. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، در حالی که درمان با BREO ELLIPTA ادامه دارد، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود. در برخی موارد، درمان با BREO ELLIPTA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید پس از تجویز BREO ELLIPTA برای کمک به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس، دهان خود را با آب بدون بلعیدن بشویید.

5.5 ذات الریه افزایش در بروز پنومونی در بیماران مبتلا به COPD دریافت کننده BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در آزمایشات بالینی مشاهده شده است. همچنین افزایش بروز ذات الریه منجر به بستری شدن در بیمارستان وجود داشت. در برخی موارد این حوادث پنومونی کشنده بود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند، زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدید اغلب با هم تداخل دارند. در کارآزمایی‌های تکراری 12 ماهه روی 3255 بیمار مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید که تشدید COPD را در سال گذشته تجربه کرده بودند، در بیماران دریافت‌کننده فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم: 6٪ (48 از 820 بیمار) بروز بالاتری از پنومونی گزارش شد. BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم: 6٪ (51 از 806 بیمار)؛ یا BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم: 7 درصد (55 از 811 بیمار) نسبت به بیمارانی که 25 میکروگرم ویلانترول دریافت می کنند: 3 درصد (27 از 818 بیمار). در بیمارانی که ویلانترول یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم دریافت می کردند، پنومونی کشنده وجود نداشت. پنومونی کشنده در 1 بیمار دریافت کننده BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم و در 7 بیمار دریافت کننده BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم (<1٪ برای هر گروه درمانی) وجود داشت. در یک کارآزمایی مرگ و میر با میانگین مدت درمان 1.5 سال در 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، نرخ بروز سالانه ذات الریه 3.4 در هر 100 بیمار-سال برای BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 3.13030furticas برای placebo بود. mcg و 2.3 برای vilanterol 25 mcg. طبق قضاوت، مرگ‌های حین درمان به دلیل ذات‌الریه در 13 بیمار دریافت کننده BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 9 بیمار دریافت کننده دارونما، 10 بیمار دریافت کننده فلوتیکاسون فوروات 100 میکروگرم و 6 بیمار دریافت کننده ویلانترول 25 میکروگرم در هر بیمار رخ داد (0.2- کمتر از گروه درمان برای هر بیمار).

5.6 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت بیمارانی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. آبله مرغان و سرخک می توانند در بیماران مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها سیر جدی یا حتی کشنده داشته باشند. در چنین بیمارانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (به اطلاعات مربوط به تجویز VZIG و IG مراجعه کنید) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است، زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران سیستمیک سیستمیک در حین و پس از انتقال به سیستم کورتیکوسستوئید کمتر رخ داده است. ICS. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه BREO ELLIPTA ممکن است علائم COPD یا آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده‌اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به BREO ELLIPTA باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با BREO ELLIPTA انجام داد. عملکرد ریه (FEV 1 یا حداکثر جریان بازدمی)، مصرف بتا آگونیست، و COPD یا علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به BREO ELLIPTA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، اگزما، ورم مفاصل) از بین ببرد. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون فوروات استنشاقی در گردش خون جذب می شود و می تواند از نظر سیستمی فعال باشد. اثرات فلوتیکازون فوروات بر محور HPA با دوزهای درمانی فلوتیکازون فوروات در BREO ELLIPTA مشاهده نمی شود. با این حال، بیش از دوز توصیه شده یا تجویز همزمان با مهارکننده قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) ممکن است منجر به اختلال عملکرد HPA شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. به دلیل امکان جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، دوز BREO ELLIPTA را به آرامی کاهش دهید و سایر درمان ها را برای مدیریت COPD یا علائم آسم در نظر بگیرید.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان BREO ELLIPTA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (از جمله، اما نه محدود به، ریتوناویر، کلاریترومایسین، کلاریترومایسین، کلاریترومایسین، اینرادیناز، و اما نه محدود به آن، باید احتیاط کرد. نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، ترولئاندومایسین، وریکونازول) زیرا افزایش کورتیکواستروئید سیستمیک و افزایش عوارض جانبی قلبی عروقی ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض BREO ELLIPTA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز BREO ELLIPTA برونکواسپاسم متناقض رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. BREO ELLIPTA باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید آغاز شود [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید].

5.11 واکنش های حساسیت، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است پس از تجویز BREO ELLIPTA رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنش هایی، BREO ELLIPTA را قطع کنید. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر نباید از BREO ELLIPTA استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.12 اثرات قلبی عروقی BREO ELLIPTA، مانند سایر داروهای حاوی آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک، و همچنین آریتمی های قلبی، مانند تاکی کاردی اکسترانسیون فوق بطنی، اندازه گیری می شود. )] . در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است لازم باشد BREO ELLIPTA قطع شود. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست‌ها تغییرات الکتروکاردیوگرافی را ایجاد می‌کنند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی بخش ST، اگرچه اهمیت بالینی این یافته‌ها ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. در افراد سالم، دوزهای زیادی از فوروات/ویلانترول استنشاقی فلوتیکازون (4 برابر دوز توصیه شده ویلانترول، که به ترتیب نشان دهنده مواجهه سیستمیک 12 یا 10 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به COPD یا آسم است) با طولانی شدن بالینی قابل توجه فاصله QTc، که دارای پتانسیل پیشروی rrmi است، مرتبط است. بنابراین، BREO ELLIPTA مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون بالا باید با احتیاط مصرف شود. در یک کارآزمایی مرگ و میر با میانگین مدت درمان 1.5 سال بر روی 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، میزان بروز سالانه حوادث قلبی عروقی مورد قضاوت (مرکب انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آنژین ناپایدار، حمله ایسکمیک گذرا، یا حوادث ایسکمی گذرا ناشی از بیماری قلبی) بود. 100 سال بیمار برای BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 2.7 برای دارونما، 2.4 برای فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم و 2.6 برای ویلانترول 25 میکروگرم. مرگ‌های حین درمان ناشی از حوادث قلبی عروقی در 82 بیمار دریافت کننده BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، 86 بیمار دریافت کننده دارونما، 80 بیمار دریافت کننده فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم و 90 بیمار دریافت کننده ویلانترول 25 میکروگرم میکروگرم در هر 10 میکروگرم رخ داد (میزان سالانه 1.1. سال بیمار برای گروه های درمانی).

5.13 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش BMD هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع BREO ELLIPTA و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و BREO ELLIPTA همچنان از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی شود، استفاده از درمان برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد. در کارآزمایی‌های تکراری 12 ماهه روی 3255 بیمار مبتلا به COPD متوسط تا شدید، شکستگی استخوان توسط 2٪ از بیماران دریافت کننده ترکیب فوروات/ویلانترول فلوتیکازون گزارش شد (50/25 میکروگرم: 2٪ [14 از 820 بیمار]؛ 100/25 میکروگرم از 19/5: 20٪ یا 20٪ بیماران). mcg: 2٪ [14 از 811 بیمار]) در مقایسه با <1٪ از بیمارانی که تنها 25 میکروگرم ویلانترول دریافت می کردند (8 مورد از 818 بیمار). یافته‌های مشابهی در کارآزمایی مرگ‌ومیر با میانگین مدت درمان 1.5 سال در 16568 بیمار مبتلا به COPD متوسط ​​و بیماری قلبی عروقی مشاهده شد.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون فوروات، جزء BREO ELLIPTA ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شود. ایمنی و اثربخشی BREO ELLIPTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده BREO ELLIPTA را به طور معمول (به عنوان مثال از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREO ELLIPTA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور مؤثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به COPD یا آسم به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکاسون فوروات، جزء BREO ELLIPTA گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از BREO ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

5.16 خطر استفاده از آمین های سمپاتومیمتیک در برخی شرایط همزمان، BREO ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، یا دیابت شیرین و در افرادی که به طور غیرعادی به سمپاتومیمیمتیک پاسخ می دهند، با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.17 هیپرگلیسمی و هیپوکالمی گزارش هایی از افزایش سطح گلوکز خون با BREO ELLIPTA گزارش شده است. این باید در بیماران با سابقه دیابت یا دارای عوامل خطر برای دیابت در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید]. درمان‌های آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل‌توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. در کارآزمایی‌های بالینی که BREO ELLIPTA را در بیماران مبتلا به COPD یا آسم ارزیابی کردند، شواهدی مبنی بر اثر درمانی بر پتاسیم سرم وجود نداشت.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاندیدیازیس اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پنومونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• آب سیاه و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.
• COPD: شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥3%) عبارتند از: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، کاندیدیازیس دهان، کمردرد، ذات‌الریه، برونشیت، سینوزیت، سرفه، درد اوروفارنکس، آرترالژی، فشار خون بالا، آنفولانزا، فارنژیت، و. (6.1)
• آسم: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 2٪) نازوفارنژیت، کاندیدیازیس دهان، سردرد، آنفولانزا، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، برونشیت، سینوزیت، درد اوروفارنکس، دیسفونی و سرفه است. (6.2) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس دو کارآزمایی 6 ماهه و دو کارآزمایی 12 ماهه و یک کارآزمایی مرگ و میر طولانی مدت است. در این مطالعات، 5356 بیمار مبتلا به COPD حداقل 1 دوز BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در سایر مطالعات BREO ELLIPTA در بیماران COPD مشابه موارد مشاهده شده در این 5 کارآزمایی بود. کارآزمایی های 6 ماهه بروز عوارض جانبی مرتبط با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در جدول 2 بر اساس 2 کارآزمایی بالینی 6 ماهه کنترل شده با دارونما (به ترتیب کارآزمایی 1 و 2؛ n = 1224 و n = 1030) است. از 2254 بیمار، 70 درصد مرد و 84 درصد سفید پوست بودند. میانگین سنی آنها 62 سال و میانگین سابقه مصرف دخانیات 44 بسته سال بود که 54 درصد به عنوان سیگاری فعلی شناخته شدند. در غربالگری، میانگین درصد پیش‌بینی FEV 1 پس از گشادکننده برونش 48% (محدوده: 14% تا 87%)، میانگین نسبت FEV 1/ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) 47% (محدوده: 17% تا 88%) و میانگین %4. بیماران 1 بار در روز استنشاق از موارد زیر را دریافت کردند: BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات 200/20 mcg، fluticasone furoate، mcg200o یا دارونما جدول 2. عوارض جانبی با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم با بروز ≥3% و شایع تر از دارونما در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه a شامل کاندیدیازیس دهان، کاندیدیاز اوروفارنکس، کاندیدیازیس و اوروفارنژیت قارچی است. واکنش نامطلوب BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (n = 410) % ویلانترول 25 میکروگرم (n = 408) % فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 410) % دارونما (n = 412) % عفونت ها و عفونت های مجدد 8 عفونت نازوفری 9 7 5 4 3 کاندیدیاز اوروفارنکس a 5 2 3 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 7 9 7 5 کارآزمایی های 12 ماهه داده های ایمنی بلند مدت بر اساس دو کارآزمایی 12 ماهه است (کارآزمایی 3 و 4; n = 1633 و n = 1622). کارآزمایی‌های 3 و 4 شامل 3255 بیمار بودند که 57 درصد آن‌ها مرد و 85 درصد سفیدپوست بودند. میانگین سنی آنها 64 سال و میانگین سابقه مصرف سیگار 46 بسته سال بود که 44 درصد آنها سیگاری فعلی بودند. در غربالگری، میانگین درصد پیش بینی FEV 1 پس از گشادکننده برونش 45 درصد بود (محدوده: 12٪ تا 91٪، و میانگین نسبت FEV 1 / FVC پس از گشادکننده برونش 46٪ (محدوده: 17٪ تا 81٪) بود، که نشان می دهد جمعیت بیمار دارای انسداد متوسط ​​تا بسیار شدید جریان هوا بود. بیماران 1 بار در روز یک بار استنشاق از موارد زیر دریافت کردند: BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم، BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 50/25 میکروگرم، یا vilanterol 25 میکروگرم. علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جدول 2، واکنش‌های نامطلوب در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (806=n) به مدت 12 ماه رخ می‌دهد که شامل کمردرد، ذات‌الریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]، درد سینوسی، کورونژیت، سینوفیت، برونشیت می‌شود. آرترالژی، آنفولانزا، فارنژیت و پیرکسی. کارآزمایی مرگ و میر داده های ایمنی از یک کارآزمایی مرگ و میر در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​(محدودیت متوسط ​​جریان هوا [≥50٪ و ≤70٪ پیش بینی شده FEV 1 ]) که سابقه بیماری قلبی عروقی داشتند یا در معرض خطر ابتلا به بیماری قلبی عروقی بودند و تا 4 سال تحت درمان قرار گرفتند (متوسط ​​مدت درمان 5 سال) در دسترس است. این کارآزمایی شامل 16568 بیمار بود که 4140 نفر از آنها BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم را دریافت کردند. علاوه بر وقایع در کارآزمایی‌های COPD نشان‌داده‌شده در جدول 2، واکنش‌های جانبی در بیش از 3 درصد از بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم و شایع‌تر از دارونما شامل ذات‌الریه، کمردرد، فشار خون بالا و آنفولانزا بود.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در آسم داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس کارآزمایی هایی است که BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم را در 1757 بیمار و BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم را در 745 بیمار ارزیابی کردند. در حالی که بیماران 12 تا 17 ساله در این کارآزمایی ها گنجانده شدند، BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم برای استفاده در این گروه سنی تایید نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. یک کارآزمایی 24 هفته ای دیگر 902 بیمار کودک مبتلا به آسم را مورد بررسی قرار داد. در این کارآزمایی، BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در 117 بیمار 12 تا 17 ساله و BREO ELLIPTA 50/25 میکروگرم در 337 بیمار 5 تا 11 ساله مورد بررسی قرار گرفت. بیماران بزرگسال ایمنی BREO ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران بزرگسال بر اساس داده های کارآزمایی های 8، 9، 10، 11 و 12 بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. کارآزمایی 8 یک کارآزمایی 12 هفته ای بود که اثربخشی BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم را در بیماران مبتلا به آسم در مقایسه با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم و دارونما ارزیابی کرد. بروز عوارض جانبی مرتبط با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. عوارض جانبی با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم با بروز ≥2% و شایعتر از دارونما در بیماران مبتلا به آسم (کارآزمایی 8) a شامل کاندیدیازیس دهان و کاندیدیاز اوروفارنکس است. واکنش نامطلوب BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (n = 201) % فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 205) % دارونما (n = 203) % عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 10 7 7 اختلالات کاندیدیازیس دهانی 20 202 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد اوروفارنکس 2 2 1 دیسفونی 2 1 0 کارآزمایی 9 یک کارآزمایی 12 هفته ای بود که اثربخشی BREO ELLIPTA 100/25 را ارزیابی کرد. mcg، BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم و فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم. این کارآزمایی بازوی دارونما نداشت. بروز عوارض جانبی مرتبط با BREO ELLIPTA 100/25 mcg و BREO ELLIPTA 200/25 mcg در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. عوارض جانبی با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم و BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم با بروز ≥2٪ در بیماران مبتلا به آسم (کارآزمایی 9) واکنش نامطلوب BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم (N = 310/000 mcg ELLIP) = 346) % فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 347) % اختلالات سیستم عصبی سردرد 8 8 9 عفونت و هجوم نازوفارنژیت 7 6 7 آنفولانزا 3 3 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 2 3 سینوزیت 2 1 <1 برونشیت 2 <1 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد اوروفارنکس 2 2 1 سرفه 1 2 1 کارآزمایی 24 هفته ای کارآزمایی 10 یک کارآزمایی 24 هفته ای بود که اثربخشی BREO m200002TA را یک بار در روز ارزیابی می کرد. فوروات 200 میکروگرم یک بار در روز و فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به آسم. این کارآزمایی بازوی دارونما نداشت. علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جداول 3 و 4، واکنش‌های نامطلوب در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم شامل عفونت ویروسی دستگاه تنفسی، فارنژیت، پیرکسی و آرترالژی بود. کارآزمایی 12 ماهه داده های ایمنی بلند مدت بر اساس یک کارآزمایی 12 ماهه است که ایمنی BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم را یک بار در روز (n = 201)، BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم یک بار در روز (n = 202) و فلوتیکازون 500 دو بار در روز با 10 mcg پروپیونات ارزیابی کرد. آسم (کارآزمایی 11). علاوه بر واکنش‌های نشان‌داده‌شده در جداول 3 و 4، واکنش‌های نامطلوب در ≥2 درصد از بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم یا BREO ELLIPTA 200/25 میکروگرم به مدت 12 ماه رخ می‌دهد که شامل تب، درد پشت، عفونت اکستراسیستول، درد دستگاه تنفسی فوقانی، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی شکم، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی شکم می‌شود. فارنژیت، رینیت، آرترالژی، اکستراسیستول فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، حاد سینوزیت و پنومونی بیماران بزرگسال و کودکان 12 تا 17 ساله کارآزمایی تشدید 12 شامل بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر بود. اگرچه این کارآزمایی از اثربخشی BREO ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در کودکان 12 تا 17 ساله حمایت نکرد، اما برای ارزیابی ایمنی در بیماران بزرگسال و کودکان 12 تا 17 ساله استفاده شد. بیماران BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (n = 1009) یا فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 1010) دریافت کردند. بیماران شرکت کننده در این کارآزمایی سابقه 1 یا بیشتر تشدید آسم داشتند که نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی/سیستمیک یا مراجعه به بخش اورژانس یا بستری شدن در بیمارستان برای درمان آسم در سال قبل از ورود به کارآزمایی داشتند. بستری شدن مرتبط با آسم در 10 بیمار (1٪) تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در مقایسه با 7 بیمار (0.7٪) تحت درمان با فلوتیکاسون فوروات 100 میکروگرم رخ داد. در بین بیماران 12 تا 17 ساله، بستری شدن مرتبط با آسم در 4 بیمار (2.6٪) تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (151=n) در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (130 نفر) رخ داد. هیچ مرگ مرتبط با آسم یا لوله گذاری مرتبط با آسم در این کارآزمایی مشاهده نشد. بیماران اطفال 5 تا 17 ساله ایمنی BREO ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران کودکان 5 سال و بالاتر بر اساس داده های کارآزمایی 14، یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای است که 902 بیمار مبتلا به آسم در سنین 5 تا 17 سال (سنین 5 تا 17 سال [613=13) را مورد بررسی قرار داد. در سنین 12 تا 17 سال [n = 229]). بیماران اطفال 12 تا 17 ساله به طور تصادفی به BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (تعداد = 117) یا فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم (n = 112) تقسیم شدند. بیماران اطفال 5 تا 11 ساله به طور تصادفی به BREO ELLIPTA 50/25 میکروگرم (n = 337) یا فلوتیکازون فوروات 50 میکروگرم (n = 336) تقسیم شدند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در ≥3٪ از بیماران کودکان تحت درمان با BREO ELLIPTA در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5. عوارض جانبی با BREO ELLIPTA با بروز ≥3% در بیماران اطفال مبتلا به آسم (کارآزمایی 14) a دوز BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم یک بار در روز برای بیماران کودکان 12 تا 17 سال و 50/25 سال سن یک بار در روز برای بیماران 15 تا 10 سانتی متر در روز بود. b دوز فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم یک بار در روز برای بیماران کودکان 12 تا 17 ساله و 50 میکروگرم یک بار در روز برای کودکان 5 تا 11 ساله بود. واکنش نامطلوب BREO ELLIPTA a (n = 454) % فلوتیکازون فوروات b (n = 448) % عفونت‌ها و آلودگی‌ها نازوفارنژیت 10 8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 6 رینیت 3 1 ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی 4 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 3 2 6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از آزمایشات بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید BREO ELLIPTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا ارتباط علی با BREO ELLIPTA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی تپش قلب، تاکی کاردی. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپرگلیسمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی. اختلالات سیستم عصبی لرزش. اختلالات روانپزشکی عصبی. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اسپاسم پارادوکسیکال برونش.

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات ممکن است در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید افزایش یابد. برای اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید نظارت کنید. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از BREO ELLIPTA یا اجزای منفرد آن، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول که از طریق استنشاق به تنهایی یا به صورت ترکیبی در موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شدند، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکردند. بالاترین دوزهای فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در این مطالعه تقریباً 5 و 40 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) 200 و 25 میکروگرم بود. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. کار یا تحویل: BREO ELLIPTA باید در اواخر بارداری و زایمان فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطرات احتمالی مربوط به بتا آگونیست‌ها را که در انقباض رحم دخالت می‌کنند توجیه کند. داده های حیوانی: فلوتیکاسون فوروات و ویلانترول: در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار فلوتیکازون فوروات و ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 5 و 40 برابر MRHDID 200 و 25 میکروگرم به ترتیب به تنهایی یا به صورت ترکیبی (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی تا حدود 95 mcg/day) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری مشاهده نشد. فلوتیکازون فوروات: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی فلوتیکازون فوروات را در دوزهای تقریباً 4 و 1 برابر، به ترتیب، MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 91 و mg/kg/day به ترتیب 91 و 8 میلی‌گرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در جنین در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها فلوتیکازون فوروات را در دوره‌های اواخر بارداری و شیردهی با دوزهای تقریباً 1 برابر MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 27 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. ویلانترول: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا حدود 13000 و 1000 برابر، MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 33700 بر اساس mcg مادر بر اساس rats/mcg مادر دریافت کردند. دوزهای استنشاقی تا 5740 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در هیچ دوزی در موش ها یا خرگوش ها تا حدود 160 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای مادر تا 591 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. با این حال، تغییرات اسکلتی جنین در خرگوش ها تقریباً 1000 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی یا زیر جلدی مادر به ترتیب 5740 یا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی شامل کاهش یا عدم وجود استخوان سازی در مرکز مهره های گردنی و متاکارپال ها بود. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها ویلانترول را در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی با دوزهای تقریباً 3900 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات در رشد فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود فوروات فلوتیکازون یا ویلانترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. غلظت پایین سایر ICS در شیر انسان شناسایی شده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BREO ELLIPTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BREO ELLIPTA برای درمان نگهدارنده آسم در بیماران کودکان 5 سال و بالاتر ثابت شده است. این اندیکاسیون بر اساس کارآزمایی 14، یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان 5 تا 17 ساله است [به واکنش های نامطلوب (6.2)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال متفاوت از دوز بزرگسالان است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی BREO ELLIPTA در بیماران کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. در کارآزمایی 12، یک کارآزمایی تشدید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، بیماران کودکان 12 تا 17 ساله (281 = n) با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم (n = 151) یا تحت درمان با فلوتیکازون فوروات (100 = 130) قرار گرفتند. در میان این بیماران، 10٪ از بیماران تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم تشدید آسم را گزارش کردند در مقایسه با 7٪ برای بیماران تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم. بستری شدن مرتبط با آسم در 4 بیمار (2.6٪) تحت درمان با BREO ELLIPTA 100/25 میکروگرم در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم رخ داد. اثرات روی رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در کودکان شود. کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال ممکن است در نتیجه آسم ضعیف کنترل شده یا استفاده از کورتیکواستروئیدها از جمله ICS رخ دهد. اثرات درمان طولانی مدت بیماران کودکان مبتلا به ICS، از جمله فلوتیکازون فوروات، بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در کودکان شود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی‌متر در سال) بود و به نظر می‌رسد که با دوز و مدت مواجهه مرتبط باشد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در کودکان نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREO ELLIPTA، باید به طور معمول کنترل شود (به عنوان مثال، از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله BREO ELLIPTA، هر بیمار باید به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر شود. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، چند مرکزی، یک ساله و کنترل شده با دارونما، اثر درمان یک بار در روز با استنشاق خوراکی فلوتیکازون فوروات 50 میکروگرم را بر سرعت رشد ارزیابی شده توسط استادیومتری ارزیابی کرد. بیماران 457 کودک قبل از بلوغ (دختران 5 تا 8 سال کمتر و پسران 5 تا 9 سال کمتر) بودند. میانگین سرعت رشد در طول دوره درمان 52 هفته ای در بیماران دریافت کننده فلوتیکازون فوروات خوراکی (5.905 سانتی متر در سال) در مقایسه با دارونما (6.065 سانتی متر در سال) کمتر بود. میانگین کاهش سرعت رشد 0.16 سانتی متر در سال (95% فاصله اطمینان (CI): 0.14-، 0.46) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز BREO ELLIPTA در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های بالینی BREO ELLIPTA برای COPD شامل 4820 فرد 65 سال و بالاتر و 1118 فرد 75 سال و بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی BREO ELLIPTA برای آسم شامل 854 فرد 65 ساله و بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم تا 3 برابر افزایش یافت. نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول نداشت. در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی از BREO ELLIPTA با احتیاط استفاده کنید. بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با کورتیکواستروئید کنترل کنید. اثر نارسایی کبدی بر مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در بیماران کمتر از 18 سال ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل BREO ELLIPTA BREO ELLIPTA حاوی هر دو فلوتیکازون فوروات و ویلانترول است. مکانیسم های عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه برای BREO ELLIPTA اعمال می شود. این داروها نشان دهنده 2 کلاس مختلف از داروها (یک ICS و یک LABA) هستند که هر کدام اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی و فیزیولوژیکی دارند. فلوتیکازون فوروات فلوتیکازون فوروات یک کورتیکواستروئید مصنوعی تری فلورینه با فعالیت ضد التهابی است. نشان داده شده است که فلوتیکازون فوروات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که تقریباً 29.9 برابر دگزامتازون و 1.7 برابر فلوتیکاسون پروپیونات است. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. مکانیسم دقیقی که از طریق آن فلوتیکازون فوروات بر COPD و علائم آسم تأثیر می گذارد، شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز COPD و آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از اعمال را بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) دخیل در التهاب دارند. اثرات خاص فلوتیکاسون فوروات نشان داده شده در مدل‌های in vitro و in vivo شامل فعال‌سازی عنصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید، مهار فاکتورهای رونویسی پیش‌التهابی مانند NFkB، و مهار ائوزینوفیلی ریه ناشی از آنتی‌ژن در موش‌های حساس بود. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها کمک کند. Vilanterol Vilanterol یک LABA است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که گزینش‌پذیری عملکردی ویلانترول مشابه سالمترول است. ارتباط بالینی این یافته در شرایط آزمایشگاهی ناشناخته است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست بتا 2-آدرنرژیک، از جمله ویلانترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به حلقوی-3'،5'-آدنوزین آدنوزین (مونو سیکلیک) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب افراد سالم: افزایش فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در 85 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 4.9 (7.5) میلی ثانیه و 9.6 (12.2) میلی ثانیه بود که 30 دقیقه پس از دوز برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم/فوراتولترول00000 و فلوتیکازون مشاهده شد. mcg به ترتیب. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت ضربان قلب نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه 7.8 (9.4) ضربان در دقیقه و 17.1 (18.7) ضربان در دقیقه بود که 10 دقیقه پس از دوز برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم/فورولونترولونترولاتو 000/100/200/25 میکروگرم فورواتویلونترولاتو 000/min مشاهده شد. mcg به ترتیب. اثرات محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال افراد سالم: استنشاق فلوتیکازون فوروات در دوزهای مکرر تا 400 میکروگرم با کاهش معنی‌دار آماری در کورتیزول سرم یا ادرار در افراد سالم همراه نبود. کاهش سطح کورتیزول سرم و ادرار در مواجهه با فوروات فلوتیکازون چندین برابر بیشتر از مواجهه با دوز درمانی مشاهده شد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه: در یک کارآزمایی با بیماران مبتلا به COPD، درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100، یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم، ویلانترول 25 میکروگرم، یا فلوتیکازون فوروات (100 یا 200 میکروگرم) به مدت 6 ماه تأثیری بر ترشح 24 ساعته نداشت. یک کارآزمایی جداگانه با بیماران مبتلا به COPD هیچ تأثیری بر کورتیزول سرم پس از 28 روز درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100، یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم نشان نداد. بیماران مبتلا به آسم: یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، گروه موازی بر روی 104 بیمار کودک مبتلا به آسم (سن 5 تا 11 سال) تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فوروات استنشاقی فلوتیکازون 50 میکروگرم در مقایسه با دارونما روی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت کورتیزول 4 هفته بعد از AUC) و سرم نشان داد. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی بر روی 185 بیمار مبتلا به آسم در رده سنی 12 تا 65 سال، تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میلی‌گرم در مقایسه با سرم 200/25 متر نشان نداد. 24 ساعت)، AUC کورتیزول سرم (0-24) و کورتیزول ادرار 24 ساعته پس از 6 هفته درمان، در حالی که 10 میلی گرم پردنیزولون یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز می شود باعث سرکوب قابل توجه کورتیزول می شود.

12.3 Pharmacokinetics Linear pharmacokinetics was observed for fluticasone furoate (200 to 800 mcg) and vilanterol (25 to 100 mcg). On repeated once-daily inhalation administration, steady state of fluticasone furoate and vilanterol plasma concentrations was achieved after 6 days, and the accumulation was up to 2.6-fold for fluticasone furoate and 2.4-fold for vilanterol as compared with single dose. Absorption Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate plasma levels may not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations are reached within 0.5 to 1 hour. Absolute bioavailability of fluticasone furoate when administered by inhalation was 15.2%, primarily due to absorption of the inhaled portion of the dose delivered to the lung. Oral bioavailability from the swallowed portion of the dose is low (approximately 1.3%) due to extensive first-pass metabolism. Systemic exposure (AUC) in patients with COPD or asthma was 46% or 7% lower, respectively, than observed in healthy subjects. Vilanterol: Vilanterol plasma levels may not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations are reached within 10 minutes following inhalation. Absolute bioavailability of vilanterol when administered by inhalation was 27.3%, primarily due to absorption of the inhaled portion of the dose delivered to the lung. Oral bioavailability from the swallowed portion of the dose of vilanterol is low (<2%) due to extensive first-pass metabolism. Systemic exposure (AUC) in patients with COPD was 24% higher than observed in healthy subjects. Systemic exposure (AUC) in patients with asthma was 21% lower than observed in healthy subjects. Distribution Fluticasone Furoate: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 661 L. Binding of fluticasone furoate to human plasma proteins was high (>99%). Vilanterol: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 165 L. Binding of vilanterol to human plasma proteins was on average 94%. Elimination Metabolism: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate is cleared from systemic circulation principally by hepatic metabolism via CYP3A4 to metabolites with significantly reduced corticosteroid activity. There was no in vivo evidence for cleavage of the furoate moiety resulting in the formation of fluticasone. Vilanterol: Vilanterol is mainly metabolized, principally via CYP3A4, to a range of metabolites with significantly reduced β 1 - and β 2 -agonist activity. Excretion: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate and its metabolites are eliminated primarily in the feces, accounting for approximately 101% and 90% of the orally and intravenously administered doses, respectively. Urinary excretion accounted for approximately 1% and 2% of the orally and intravenously administered doses, respectively. Following repeat-dose inhaled administration, the plasma elimination phase half-life averaged 24 hours. Vilanterol: Following oral administration, vilanterol was eliminated mainly by metabolism followed by excretion of metabolites in urine and feces (approximately 70% and 30%, respectively, of the recovered radioactive dose). The plasma elimination half-life of vilanterol, as determined from inhalation administration of multiple doses of vilanterol 25 mcg, is 21.3 hours in patients with COPD and 16.0 hours in patients with asthma. Specific Populations The effects of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of fluticasone furoate and vilanterol are shown in Figure 1 . Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination a Severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) compared with healthy subjects; mild (Child‑Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared with healthy subjects. b For COPD and asthma, the following comparisons were made: age compared with ≤65 years, gender compared with female, and ethnicity compared with White. Pediatric Patients: Fluticasone Furoate: A population pharmacokinetics analysis to assess impact of age on fluticasone furoate systemic exposure was conducted using combined data from clinical trials in pediatric patients aged 5 to 11 years (n = 306). There was no relevant effect of age on the apparent clearance of fluticasone furoate. The dose-adjusted fluticasone furoate systemic exposure at steady state in children aged 5 to 11 years following 50 mcg were comparable to that observed in adult and pediatric patients 12 years and older following dosing with fluticasone furoate 100 mcg monotherapy. Vilanterol: A population pharmacokinetic analysis was conducted to characterize vilanterol pharmacokinetics using combined data from clinical trials in pediatric patients aged 5 to 11 years (n = 142). There was no relevant effect of age, weight, body mass index, sex, ethnicity, and race on vilanterol clearance. A cross-study comparison in pediatric patients with asthma showed that at steady-state, when combined with fluticasone furoate, vilanterol had similar AUC values but lower C max values compared to vilanterol administered alone. Vilanterol systemic exposure at steady state, in patients with asthma aged 5 to 11 years, was similar to those observed in adult and pediatric patients 12 years and older with asthma following repeat dosing of BREO ELLIPTA 100/25 mcg. Racial or Ethnic Groups: Fluticasone Furoate: Systemic exposure [AUC (0-24) ] to inhaled fluticasone furoate 200 mcg was 27% to 49% higher in healthy subjects of Japanese, Korean, and Chinese heritage compared with White subjects. Similar differences were observed for patients with COPD or asthma ( Figure 1 ). However, there is no evidence that this higher exposure to fluticasone furoate results in clinically relevant effects on urinary cortisol excretion or on efficacy in these racial groups. Vilanterol: There was no effect of race on the pharmacokinetics of vilanterol in patients with COPD. In patients with asthma, vilanterol C max is estimated to be higher (3-fold) and AUC (0-24) comparable for those patients from an Asian heritage compared with patients from a non-Asian heritage. However, the higher C max values are similar to those seen in healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment: Fluticasone Furoate: Following repeat dosing of fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg in the severe impairment group) for 7 days, there was an increase of 34%, 83%, and 75% in fluticasone furoate systemic exposure (AUC) in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared with healthy subjects ( Figure 1 ). In patients with moderate hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was reduced by 34% (90% CI: 11%, 51%) compared with healthy subjects. In patients with severe hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 100/12.5 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was increased by 14% (90% CI: -16%, 55%) compared with healthy subjects. Patients with moderate to severe hepatic disease should be closely monitored. Vilanterol: Hepatic impairment had no effect on vilanterol systemic exposure [C max and AUC (0-24) on Day 7] following repeat-dose administration of fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg in the severe impairment group) for 7 days ( Figure 1 ). There were no additional clinically relevant effects of the fluticasone furoate/vilanterol combinations on heart rate or serum potassium in patients with mild or moderate hepatic impairment (vilanterol 25 mcg combination) or with severe hepatic impairment (vilanterol 12.5 mcg combination) compared with healthy subjects. Patients with Renal Impairment: Fluticasone furoate systemic exposure was not increased and vilanterol systemic exposure [AUC (0-24) ] was 56% higher in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects ( Figure 1 ). There was no evidence of greater corticosteroid or beta-agonist class-related systemic effects (assessed by serum cortisol, heart rate, and serum potassium) in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects. Drug Interaction Studies There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of either fluticasone furoate or vilanterol when administered in combination compared with administration alone. The potential for fluticasone furoate and vilanterol to inhibit or induce metabolic enzymes and transporter systems is negligible at low inhalation doses. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: The exposure (AUC) of fluticasone furoate and vilanterol were 36% and 65% higher, respectively, when coadministered with ketoconazole 400 mg compared with placebo ( Figure 2 ). The increase in fluticasone furoate exposure was associated with a 27% reduction in weighted mean serum cortisol (0 to 24 hours). The increase in vilanterol exposure was not associated with an increase in beta-agonist–related systemic effects on heart rate or blood potassium. Figure 2. Impact of Coadministered Drugs a on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination or Vilanterol Coadministered with a Long-Acting Muscarinic Antagonist a Compared with placebo group. Inhibitors of P-glycoprotein: Fluticasone furoate and vilanterol are both substrates of P-glycoprotein (P-gp). Coadministration of repeat-dose (240 mg once daily) verapamil (a moderate CYP3A4 inhibitor and a P-gp inhibitor) did not affect the vilanterol C max or AUC in healthy subjects ( Figure 2 ). Drug interaction trials with a specific P-gp inhibitor and fluticasone furoate have not been conducted. Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination Figure 2. Impact of Coadministered Drugsa on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination or Vilanterol Coadministered with a Long-Acting Muscarinic Antagonist

Linear pharmacokinetics was observed for fluticasone furoate (200 to 800 mcg) and vilanterol (25 to 100 mcg). On repeated once-daily inhalation administration, steady state of fluticasone furoate and vilanterol plasma concentrations was achieved after 6 days, and the accumulation was up to 2.6-fold for fluticasone furoate and 2.4-fold for vilanterol as compared with single dose. Absorption Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate plasma levels may not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations are reached within 0.5 to 1 hour. Absolute bioavailability of fluticasone furoate when administered by inhalation was 15.2%, primarily due to absorption of the inhaled portion of the dose delivered to the lung. Oral bioavailability from the swallowed portion of the dose is low (approximately 1.3%) due to extensive first-pass metabolism. Systemic exposure (AUC) in patients with COPD or asthma was 46% or 7% lower, respectively, than observed in healthy subjects. Vilanterol: Vilanterol plasma levels may not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations are reached within 10 minutes following inhalation. Absolute bioavailability of vilanterol when administered by inhalation was 27.3%, primarily due to absorption of the inhaled portion of the dose delivered to the lung. Oral bioavailability from the swallowed portion of the dose of vilanterol is low (<2%) due to extensive first-pass metabolism. Systemic exposure (AUC) in patients with COPD was 24% higher than observed in healthy subjects. Systemic exposure (AUC) in patients with asthma was 21% lower than observed in healthy subjects. Distribution Fluticasone Furoate: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 661 L. Binding of fluticasone furoate to human plasma proteins was high (>99%). Vilanterol: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 165 L. Binding of vilanterol to human plasma proteins was on average 94%. Elimination Metabolism: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate is cleared from systemic circulation principally by hepatic metabolism via CYP3A4 to metabolites with significantly reduced corticosteroid activity. There was no in vivo evidence for cleavage of the furoate moiety resulting in the formation of fluticasone. Vilanterol: Vilanterol is mainly metabolized, principally via CYP3A4, to a range of metabolites with significantly reduced β 1 - and β 2 -agonist activity. Excretion: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate and its metabolites are eliminated primarily in the feces, accounting for approximately 101% and 90% of the orally and intravenously administered doses, respectively. Urinary excretion accounted for approximately 1% and 2% of the orally and intravenously administered doses, respectively. Following repeat-dose inhaled administration, the plasma elimination phase half-life averaged 24 hours. Vilanterol: Following oral administration, vilanterol was eliminated mainly by metabolism followed by excretion of metabolites in urine and feces (approximately 70% and 30%, respectively, of the recovered radioactive dose). The plasma elimination half-life of vilanterol, as determined from inhalation administration of multiple doses of vilanterol 25 mcg, is 21.3 hours in patients with COPD and 16.0 hours in patients with asthma. Specific Populations The effects of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of fluticasone furoate and vilanterol are shown in Figure 1 . Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination a Severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) compared with healthy subjects; mild (Child‑Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared with healthy subjects. b For COPD and asthma, the following comparisons were made: age compared with ≤65 years, gender compared with female, and ethnicity compared with White. Pediatric Patients: Fluticasone Furoate: A population pharmacokinetics analysis to assess impact of age on fluticasone furoate systemic exposure was conducted using combined data from clinical trials in pediatric patients aged 5 to 11 years (n = 306). There was no relevant effect of age on the apparent clearance of fluticasone furoate. The dose-adjusted fluticasone furoate systemic exposure at steady state in children aged 5 to 11 years following 50 mcg were comparable to that observed in adult and pediatric patients 12 years and older following dosing with fluticasone furoate 100 mcg monotherapy. Vilanterol: A population pharmacokinetic analysis was conducted to characterize vilanterol pharmacokinetics using combined data from clinical trials in pediatric patients aged 5 to 11 years (n = 142). There was no relevant effect of age, weight, body mass index, sex, ethnicity, and race on vilanterol clearance. A cross-study comparison in pediatric patients with asthma showed that at steady-state, when combined with fluticasone furoate, vilanterol had similar AUC values but lower C max values compared to vilanterol administered alone. Vilanterol systemic exposure at steady state, in patients with asthma aged 5 to 11 years, was similar to those observed in adult and pediatric patients 12 years and older with asthma following repeat dosing of BREO ELLIPTA 100/25 mcg. Racial or Ethnic Groups: Fluticasone Furoate: Systemic exposure [AUC (0-24) ] to inhaled fluticasone furoate 200 mcg was 27% to 49% higher in healthy subjects of Japanese, Korean, and Chinese heritage compared with White subjects. Similar differences were observed for patients with COPD or asthma ( Figure 1 ). However, there is no evidence that this higher exposure to fluticasone furoate results in clinically relevant effects on urinary cortisol excretion or on efficacy in these racial groups. Vilanterol: There was no effect of race on the pharmacokinetics of vilanterol in patients with COPD. In patients with asthma, vilanterol C max is estimated to be higher (3-fold) and AUC (0-24) comparable for those patients from an Asian heritage compared with patients from a non-Asian heritage. However, the higher C max values are similar to those seen in healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment: Fluticasone Furoate: Following repeat dosing of fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg in the severe impairment group) for 7 days, there was an increase of 34%, 83%, and 75% in fluticasone furoate systemic exposure (AUC) in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment, respectively, compared with healthy subjects ( Figure 1 ). In patients with moderate hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was reduced by 34% (90% CI: 11%, 51%) compared with healthy subjects. In patients with severe hepatic impairment receiving fluticasone furoate/vilanterol 100/12.5 mcg, mean serum cortisol (0 to 24 hours) was increased by 14% (90% CI: -16%, 55%) compared with healthy subjects. Patients with moderate to severe hepatic disease should be closely monitored. Vilanterol: Hepatic impairment had no effect on vilanterol systemic exposure [C max and AUC (0-24) on Day 7] following repeat-dose administration of fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg (100/12.5 mcg in the severe impairment group) for 7 days ( Figure 1 ). There were no additional clinically relevant effects of the fluticasone furoate/vilanterol combinations on heart rate or serum potassium in patients with mild or moderate hepatic impairment (vilanterol 25 mcg combination) or with severe hepatic impairment (vilanterol 12.5 mcg combination) compared with healthy subjects. Patients with Renal Impairment: Fluticasone furoate systemic exposure was not increased and vilanterol systemic exposure [AUC (0-24) ] was 56% higher in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects ( Figure 1 ). There was no evidence of greater corticosteroid or beta-agonist class-related systemic effects (assessed by serum cortisol, heart rate, and serum potassium) in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects. Drug Interaction Studies There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of either fluticasone furoate or vilanterol when administered in combination compared with administration alone. The potential for fluticasone furoate and vilanterol to inhibit or induce metabolic enzymes and transporter systems is negligible at low inhalation doses. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: The exposure (AUC) of fluticasone furoate and vilanterol were 36% and 65% higher, respectively, when coadministered with ketoconazole 400 mg compared with placebo ( Figure 2 ). The increase in fluticasone furoate exposure was associated with a 27% reduction in weighted mean serum cortisol (0 to 24 hours). The increase in vilanterol exposure was not associated with an increase in beta-agonist–related systemic effects on heart rate or blood potassium. Figure 2. Impact of Coadministered Drugs a on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination or Vilanterol Coadministered with a Long-Acting Muscarinic Antagonist a Compared with placebo group. Inhibitors of P-glycoprotein: Fluticasone furoate and vilanterol are both substrates of P-glycoprotein (P-gp). Coadministration of repeat-dose (240 mg once daily) verapamil (a moderate CYP3A4 inhibitor and a P-gp inhibitor) did not affect the vilanterol C max or AUC in healthy subjects ( Figure 2 ). Drug interaction trials with a specific P-gp inhibitor and fluticasone furoate have not been conducted. Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination Figure 2. Impact of Coadministered Drugsa on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate (FF) and Vilanterol (VI) Following Administration as Fluticasone Furoate/Vilanterol Combination or Vilanterol Coadministered with a Long-Acting Muscarinic Antagonist

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Serious Asthma-Related Events Inform patients with asthma that LABA when used alone increases the risk of asthma-related hospitalization or asthma-related death. Available data show that when ICS and LABA are used together, such as with BREO ELLIPTA, there is not a significant increase in the risk of these events. [See Warnings and Precautions ( 5.1 ).] Not for Acute Symptoms Inform patients that BREO ELLIPTA is not meant to relieve acute symptoms of COPD or asthma and extra doses should not be used for that purpose. Advise patients to treat acute symptoms with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol. Provide patients with such medication and instruct them in how it should be used. Instruct patients to seek medical attention immediately if they experience any of the following:

• Decreasing effectiveness of inhaled, short-acting beta 2 -agonists
• Need for more inhalations than usual of inhaled, short-acting beta 2 -agonists
• Significant decrease in lung function as outlined by the physician Tell patients they should not stop therapy with BREO ELLIPTA without physician/provider guidance since symptoms may recur after discontinuation. [See Warnings and Precautions ( 5.2 ).] Do Not Use Additional Long-Acting Beta 2 -Agonists Instruct patients not to use other LABA for COPD and asthma. [See Warnings and Precautions ( 5.3 ).] Oropharyngeal Candidiasis Inform patients that localized infections with Candida albicans occurred in the mouth and pharynx in some patients. If oropharyngeal candidiasis develops, treat it with appropriate local or systemic (i.e., oral) antifungal therapy while still continuing therapy with BREO ELLIPTA, but at times therapy with BREO ELLIPTA may need to be temporarily interrupted under close medical supervision. Advise patients to rinse the mouth with water without swallowing after inhalation to help reduce the risk of thrush. [See Warnings and Precautions ( 5.4 ).] Pneumonia Patients with COPD have a higher risk of pneumonia; instruct them to contact their healthcare providers if they develop symptoms of pneumonia. [See Warnings and Precautions ( 5.5 ).] Immunosuppression and Risk of Infections Warn patients who are on immunosuppressant doses of corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles and, if exposed, to consult their physicians without delay. Inform patients of potential worsening of existing tuberculosis; fungal, bacterial, viral, or parasitic infections; or ocular herpes simplex. [See Warnings and Precautions ( 5.6 ).] Hypercorticism and Adrenal Suppression Advise patients that BREO ELLIPTA may cause systemic corticosteroid effects of hypercorticism and adrenal suppression. Additionally, inform patients that deaths due to adrenal insufficiency have occurred during and after transfer from systemic corticosteroids. Patients should taper slowly from systemic corticosteroids if transferring to BREO ELLIPTA. [See Warnings and Precautions ( 5.8 ).] Paradoxical Bronchospasm As with other inhaled medicines, BREO ELLIPTA can cause paradoxical bronchospasm. If paradoxical bronchospasm occurs, instruct patients to discontinue BREO ELLIPTA and contact their healthcare provider right away. [See Warnings and Precautions ( 5.10 ).] Hypersensitivity Reactions, including Anaphylaxis Advise patients that hypersensitivity reactions (e.g., anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria) may occur after administration of BREO ELLIPTA. Instruct patients to discontinue BREO ELLIPTA if such reactions occur. There have been reports of anaphylactic reactions in patients with severe milk protein allergy after inhalation of other powder medications containing lactose; therefore, patients with severe milk protein allergy should not use BREO ELLIPTA. [See Warnings and Precautions ( 5.11 ).] Reduction in Bone Mineral Density Advise patients who are at an increased risk for decreased BMD that the use of corticosteroids may pose an additional risk. [See Warnings and Precautions ( 5.13 ).] Reduced Growth Velocity Inform patients that orally inhaled corticosteroids, including fluticasone furoate, may cause a reduction in growth velocity when administered to pediatric patients. Physicians should closely follow the growth of children taking corticosteroids by any route. [See Warnings and Precautions ( 5.14 ).] Glaucoma and Cataracts Advise patients that long-term use of ICS may increase the risk of some eye problems (cataracts or glaucoma); consider regular eye examinations. [See Warnings and Precautions ( 5.15 ).] Risks Associated with Beta-Agonist Therapy Inform patients of adverse effects associated with beta 2 -agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness. Instruct patients to consult a healthcare practitioner immediately should any of these signs and symptoms develop. [See Warnings and Precautions ( 5.12 ).] Trademarks are owned by or licensed to the GSK group of companies. BREO ELLIPTA was developed in collaboration with Innoviva. GlaxoSmithKline Durham, NC 27701 ©2024 GSK group of companies or its licensor. BRE:13PI