فلوتیکازون پروپیونات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.1)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.3)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.4)
• هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات را به آرامی قطع کنید. (5.5)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.7)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.8)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از ICS رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.9)

5.1 کاندیدیاز اوروفارنکس در آزمایشات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در افراد تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود، در حالی که درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات ادامه دارد، اما گاهی اوقات ممکن است نیاز باشد که درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات قطع شود. به بیمار توصیه کنید بعد از استنشاق دهان خود را بدون بلع با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.2 دوره های حاد آسم آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات نباید به عنوان یک برونش گشادکننده در نظر گرفته شود و برای تسکین سریع اسپاسم برونش توصیه نمی شود. باید به بیماران آموزش داده شود که در طول دوره درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، دوره‌های آسم که به گشادکننده‌های برونش پاسخ نمی‌دهند، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. در طول چنین دوره‌هایی، بیماران ممکن است به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز داشته باشند.

5.3 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (برای اطلاعات کامل مربوط به تجویز VZIG و IG به بسته های مربوطه مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.4 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک سرکوب HPA/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کمتر به ICS رخ داده است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکوئیدی کمتر از حد طبیعی را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات انجام داد. عملکرد ریه (میانگین حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1 ] یا اوج جریان بازدمی صبحگاهی [AM PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، بیماری‌های التهابی ملتحمه، التهاب ملتحمه، التهاب ملتحمه)، آشکار کند. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.5 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون پروپیونات اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به طور سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA تنها زمانی قابل انتظار است که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران فردی به کمترین دوز موثر تیتر شوند. پس از 4 هفته درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، رابطه بین سطوح پلاسمایی پروپیونات فلوتیکازون و اثرات مهاری بر تولید کورتیزول تحریک شده نشان داده شده است. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات در نظر بگیرند. به دلیل امکان جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات باید برای هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، و سایر درمان ها برای مدیریت علائم آسم باید در نظر گرفته شود.

5.6 واکنش های افزایش حساسیت، از جمله آنافیلاکسی، واکنش های حساسیت فوری (مانند کهیر، آنژیوادم، بثورات پوستی، اسپاسم برونش، افت فشار خون)، از جمله آنافیلاکسی، ممکن است پس از تجویز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات رخ دهد [به موارد منع مصرف مراجعه کنید].

5.7 کاهش تراکم معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوانی دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی)، باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. یک کارآزمایی 2 ساله روی 160 نفر (زنان 18 تا 40 سال، مردان 18 تا 50 سال) با آسم دریافت کننده کلروفلوروکربن (CFC) با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 88 یا 440 میکروگرم دو بار در روز، هیچ تغییر آماری قابل توجهی در (22، MD4، در هیچ زمان، در هیچ نقطه از نظر آماری نشان نداد. 104 هفته درمان دوسوکور) که توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه در ناحیه کمری L1 ارزیابی شد. از طریق L4.

5.8 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. رشد بیماران اطفال دریافت کننده آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات را به طور معمول کنترل کنید (مثلاً از طریق استادیومتری). برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.9 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکاسون پروپیونات، گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید.

5.10 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی، برونکواسپاسم ممکن است با افزایش فوری خس خس سینه پس از دوز ایجاد شود. اگر بعد از مصرف آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات برونکواسپاسم رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید ایجاد شود.

5.11 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 استفاده از مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، نئولفویر، ایتراکونازولف، نئولفویر کتوکونازول، تلیترومایسین) همراه با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات توصیه نمی شود زیرا ممکن است عوارض جانبی کورتیکواستروئیدی سیستمیک افزایش یابد [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)].

5.12 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراس در موارد نادر، بیمارانی که فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی مصرف می کنند ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس هستند، وضعیتی که اغلب با درمان سیستمیک کورتیکواستروئید درمان می شود. این رویدادها معمولاً، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی به دنبال معرفی فلوتیکازون پروپیونات همراه بوده است. مواردی از شرایط جدی ائوزینوفیلیک نیز با سایر ICS در این محیط بالینی گزارش شده است. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین فلوتیکازون پروپیونات و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عفونت کاندیدیازیس اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شیوع بیش از 3%) عفونت یا التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، تحریک گلو، سینوزیت، دیسفونی، کاندیدیاز، سرفه، برونشیت و سردرد است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Glenmark Pharmaceuticals, Inc., USA با شماره 1 (888) 721-7115 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بروز عوارض جانبی رایج در جدول 1 بر اساس 2 U.S. کنترل شده با دارونما است. کارآزمایی‌های بالینی که در آن 812 فرد بزرگسال و نوجوان (457 زن و 355 مرد) که قبلاً با گشادکننده‌های برونش مورد نیاز و/یا ICS تحت درمان قرار گرفته‌اند، دو بار در روز به مدت حداکثر 12 هفته با 2 استنشاق آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 44 میکروگرم استنشاق آئروسل 1halasole، mcg آئروسل استنشاقی، آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 220 mcg آئروسل استنشاقی (دوزهای 88، 220، یا 440 میکروگرم دو بار در روز)، یا دارونما. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب با آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات با شیوع > 3 درصد و شایع‌تر از دارونما در افراد بالای 12 سال مبتلا به آسم عوارض جانبی آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 88 میکروگرم دو بار در روز (n = 203 mc2 Aerosolate) دو بار در روز (n = 204) % آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 440 میکروگرم دو بار در روز (n = 202) % دارونما (n = 203) % گوش، بینی و گلو عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 18 16 16 14 تحریک گلو 8 8 10 5 التهاب دستگاه تنفسی فوقانی 2 5 5 1 سینوزیت/عفونت سینوس 6 7 4 3 گرفتگی صدا دهان/گلو و غیر اختصاصی 4 2 5 <1 سرفه تنفسی تحتانی 4 6 4 5 برونشیت 2 2 6 5 سردرد عصبی 11 7 5 6 جدول 1 شامل همه رویدادهایی (چه توسط محقق مرتبط با دارو یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود) که به میزان بیش از 3٪ در هر یک از گروه‌هایی که با آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات درمان شده‌اند رخ داده و نسبت به گروه دارونما شایع‌تر بودند. کمتر از 2% از افراد به دلیل عوارض جانبی کارآزمایی را متوقف کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 73 تا 76 روز در گروه های درمان فعال در مقایسه با 60 روز در گروه دارونما بود. عوارض جانبی دیگر سایر واکنش‌های جانبی که قبلاً فهرست نشده‌اند، خواه مربوط به دارو یا غیر مرتبط با دارو در نظر گرفته شوند، و بیشتر توسط افراد مبتلا به آسم تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما گزارش شده‌اند، عبارتند از: رینیت، رینوره/چکیدن بعد از بینی، اختلالات سینوس بینی، لارنژیت، اسهال، عفونت های دستگاه گوارش ویروسی، علائم سوء هاضمه، ناراحتی و درد دستگاه گوارش، کاهش بزاق، درد اسکلتی-عضلانی، درد عضلانی، سفتی عضلانی، میگرن، سرگیجه، سرگیجه عفونت ها، درد، علائم قفسه سینه، عفونت های پوستی ویروسی، آسیب های عضلانی، آسیب های بافت نرم، عفونت های ادراری آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات (440 یا 880 میکروگرم دو بار در روز) به مدت 16 هفته به 168 فرد مبتلا به آسم که نیاز به کورتیکواستروئیدهای خوراکی داشتند (کارآزمایی 3) تجویز شد. عوارض جانبی که در بالا ذکر نشده اما توسط بیش از 3 نفر در هر دو گروه که تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات قرار گرفته‌اند و شایع‌تر از گروه دارونما شامل تهوع و استفراغ، آرترالژی و روماتیسم مفصلی، و کسالت و خستگی گزارش شده‌اند. در 2 کارآزمایی طولانی مدت (26 و 52 هفته)، الگوی واکنش های جانبی در افراد تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات با دوزهای حداکثر 440 میکروگرم دو بار در روز، مشابه نمونه مشاهده شده در کارآزمایی های 12 هفته ای بود. هیچ واکنش جانبی جدید و/یا غیرمنتظره ای با درمان طولانی مدت وجود نداشت. کودکان 4 تا 11 ساله آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات از نظر ایمنی در 56 کودک که 88 میکروگرم دو بار در روز به مدت 4 هفته دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفته است. انواع عوارض جانبی در این افراد اطفال به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان و نوجوانان بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید فلوتیکازون پروپیونات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط سببی با فلوتیکازون پروپیونات یا ترکیبی از این عوامل برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. آفونی گوش، حلق و بینی، ادم صورت و اوروفارنکس، و گلو درد و سوزش. ویژگی های کوشینگوئید غدد درون ریز و متابولیک، کاهش سرعت رشد در کودکان/نوجوانان، هیپرگلیسمی، پوکی استخوان و افزایش وزن. آب مروارید چشم. اختلالات گوارشی پوسیدگی دندان و تغییر رنگ دندان. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت مفرط فوری و تاخیری، از جمله کهیر، آنافیلاکسی، بثورات پوستی و آنژیوادم و برونکواسپاسم گزارش شده است. عفونت ها و آلودگی ها کاندیدیاز مری. روانپزشکی آشفتگی، پرخاشگری، اضطراب، افسردگی و بی قراری. تغییرات رفتاری، از جمله بیش فعالی و تحریک پذیری، به ندرت و عمدتاً در کودکان گزارش شده است. تشدید آسم تنفسی، سفتی قفسه سینه، سرفه، تنگی نفس، برونکواسپاسم فوری و تاخیری، برونکواسپاسم متناقض، ذات الریه و خس خس سینه. کوفتگی های پوستی، واکنش های حساسیت پوستی، اکیموز و خارش.

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در زنان باردار وجود دارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در حیوانات، مشخصه تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها، کاهش وزن بدن جنین و/یا تغییرات اسکلتی در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای سمی فلوتیکاسون پروپیونات به صورت زیر جلدی برای مادر مشاهده شد. (به داده ها مراجعه کنید.) با این حال، پروپیونات فلوتیکازون که از طریق استنشاق به موش ها تجویز شد، وزن بدن جنین را کاهش داد اما در دوز سمی مادر کمتر از MRHDID بر اساس mcg/m2 تراتوژنیسیته را القا نکرد. (به داده ها مراجعه کنید.) تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها هستند. خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. داده های انسانی: پس از تجویز استنشاقی، فلوتیکازون پروپیونات در خون بند ناف نوزاد پس از زایمان شناسایی شد. داده‌های حیوانی: در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و موش‌ها که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده‌اند، فلوتیکازون پروپیونات در هر دو گونه تراتوژن بود. امفالوسل، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً 0.5 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده موش (NOAEL) تقریباً 0.17 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) مشاهده شد. شکاف کام و تغییرات اسکلتی جنین در جنین‌های موش با دوز تقریباً 0.1 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 45 mcg/kg/day) مشاهده شد. NOAEL موش با دوز تقریباً 0.04 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 15 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که از طریق استنشاق در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فلوتیکازون پروپیونات وزن بدن جنین و تغییرات اسکلتی را کاهش داد، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً 0.14 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز mg/5 inhale مادر). با این حال، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. NOAEL با دوز تقریباً 0.03 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی مادر 5.5 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که از طریق زیر جلدی در سراسر اندام‌زایی مصرف شدند، فلوتیکازون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین، در حضور سمیت مادر، در دوزهای تقریباً 0.006 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 با mcg/m 2 با mcg/m2kg/day 700mg زیر جلدی زیر جلدی) شد. تراتوژنیسیته بر اساس یافته های شکاف کام برای 1 جنین با دوز تقریباً 0.04 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 4 mcg/kg/day) مشهود بود. NOAEL در جنین های خرگوش با دوز تقریبا 0.001 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 0.08 mcg/kg/day) مشاهده شد. فلوتیکازون پروپیونات پس از تزریق زیر جلدی به موش و موش و تجویز خوراکی به خرگوش از جفت عبور کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار که از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 22 پس از زایمان) مصرف شد، فلوتیکاسون پروپیونات با کاهش وزن بدن توله‌سنگ ارتباطی نداشت و هیچ تأثیری بر علائم رشد، یادگیری، حافظه، رفلکس‌ها یا باروری در دوزهای بالاتر از M.HDm. 2 پایه با مادر دوزهای زیر جلدی تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فلوتیکازون پروپیونات در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سایر کورتیکواستروئیدها در شیر انسان شناسایی شده است. با این حال، غلظت پروپیونات فلوتیکازون در پلاسما پس از دوزهای درمانی استنشاقی کم است و بنابراین غلظت آن در شیر مادر انسان نیز احتمالاً پایین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی: تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات تریتیه با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه‌گیری در شیر شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران کودکان 4 سال و بالاتر ثابت شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران 4 تا 11 ساله توسط شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر، کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک در بیماران 4 تا 11 ساله، اثربخشی ثابت شده پروپیونات فلوتیکازون به عنوان Fluticasone Fluticasone SKLOVENT پشتیبانی می‌شود. پودر استنشاقی) و FLOVENT ROTADISK (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات) در بیماران 4 تا 11 ساله و یافته های حمایتی با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در کارآزمایی انجام شده در افراد 4 تا 11 ساله. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در کودکان کمتر از 4 سال ثابت نشده است. اثرات روی رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. کاهش سرعت رشد در کودکان یا نوجوانان ممکن است در نتیجه آسم ضعیف کنترل شده یا استفاده از کورتیکواستروئیدها از جمله ICS رخ دهد. اثرات درمان طولانی مدت کودکان و نوجوانان مبتلا به ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در بیماران اطفال شود. در این آزمایش‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال بود (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی متر در سال) و به نظر می رسد به دوز و مدت قرار گرفتن در معرض بستگی دارد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شد، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثرات روی سرعت رشد درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی برای بیش از 1 سال، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. رشد کودکان و نوجوانانی که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دریافت می‌کنند، باید به طور معمول کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، هر بیمار باید به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر شود. از آنجایی که مقایسه کارآزمایی متقاطع در افراد بزرگسال و نوجوان (12 سال و بالاتر) نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات بیشتر از قرار گرفتن در معرض FLOVENT ROTADISK است، نتایج حاصل از یک کارآزمایی برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه FLOVENT ROTA در 1 سال کودکی 1 سال است. ارائه می شوند. یک کارآزمایی 52 هفته ای کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون (FLOVENT ROTADISK) با دوزهای 50 و 100 میکروگرم دو بار در روز در ایالات متحده بر روی 325 کودک نابالغ (244 مرد و 81 زن) 4.4 تا 4 سال انجام شد. میانگین سرعت رشد در 52 هفته مشاهده شده در جمعیت قصد درمان 6.32 سانتی متر در سال در گروه دارونما (76 نفر)، 6.07 سانتی متر در سال در گروه 50 میکروگرم (n = 98) و 5.66 سانتی متر در سال در گروه 100 میکروگرم (n = 89) بود. عدم تعادل در نسبت کودکانی که بین گروه‌ها وارد سن بلوغ می‌شوند و نرخ بالاتر ترک تحصیل در گروه دارونما به دلیل کنترل ضعیف آسم ممکن است عوامل مخدوش کننده در تفسیر این داده‌ها باشد. یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه جداگانه از کودکانی که در طول کارآزمایی در سنین قبل از بلوغ باقی ماندند، نرخ رشد را در 52 هفته 6.10 سانتی‌متر در سال در گروه دارونما (57 نفر)، 5.91 سانتی‌متر در سال در گروه 50 میکروگرم (74 نفر) و 5.67 سانتی‌متر در سال در گروه 100 میکروگرم 79 (n =) نشان داد. در کودکان 8.5 ساله، میانگین سنی کودکان در این کارآزمایی، محدوده سرعت رشد مورد انتظار عبارت است از: پسران - صدک سوم = 3.8 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.4 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7 سانتی متر در سال. دختران - صدک سوم = 4.2 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.7 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7.3 سانتی متر در سال. ارتباط بالینی این داده های رشد قطعی نیست. بیماران اطفال کمتر از 4 سال فارماکوکینتیک: [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکودینامیک: یک کارآزمایی گروهی موازی 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، بر روی کودکان مبتلا به آسم در سنین 1 تا کمتر از 4 سال انجام شد. دفع 12 ساعته کورتیزول ادرار یک شبه پس از یک دوره درمان 12 هفته ای با 88 میکروگرم آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات دو بار در روز (73 نفر) و با دارونما (42 نفر) محاسبه شد. میانگین و میانه تغییر کورتیزول ادرار از سطح پایه در طی 12 ساعت برای آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 0.7- و میکروگرم 0 و برای دارونما 0.3 و 0.2- میکروگرم بود. در یک کارآزمایی متقاطع یک طرفه در کودکان 6 تا کمتر از 12 ماه با بیماری واکنشی راه های هوایی (N = 21)، کورتیزول سرم در یک دوره دوز 12 ساعته اندازه گیری شد. افراد تحت درمان با دارونما برای یک دوره 2 هفته ای و سپس یک دوره درمان 4 هفته ای با 88 میکروگرم آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز با یک محفظه نگهدارنده دریچه ای AeroChamber Plus (VHC) همراه با ماسک دریافت کردند. نسبت هندسی متوسط ​​کورتیزول سرم در طی 12 ساعت [AUC (0 تا 12 ساعت)] پس از آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات (16=n) در مقابل دارونما (18=n) 0.95 بود (95% CI: 0.72، 1.27). ایمنی: آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات که به صورت 88 میکروگرم دو بار در روز تجویز شد، از نظر ایمنی در 239 کودک 1 تا کمتر از 4 سال در یک کارآزمایی 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان ها با یک AeroChamber Plus VHC با ماسک انجام شد. حوادث زیر با فراوانی بیش از 3 درصد و بیشتر در افراد دریافت کننده آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات نسبت به افراد دریافت کننده دارونما، بدون توجه به ارزیابی علت رخ داد: تب، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، استفراغ، اوتیت میانی، اسهال، برونشیت، عفونت ویروسی و فارنژیت. آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات که به صورت 88 میکروگرم دو بار در روز تجویز شد، از نظر ایمنی در 23 کودک 6 تا 12 ماهه در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان ها با یک AeroChamber Plus VHC با ماسک به مدت 2 هفته همراه با دارونما و سپس 4 هفته با داروی فعال اجرا شد. هیچ تفاوت قابل تشخیصی در انواع عوارض جانبی گزارش شده بین افراد دریافت کننده دارونما در مقایسه با داروی فعال وجود نداشت. آزمایش آزمایشگاهی تحویل دوز با محفظه‌های نگهدارنده: مطالعات تعیین خصوصیات دوز آزمایشگاهی برای ارزیابی تحویل آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات از طریق محفظه‌های نگهدارنده با ماسک‌های متصل انجام شد. مطالعات با 2 محفظه نگهدارنده مختلف (AeroChamber Plus VHC و AeroChamber Z-STAT Plus VHC) با ماسک (اندازه کوچک و متوسط) با نرخ جریان دمی 4.9، 8، و 12 L/min در ترکیب با زمان‌های نگهداری 0، 2، 5 و 10 ثانیه انجام شد. نرخ جریان به ترتیب نماینده نرخ جریان دمی کودکان 6 تا 12 ماهه، 2 تا 5 سال و بالای 5 سال انتخاب شد. میانگین دوز تحویلی فلوتیکازون پروپیونات از طریق محفظه نگهدارنده با ماسک کمتر از 44 میکروگرم فلوتیکازون پروپیونات بود که مستقیماً از دهانه محرک تحویل داده شد. نتایج از طریق هر دو محفظه نگهدارنده مشابه بود (جدول 2 را برای داده های AeroChamber Plus VHC ببینید). کسر ذرات ریز (تقریباً 1 تا 5 میکرومتر سانتی‌متر) در سرتاسر نرخ‌های جریان مورد استفاده در این مطالعات 70 تا 84 درصد دوز تحویلی بود که مطابق با حذف کسر درشت‌تر توسط محفظه نگهدارنده بود. در مقابل، کسر ذرات ریز برای آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات تحویل داده شده بدون محفظه نگهدارنده معمولاً 42٪ تا 55٪ از دوز تحویلی را نشان می دهد که در نرخ جریان استاندارد 28.3 L / دقیقه اندازه گیری می شود. این داده ها نشان می دهد که بر اساس هر کیلوگرم، کودکان خردسال دوز قابل مقایسه ای از فلوتیکازون پروپیونات دریافت می کنند که از طریق محفظه نگهدارنده و ماسک تحویل داده می شود، همانطور که بزرگسالان بدون استفاده از آنها انجام می دهند. جدول 2. تحویل دارو در شرایط آزمایشگاهی از طریق محفظه نگهدارنده دریچه ای AeroChamber Plus با سرعت جریان ماسک سن ماسک (L/min) مدت زمان نگهداری (ثانیه) میانگین تحویل دارو از طریق AeroChamber Plus VHC (mcg/فعال) وزن بدن 50 صدم (کیلوگرم) در هر داروی تحویل شده (bmcg/6) کوچک 4.9 0 8.3 7.5 تا 9.9 0.8 تا 1.1 2 6.7 0.7 تا 0.9 5 7.5 0.8 تا 1 10 7.5 0.8 تا 1 2 تا 5 سال های کوچک 8 0 7.3 12.3 تا 18 0.4 تا 0.6 2 6.8 0.4 تا 0.6 5 6.7 0.4 تا 0.5 10 7.7 0.4 تا 0.6 2 تا 5 سال متوسط 8 0 0.4 تا 0.6 تا 0.5 7.7 0.4 تا 0.6 5 8.1 0.5 تا 0.7 10 9 0.5 تا 0.7 > 5 سال متوسط 12 0 12.3 18 0.7 2 11.8 0.7 5 12 0.7 10 10 9 0.5 تا 0.7 > 5 سال متوسط 12 0 12.3 18 0.7 2 11.8 0.7 5 12 0.7 10 10 10.1 مرکز رشد برای 0.6 مرکز کنترل ملی توسعه داده است. آمار با همکاری ملی مرکز پیشگیری از بیماری های مزمن و ارتقای سلامت (2000). دامنه ها با میانگین وزن صدک 50 پسران و دختران در سنین ذکر شده مطابقت دارد. b یک بار استنشاق آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بزرگسالان 70 کیلوگرمی بدون استفاده از محفظه نگهدارنده دریچه دار و ماسک تقریباً 44 میکروگرم یا 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم را ایجاد می کند.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد تحت درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در کارآزمایی‌های بالینی ایالات متحده و غیرایالات متحده، 173 نفر 65 سال یا بیشتر سن داشتند که 19 نفر از آنها 75 سال یا مسن‌تر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع فلوتیکازون پروپیونات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است.

ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران کودکان 4 سال و بالاتر ثابت شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران 4 تا 11 ساله توسط شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر، کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک در بیماران 4 تا 11 ساله، اثربخشی ثابت شده پروپیونات فلوتیکازون به عنوان Fluticasone Fluticasone SKLOVENT پشتیبانی می‌شود. پودر استنشاقی) و FLOVENT ROTADISK (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات) در بیماران 4 تا 11 ساله و یافته های حمایتی با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در کارآزمایی انجام شده در افراد 4 تا 11 ساله. ایمنی و اثربخشی آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در کودکان کمتر از 4 سال ثابت نشده است. اثرات روی رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. کاهش سرعت رشد در کودکان یا نوجوانان ممکن است در نتیجه آسم ضعیف کنترل شده یا استفاده از کورتیکواستروئیدها از جمله ICS رخ دهد. اثرات درمان طولانی مدت کودکان و نوجوانان مبتلا به ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، بر قد نهایی بزرگسالان مشخص نیست. آزمایشات بالینی کنترل شده نشان داده است که ICS ممکن است باعث کاهش رشد در بیماران اطفال شود. در این آزمایش‌ها، میانگین کاهش سرعت رشد تقریباً 1 سانتی‌متر در سال بود (محدوده: 0.3 تا 1.8 سانتی متر در سال) و به نظر می رسد به دوز و مدت قرار گرفتن در معرض بستگی دارد. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شد، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "برخوردار" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثرات روی سرعت رشد درمان با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی برای بیش از 1 سال، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. رشد کودکان و نوجوانانی که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دریافت می‌کنند، باید به طور معمول کنترل شود (مثلاً از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده و خطرات مرتبط با درمان های جایگزین سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، هر بیمار باید به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر شود. از آنجایی که مقایسه کارآزمایی متقاطع در افراد بزرگسال و نوجوان (12 سال و بالاتر) نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات بیشتر از قرار گرفتن در معرض FLOVENT ROTADISK است، نتایج حاصل از یک کارآزمایی برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه FLOVENT ROTA در 1 سال کودکی 1 سال است. ارائه می شوند. یک کارآزمایی 52 هفته ای کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون (FLOVENT ROTADISK) با دوزهای 50 و 100 میکروگرم دو بار در روز در ایالات متحده بر روی 325 کودک نابالغ (244 مرد و 81 زن) 4.4 تا 4 سال انجام شد. میانگین سرعت رشد در 52 هفته مشاهده شده در جمعیت قصد درمان 6.32 سانتی متر در سال در گروه دارونما (76 نفر)، 6.07 سانتی متر در سال در گروه 50 میکروگرم (n = 98) و 5.66 سانتی متر در سال در گروه 100 میکروگرم (n = 89) بود. عدم تعادل در نسبت کودکانی که بین گروه‌ها وارد سن بلوغ می‌شوند و نرخ بالاتر ترک تحصیل در گروه دارونما به دلیل کنترل ضعیف آسم ممکن است عوامل مخدوش کننده در تفسیر این داده‌ها باشد. یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه جداگانه از کودکانی که در طول کارآزمایی در سنین قبل از بلوغ باقی ماندند، نرخ رشد را در 52 هفته 6.10 سانتی‌متر در سال در گروه دارونما (57 نفر)، 5.91 سانتی‌متر در سال در گروه 50 میکروگرم (74 نفر) و 5.67 سانتی‌متر در سال در گروه 100 میکروگرم 79 (n =) نشان داد. در کودکان 8.5 ساله، میانگین سنی کودکان در این کارآزمایی، محدوده سرعت رشد مورد انتظار عبارت است از: پسران - صدک سوم = 3.8 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.4 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7 سانتی متر در سال. دختران - صدک سوم = 4.2 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.7 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7.3 سانتی متر در سال. ارتباط بالینی این داده های رشد قطعی نیست. بیماران اطفال کمتر از 4 سال فارماکوکینتیک: [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکودینامیک: یک کارآزمایی گروهی موازی 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، بر روی کودکان مبتلا به آسم در سنین 1 تا کمتر از 4 سال انجام شد. دفع 12 ساعته کورتیزول ادرار یک شبه پس از یک دوره درمان 12 هفته ای با 88 میکروگرم آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات دو بار در روز (73 نفر) و با دارونما (42 نفر) محاسبه شد. میانگین و میانه تغییر کورتیزول ادرار از سطح پایه در طی 12 ساعت برای آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 0.7- و میکروگرم 0 و برای دارونما 0.3 و 0.2- میکروگرم بود. در یک کارآزمایی متقاطع یک طرفه در کودکان 6 تا کمتر از 12 ماه با بیماری واکنشی راه های هوایی (N = 21)، کورتیزول سرم در یک دوره دوز 12 ساعته اندازه گیری شد. افراد تحت درمان با دارونما برای یک دوره 2 هفته ای و سپس یک دوره درمان 4 هفته ای با 88 میکروگرم آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز با یک محفظه نگهدارنده دریچه ای AeroChamber Plus (VHC) همراه با ماسک دریافت کردند. نسبت هندسی متوسط ​​کورتیزول سرم در طی 12 ساعت [AUC (0 تا 12 ساعت)] پس از آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات (16=n) در مقابل دارونما (18=n) 0.95 بود (95% CI: 0.72، 1.27). ایمنی: آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات که به صورت 88 میکروگرم دو بار در روز تجویز شد، از نظر ایمنی در 239 کودک 1 تا کمتر از 4 سال در یک کارآزمایی 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان ها با یک AeroChamber Plus VHC با ماسک انجام شد. حوادث زیر با فراوانی بیش از 3 درصد و بیشتر در افراد دریافت کننده آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات نسبت به افراد دریافت کننده دارونما، بدون توجه به ارزیابی علت رخ داد: تب، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، استفراغ، اوتیت میانی، اسهال، برونشیت، عفونت ویروسی و فارنژیت. آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات که به صورت 88 میکروگرم دو بار در روز تجویز شد، از نظر ایمنی در 23 کودک 6 تا 12 ماهه در یک کارآزمایی با برچسب باز کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان ها با یک AeroChamber Plus VHC با ماسک به مدت 2 هفته همراه با دارونما و سپس 4 هفته با داروی فعال اجرا شد. هیچ تفاوت قابل تشخیصی در انواع عوارض جانبی گزارش شده بین افراد دریافت کننده دارونما در مقایسه با داروی فعال وجود نداشت. آزمایش آزمایشگاهی تحویل دوز با محفظه‌های نگهدارنده: مطالعات تعیین خصوصیات دوز آزمایشگاهی برای ارزیابی تحویل آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات از طریق محفظه‌های نگهدارنده با ماسک‌های متصل انجام شد. مطالعات با 2 محفظه نگهدارنده مختلف (AeroChamber Plus VHC و AeroChamber Z-STAT Plus VHC) با ماسک (اندازه کوچک و متوسط) با نرخ جریان دمی 4.9، 8، و 12 L/min در ترکیب با زمان‌های نگهداری 0، 2، 5 و 10 ثانیه انجام شد. نرخ جریان به ترتیب نماینده نرخ جریان دمی کودکان 6 تا 12 ماهه، 2 تا 5 سال و بالای 5 سال انتخاب شد. میانگین دوز تحویلی فلوتیکازون پروپیونات از طریق محفظه نگهدارنده با ماسک کمتر از 44 میکروگرم فلوتیکازون پروپیونات بود که مستقیماً از دهانه محرک تحویل داده شد. نتایج از طریق هر دو محفظه نگهدارنده مشابه بود (جدول 2 را برای داده های AeroChamber Plus VHC ببینید). کسر ذرات ریز (تقریباً 1 تا 5 میکرومتر سانتی‌متر) در سرتاسر نرخ‌های جریان مورد استفاده در این مطالعات 70 تا 84 درصد دوز تحویلی بود که مطابق با حذف کسر درشت‌تر توسط محفظه نگهدارنده بود. در مقابل، کسر ذرات ریز برای آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات تحویل داده شده بدون محفظه نگهدارنده معمولاً 42٪ تا 55٪ از دوز تحویلی را نشان می دهد که در نرخ جریان استاندارد 28.3 L / دقیقه اندازه گیری می شود. این داده ها نشان می دهد که بر اساس هر کیلوگرم، کودکان خردسال دوز قابل مقایسه ای از فلوتیکازون پروپیونات دریافت می کنند که از طریق محفظه نگهدارنده و ماسک تحویل داده می شود، همانطور که بزرگسالان بدون استفاده از آنها انجام می دهند. جدول 2. تحویل دارو در شرایط آزمایشگاهی از طریق محفظه نگهدارنده دریچه ای AeroChamber Plus با سرعت جریان ماسک سن ماسک (L/min) مدت زمان نگهداری (ثانیه) میانگین تحویل دارو از طریق AeroChamber Plus VHC (mcg/فعال) وزن بدن 50 صدم (کیلوگرم) در هر داروی تحویل شده (bmcg/6) کوچک 4.9 0 8.3 7.5 تا 9.9 0.8 تا 1.1 2 6.7 0.7 تا 0.9 5 7.5 0.8 تا 1 10 7.5 0.8 تا 1 2 تا 5 سال های کوچک 8 0 7.3 12.3 تا 18 0.4 تا 0.6 2 6.8 0.4 تا 0.6 5 6.7 0.4 تا 0.5 10 7.7 0.4 تا 0.6 2 تا 5 سال متوسط 8 0 0.4 تا 0.6 تا 0.5 7.7 0.4 تا 0.6 5 8.1 0.5 تا 0.7 10 9 0.5 تا 0.7 > 5 سال متوسط 12 0 12.3 18 0.7 2 11.8 0.7 5 12 0.7 10 10 9 0.5 تا 0.7 > 5 سال متوسط 12 0 12.3 18 0.7 2 11.8 0.7 5 12 0.7 10 10 10.1 مرکز رشد برای 0.6 مرکز کنترل ملی توسعه داده است. آمار با همکاری ملی مرکز پیشگیری از بیماری های مزمن و ارتقای سلامت (2000). دامنه ها با میانگین وزن صدک 50 پسران و دختران در سنین ذکر شده مطابقت دارد. b یک بار استنشاق آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بزرگسالان 70 کیلوگرمی بدون استفاده از محفظه نگهدارنده دریچه دار و ماسک تقریباً 44 میکروگرم یا 0.6 میکروگرم بر کیلوگرم را ایجاد می کند.

12.1 مکانیسم اثر فلوتیکازون پروپیونات یک کورتیکواستروئید تری فلورینه مصنوعی با فعالیت ضد التهابی است. نشان داده شده است که فلوتیکازون پروپیونات در شرایط آزمایشگاهی میل اتصالی به گیرنده گلوکوکورتیکوئید انسانی نشان می دهد که 18 برابر دگزامتازون، تقریباً دو برابر بکلومتازون-17-مونوپروپیونات (BMP)، متابولیت فعال بکلومتازون دی پروپیونات، و بیش از 3 برابر بودونی است. داده‌های حاصل از روش منقبض عروق مک‌کنزی در انسان با این نتایج مطابقت دارد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها طیف وسیعی از اعمال را بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) دخیل در التهاب دارند. این اثرات ضد التهابی کورتیکواستروئیدها به اثر بخشی آنها در آسم کمک می کند. اگرچه کورتیکواستروئیدها برای درمان آسم مؤثر هستند، اما فوراً بر علائم آسم تأثیر نمی گذارند. بیماران منفرد زمان شروع و درجه کاهش علائم را تجربه خواهند کرد. حداکثر سود ممکن است برای 1 تا 2 هفته یا بیشتر پس از شروع درمان حاصل نشود. هنگامی که کورتیکواستروئیدها قطع می شوند، ثبات آسم ممکن است برای چند روز یا بیشتر باقی بماند. کارآزمایی‌ها روی افراد مبتلا به آسم نسبت مطلوبی را بین فعالیت ضد التهابی موضعی و اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک با دوزهای توصیه‌شده فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی نشان داده‌اند. این با ترکیبی از یک اثر ضد التهابی موضعی نسبتاً بالا، فراهمی زیستی سیستمیک خوراکی ناچیز (<1٪) و حداقل فعالیت دارویی تنها متابولیت شناسایی شده در انسان توضیح داده می شود.

12.2 فارماکودینامیک غلظت سرمی کورتیزول، دفع کورتیزول از طریق ادرار و دفع 6-β-هیدروکسی کورتیزول ادرار جمع آوری شده طی 24 ساعت در 24 فرد سالم پس از 8 استنشاق فلوتیکاسون پروپیونات HFA 44، 110 و 220 میکروگرم با افزایش دوز کاهش یافت. با این حال، در بیماران مبتلا به آسم تحت درمان با 2 بار استنشاق فلوتیکازون پروپیونات HFA 44، 110 و 220 میکروگرم دو بار در روز به مدت حداقل 4 هفته، تفاوت در AUC کورتیزول سرم (0 تا 12 ساعت) (n = 65) و 24 ساعته ادرار (در مقایسه با دفع کلی کورتیزول و 47) ارتباطی نداشت. قابل توجه نیست در کارآزمایی با داوطلبان سالم، تأثیر پیشرانه نیز با مقایسه نتایج حاصل از استنشاقی با قدرت 220 میکروگرم حاوی پیشرانه HFA 134a با همان قدرت استنشاقی حاوی پیشرانه CFC 11/12 مورد ارزیابی قرار گرفت. اثر کمتری بر روی محور HPA با فرمول HFA برای کورتیزول سرم مشاهده شد، اما کورتیزول ادرار و دفع 6-بتا هیدروکسی کورتیزول مشاهده نشد. علاوه بر این، در یک کارآزمایی متقاطع در کودکان مبتلا به آسم در سنین 4 تا 11 سال (N = 40)، دفع 24 ساعته کورتیزول در ادرار پس از یک دوره درمان 4 هفته ای با 88 میکروگرم فلوتیکازون پروپیونات HFA دو بار در روز در مقایسه با دفع ادراری پس از دوره 2 هفته ای تاثیری نداشت. نسبت (95% CI) دفع ادراری کورتیزول در طی 24 ساعت پس از فلوتیکازون پروپیونات HFA در مقابل دارونما 0.987 (0.796، 1.223) بود. اثرات سیستمیک بالقوه فلوتیکازون پروپیونات HFA بر محور HPA نیز در افراد مبتلا به آسم مورد مطالعه قرار گرفت. فلوتیکازون پروپیونات داده شده با آئروسل استنشاقی در دوزهای 440 یا 880 میکروگرم دو بار در روز با دارونما در افراد وابسته به کورتیکواستروئید خوراکی مبتلا به آسم (محدوده میانگین دوز پردنیزون در ابتدا: 13 تا 14 میلی گرم در روز) در یک کارآزمایی 16 هفته ای مقایسه شد. مطابق با درمان نگهدارنده با کورتیکواستروئیدهای خوراکی، پاسخ‌های غیرطبیعی کورتیزول پلاسما به تحریک کوتاه کوسینتروپین (حداکثر کورتیزول پلاسما کمتر از 18 میکروگرم در دسی‌لیتر) در ابتدا در اکثر افراد شرکت‌کننده در این کارآزمایی وجود داشت (69٪ از افراد بعداً به صورت تصادفی به دارونما و 78٪ از افراد بعداً به دارونما تبدیل شدند و 72٪ از افراد به طور تصادفی به دارونما رسیدند). HFA). در هفته 16، 8 نفر (73%) در مقایسه با 14 (54%) و 13 (68%) از افراد دریافت کننده فلوتیکازون پروپیونات HFA (به ترتیب 440 و 880 میکروگرم دو بار در روز) سطح کورتیزول پس از تحریک کمتر از 18 میکروگرم در دسی لیتر داشتند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فلوتیکازون پروپیونات به صورت موضعی در ریه عمل می کند. بنابراین، سطوح پلاسما اثر درمانی را پیش بینی نمی کند. کارآزمایی‌ها با استفاده از دوز خوراکی داروی برچسب‌دار و بدون برچسب نشان داده‌اند که فراهمی زیستی سیستمیک خوراکی فلوتیکازون پروپیونات ناچیز است (<1%)، عمدتاً به دلیل جذب ناقص و متابولیسم پیش سیستمیک در روده و کبد. در مقابل، اکثر پروپیونات فلوتیکازون تحویل ریه به صورت سیستمیک جذب می شود. توزیع پس از تجویز داخل وریدی، فاز اولیه برای فلوتیکازون پروپیونات سریع و سازگار با حلالیت بالای چربی و اتصال به بافت آن بود. حجم توزیع به طور متوسط ​​4.2 لیتر بر کیلوگرم بود. درصد فلوتیکازون پروپیونات متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی به طور متوسط ​​99٪ است. فلوتیکازون پروپیونات ضعیف و برگشت پذیر به گلبول های قرمز متصل می شود و به طور قابل توجهی به ترانس کورتین انسان متصل نمی شود. حذف پس از تزریق داخل وریدی، فلوتیکاسون پروپیونات سینتیک چند نمایی را نشان داد و نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 7.8 ساعت داشت. کلیرانس کل فلوتیکازون پروپیونات بالا است (میانگین، 1093 میلی لیتر در دقیقه)، که کلیرانس کلیوی کمتر از 0.02 درصد کل را تشکیل می دهد. کمتر از 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده با رادیواکتیو از طریق ادرار به عنوان متابولیت ها دفع می شود و بقیه به عنوان داروی اصلی و متابولیت ها از طریق مدفوع دفع می شود. متابولیسم: تنها متابولیت در گردش شناسایی شده در انسان، مشتق 17β-کربوکسیلیک اسید فلوتیکاسون پروپیونات است که از طریق مسیر CYP3A4 تشکیل می شود. این متابولیت تمایل کمتری (تقریباً 1/2000) نسبت به داروی اصلی برای گیرنده گلوکوکورتیکوئید سیتوزول ریه انسان در شرایط آزمایشگاهی و فعالیت فارماکولوژیک ناچیز در مطالعات حیوانی داشت. سایر متابولیت های شناسایی شده در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول های کبدی کشت شده انسانی در انسان شناسایی نشده اند. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن: تفاوت معنی داری در کلیرانس (CL/F) فلوتیکازون پروپیونات مشاهده نشد. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات با استفاده از داده های حالت پایدار از 4 کارآزمایی بالینی کنترل شده و داده های تک دوز از 1 کارآزمایی بالینی کنترل شده انجام شد. گروه ترکیبی برای تجزیه و تحلیل شامل 269 نفر (161 مرد و 108 زن) مبتلا به آسم در سنین 6 ماه تا 66 سال بود که درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دریافت کردند. اکثر این افراد (تعداد = 215) با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم به عنوان 88 میکروگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. آئروسل استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون با استفاده از AeroChamber Plus VHC با ماسک به افراد کمتر از 4 سال تحویل داده شد. داده‌های افراد بالغ مبتلا به آسم به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 110 میکروگرم که به‌عنوان 220 میکروگرم دو بار در روز (15 نفر) و به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 220 میکروگرم به‌عنوان 440 میکروگرم دو بار در روز (تعداد = 17) در حالت ثابت داده شد نیز شامل شدند. داده ها برای 22 نفر از یک مطالعه متقاطع تک دوز 264 میکروگرم (6 دوز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 44 میکروگرم) با و بدون AeroChamber Plus VHC در کودکان مبتلا به آسم در سنین 4 تا 11 سال به دست آمد. طبقه بندی داده های مواجهه به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 88 میکروگرم بر اساس سن و مطالعه نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات در حالت پایدار در کودکان 6 تا کمتر از 12 ماه، کودکان 1 تا کمتر از 4 سال و بزرگسالان و نوجوانان 12 سال مشابه است. قرار گرفتن در معرض در کودکان 4 تا 11 ساله که از VHC استفاده نمی کردند، همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است، کمتر بود.

• h/mL (95% CI) C max , pg/mL (95% CI) 6 تا کمتر از 12 ماه بله 17 141 (88, 227) 19 (13, 29) 1 تا <4 سال بله 164 143 (131, 157) (131, 157) سال 14, 21 تا 21 68 (48، 97) 11 (8، 16) ≥12 سال شماره 20، 149 (106، 210) 20 (15، 27) مواجهه کمتر با فلوتیکازون پروپیونات در کودکان 4 تا 11 ساله که از VHC استفاده نکرده اند، ممکن است منعکس کننده عدم توانایی هماهنگی و عدم هماهنگی باشد. استنشاقی با دوز اندازه گیری شده تأثیر استفاده از یک VHC بر قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون پروپیونات در بیماران 4 تا 11 ساله در یک کارآزمایی متقاطع تک دوز با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم به عنوان 264 میکروگرم ارزیابی شد. در این کارآزمایی، استفاده از یک VHC باعث افزایش مواجهه سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات شد (جدول 4)، که احتمالاً ناتوانی در هماهنگی تحریک و استنشاق را تصحیح می کند. جدول 4. مواجهه سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات پس از یک دوز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 264 میکروگرم سن اتاق نگهدارنده دریچه ای N AUC (0-∞)، pg
• h/mL (95% CI) C max , pg/mL (95% CI) 4 تا 11 سال بله 22 373 (297, 468) 61 (51, 73) 4 تا 11 سال خیر 21 141 (111, 1718, 228-23 سیستم افزایش یافت) قرار گرفتن در معرض در افراد 12 ساله و بالاتر که دوزهای بالاتر فلوتیکازون پروپیونات (220 و 440 میکروگرم دو بار در روز) دریافت می کنند. AUC (0-τ) در pg
• h/mL 358 (95% CI: 272, 473) و 640 (95% CI: 477, 858) و C max در pg/mL 47.3 (95% CI: 37, 61) و 87 (95% CI: 622 و فلوئونات زیر) بود. به ترتیب 440 میکروگرم. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی: مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع فلوتیکازون پروپیونات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند. گروه های نژادی یا قومی: تفاوت معنی داری در کلیرانس (CL/F) فلوتیکازون پروپیونات در جمعیت های قفقازی، آفریقایی-آمریکایی، آسیایی یا اسپانیایی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: ریتوناویر: فلوتیکازون پروپیونات سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و مهارکننده قوی CYP3A4 ریتوناویر بر اساس کارآزمایی تداخل دارویی متقاطع با دوز چندگانه در 18 فرد سالم توصیه نمی شود. اسپری بینی آبی پروپیونات فلوتیکازون (200 میکروگرم یک بار در روز) به مدت 7 روز همراه با ریتوناویر (100 میلی گرم دو بار در روز) تجویز شد. غلظت پروپیونات فلوتیکازون پلاسما به دنبال اسپری بینی آبی فلوتیکازون پروپیونات به تنهایی در اکثر افراد غیرقابل تشخیص بود (<10 pg/mL) و زمانی که غلظت ها قابل تشخیص بود، سطوح اوج (Cmax) به طور متوسط 11.9 pg/mL (محدوده: 10.8 تا 14.8 متوسط) (pg/mL) 14. صفحه
• h/mL (محدوده: 4.2 تا 18.8 pg
• h/ml). Fluticasone propionate C max و AUC(0-τ) به 318 pg/mL (محدوده: 110 تا 648 pg/mL) و 3102.6 pg افزایش یافت.
• h/mL (محدوده: 1207.1 تا 5662 pg
• h/mL) به ترتیب پس از مصرف همزمان ریتوناویر با اسپری بینی آبی فلوتیکاسون پروپیونات. این افزایش قابل توجه در مواجهه با فلوتیکازون پروپیونات پلاسما منجر به کاهش قابل توجه (86٪) در AUC کورتیزول سرم شد. کتوکونازول: در یک کارآزمایی متقاطع کنترل شده با دارونما بر روی 8 داوطلب بزرگسال سالم، تجویز همزمان یک دوز خوراکی فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی (1000 میکروگرم) با دوزهای متعدد کتوکونازول (200 میلی گرم) تا حالت ثابت منجر به افزایش اثر فلوتیکازون پلاسما و کاهش قرار گرفتن در معرض پروپیونات فلوتیکازون پلاسما، کاهش مواجهه با پلاسما فلوتیکاسون پروپیونات، کاهش نوسانات C دفع کورتیزول پس از استنشاق خوراکی فلوتیکازون پروپیونات به تنهایی، AUC (آخرین) 1.559 نانوگرم بود.
• h/mL (محدوده: 0.555 تا 2.906 نانوگرم
• h/mL) و AUC (2-∞) به طور متوسط 2.269 نانوگرم بود
• h/mL (محدوده: 0.836 تا 3.707 نانوگرم
• h/ml). AUC فلوتیکازون پروپیونات (2-آخرین) و AUC (2-∞) به 2.781 نانوگرم افزایش یافت.
• h/mL (محدوده: 2.489 تا 8.486 نانوگرم
• h/mL) و 4.317 نانوگرم
• h/mL (محدوده: 3.256 تا 9.408 نانوگرم
• h/mL) به ترتیب پس از مصرف همزمان کتوکونازول با فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی. این افزایش در غلظت پروپیونات فلوتیکازون پلاسما منجر به کاهش (45٪) در AUC کورتیزول سرم شد. اریترومایسین: در یک کارآزمایی تداخل دارویی با دوز چندگانه، مصرف همزمان فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی (500 میکروگرم دو بار در روز) و اریترومایسین (333 میلی گرم 3 بار در روز) بر فارماکوکینتیک فلوتیکازون پروپیونات تأثیری نداشت.

جذب فلوتیکازون پروپیونات به صورت موضعی در ریه عمل می کند. بنابراین، سطوح پلاسما اثر درمانی را پیش بینی نمی کند. کارآزمایی‌ها با استفاده از دوز خوراکی داروی برچسب‌دار و بدون برچسب نشان داده‌اند که فراهمی زیستی سیستمیک خوراکی فلوتیکازون پروپیونات ناچیز است (<1%)، عمدتاً به دلیل جذب ناقص و متابولیسم پیش سیستمیک در روده و کبد. در مقابل، اکثر پروپیونات فلوتیکازون تحویل ریه به صورت سیستمیک جذب می شود. توزیع پس از تجویز داخل وریدی، فاز اولیه برای فلوتیکازون پروپیونات سریع و سازگار با حلالیت بالای چربی و اتصال به بافت آن بود. حجم توزیع به طور متوسط ​​4.2 لیتر بر کیلوگرم بود. درصد فلوتیکازون پروپیونات متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی به طور متوسط ​​99٪ است. فلوتیکازون پروپیونات ضعیف و برگشت پذیر به گلبول های قرمز متصل می شود و به طور قابل توجهی به ترانس کورتین انسان متصل نمی شود. حذف پس از تزریق داخل وریدی، فلوتیکاسون پروپیونات سینتیک چند نمایی را نشان داد و نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 7.8 ساعت داشت. کلیرانس کل فلوتیکازون پروپیونات بالا است (میانگین، 1093 میلی لیتر در دقیقه)، که کلیرانس کلیوی کمتر از 0.02 درصد کل را تشکیل می دهد. کمتر از 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده با رادیواکتیو از طریق ادرار به عنوان متابولیت ها دفع می شود و بقیه به عنوان داروی اصلی و متابولیت ها از طریق مدفوع دفع می شود. متابولیسم: تنها متابولیت در گردش شناسایی شده در انسان، مشتق 17β-کربوکسیلیک اسید فلوتیکاسون پروپیونات است که از طریق مسیر CYP3A4 تشکیل می شود. این متابولیت تمایل کمتری (تقریباً 1/2000) نسبت به داروی اصلی برای گیرنده گلوکوکورتیکوئید سیتوزول ریه انسان در شرایط آزمایشگاهی و فعالیت فارماکولوژیک ناچیز در مطالعات حیوانی داشت. سایر متابولیت های شناسایی شده در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سلول های کبدی کشت شده انسانی در انسان شناسایی نشده اند. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن: تفاوت معنی داری در کلیرانس (CL/F) فلوتیکازون پروپیونات مشاهده نشد. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات با استفاده از داده های حالت پایدار از 4 کارآزمایی بالینی کنترل شده و داده های تک دوز از 1 کارآزمایی بالینی کنترل شده انجام شد. گروه ترکیبی برای تجزیه و تحلیل شامل 269 نفر (161 مرد و 108 زن) مبتلا به آسم در سنین 6 ماه تا 66 سال بود که درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دریافت کردند. اکثر این افراد (تعداد = 215) با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم به عنوان 88 میکروگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. آئروسل استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون با استفاده از AeroChamber Plus VHC با ماسک به افراد کمتر از 4 سال تحویل داده شد. داده‌های افراد بالغ مبتلا به آسم به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 110 میکروگرم که به‌عنوان 220 میکروگرم دو بار در روز (15 نفر) و به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 220 میکروگرم به‌عنوان 440 میکروگرم دو بار در روز (تعداد = 17) در حالت ثابت داده شد نیز شامل شدند. داده ها برای 22 نفر از یک مطالعه متقاطع تک دوز 264 میکروگرم (6 دوز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 44 میکروگرم) با و بدون AeroChamber Plus VHC در کودکان مبتلا به آسم در سنین 4 تا 11 سال به دست آمد. طبقه بندی داده های مواجهه به دنبال آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 88 میکروگرم بر اساس سن و مطالعه نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات در حالت پایدار در کودکان 6 تا کمتر از 12 ماه، کودکان 1 تا کمتر از 4 سال و بزرگسالان و نوجوانان 12 سال مشابه است. قرار گرفتن در معرض در کودکان 4 تا 11 ساله که از VHC استفاده نمی کردند، همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است، کمتر بود.

• h/mL (95% CI) C max , pg/mL (95% CI) 6 تا کمتر از 12 ماه بله 17 141 (88, 227) 19 (13, 29) 1 تا <4 سال بله 164 143 (131, 157) (131, 157) سال 14, 21 تا 21 68 (48، 97) 11 (8، 16) ≥12 سال شماره 20، 149 (106، 210) 20 (15، 27) مواجهه کمتر با فلوتیکازون پروپیونات در کودکان 4 تا 11 ساله که از VHC استفاده نکرده اند، ممکن است منعکس کننده عدم توانایی هماهنگی و عدم هماهنگی باشد. استنشاقی با دوز اندازه گیری شده تأثیر استفاده از یک VHC بر قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون پروپیونات در بیماران 4 تا 11 ساله در یک کارآزمایی متقاطع تک دوز با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم به عنوان 264 میکروگرم ارزیابی شد. در این کارآزمایی، استفاده از یک VHC باعث افزایش مواجهه سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات شد (جدول 4)، که احتمالاً ناتوانی در هماهنگی تحریک و استنشاق را تصحیح می کند. جدول 4. مواجهه سیستمیک با فلوتیکازون پروپیونات پس از یک دوز آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 264 میکروگرم سن اتاق نگهدارنده دریچه ای N AUC (0-∞)، pg
• h/mL (95% CI) C max , pg/mL (95% CI) 4 تا 11 سال بله 22 373 (297, 468) 61 (51, 73) 4 تا 11 سال خیر 21 141 (111, 1718, 228-23 سیستم افزایش یافت) قرار گرفتن در معرض در افراد 12 ساله و بالاتر که دوزهای بالاتر فلوتیکازون پروپیونات (220 و 440 میکروگرم دو بار در روز) دریافت می کنند. AUC (0-τ) در pg
• h/mL 358 (95% CI: 272, 473) و 640 (95% CI: 477, 858) و C max در pg/mL 47.3 (95% CI: 37, 61) و 87 (95% CI: 622 و فلوئونات زیر) بود. به ترتیب 440 میکروگرم. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و کلیوی: مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع فلوتیکازون پروپیونات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند. گروه های نژادی یا قومی: تفاوت معنی داری در کلیرانس (CL/F) فلوتیکازون پروپیونات در جمعیت های قفقازی، آفریقایی-آمریکایی، آسیایی یا اسپانیایی مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4: ریتوناویر: فلوتیکازون پروپیونات سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان فلوتیکازون پروپیونات و مهارکننده قوی CYP3A4 ریتوناویر بر اساس کارآزمایی تداخل دارویی متقاطع با دوز چندگانه در 18 فرد سالم توصیه نمی شود. اسپری بینی آبی پروپیونات فلوتیکازون (200 میکروگرم یک بار در روز) به مدت 7 روز همراه با ریتوناویر (100 میلی گرم دو بار در روز) تجویز شد. غلظت پروپیونات فلوتیکازون پلاسما به دنبال اسپری بینی آبی فلوتیکازون پروپیونات به تنهایی در اکثر افراد غیرقابل تشخیص بود (<10 pg/mL) و زمانی که غلظت ها قابل تشخیص بود، سطوح اوج (Cmax) به طور متوسط 11.9 pg/mL (محدوده: 10.8 تا 14.8 متوسط) (pg/mL) 14. صفحه
• h/mL (محدوده: 4.2 تا 18.8 pg
• h/ml). Fluticasone propionate C max و AUC(0-τ) به 318 pg/mL (محدوده: 110 تا 648 pg/mL) و 3102.6 pg افزایش یافت.
• h/mL (محدوده: 1207.1 تا 5662 pg
• h/mL) به ترتیب پس از مصرف همزمان ریتوناویر با اسپری بینی آبی فلوتیکاسون پروپیونات. این افزایش قابل توجه در مواجهه با فلوتیکازون پروپیونات پلاسما منجر به کاهش قابل توجه (86٪) در AUC کورتیزول سرم شد. کتوکونازول: در یک کارآزمایی متقاطع کنترل شده با دارونما بر روی 8 داوطلب بزرگسال سالم، تجویز همزمان یک دوز خوراکی فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی (1000 میکروگرم) با دوزهای متعدد کتوکونازول (200 میلی گرم) تا حالت ثابت منجر به افزایش اثر فلوتیکازون پلاسما و کاهش قرار گرفتن در معرض پروپیونات فلوتیکازون پلاسما، کاهش مواجهه با پلاسما فلوتیکاسون پروپیونات، کاهش نوسانات C دفع کورتیزول پس از استنشاق خوراکی فلوتیکازون پروپیونات به تنهایی، AUC (آخرین) 1.559 نانوگرم بود.
• h/mL (محدوده: 0.555 تا 2.906 نانوگرم
• h/mL) و AUC (2-∞) به طور متوسط 2.269 نانوگرم بود
• h/mL (محدوده: 0.836 تا 3.707 نانوگرم
• h/ml). AUC فلوتیکازون پروپیونات (2-آخرین) و AUC (2-∞) به 2.781 نانوگرم افزایش یافت.
• h/mL (محدوده: 2.489 تا 8.486 نانوگرم
• h/mL) و 4.317 نانوگرم
• h/mL (محدوده: 3.256 تا 9.408 نانوگرم
• h/mL), respectively, after coadministration of ketoconazole with orally inhaled fluticasone propionate. This increase in plasma fluticasone propionate concentration resulted in a decrease (45%) in serum cortisol AUC. Erythromycin: In a multiple-dose drug interaction trial, coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (500 mcg twice daily) and erythromycin (333 mg 3 times daily) did not affect fluticasone propionate pharmacokinetics.