فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم بروماید و ویلانترول تریفناتات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مونوتراپی LABA خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در تشدید شدید COPD یا آسم شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد، همراه با درمان اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• افزایش خطر پنومونی در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به TRELEGY ELLIPTA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا کنید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. اگر چنین تغییراتی رخ داد، TRELEGY ELLIPTA را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، TRELEGY ELLIPTA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.10)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.13)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از ICS رخ دهد. بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از TRELEGY ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.14)
• بدتر شدن احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. (5.15)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت ملیتوس و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.16)
• مراقب هیپوکالمی و هیپرگلیسمی باشید. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ استفاده از آگونیست های طولانی اثر بتا 2 آدرنرژیک (LABA) به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم مرتبط است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی بزرگ در مقایسه با ICS به تنهایی، افزایش قابل توجهی را در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی/بیتا 2-فعال طولانی مدت مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/ آگونیست‌های آدرنرژیک بتا 2 طولانی‌اثر چهار (4) کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم در زمانی که LABA با ICS به تنهایی با آزمودنی‌های ثابت با ICSma مقایسه شد، انجام شد. سه (3) کارآزمایی شامل افراد بزرگسال و نوجوان 12 ساله و بالاتر بود: 1 کارآزمایی بودزونید/فورموترول را با بودزوناید مقایسه کرد، 1 کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات و 1 کارآزمایی مومتازون فوروات/فروموتر را مقایسه کرد. کارآزمایی چهارم شامل افراد اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر 4 کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی اطفال برای رد حاشیه خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی انفرادی به هدف از پیش تعیین شده خود رسید و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1. متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در افراد مبتلا به آسم 12 سال و بالاتر ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. آزمودنی های تصادفی که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. b با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. c تعداد افراد دارای رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ مصرف داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. آزمودنی ها می توانند 1 یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. ICS/LABA (n = 17,537)a ICS (n = 17,552) a ICS/LABA در مقابل. ICS Hazard Ratio (95% CI) b رویداد جدی مرتبط با آسم c 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم سه گانه (15 ساعت بستری در بیمارستان 1-5 ساعت) شامل 6208 کودک 4 تا 11 ساله که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (فلوتیکاسون پروپیونات) دریافت کردند. پودر استنشاقی). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9%) از افراد تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7%) از افراد تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. TRELEGY ELLIPTA برای استفاده در کودکان 17 سال و کمتر توصیه نمی شود. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) یک کارآزمایی 28 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، ایالات متحده که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ‌های مرتبط با آسم را در افراد دریافت‌کننده سالمترول نشان داد (13/13,176 در افراد تحت درمان با سالمترول، 13/13/176 در افراد تحت درمان با سالمترول، 13/13/13 در افراد تحت درمان با سالمترول، 73/19/19). دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [95% فاصله اطمینان (CI): 1.25، 15.34]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود.

5.2 بدتر شدن بیماری و اپیزودهای حاد TRELEGY ELLIPTA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی COPD یا آسم شروع شود. TRELEGY ELLIPTA در افراد مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت یا آسم مطالعه نشده است. شروع TRELEGY ELLIPTA در این تنظیم مناسب نیست. اگر TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند. آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر بیمار کمتر مؤثر می شود. یا بیمار بیشتر از حد معمول به آگونیست بتا 2 کوتاه اثر نیاز دارد، اینها ممکن است نشانگرهای وخامت بیماری باشند. در این تنظیمات، بیمار و رژیم درمانی COPD را یکباره مجدداً ارزیابی کنید. برای COPD، دوز روزانه TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم نباید افزایش یابد. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و نیاز به گزینه های درمانی اضافی را در نظر می گیرد. بیماران نباید بیش از 1 بار در روز از TRELEGY ELLIPTA استنشاق کنند. TRELEGY ELLIPTA نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. TRELEGY ELLIPTA در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با TRELEGY ELLIPTA، به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی (مثلاً 4 بار در روز) استفاده کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و از آنها فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز TRELEGY ELLIPTA، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر را نیز تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد.

5.3 از مصرف بیش از حد TRELEGY ELLIPTA خودداری کنید و از مصرف آن با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر خودداری کنید TRELEGY ELLIPTA نباید بیشتر از حد توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر درمان های حاوی LABA استفاده شود، زیرا ممکن است بیش از حد مصرف شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از TRELEGY ELLIPTA استفاده می کنند به هیچ دلیلی نباید از درمان دیگری حاوی LABA (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 کاندیدیاز اوروفارنکس TRELEGY ELLIPTA حاوی فلوتیکازون فوروات، یک ICS است. عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در افراد تحت درمان با داروهای استنشاقی خوراکی حاوی فلوتیکازون فوروات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، در حالی که درمان با TRELEGY ELLIPTA ادامه دارد، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود. در برخی موارد، درمان با TRELEGY ELLIPTA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA برای کمک به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس، دهان خود را بدون بلعیدن با آب شستشو دهد.

5.5 پنومونی عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، از جمله ذات الریه، به دنبال تجویز استنشاقی کورتیکواستروئیدها گزارش شده است. پزشکان باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدید اغلب با هم تداخل دارند. در دو کارآزمایی 12 هفته ای از افراد مبتلا به COPD (N = 824)، بروز ذات الریه برای هر دو گروه درمان کمتر از 1٪ بود: اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا دارونما + فلوتیکازون فوروات 510g/0g. پنومونی کشنده در 1 فرد دریافت کننده دارونما + فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم رخ داد. در یک کارآزمایی 52 هفته ای از افراد مبتلا به COPD (N = 10,355)، بروز پنومونی 8٪ برای TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم (n = 4,151)، 7٪ برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول = 4,4% (3/25 mcg/10) 8٪ بود. برای اومکلیدینیم/ویلانترول 62.5/25 میکروگرم (تعداد = 2070). پنومونی کشنده در 12 بیمار از 4151 بیمار (0.35 در هر 100 بیمار-سال) که TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم را دریافت کرده بودند رخ داد. 5 نفر از 4134 بیمار (0.17 در هر 100 بیمار-سال) دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم؛ و 5 نفر از 2070 بیمار (0.29 در هر 100 بیمار-سال) اومکلیدینیوم/ویلانترول 62.5/25 میکروگرم را دریافت کردند. در یک کارآزمایی مرگ و میر با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم با میانگین مدت درمان 1.5 سال در 16568 فرد مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، میزان بروز سالانه ذات الریه 3.4 در هر 100 بیمار/20 بیمار/100 بیمار-فورویلانئولونات5 سال بود. mcg، 3.2 برای دارونما، 3.3 برای فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، و 2.3 برای ویلانترول 25 میکروگرم. مرگ‌های حین درمان به دلیل ذات‌الریه در 13 نفر که فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم دریافت می‌کردند، 9 نفر که دارونما دریافت می‌کردند، 10 نفر که فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم دریافت می‌کردند، و 6 نفر دریافت‌کننده فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، و 6 نفر دریافت‌کننده m2cgole در هر سال (1-0 بیمار در هر سال 00/0 ویلانترول) روی داد. گروه).

5.6 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می‌توانند سیر جدی‌تر یا حتی کشنده‌تری داشته باشند. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. ایمنی و اثربخشی TRELEGY در بیماران اطفال ثابت نشده است و TRELEGY برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (به اطلاعات مربوط به تجویز VZIG و IG مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی باید با احتیاط استفاده شود. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک سرکوب HPA/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به ICS کمتر در دسترس است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه TRELEGY ELLIPTA ممکن است علائم COPD یا آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه‌شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده‌اند آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس، تشدید شدید COPD یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به TRELEGY ELLIPTA باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با TRELEGY ELLIPTA انجام داد. عملکرد ریه (FEV 1)، مصرف بتا آگونیست، و COPD یا علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به TRELEGY ELLIPTA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، بیماری‌های التهاب مفاصل، اگزما) را آشکار کند. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون فوروات استنشاقی در گردش خون جذب می شود و می تواند از نظر سیستمی فعال باشد. اثرات فلوتیکازون فوروات بر محور HPA با دوزهای درمانی فلوتیکازون فوروات در TRELEGY ELLIPTA مشاهده نمی شود. با این حال، بیش از دوز توصیه شده یا تجویز همزمان با مهارکننده قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) ممکن است منجر به اختلال عملکرد HPA شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. به دلیل امکان جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با TRELEGY ELLIPTA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، دوز TRELEGY ELLIPTA را به آرامی کاهش دهید و سایر درمان ها را برای مدیریت COPD یا علائم آسم در نظر بگیرید.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن مصرف همزمان TRELEGY ELLIPTA با کتوکونازول و سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (از جمله، اما نه محدود به، ریتوناویر، کلاریوویراپول، کلاریوویراپول، کلاریوتروآز، کلاریوتروآز، کلاریوترومی، این دارو، باید احتیاط کرد. لوپیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، ترولئاندومایسین، وریکونازول) زیرا افزایش کورتیکواستروئید سیستمیک و افزایش عوارض جانبی قلبی عروقی ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر درمان های استنشاقی، TRELEGY ELLIPTA می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز TRELEGY ELLIPTA برونکواسپاسم متناقض رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. TRELEGY ELLIPTA باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید ایجاد شود.

5.11 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنش هایی، TRELEGY ELLIPTA را قطع کنید. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر نباید از TRELEGY ELLIPTA استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.12 اثرات قلبی عروقی ویلانترول، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی را در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک و همچنین آریتمی های قلبی، مانند تاکی کاردی فوق بطنی و اکستراسیستول اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است لازم باشد TRELEGY ELLIPTA قطع شود. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست‌ها تغییرات الکتروکاردیوگرافی را ایجاد می‌کنند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی بخش ST، اگرچه اهمیت بالینی این یافته‌ها ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. TRELEGY ELLIPTA، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود. در یک کارآزمایی 52 هفته‌ای روی افراد مبتلا به COPD، نرخ‌های تعدیل‌شده با قرار گرفتن در معرض برای هر رویداد نامطلوب قلبی عمده در حین درمان، از جمله خونریزی‌های غیرکشنده سیستم عصبی مرکزی و شرایط عروق مغزی، انفارکتوس غیر کشنده میوکارد (MI)، MI حاد غیر کشنده، و موارد مرگ ناشی از 2 مورد قضاوت در کارت، تعیین شد. 100 سال بیمار برای TRELEGY ELLIPTA (n = 4,151)، 1.9 در هر 100 بیمار-سال برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم (n=4134)، و 2.2 در هر 100 بیمار-سال برای اومکلیدینیم/ویلانترول 62.5/25 میکروگرم (n = 2070). مرگ و میر در حین درمان به دلیل حوادث قلبی عروقی در 20 بیمار از 4151 بیمار (0.54 در هر 100 بیمار-سال) دریافت کننده TRELEGY ELLIPTA رخ داده است. 27 نفر از 4134 بیمار (0.78 در هر 100 سال بیمار) دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول. و 16 نفر از 2070 بیمار (0.94 در هر 100 بیمار-سال) که اومکلیدینیوم/ویلانترول دریافت می کردند. در یک کارآزمایی مرگ و میر با فلوتیکازون فوروات/ویلانترول با میانگین طول مدت درمان 1.5 سال در 16568 فرد مبتلا به COPD متوسط و بیماری قلبی عروقی، میزان بروز سالانه حوادث قلبی عروقی مورد قضاوت (ترکیب انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، مرگ ناشی از سکته مغزی، ناپایدار در اثر فشار خون یا ناپایدار است). حوادث قلبی عروقی) 2.5 در 100 بود سال بیمار برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم، 2.7 برای دارونما، 2.4 برای فلوتیکازون فوروات 100 میکروگرم، و 2.6 برای ویلانترول 25 میکروگرم. بر اساس قضاوت، مرگ‌های حین درمان به دلیل حوادث قلبی عروقی در 82 فرد دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم، 86 نفر دریافت کننده دارونما، 80 نفر دریافت کننده فلوتیکاسون فوروات 100 میکروگرم، و 90 نفر دریافت کننده mcg 100 فلوتیکازون فوروات، و 90 مورد دریافت کننده mcg5 mcg. به 1.3 در هر 100 سال بیمار برای گروه های درمانی).

5.13 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوان را دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی) باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش BMD هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع TRELEGY ELLIPTA و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و TRELEGY ELLIPTA همچنان از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی شود، استفاده از درمان برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد.

5.14 گلوکوم و آب مروارید، بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به COPD یا آسم به دنبال تجویز طولانی مدت ICS یا استفاده از آنتی کولینرژیک های استنشاقی گزارش شده است. TRELEGY ELLIPTA در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک باید با احتیاط مصرف شود. تجویزکنندگان و بیماران همچنین باید نسبت به علائم و نشانه‌های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله‌های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم‌های ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از TRELEGY ELLIPTA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

5.15 بدتر شدن احتباس ادراری TRELEGY ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آنتی کولینرژیک، باید با احتیاط در بیماران مبتلا به احتباس ادرار استفاده شود. تجویز کنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک)، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند.

5.16 شرایط همزیستی TRELEGY ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوزیس و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.17 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی درمان‌های آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. درمان های بتا آگونیست ممکن است در برخی از بیماران باعث افزایش قند خون گذرا شود.

5.18 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در کودکان و نوجوانان شود. ایمنی و اثربخشی TRELEGY در بیماران اطفال (سن 17 سال و کمتر) ثابت نشده است و TRELEGY برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاندیدیازیس اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش خطر پنومونی در COPD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• بدتر شدن احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.
• COPD: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥1%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ذات الریه، برونشیت، کاندیدیازیس دهان، سردرد، کمردرد، آرترالژی، آنفولانزا، سینوزیت، فارنژیت، رینیت، دیسژئوزی، یبوست، عفونت معده و مجاری ادراری. درد، سرفه و نارسایی صدا. (6.1)
• آسم: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از: فارنژیت/نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی/عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی، برونشیت، عفونت دستگاه تنفسی/عفونت دستگاه تنفسی ویروسی، سینوزیت/سینوزیت حاد، سر درد، عفونت دستگاه ادراری، آنفلوآنزا. (6.2) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه ایمنی TRELEGY ELLIPTA در COPD بر اساس داده‌های ایمنی دو کارآزمایی درمانی 12 هفته‌ای با تجویز همزمان اومکلیدینیوم و ترکیب دوز ثابت فلوتیکازون فوروات/ویلانترول و تری‌لیپتازون تری‌لیپت‌الوئل 5-5 است. 100/62.5/25 میکروگرم در مقایسه با ترکیبات دوز ثابت فلوتیکازون فوروات/ویلانترول و اومکلیدینیم/ویلانترول [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های 1 و 2 دو کارآزمایی درمانی 12 هفته‌ای (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) مصرف همزمان اومکلیدینیوم + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول، اجزای TRELEGY ELLIPTA را در مقایسه با دارونما + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول ارزیابی کردند. در مجموع 824 فرد مبتلا به COPD در دو کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور 12 هفته ای حداقل 1 دوز اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم + فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا دارونما + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یک بار در روز دریافت کردند. 64 سال، 92٪ سفید، 66٪ مرد در تمام درمان ها) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بروز عوارض جانبی مرتبط با استفاده از اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم میکروگرم ارائه شده در جدول 2 بر اساس دو کارآزمایی 12 هفته ای است. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب با Umeclidinium + Fluticasone Furoate/Vilanterol با بروز ≥1% و شایع‌تر از دارونما + Fluticasone Furoate/Vilanterol در افراد مبتلا به COPD (کارآزمایی‌های 1 و 2) Umec = Umeclidinium، FF/VI = Fluticas/Fluticas. واکنش نامطلوب Umec + FF/VI (n = 412) % دارونما + FF/VI (n = 412) % اختلالات سیستم عصبی سردرد 4 3 دیسگوزی 2 <1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمردرد 4 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اختلالات گوارشی اسهال 2 <1 عفونت و هجوم گاستروانتریت 1 0 کارآزمایی 3 - داده های ایمنی طولانی مدت A 52 هفته کارآزمایی (کارآزمایی 3) ایمنی طولانی مدت TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم را در مقایسه با ترکیبات دوز ثابت فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم و اومکلیدینیم/ویلانترول 62.5/25 mcg ارزیابی کرد. در مجموع 10355 فرد مبتلا به COPD با سابقه تشدید متوسط یا شدید در 12 ماه قبل به طور تصادفی (2:2:1) برای دریافت TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا اومکلیدینال یک بار در روز بالینی یک بار مصرف شدند. (میانگین سن: 65 سال، 77٪ سفید، 66٪ مرد در تمام درمان ها) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی طولانی مدت با موارد کارآزمایی 1 و 2 مطابقت داشت. با این حال، علاوه بر واکنش‌های جانبی نشان‌داده‌شده در جدول 2، واکنش‌های نامطلوب در ≥1٪ از افراد تحت درمان با TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم (n = 4151) تا 52 هفته نیز شامل عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، پنومونی (5) و عفونت‌های تنفسی فوقانی بود. برونشیت، کاندیدیازیس دهان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، آرترالژی، آنفولانزا، سینوزیت، فارنژیت، رینیت، یبوست، عفونت ادراری و دیسفونی.

6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در آسم ایمنی TRELEGY ELLIPTA در آسم بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، گروه موازی و کنترل‌شده فعال با مدت زمان 24 تا 52 هفته (کارآزمایی 4) است که 2436 نفر از افراد بالغ درمان ترکیبی BAIC را به همراه یک درمان ترکیبی BAIC در حال حاضر تحت درمان ناکافی خود قرار دادند. [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در کل جمعیت، 62 درصد زن و 80 درصد سفیدپوست بودند. میانگین سنی 53 سال بود. بروز عوارض جانبی در ≥1٪ از افراد تحت درمان با TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم یا TRELEGY ELLIPTA 200/62.5/25 میکروگرم در جدول 3 نشان داده شده است. واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده برای گروه‌های تحت درمان با TRELEGY ELLIPTA مشابه واکنش‌های مشاهده‌شده برای بازوهای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول بود. جدول 3. واکنش های نامطلوب با TRELEGY ELLIPTA با بروز ≥1% در افراد مبتلا به آسم (کارآزمایی 4) FF/VI = فلوتیکازون فوروات/ویلانترول. واکنش نامطلوب TRELEGY ELLIPTA 200/62.5/25 میکروگرم (n = 408) % TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم (n = 406) % FF/VI 200/25 میکروگرم (n = 406 mcg (n = 406) 1 % 0g0 FF/VI عفونت ها و عفونت ها فارنژیت/نازوفارنژیت 15 17 16 16 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی/عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی 7 5 6 7 برونشیت 5 4 5 3 عفونت دستگاه تنفسی / عفونت دستگاه تنفسی ویروسی 3 4 2 4 سینوزیت/سینوزیت حاد 3 2 2 3 عفونت ادراری 2 <1 <1 1 رینیت 1 2 2 3 آنفولانزا 1 4 2 3 ذات الریه <1 1 2 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 5 9 6 7 2 اختلالات اسکلتی عضلانی و کمردرد اختلالات قفسه سینه و مدیاستن نارسایی 1 1 2 1 درد اوروفارنکس 1 1 <1 <1 سرفه 1 <1 1 1 6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی واکنش‌های گزارش‌شده از آزمایش‌های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید TRELEGY ELLIPTA شناسایی شده‌اند. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علی با TRELEGY ELLIPTA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی تپش اختلالات چشمی تاری دید، درد چشم، گلوکوم و فشار داخل چشمی را افزایش می‌دهد اختلالات سیستم ایمنی واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات، و کهیر اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرگلیسمی اختلالات اسکلتی عضلانی و همبند. اختلالات روانپزشکی اضطراب اختلالات کلیوی و ادراری سوزش ادرار، احتباس ادرار.

نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات ممکن است در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید افزایش یابد. برای اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید نظارت کنید. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از TRELEGY ELLIPTA یا اجزای منفرد آن، فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول که از طریق استنشاق به تنهایی یا به صورت ترکیبی در موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شدند، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکردند. بالاترین دوزهای فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در این مطالعه تقریباً 4.5 و 40 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه استنشاقی انسان (MRHDID) به ترتیب 200 و 25 میکروگرم در بزرگسالان بود. (به داده ها مراجعه کنید.) Umeclidinium از طریق استنشاق یا زیر جلدی به موش های باردار و خرگوش ها در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 40 و 150 برابر، تأثیر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در MRHDID 62.5 میکروگرم. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. کار یا تحویل: TRELEGY ELLIPTA باید در اواخر بارداری و زایمان فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطرات مربوط به بتا آگونیست‌ها را که در انقباض رحم دخالت می‌کنند توجیه کند. داده های حیوانی: ترکیبی از فوروات فلوتیکازون، اومکلیدینیوم و ویلانترول در حیوانات باردار مطالعه نشده است. مطالعات بر روی حیوانات باردار با فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در ترکیب و به صورت جداگانه با فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم یا ویلانترول انجام شده است. فلوتیکازون فوروات و ویلانترول: در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار فلوتیکازون فوروات و ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 5/4 و 40 برابر MRHDID 200 و 25 میکروگرم به ترتیب به تنهایی یا به صورت ترکیبی (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی تا 9mg/day 9/5) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری مشاهده نشد. فلوتیکازون فوروات: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فلوتیکازون فوروات را در دوزهای تقریباً 4.5 برابر و به ترتیب برابر با MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 91 mcg/kg/91) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در جنین در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها فلوتیکازون فوروات را در دوره‌های اواخر بارداری و شیردهی با دوزهای تقریباً 1.5 برابر MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 27 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. اومکلیدینیوم: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی اومکلیدینیوم را با دوزهای تقریباً 40 و 150 برابر دریافت کردند، به ترتیب MRHDID 5/62 میکروگرم (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی مادر تا 278 میکروگرم در هر دوز روزانه تا دوزهای پایین‌تر از موش). 180 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از اثرات تراتوژنیک در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی اومکلیدینیوم را با دوزهای تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای زیر جلدی مادر تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. ویلانترول: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی ویلانترول را به ترتیب با دوزهای تا 13000 و 760 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 33700 mcg/h/h/mc و بر اساس mcg/mg/ratk مادر دریافت کردند. دوز تا 5740 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در هیچ دوزی در موش ها یا خرگوش ها تا حدود 120 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای مادر تا 591 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. با این حال، تغییرات اسکلتی جنین در خرگوش ها تقریباً 760 یا 840 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی یا زیر جلدی مادر به ترتیب 5740 یا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی شامل کاهش یا عدم وجود استخوان سازی در مرکز مهره های گردنی و متاکارپال ها بود. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها ویلانترول را در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی با دوزهای تقریباً 3900 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات در رشد فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فوروات فلوتیکازون، اومکلیدینیوم یا ویلانترول در شیر انسان در دسترس نیست. اثرات بر روی کودک شیرده؛ یا اثرات آن بر تولید شیر Umeclidinium در پلاسمای فرزندان موش های شیرده تحت درمان با umeclidinium شناسایی شد که نشان دهنده وجود آن در شیر مادر است. (به داده ها مراجعه کنید.) فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TRELEGY ELLIPTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از فوروات فلوتیکازون، اومکلیدینیوم، یا ویلانترول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها تجویز زیر جلدی اومکلیدینیوم به موش های شیرده با مقدار بیش از یا مساوی 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز منجر به سطح قابل اندازه گیری اومکلیدینیوم در 2 نوزاد از 54 نوزاد شد که ممکن است نشان دهنده انتقال اومکلیدینیوم در شیر موش باشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TRELEGY ELLIPTA در بیماران کودکان (17 سال و کمتر) ثابت نشده است. TRELEGY ELLIPTA برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. اثرات بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در کودکان و نوجوانان شود. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در کودکان شود. در این کارآزمایی‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی‌متر در سال) بود و به نظر می‌رسد که با دوز و مدت مواجهه مرتبط باشد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در کودکان نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، چند مرکزی، 1 ساله و کنترل شده با دارونما، اثر درمان یک بار در روز با 110 میکروگرم فلوتیکازون فوروات در فرمولاسیون اسپری بینی را بر سرعت رشد ارزیابی شده توسط استادیومتری ارزیابی کرد. آزمودنی ها 474 کودک نابالغ (دختران 5 تا 5/7 سال و پسران 5 تا 5/8 سال) بودند. میانگین سرعت رشد در طول دوره درمان 52 هفته ای در افراد دریافت کننده اسپری بینی فلوتیکازون فوروات (5.19 سانتی متر در سال) در مقایسه با دارونما (5.46 سانتی متر در سال) کمتر بود. میانگین کاهش سرعت رشد 0.27 سانتی متر در سال (95% فاصله اطمینان (CI: 0.06، 0.48) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز TRELEGY ELLIPTA در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. در کارآزمایی‌های COPD 1 و 2 (کارآزمایی‌های تجویز همزمان)، 189 فرد 65 سال و بالاتر، که 39 نفر از آنها 75 سال و بالاتر بودند، اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم + فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم را دریافت کردند. در کارآزمایی COPD 3، 2265 فرد 65 سال و بالاتر، که 565 نفر از آنها 75 سال و بالاتر بودند، TRELEGY ELLIPTA تجویز شد. در یک کارآزمایی بالینی آسم (کارآزمایی 4)، 159 فرد 65 سال و بالاتر، که 27 نفر از آنها 75 سال و بالاتر بودند، TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم یا TRELEGY ELLIPTA 200/2525 mcg تجویز شد. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کبدی TRELEGY ELLIPTA در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. اطلاعات مربوط به اجزای جداگانه در زیر ارائه شده است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوتیکازون فوروات/ویلانترول فلوتیکازون فوروات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم تا 3 برابر افزایش یافت. نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول نداشت. از TRELEGY ELLIPTA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی با احتیاط استفاده کنید. بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با کورتیکواستروئید تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Umeclidinium بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره Child-Pugh 7-9) هیچ افزایش مرتبطی در Cmax یا AUC نشان ندادند، و همچنین اتصال پروتئین بین افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعات بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی TRELEGY ELLIPTA در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. اطلاعات مربوط به اجزای جداگانه در زیر ارائه شده است. Fluticasone Furoate/Vilanterol هیچ افزایش قابل توجهی در قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات یا ویلانترول در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Umeclidinium بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) هیچ افزایش مرتبطی در Cmax یا AUC نشان ندادند، همچنین اتصال پروتئین بین افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و افراد سالم تفاوتی نداشت. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد استفاده از TRELEGY ELLIPTA یا اجزای منفرد آن، فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول در زنان باردار وجود ندارد تا خطر مرتبط با دارو را مشخص کند. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، فلوتیکازون فوروات و ویلانترول که از طریق استنشاق به تنهایی یا به صورت ترکیبی در موش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شدند، هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکردند. بالاترین دوزهای فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در این مطالعه تقریباً 4.5 و 40 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه استنشاقی انسان (MRHDID) به ترتیب 200 و 25 میکروگرم در بزرگسالان بود. (به داده ها مراجعه کنید.) Umeclidinium از طریق استنشاق یا زیر جلدی به موش های باردار و خرگوش ها در مواجهه با قرار گرفتن در معرض تقریباً 40 و 150 برابر، تأثیر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان در MRHDID 62.5 میکروگرم. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. کار یا تحویل: TRELEGY ELLIPTA باید در اواخر بارداری و زایمان فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطرات مربوط به بتا آگونیست‌ها را که در انقباض رحم دخالت می‌کنند توجیه کند. داده های حیوانی: ترکیبی از فوروات فلوتیکازون، اومکلیدینیوم و ویلانترول در حیوانات باردار مطالعه نشده است. مطالعات بر روی حیوانات باردار با فلوتیکازون فوروات و ویلانترول در ترکیب و به صورت جداگانه با فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم یا ویلانترول انجام شده است. فلوتیکازون فوروات و ویلانترول: در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌های باردار فلوتیکازون فوروات و ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 5/4 و 40 برابر MRHDID 200 و 25 میکروگرم به ترتیب به تنهایی یا به صورت ترکیبی (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی تا 9mg/day 9/5) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری مشاهده نشد. فلوتیکازون فوروات: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فلوتیکازون فوروات را در دوزهای تقریباً 4.5 برابر و به ترتیب برابر با MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 91 mcg/kg/91) دریافت کردند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در جنین در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها فلوتیکازون فوروات را در دوره‌های اواخر بارداری و شیردهی با دوزهای تقریباً 1.5 برابر MRHDID 200 میکروگرم (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 27 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. اومکلیدینیوم: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی اومکلیدینیوم را با دوزهای تقریباً 40 و 150 برابر دریافت کردند، به ترتیب MRHDID 5/62 میکروگرم (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی مادر تا 278 میکروگرم در هر دوز روزانه تا دوزهای پایین‌تر از موش). 180 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از اثرات تراتوژنیک در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی اومکلیدینیوم را با دوزهای تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای زیر جلدی مادر تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات بر رشد فرزندان مشاهده نشد. ویلانترول: در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی ویلانترول را به ترتیب با دوزهای تا 13000 و 760 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 33700 mcg/h/h/mc و بر اساس mcg/mg/ratk مادر دریافت کردند. دوز تا 5740 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در هیچ دوزی در موش ها یا خرگوش ها تا حدود 120 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای مادر تا 591 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. با این حال، تغییرات اسکلتی جنین در خرگوش ها تقریباً 760 یا 840 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی یا زیر جلدی مادر به ترتیب 5740 یا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی شامل کاهش یا عدم وجود استخوان سازی در مرکز مهره های گردنی و متاکارپال ها بود. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها ویلانترول را در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی با دوزهای تقریباً 3900 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات در رشد فرزندان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر TRELEGY ELLIPTA TRELEGY ELLIPTA حاوی فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم و ویلانترول است. مکانیسم‌های عمل شرح داده‌شده در زیر برای اجزای منفرد برای TRELEGY ELLIPTA اعمال می‌شود. این داروها 3 دسته مختلف از داروها را نشان می دهند (یک ICS، یک آنتی کولینرژیک و یک LABA) که هر کدام اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی و فیزیولوژیکی دارند. فلوتیکازون فوروات فلوتیکازون فوروات یک کورتیکواستروئید مصنوعی تری فلورینه با فعالیت ضد التهابی است. نشان داده شده است که فلوتیکازون فوروات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که تقریباً 29.9 برابر دگزامتازون و 1.7 برابر فلوتیکاسون پروپیونات است. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. مکانیسم دقیقی که از طریق آن فلوتیکازون فوروات بر COPD و علائم آسم تأثیر می گذارد، شناخته شده نیست. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز COPD و آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از اعمال را بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) دخیل در التهاب دارند. اثرات خاص فلوتیکاسون فوروات نشان داده شده در مدل‌های in vitro و in vivo شامل فعال‌سازی عنصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید، مهار فاکتورهای رونویسی پیش‌التهابی مانند NFkB، و مهار ائوزینوفیلی ریه ناشی از آنتی‌ژن در موش‌های حساس بود. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها ممکن است به اثر بخشی آنها کمک کند. Umeclidinium Umeclidinium یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی مدت است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. میل ترکیبی مشابهی با زیر انواع گیرنده های موسکارینی M1 تا M5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده M3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشأ انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات منقبض کننده برونش ناشی از متاکولین و استیل کولین وابسته به دوز بود و بیش از 24 ساعت طول کشید. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. اتساع برونش به دنبال استنشاق اومکلیدینیوم عمدتاً یک اثر موضعی خاص است. Vilanterol Vilanterol یک LABA است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که گزینش‌پذیری عملکردی ویلانترول مشابه سالمترول است. ارتباط بالینی این یافته در شرایط آزمایشگاهی ناشناخته است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست بتا 2 آدرنرژیک، از جمله ویلانترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) را به سیکلیک-3، 5'-آدنوسیکولیک (مونو سیکلیک) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر اومکلیدینیوم/ویلانترول بر ریتم قلبی در افراد مبتلا به COPD با استفاده از مانیتورینگ 24 ساعته هولتر در کارآزمایی‌های 6 و 12 ماهه مورد ارزیابی قرار گرفت: 53 نفر اومکلیدینیوم/5/26 میلی‌گرم ویلانترول دریافت کردند. اومکلیدینیم/ویلانترول 125/25 میکروگرم و 182 نفر دارونما دریافت کردند. هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر ریتم قلب مشاهده نشد. اثرات قلبی عروقی از ترکیب دوگانه فلوتیکازون فوروات/ویلانترول و اومکلیدینیم/ویلانترول در افراد سالم در زیر ارائه شده است. ترکیب فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول: افراد سالم: افزایش فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در 85 داوطلب سالم مورد مطالعه قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 4.9 (7.5) میلی ثانیه و 9.6 (12.2) میلی ثانیه بود که 30 دقیقه پس از دوز برای فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم/فوراتولترول00000 و فلوتیکازون مشاهده شد. mcg به ترتیب. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in heart rate from placebo after baseline correction was 7.8 (9.4) beats/min and 17.1 (18.7) beats/min seen 10 minutes after dosing for fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg and fluticasone furoate/vilanterol 800/100 mcg (به ترتیب 8/4 برابر دوز توصیه شده). ترکیب اومکلیدینیوم/ویلانترول: افراد سالم: طولانی شدن فاصله QTc در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در 86 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 4.6 (7.1) میلی ثانیه و 8.2 (10.7) میلی ثانیه برای امکلیدینیوم/ویلانترول 125/25 میکروگرم و اومکلیدینیم/0g/vilanterol برابر 8/04 میلی‌ثانیه بود. به ترتیب. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% حد بالای اطمینان) تفاوت در ضربان قلب از دارونما پس از اصلاح پایه، 8.8 (10.5) ضربان در دقیقه و 20.5 (22.3) ضربان در دقیقه بود که 10 دقیقه پس از دوز برای اومکلیدینیوم/ویلانترول 125/25 میکروگرم و اومکلیدینیوم 10/0 گرم در دقیقه مشاهده شد. به ترتیب. اثرات محور HPA بر افراد سالم: استنشاق فلوتیکازون فوروات در دوزهای مکرر تا 400 میکروگرم با کاهش معنی‌دار آماری در کورتیزول سرم یا ادرار در افراد سالم همراه نبود. کاهش سطح کورتیزول سرم و ادرار در مواجهه با فوروات فلوتیکازون چندین برابر بیشتر از مواجهه با دوز درمانی مشاهده شد. افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه: در یک کارآزمایی با افراد مبتلا به COPD، درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100 یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم، ویلانترول 25 میکروگرم، یا فلوتیکازون فوروات (100 یا 200 میکروگرم) به مدت 6 ماه بر روی ترشح 24 ماه تاثیری نداشت. یک کارآزمایی جداگانه با افراد مبتلا به COPD هیچ تأثیری بر کورتیزول سرم پس از 28 روز درمان با فلوتیکازون فوروات (50، 100، یا 200 میکروگرم)/ویلانترول 25 میکروگرم نشان نداد. افراد مبتلا به آسم: یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، گروه موازی روی 185 فرد مبتلا به آسم، تفاوتی بین درمان یک بار در روز با فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم یا فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم در مقایسه با سرم پلاسبو با وزن 2 ساعت در سرم کورسولتی نشان نداد. AUC (0-24) و کورتیزول ادرار 24 ساعته پس از 6 هفته درمان، در حالی که پردنیزولون 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز باعث سرکوب قابل توجه کورتیزول شد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم)، اومکلیدینیم (62.5 تا 500 میکروگرم) و ویلانترول (25 تا 100 میکروگرم) مشاهده شد. فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم و ویلانترول از TRELEGY ELLIPTA با فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم و ویلانترول زمانی که به صورت فلوتیکازون فوروات/ویلانترول/ویلانترول یا اومکترونلی تجویز می شود قابل مقایسه است. سطوح داروی سیستمیک [Cmax حالت پایدار و AUC (0-24)] فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم بر اساس یک فارماکوکینتیک ترکیبی از 3 مطالعه در محدوده داده‌های 8 COPD مشاهده شد (N در افراد مبتلا به COPD مشاهده شد). فلوتیکازون فوروات/ویلانترول به اضافه اومکلیدینیوم از طریق 2 داروهای استنشاقی، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول و اومکلیدینیوم/ویلانترول به عنوان ترکیبات دوگانه و پس از تجویز فلوتیکاسون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول به عنوان تک درمانی. سطوح داروی سیستمیک [Cmax حالت پایدار و AUC (0-24)] فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم، و ویلانترول پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 یا 200/62.5/25 میکروگرم) بر اساس تجزیه و تحلیل جمعیتی از آزمودنی‌های pharmacokin (5 مورد با 6، 6 pharmacokin) فلوتیکازون فوروات 634 نفر برای umeclidinium. 1263 نفر برای ویلانترول) در محدوده افرادی بودند که پس از تجویز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول به عنوان ترکیب دوگانه در مقایسه با فلوتیکازون فوروات 100 و 200 میکروگرم مشاهده شدند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم به دنبال TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 یا 200/62.5/25 میکروگرم) در محدوده افرادی بود که پس از تجویز اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم به عنوان تک درمانی مشاهده شد. فارماکوکینتیک تک تک اجزای TRELEGY ELLIPTA به شرح زیر ارائه شده است. سطوح پلاسمایی فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. جذب فلوتیکازون فوروات: پس از تجویز استنشاقی فلوتیکازون فوروات، C max در عرض 0.5 تا 1 ساعت رخ داد. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 15.2٪ بود، عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین عبور. پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات استنشاقی، حالت پایدار در عرض 6 روز با تجمع تا 2.6 برابر به دست آمد. Umeclidinium: پس از تجویز استنشاقی umeclidinium در افراد سالم، C max در 5 تا 15 دقیقه رخ داد. Umeclidinium عمدتاً پس از دوزهای استنشاقی با حداقل سهم از جذب خوراکی از ریه جذب می شود. پس از دوز مکرر اومکلیدینیوم استنشاقی، حالت پایدار در عرض 14 روز با تجمع 1.8 برابری حاصل شد. ویلانترول: پس از تجویز استنشاقی ویلانترول در افراد سالم، C max در 5 تا 15 دقیقه رخ داد. ویلانترول عمدتاً پس از دوزهای استنشاقی با سهم ناچیز از جذب خوراکی از ریه جذب می شود. پس از تکرار دوز ویلانترول استنشاقی، حالت پایدار در عرض 14 روز با تجمع 1.7 برابری حاصل شد. توزیع فلوتیکازون فوروات: پس از تجویز داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99٪). اومکلیدینیوم: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع 86 لیتر بود. اتصال به پروتئین پلاسما در پلاسما در پلاسما به طور متوسط ​​89٪ بود. ویلانترول: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 165 لیتر بود. اتصال پروتئین پلاسما در پلاسما در پلاسمای انسان به طور متوسط ​​94٪ بود. دفع متابولیسم: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با فعالیت کورتیکواستروئیدی کاهش یافته از گردش خون سیستمیک پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. اومکلیدینیوم: داده‌های آزمایشگاهی نشان داد که اومکلیدینیم عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) متابولیزه می‌شود و بستری برای انتقال‌دهنده P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. مسیرهای متابولیک اولیه برای اومکلیدینیوم اکسیداتیو (هیدروکسیلاسیون، O-dealkylation) و به دنبال آن کونژوگاسیون (به عنوان مثال، گلوکورونیداسیون)، منجر به طیف وسیعی از متابولیت ها با فعالیت دارویی کاهش یافته یا فعالیت دارویی برای آنها ثابت نشده است. مواجهه سیستمیک با متابولیت ها کم است. ویلانترول: داده های آزمایشگاهی نشان داد که ویلانترول عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود و بستری برای انتقال دهنده P-gp است. ویلانترول به طیف وسیعی از متابولیت ها با کاهش قابل توجهی فعالیت β 1 - و β 2 - آگونیست متابولیزه می شود. دفع: فلوتیکازون فوروات: نیمه عمر حذف پلاسما پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی به طور متوسط ​​24 ساعت بود. پس از تزریق داخل وریدی با فلوتیکاسون فوروات نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 90 درصد از برچسب رادیویی را در مدفوع و 2 درصد را در ادرار نشان داد. پس از مصرف خوراکی، برچسب رادیویی در مدفوع 101٪ از کل دوز و در ادرار تقریبا 1٪ از دوز کل بود. Umeclidinium: نیمه عمر موثر پس از مصرف خوراکی یک بار در روز 11 ساعت است. پس از تزریق داخل وریدی اومکلیدینیوم نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 58 درصد از برچسب رادیویی را در مدفوع و 22 درصد را در ادرار نشان داد. دفع مواد مرتبط با دارو در مدفوع به دنبال دوز وریدی نشان دهنده دفع در صفرا است. پس از دوز خوراکی برای افراد مرد سالم، برچسب رادیویی در مدفوع 92٪ از کل دوز و در ادرار کمتر از 1٪ از کل دوز بود، که نشان دهنده جذب خوراکی ناچیز است. ویلانترول: نیمه عمر موثر ویلانترول، همانطور که از تجویز استنشاقی دوزهای متعدد مشخص می شود، 11 ساعت است. پس از تجویز خوراکی ویلانترول نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 70 درصد از برچسب رادیویی را در ادرار و 30 درصد را در مدفوع نشان داد. جمعیت های خاص اثرات عوامل درونی و بیرونی بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول در شکل های 1، 2، 3 و 4 نشان داده شده است. بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در COPD و آسم، هیچ یک از متغیرهای کمکی ارزیابی شده (یعنی سن، نژاد، جنسیت) اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم یا ویلانترول نداشتند که به عنوان TRELEGY ELLIPTA تجویز شد. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) به دنبال مصرف همزمان در COPD شکل 2. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) به دنبال مصرف همزمان در آسم یک مقایسه سنی، قومیتی و جنسیتی برای TRELEGY ELLIPTA 200/62.5 اینچ در 25/00mmsmms. شکل 3. تأثیر عوامل داخلی a و داروهای تجویز شده همزمان b بر روی فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا به دنبال تجویز همزمان ویلانترول با گروه‌های Umeclidinium a furolate20/20 Renalofluticason a furoate/20 mcg) و گروه های کبدی (fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg یا فلوتیکازون) فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم). ب در مقایسه با گروه دارونما. شکل 4. تأثیر عوامل داخلی و داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با گروه‌های نژادی یا قومی Umeclidinium: فلوتیکاسون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با استنشاق فلوتیکازون فوروات در افراد مبتلا به COPD از میراث آسیای شرقی (تعداد = 113) تقریباً 30٪ بیشتر از افراد سفید پوست بود (شکل 1). با این حال، انتظار نمی رود این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات اثرات بالینی مرتبطی بر کورتیزول سرم یا ادرار یا اثربخشی در این گروه های نژادی داشته باشد. در افراد آسیای شرقی مبتلا به آسم (میراث ژاپنی، آسیای شرقی و آسیای جنوب شرقی) (تعداد = 92)، هیچ تأثیری از نژاد بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات وجود نداشت (شکل 2). Umeclidinium: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک umeclidinium در افراد مبتلا به COPD یا آسم وجود نداشت (شکل 1 و 2). ویلانترول: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک ویلانترول در افراد مبتلا به COPD وجود نداشت (شکل 1). در افراد آسیای شرقی مبتلا به آسم (میراث ژاپنی، آسیای شرقی و آسیای جنوب شرقی) (تعداد = 92)، تخمین ویلانترول C max در حالت پایدار تقریباً 3 برابر بیشتر از افراد غیر آسیای شرقی بود (شکل 2). با این حال، انتظار نمی رود قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر اثر بالینی مرتبطی بر ضربان قلب داشته باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فلوتیکازون فوروات: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در افراد دارای اختلال خفیف، خفیف، ضعیف، ضعیف و ضعیف مشاهده شد. با افراد سالم (شکل 3). در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14% افزایش یافت (90% CI: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. Umeclidinium: تاثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اومکلیدینیوم در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره Child-Pugh 7-9) مورد ارزیابی قرار گرفته است. شواهدی مبنی بر افزایش مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (Cmax و AUC) وجود نداشت (شکل 4). هیچ مدرکی دال بر تغییر پیوند پروتئین در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. TRELEGY ELLIPTA در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. ویلانترول: نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول (Cmax و AUC ss در روز 7) پس از تجویز دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه با اختلال شدید) به مدت 7 روز نداشت (شکل 3). هیچ اثر مرتبط بالینی اضافی از ترکیبات فوروات فلوتیکازون/ویلانترول بر ضربان قلب یا پتاسیم سرم در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(ترکیب ویلانترول 25 میکروگرم) یا با نارسایی شدید کبدی (ترکیب 12.5 میکروگرم ویلانترول) در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فلوتیکازون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم افزایش نیافته است (شکل 3). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس کورتیکواستروئید (بررسی شده توسط کورتیزول سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. اومکلیدینیوم: فارماکوکینتیک اومکلیدینیوم در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) ارزیابی شده است. شواهدی مبنی بر افزایش مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (Cmax و AUC) وجود نداشت (شکل 4). هیچ مدرکی دال بر تغییر پیوند پروتئین در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. ویلانترول: مواجهه سیستمیک (AUC ss) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم 56 درصد بیشتر بود (شکل 3). شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس بتا آگونیست (بر اساس ضربان قلب و پتاسیم سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با TRELEGY ELLIPTA انجام نشده است. اطلاعات زیر از مطالعات تداخل دارویی-دارویی است که با اومکلیدینیوم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول، یا اومکلیدینیم/ویلانترول انجام شده است. پتانسیل فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات و ویلانترول به ترتیب 36 و 65 درصد در هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما (شکل 3) بیشتر بود (شکل 3). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. افزایش قرار گرفتن در معرض ویلانترول با افزایش اثرات سیستمیک مربوط به بتا آگونیست بر ضربان قلب یا پتاسیم خون همراه نبود. سیتوکروم P450 2D6: متابولیسم آزمایشگاهی اومکلیدینیوم عمدتاً توسط CYP2D6 انجام می شود. با این حال، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (500 میکروگرم) (8 برابر دوز تایید شده) پس از تکرار دوز استنشاقی روزانه در افراد عادی (متابولیزکننده‌های فوق سریع، گسترده و متوسط) و متابولیسم ضعیف CYP2D6 مشاهده نشد. مهارکننده های P-glycoprotein: فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول سوبستراهای P-gp هستند. تجویز همزمان دوز مکرر (240 میلی گرم یک بار در روز) وراپامیل (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و یک مهارکننده P-gp) بر Cmax یا AUC ویلانترول در افراد سالم تأثیری نداشت (شکل 3). کارآزمایی‌های تداخل دارویی با یک مهارکننده خاص P-gp و فلوتیکازون فوروات انجام نشده است. اثر وراپامیل مهارکننده متوسط ​​ناقل P-gp (240 میلی گرم یک بار در روز) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار اومکلیدینیوم در افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تاثیری بر اومکلیدینیوم Cmax مشاهده نشد. با این حال، افزایش تقریباً 1.4 برابری در AUC اومکلیدینیوم مشاهده شد (شکل 4). شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) پس از مصرف همزمان شکل 2. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکاسون فوروات (FFUMEC) تجویز همزمان در آسم شکل 3. تأثیر فاکتورهای داخلی و داروهای همزمان تجویز شده بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکاسون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا به دنبال تجویز همزمان ویلانترول با امکلیدینیوم ایمکلیدینیوم در شکل 4. قرار گرفتن در معرض سیستمیک Umeclidinium

فارماکوکینتیک خطی برای فلوتیکازون فوروات (200 تا 800 میکروگرم)، اومکلیدینیوم (62.5 تا 500 میکروگرم) و ویلانترول (25 تا 100 میکروگرم) مشاهده شد. فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم و ویلانترول از TRELEGY ELLIPTA با فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیم و ویلانترول زمانی که به صورت فلوتیکازون فوروات/ویلانترول/ویلانترول یا اومکترونلی تجویز می شود قابل مقایسه است. سطوح داروی سیستمیک [Cmax حالت پایدار و AUC (0-24)] فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA 100/62.5/25 میکروگرم بر اساس یک فارماکوکینتیک ترکیبی از 3 مطالعه در محدوده داده‌های 8 COPD مشاهده شد (N در افراد مبتلا به COPD مشاهده شد). فلوتیکازون فوروات/ویلانترول به اضافه اومکلیدینیوم از طریق 2 داروهای استنشاقی، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول و اومکلیدینیوم/ویلانترول به عنوان ترکیبات دوگانه و پس از تجویز فلوتیکاسون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول به عنوان تک درمانی. سطوح داروی سیستمیک [Cmax حالت پایدار و AUC (0-24)] فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم، و ویلانترول پس از تجویز TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 یا 200/62.5/25 میکروگرم) بر اساس تجزیه و تحلیل جمعیتی از آزمودنی‌های pharmacokin (5 مورد با 6، 6 pharmacokin) فلوتیکازون فوروات 634 نفر برای umeclidinium. 1263 نفر برای ویلانترول) در محدوده افرادی بودند که پس از تجویز فلوتیکازون فوروات/ویلانترول به عنوان ترکیب دوگانه در مقایسه با فلوتیکازون فوروات 100 و 200 میکروگرم مشاهده شدند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم به دنبال TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 یا 200/62.5/25 میکروگرم) در محدوده افرادی بود که پس از تجویز اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم به عنوان تک درمانی مشاهده شد. فارماکوکینتیک تک تک اجزای TRELEGY ELLIPTA به شرح زیر ارائه شده است. سطوح پلاسمایی فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول ممکن است اثر درمانی را پیش بینی نکند. جذب فلوتیکازون فوروات: پس از تجویز استنشاقی فلوتیکازون فوروات، C max در عرض 0.5 تا 1 ساعت رخ داد. فراهمی زیستی مطلق فلوتیکازون فوروات در هنگام تجویز استنشاقی 15.2٪ بود، عمدتاً به دلیل جذب بخش استنشاقی دوز تحویلی به ریه. فراهمی زیستی خوراکی از بخش بلعیده شده کم است (تقریباً 1.3٪) به دلیل متابولیسم گسترده اولین عبور. پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات استنشاقی، حالت پایدار در عرض 6 روز با تجمع تا 2.6 برابر به دست آمد. Umeclidinium: پس از تجویز استنشاقی umeclidinium در افراد سالم، C max در 5 تا 15 دقیقه رخ داد. Umeclidinium عمدتاً پس از دوزهای استنشاقی با حداقل سهم از جذب خوراکی از ریه جذب می شود. پس از دوز مکرر اومکلیدینیوم استنشاقی، حالت پایدار در عرض 14 روز با تجمع 1.8 برابری حاصل شد. ویلانترول: پس از تجویز استنشاقی ویلانترول در افراد سالم، C max در 5 تا 15 دقیقه رخ داد. ویلانترول عمدتاً پس از دوزهای استنشاقی با سهم ناچیز از جذب خوراکی از ریه جذب می شود. پس از تکرار دوز ویلانترول استنشاقی، حالت پایدار در عرض 14 روز با تجمع 1.7 برابری حاصل شد. توزیع فلوتیکازون فوروات: پس از تجویز داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 661 لیتر بود. اتصال فلوتیکازون فوروات به پروتئین های پلاسمای انسانی بالا بود (99٪). اومکلیدینیوم: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع 86 لیتر بود. اتصال به پروتئین پلاسما در پلاسما در پلاسما به طور متوسط ​​89٪ بود. ویلانترول: پس از تزریق داخل وریدی به افراد سالم، میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 165 لیتر بود. اتصال پروتئین پلاسما در پلاسما در پلاسمای انسان به طور متوسط ​​94٪ بود. دفع متابولیسم: فلوتیکازون فوروات: فلوتیکازون فوروات عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی از طریق CYP3A4 به متابولیت هایی با فعالیت کورتیکواستروئیدی کاهش یافته از گردش خون سیستمیک پاک می شود. هیچ مدرکی در داخل بدن برای برش قسمت فوروات که منجر به تشکیل فلوتیکازون می شود وجود نداشت. اومکلیدینیوم: داده‌های آزمایشگاهی نشان داد که اومکلیدینیم عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) متابولیزه می‌شود و بستری برای انتقال‌دهنده P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. مسیرهای متابولیک اولیه برای اومکلیدینیوم اکسیداتیو (هیدروکسیلاسیون، O-dealkylation) و به دنبال آن کونژوگاسیون (به عنوان مثال، گلوکورونیداسیون)، منجر به طیف وسیعی از متابولیت ها با فعالیت دارویی کاهش یافته یا فعالیت دارویی برای آنها ثابت نشده است. مواجهه سیستمیک با متابولیت ها کم است. ویلانترول: داده های آزمایشگاهی نشان داد که ویلانترول عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود و بستری برای انتقال دهنده P-gp است. ویلانترول به طیف وسیعی از متابولیت ها با کاهش قابل توجهی فعالیت β 1 - و β 2 - آگونیست متابولیزه می شود. دفع: فلوتیکازون فوروات: نیمه عمر حذف پلاسما پس از تجویز دوز مکرر استنشاقی به طور متوسط ​​24 ساعت بود. پس از تزریق داخل وریدی با فلوتیکاسون فوروات نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 90 درصد از برچسب رادیویی را در مدفوع و 2 درصد را در ادرار نشان داد. پس از مصرف خوراکی، برچسب رادیویی در مدفوع 101٪ از کل دوز و در ادرار تقریبا 1٪ از دوز کل بود. Umeclidinium: نیمه عمر موثر پس از مصرف خوراکی یک بار در روز 11 ساعت است. پس از تزریق داخل وریدی اومکلیدینیوم نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 58 درصد از برچسب رادیویی را در مدفوع و 22 درصد را در ادرار نشان داد. دفع مواد مرتبط با دارو در مدفوع به دنبال دوز وریدی نشان دهنده دفع در صفرا است. پس از دوز خوراکی برای افراد مرد سالم، برچسب رادیویی در مدفوع 92٪ از کل دوز و در ادرار کمتر از 1٪ از کل دوز بود، که نشان دهنده جذب خوراکی ناچیز است. ویلانترول: نیمه عمر موثر ویلانترول، همانطور که از تجویز استنشاقی دوزهای متعدد مشخص می شود، 11 ساعت است. پس از تجویز خوراکی ویلانترول نشاندار شده با رادیواکتیو، تعادل توده 70 درصد از برچسب رادیویی را در ادرار و 30 درصد را در مدفوع نشان داد. جمعیت های خاص اثرات عوامل درونی و بیرونی بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول در شکل های 1، 2، 3 و 4 نشان داده شده است. بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در COPD و آسم، هیچ یک از متغیرهای کمکی ارزیابی شده (یعنی سن، نژاد، جنسیت) اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم یا ویلانترول نداشتند که به عنوان TRELEGY ELLIPTA تجویز شد. شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) به دنبال مصرف همزمان در COPD شکل 2. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) به دنبال مصرف همزمان در آسم یک مقایسه سنی، قومیتی و جنسیتی برای TRELEGY ELLIPTA 200/62.5 اینچ در 25/00mmsmms. شکل 3. تأثیر عوامل داخلی a و داروهای تجویز شده همزمان b بر روی فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا به دنبال تجویز همزمان ویلانترول با گروه‌های Umeclidinium a furolate20/20 Renalofluticason a furoate/20 mcg) و گروه های کبدی (fluticasone furoate/vilanterol 200/25 mcg یا فلوتیکازون) فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم). ب در مقایسه با گروه دارونما. شکل 4. تأثیر عوامل داخلی و داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با گروه‌های نژادی یا قومی Umeclidinium: فلوتیکاسون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک [AUC (0-24)] با استنشاق فلوتیکازون فوروات در افراد مبتلا به COPD از میراث آسیای شرقی (تعداد = 113) تقریباً 30٪ بیشتر از افراد سفید پوست بود (شکل 1). با این حال، انتظار نمی رود این قرار گرفتن بیشتر در معرض فلوتیکازون فوروات اثرات بالینی مرتبطی بر کورتیزول سرم یا ادرار یا اثربخشی در این گروه های نژادی داشته باشد. در افراد آسیای شرقی مبتلا به آسم (میراث ژاپنی، آسیای شرقی و آسیای جنوب شرقی) (تعداد = 92)، هیچ تأثیری از نژاد بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون فوروات وجود نداشت (شکل 2). Umeclidinium: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک umeclidinium در افراد مبتلا به COPD یا آسم وجود نداشت (شکل 1 و 2). ویلانترول: هیچ تأثیری از نژاد بر روی فارماکوکینتیک ویلانترول در افراد مبتلا به COPD وجود نداشت (شکل 1). در افراد آسیای شرقی مبتلا به آسم (میراث ژاپنی، آسیای شرقی و آسیای جنوب شرقی) (تعداد = 92)، تخمین ویلانترول C max در حالت پایدار تقریباً 3 برابر بیشتر از افراد غیر آسیای شرقی بود (شکل 2). با این حال، انتظار نمی رود قرار گرفتن در معرض سیستمیک بیشتر اثر بالینی مرتبطی بر ضربان قلب داشته باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فلوتیکازون فوروات: پس از دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه آسیب شدید) به مدت 7 روز، افزایش 34٪، 83٪ و 75٪ در مواجهه سیستمیک فلوتیکازون فوروات (AUC) در افراد دارای اختلال خفیف، خفیف، ضعیف، ضعیف و ضعیف مشاهده شد. با افراد سالم (شکل 3). در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) در مقایسه با افراد سالم 34% کاهش یافت (90% CI: 11%، 51%). در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی که فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 100/12.5 میکروگرم دریافت کردند، میانگین کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) 14% افزایش یافت (90% CI: -16٪، 55٪ در مقایسه با افراد سالم. بیماران مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید باید به دقت تحت نظر باشند. Umeclidinium: تاثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اومکلیدینیوم در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمره Child-Pugh 7-9) مورد ارزیابی قرار گرفته است. شواهدی مبنی بر افزایش مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (Cmax و AUC) وجود نداشت (شکل 4). هیچ مدرکی دال بر تغییر پیوند پروتئین در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. TRELEGY ELLIPTA در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. ویلانترول: نارسایی کبدی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک ویلانترول (Cmax و AUC ss در روز 7) پس از تجویز دوز مکرر فلوتیکازون فوروات/ویلانترول 200/25 میکروگرم (100/12.5 میکروگرم در گروه با اختلال شدید) به مدت 7 روز نداشت (شکل 3). هیچ اثر مرتبط بالینی اضافی از ترکیبات فوروات فلوتیکازون/ویلانترول بر ضربان قلب یا پتاسیم سرم در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(ترکیب ویلانترول 25 میکروگرم) یا با نارسایی شدید کبدی (ترکیب 12.5 میکروگرم ویلانترول) در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: فلوتیکازون فوروات: قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم افزایش نیافته است (شکل 3). هیچ شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس کورتیکواستروئید (بررسی شده توسط کورتیزول سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. اومکلیدینیوم: فارماکوکینتیک اومکلیدینیوم در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) ارزیابی شده است. شواهدی مبنی بر افزایش مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (Cmax و AUC) وجود نداشت (شکل 4). هیچ مدرکی دال بر تغییر پیوند پروتئین در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. ویلانترول: مواجهه سیستمیک (AUC ss) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم 56 درصد بیشتر بود (شکل 3). شواهدی مبنی بر اثرات سیستمیک مرتبط با کلاس بتا آگونیست (بر اساس ضربان قلب و پتاسیم سرم) در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد سالم وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با TRELEGY ELLIPTA انجام نشده است. اطلاعات زیر از مطالعات تداخل دارویی-دارویی است که با اومکلیدینیوم، فلوتیکازون فوروات/ویلانترول، یا اومکلیدینیم/ویلانترول انجام شده است. پتانسیل فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول برای مهار یا القای آنزیم های متابولیک و سیستم های انتقال دهنده در دوزهای استنشاقی کم ناچیز است. مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: قرار گرفتن در معرض (AUC) فلوتیکازون فوروات و ویلانترول به ترتیب 36 و 65 درصد در هنگام مصرف همزمان با کتوکونازول 400 میلی گرم در مقایسه با دارونما (شکل 3) بیشتر بود (شکل 3). افزایش قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون فوروات با کاهش 27 درصدی میانگین وزنی کورتیزول سرم (0 تا 24 ساعت) همراه بود. افزایش قرار گرفتن در معرض ویلانترول با افزایش اثرات سیستمیک مربوط به بتا آگونیست بر ضربان قلب یا پتاسیم خون همراه نبود. سیتوکروم P450 2D6: متابولیسم آزمایشگاهی اومکلیدینیوم عمدتاً توسط CYP2D6 انجام می شود. با این حال، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در مواجهه سیستمیک با اومکلیدینیوم (500 میکروگرم) (8 برابر دوز تایید شده) پس از تکرار دوز استنشاقی روزانه در افراد عادی (متابولیزکننده‌های فوق سریع، گسترده و متوسط) و متابولیسم ضعیف CYP2D6 مشاهده نشد. مهارکننده های P-glycoprotein: فلوتیکازون فوروات، اومکلیدینیوم و ویلانترول سوبستراهای P-gp هستند. تجویز همزمان دوز مکرر (240 میلی گرم یک بار در روز) وراپامیل (یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​و یک مهارکننده P-gp) بر Cmax یا AUC ویلانترول در افراد سالم تأثیری نداشت (شکل 3). کارآزمایی‌های تداخل دارویی با یک مهارکننده خاص P-gp و فلوتیکازون فوروات انجام نشده است. اثر وراپامیل مهارکننده متوسط ​​ناقل P-gp (240 میلی گرم یک بار در روز) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار اومکلیدینیوم در افراد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تاثیری بر اومکلیدینیوم Cmax مشاهده نشد. با این حال، افزایش تقریباً 1.4 برابری در AUC اومکلیدینیوم مشاهده شد (شکل 4). شکل 1. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکازون فوروات (FF)، اومکلیدینیوم (UMEC) و ویلانترول (VI) پس از مصرف همزمان شکل 2. تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکاسون فوروات (FFUMEC) تجویز همزمان در آسم شکل 3. تأثیر فاکتورهای داخلی و داروهای همزمان تجویز شده بر فارماکوکینتیک (PK) فلوتیکاسون فوروات (FF) و ویلانترول (VI) پس از تجویز به صورت ترکیبی فلوتیکازون فوروات/ویلانترول یا به دنبال تجویز همزمان ویلانترول با امکلیدینیوم ایمکلیدینیوم در شکل 4. قرار گرفتن در معرض سیستمیک Umeclidinium

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. رویدادهای جدی مرتبط با آسم به بیماران مبتلا به آسم اطلاع دهید که وقتی LABA به تنهایی استفاده شود، خطر بستری شدن در بیمارستان مرتبط با آسم یا مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهد. داده های موجود نشان می دهد که وقتی ICS و LABA با هم استفاده می شوند، مانند TRELEGY ELLIPTA، افزایش قابل توجهی در خطر این رویدادها وجود ندارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] نه برای علائم حاد. به بیماران توصیه کنید علائم حاد را با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر مانند آلبوترول درمان کنند. چنین دارویی را در اختیار بیماران قرار دهید و نحوه استفاده از آن را به آنها آموزش دهید. به بیماران دستور دهید در صورت تجربه هر یک از موارد زیر فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند:

• کاهش اثربخشی بتا 2 آگونیست های استنشاقی و کوتاه اثر
• نیاز به استنشاق بیشتر از حد معمول از آگونیست های بتا 2 استنشاقی کوتاه اثر
• Significant decrease in lung function as outlined by the physician Tell patients they should not stop therapy with TRELEGY ELLIPTA without physician/provider guidance since symptoms may recur after discontinuation. [See Warnings and Precautions ( 5.2 ).] Do Not Use Additional Long-acting Beta 2 -agonists Instruct patients not to use other LABA for COPD and asthma. [See Warnings and Precautions ( 5.3 ).] Oropharyngeal Candidiasis Inform patients that localized infections with Candida albicans occurred in the mouth and pharynx in some patients. If oropharyngeal candidiasis develops, treat it with appropriate local or systemic (i.e., oral) antifungal therapy while still continuing therapy with TRELEGY ELLIPTA, but at times therapy with TRELEGY ELLIPTA may need to be temporarily interrupted under close medical supervision. Advise patients to rinse the mouth with water without swallowing after inhalation to help reduce the risk of thrush. [See Warnings and Precautions ( 5.4 ).] Pneumonia Patients with COPD have a higher risk of pneumonia; instruct them to contact their healthcare providers if they develop symptoms of pneumonia. [See Warnings and Precautions ( 5.5 ).] Immunosuppression and Risk of Infections Warn patients who are on immunosuppressant doses of corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles and, if exposed, to consult their physicians without delay. Inform patients of potential worsening of existing tuberculosis; fungal, bacterial, viral, or parasitic infections; or ocular herpes simplex. [See Warnings and Precautions ( 5.6 ).] Hypercorticism and Adrenal Suppression Advise patients that TRELEGY ELLIPTA may cause systemic corticosteroid effects of hypercorticism and adrenal suppression. Additionally, inform patients that deaths due to adrenal insufficiency have occurred during and after transfer from systemic corticosteroids. Patients should taper slowly from systemic corticosteroids if transferring to TRELEGY ELLIPTA. [See Warnings and Precautions ( 5.8 ).] Paradoxical Bronchospasm As with other inhaled medicines, TRELEGY ELLIPTA can cause paradoxical bronchospasm. If paradoxical bronchospasm occurs, instruct patients to discontinue TRELEGY ELLIPTA and contact their healthcare provider right away. [See Warnings and Precautions ( 5.10 ).] Hypersensitivity Reactions, including Anaphylaxis Advise patients that hypersensitivity reactions (e.g., anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria) may occur after administration of TRELEGY ELLIPTA. Instruct patients to discontinue TRELEGY ELLIPTA if such reactions occur. There have been reports of anaphylactic reactions in patients with severe milk protein allergy after inhalation of other powder medications containing lactose; therefore, patients with severe milk protein allergy should not use TRELEGY ELLIPTA. [See Warnings and Precautions ( 5.11 ).] Reduction in Bone Mineral Density Advise patients who are at an increased risk for decreased BMD that the use of corticosteroids may pose an additional risk. [See Warnings and Precautions ( 5.13 ).] Glaucoma and Cataracts Advise patients that long-term use of ICS may increase the risk of some eye problems (cataracts or glaucoma); consider regular eye examinations. Instruct patients to be alert for signs and symptoms of acute narrow-angle glaucoma (e.g., eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately if any of these signs or symptoms develop. [See Warnings and Precautions ( 5.14 ).] Worsening of Urinary Retention Instruct patients to be alert for signs and symptoms of urinary retention (e.g., difficulty passing urine, painful urination). Instruct patients to consult a physician immediately if any of these signs or symptoms develop. [See Warnings and Precautions ( 5.15 ).] Risks Associated with Beta-agonist Therapy Inform patients of adverse effects associated with beta 2 -agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness. Instruct patients to consult a health care practitioner immediately should any of these signs and symptoms develop. [See Warnings and Precautions ( 5.12 ).] Trademarks are owned by or licensed to the GSK group of companies. GlaxoSmithKline Durham, NC 27701 ©2023 GSK group of companies or its licensor. TRL:9PI