فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تک درمانی LABA خطر بروز حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در آسم حاد وخیم یا COPD شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد دارو همراه با داروی اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب بشویید تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• افزایش خطر پنومونی در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، مصرف فلوتیکازون پروپیونات و پودر سالمترول را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، مصرف فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول را قطع کرده و درمان جایگزین را انجام دهید. (5.10)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا سیستم عصبی مرکزی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.13)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.14)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی رخ دهد. در بیمارانی که دچار علائم چشمی می شوند یا از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول طولانی مدت استفاده می کنند، مراجعه به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.15)
• نسبت به شرایط ائوزینوفیلیک، هیپوکالمی و هیپرگلیسمی هوشیار باشید. ( 5.16 , 5.18 )
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است [به کارآزمایی تحقیقاتی چند مرکزی آسم Salmeterol (SMART) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی را در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی / بتا 2 آگونیست های طولانی اثر مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/ آگونیست‌های آدرنرژیک بتا 2 طولانی‌اثر چهار (4) کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم در زمانی که LABA با ICS به تنهایی با آزمودنی‌های ثابت با ICSma مقایسه شد، انجام شد. سه (3) کارآزمایی شامل افراد بزرگسال و نوجوان 12 ساله و بالاتر بود: 1 کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون مقایسه کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 1 کارآزمایی با مومتازون فوروات/فورومترول و مومت مقایسه شد. بودزونید/فورموترول با بودزوناید. کارآزمایی چهارم شامل افراد اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون مقایسه کرد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر 4 کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی اطفال برای رد حاشیه خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که تمام خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1: متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در افراد مبتلا به آسم 12 ساله و مسن تر ICS/LABA (17537 = n) افراد تصادفی که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. ICS (n = 17,552) ICS/LABA در مقابل. نسبت خطر ICS (95٪ CI) با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات خط پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. رویداد جدی مرتبط با آسم تعداد افراد دارای رویدادی که در 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. افراد می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا رویدادها مربوط به آسم هستند یا خیر. مرگ مرتبط با آسم لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) بستری مرتبط با آسم (بیشتر از 24 ساعت بستری) 116 2 1 115 105 0 2 105 1.10 (0.85، 1.44) ICS = استنشاقی کورتیکواستروئیدی 2. آگونیست. کارآزمایی ایمنی کودکان شامل 6208 کودک 4 تا 11 ساله بود که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون) دریافت کردند. در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9%) از افراد تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7%) از افراد تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما، U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در افراد دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در افراد تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13,179 در افراد تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [915% CI]: 4.37 [915٪]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم یا COPD شروع شود. فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در افراد مبتلا به آسم حاد یا COPD مورد مطالعه قرار نگرفته است. شروع پروپیونات فلوتیکازون و پودر استنشاقی سالمترول در این شرایط مناسب نیست. حوادث حاد تنفسی حاد جدی، از جمله مرگ و میر، زمانی گزارش شده است که سالمترول، جزء فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، در بیماران مبتلا به آسم به طور قابل توجهی بدتر یا به شدت بدتر می شود. در اغلب موارد، این موارد در بیماران مبتلا به آسم شدید (مانند بیماران با سابقه وابستگی به کورتیکواستروئید، عملکرد کم ریوی، لوله گذاری، تهویه مکانیکی، بستری شدن مکرر در بیمارستان، تشدید قبلی آسم حاد تهدید کننده زندگی) و در برخی از بیماران مبتلا به آسم به شدت رو به وخامت (به عنوان مثال، افزایش قابل توجه علائم) رخ داده است. افزایش نیاز به آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی. کاهش پاسخ به داروهای معمول؛ افزایش نیاز به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک؛ بازدیدهای اخیر از اورژانس؛ بدتر شدن عملکرد ریه). با این حال، این حوادث در تعداد کمی از بیماران مبتلا به آسم کمتر شدید نیز رخ داده است. از این گزارش‌ها نمی‌توان تعیین کرد که آیا سالمترول در این رویدادها نقش داشته است یا خیر. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و توجه ویژه به نیاز احتمالی برای جایگزینی قدرت فعلی پروپیونات فلوتیکاسون و پودر استنشاقی سالمترول با قدرت بالاتر، افزودن ICS اضافی یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارد. بیماران نباید بیش از 1 بار استنشاق دو بار در روز از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول استفاده کنند. فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول نباید برای تسکین علائم حاد، یعنی به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونش اسپاسم استفاده شود. فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، باید به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، دستور داد که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 استفاده بیش از حد از پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی LABA استفاده شود، زیرا ممکن است بیش از حد مصرف شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول استفاده می کنند نباید به هیچ دلیلی از داروهای دیگری حاوی LABA (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 اثرات موضعی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در آزمایشات بالینی، ایجاد عفونت موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در افراد تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود، در حالی که درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول ادامه دارد، اما گاهی اوقات ممکن است درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول قطع شود. به بیمار توصیه کنید بعد از استنشاق دهان خود را بدون بلع با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.5 ذات الریه پزشکان باید مراقب بروز احتمالی ذات الریه در بیماران مبتلا به COPD باشند زیرا ویژگی های بالینی ذات الریه و تشدید اغلب با هم تداخل دارند. عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، از جمله ذات الریه، در بیماران مبتلا به COPD به دنبال تجویز استنشاقی کورتیکواستروئیدها، از جمله فلوتیکاسون پروپیونات و فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول گزارش شده است. در 2 کارآزمایی یک ساله تکراری روی 1579 فرد مبتلا به COPD، بروز پنومونی در افراد دریافت کننده فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم / 50 میکروگرم (7٪) بیشتر از افراد دریافت کننده سالمترول 50 میکروگرم (3٪) گزارش شد. بروز پنومونی در افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در افراد مسن تر از 65 سال (9%) در مقایسه با بروز در افراد کمتر از 65 سال (4%) بیشتر بود [به واکنش های نامطلوب (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8.5). در یک کارآزمایی 3 ساله بر روی 6184 فرد مبتلا به COPD، بروز پنومونی در افراد دریافت کننده فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم در 50 میکروگرم در مقایسه با دارونما (16٪ با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول با 50 میلی گرم پودر استنشاقی m4/m4/50 میکروگرم) گزارش شد. پروپیونات 500 میکروگرم، 11٪ با سالمترول 50 میکروگرم، و 9٪ با دارونما). مشابه آنچه در کارآزمایی‌های 1 ساله با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم در 50 میکروگرم مشاهده شد، بروز پنومونی در افراد بالای 65 سال (18٪ با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول استنشاقی با پودر استنشاقی سالمترول 500 mcg 500 mcg/500 میکروگرم پودر پلاسموس / 500 میکروگرم) بیشتر بود. کمتر از 65 سال (14٪ با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول). پودر استنشاقی 500 میکروگرم/50 میکروگرم در مقابل 8 درصد با دارونما) [به واکنش‌های نامطلوب (6.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید.

5.6 سرکوب سیستم ایمنی افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (برای اطلاعات کامل مربوط به تجویز VZIG و IG به بسته های مربوطه مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به ICS کمتر در دسترس سیستمیک رخ داده است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول انجام داد. عملکرد ریه (میانگین حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1 ] یا اوج جریان بازدمی صبحگاهی [AM PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. انتقال بیماران از درمان سیستمیک کورتیکواستروئید به پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده بودند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، اگزما، آرتریت، شرایط ائوزینوفیلیک) از بین ببرد. در طول ترک کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم قطع کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون پروپیونات، جزئی از پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول، اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به طور سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA ممکن است تنها زمانی مورد انتظار باشد که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران فردی به کمترین دوز موثر تیتر شوند. پس از 4 هفته درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، رابطه بین سطوح پلاسمایی پروپیونات فلوتیکازون و اثرات مهاری بر تولید کورتیزول تحریک شده نشان داده شده است. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در نظر بگیرند. به دلیل امکان جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول باید برای هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، و سایر درمان ها برای مدیریت علائم آسم باید در نظر گرفته شود.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 استفاده از مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازونویراکوناولف، نئوفاز تلیترومایسین) همراه با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول توصیه نمی شود زیرا افزایش کورتیکواستروئید سیستمیک و افزایش عوارض جانبی قلبی عروقی ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.10 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی، فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم متناقض به دنبال دوز فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول باید فوراً قطع شود. و درمان جایگزین باید ایجاد شود. علائم راه هوایی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک یا تورم، مانند استریدور و خفگی، در بیمارانی که فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول دریافت می‌کنند، گزارش شده است.

5.11 واکنش های افزایش حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری (مانند کهیر، آنژیوادم، بثورات پوستی، اسپاسم برونش، افت فشار خون)، از جمله آنافیلاکسی، ممکن است پس از تجویز فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول رخ دهد. گزارش هایی از واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق محصولات پودری حاوی لاکتوز وجود دارد. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر نباید از پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.12 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، ضعف، تهوع همراه است. مصرف بیش از حد (10.2)] را ببینید. بنابراین، فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول مانند تمام فرآورده های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون بالا باید با احتیاط مصرف شود. سالمترول، جزئی از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، می‌تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه‌گیری می‌شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز سالمترول در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. بعلاوه گزارش شده است که بتا آگونیست ها باعث ایجاد تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی بخش ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. دوزهای زیاد سالمترول استنشاقی یا خوراکی (12 تا 20 برابر دوز توصیه شده) با طولانی شدن قابل توجه بالینی فاصله QTc همراه بوده است که پتانسیل ایجاد آریتمی بطنی را دارد. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.13 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوانی دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی)، باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. از آنجایی که بیماران مبتلا به COPD اغلب دارای چندین عامل خطر برای کاهش تراکم استخوان هستند، ارزیابی BMD قبل از شروع پودر استنشاق فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. اگر کاهش قابل توجهی در BMD مشاهده شد و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول همچنان از نظر پزشکی برای درمان COPD آن بیمار مهم تلقی شود، استفاده از دارو برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان باید به شدت مورد توجه قرار گیرد. کارآزمایی 2 ساله فلوتیکازون پروپیونات یک کارآزمایی 2 ساله روی 160 نفر (زنان 18 تا 40 سال، مردان 18 تا 50 سال) مبتلا به آسم دریافت کننده کلروفلوروکربن (CFC) با فلوتیکازون پروپیونات پیشرانه شده با فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز تغییرات قابل توجهی را نشان داد. در هر نقطه زمانی (24، 52، 76، و 104 هفته درمان دوسوکور) که توسط اشعه ایکس با انرژی دوگانه ارزیابی شد. جذب سنجی در ناحیه کمری L1 تا L4. کارآزمایی 3 ساله تراکم مواد معدنی استخوان اثرات درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم/50 میکروگرم یا سالمترول 50 میکروگرم بر روی تراکم استخوان در L 1 - L 4 ستون فقرات کمری و کل هیپ در 186 فرد مبتلا به COPD دو برابر بین 4 تا 87 سال مورد بررسی قرار گرفت. محاکمه از بین کسانی که ثبت نام کردند، 108 نفر (72 مرد و 36 زن) برای کل 3 سال پیگیری شدند. ارزیابی BMD در ابتدا و در فواصل 6 ماهه انجام شد. نتیجه گیری از این کارآزمایی در مورد کاهش تراکم استخوان در افراد تحت درمان با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول در مقابل سالمترول به دلیل ناهماهنگی تفاوت های درمانی بین جنسیت و بین ستون فقرات کمری و کل ران نمی تواند حاصل شود. در این کارآزمایی، 7 شکستگی بدون ضربه در 5 مورد تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول و 1 شکستگی بدون ضربه در 1 مورد تحت درمان با سالمترول گزارش شد. هیچ یک از شکستگی های غیر ضربه ای در مهره ها، لگن یا استخوان های بلند رخ نداده است. کارآزمایی بقای 3 ساله اثرات درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم / 50 میکروگرم، فلوتیکاسون پروپیونات 500 میکروگرم، سالمترول 50 میکروگرم، یا دارونما بر روی تراکم استخوان در زیرمجموعه ای از 658 بیمار با 84 سال سن (زن) مورد بررسی قرار گرفت. آزمایش بقای 3 ساله ارزیابی BMD در ابتدا و در هفته های 48، 108 و 158 انجام شد. به دلیل تعداد زیاد ترک تحصیل (بیشتر از 50٪) قبل از پایان پیگیری و توزیع نادرست متغیرهای کمکی در بین گروه‌های درمانی که می‌توانند بر BMD تأثیر بگذارند، نمی‌توان از این کارآزمایی نتیجه‌گیری کرد. خطر شکستگی برای کل جمعیت افراد مبتلا به COPD در کارآزمایی بقا برآورد شد (N = 6184). احتمال شکستگی در طی 3 سال برای فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 3/6 درصد، برای فلوتیکازون پروپیونات 4/5 درصد، برای سالمترول 1/5 درصد و برای دارونما 1/5 درصد بود.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. رشد بیماران اطفال دریافت کننده فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به آسم و COPD به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، جزء فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول گزارش شده است. در بیمارانی که دچار علائم چشمی می شوند یا از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول طولانی مدت استفاده می کنند، مراجعه به چشم پزشک را در نظر بگیرید. اثرات درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم / 50 میکروگرم، فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم، سالمترول 50 میکروگرم یا دارونما بر روی ایجاد آب مروارید یا گلوکوم در زیر مجموعه ای از 658 فرد مبتلا به COPD سه ساله در بیماران مبتلا به COPD مورد بررسی قرار گرفت. معاینات چشمی در ابتدا و در هفته های 48، 108 و 158 انجام شد. از این کارآزمایی نمی توان نتیجه گیری در مورد آب مروارید گرفت زیرا بروز بالای آب مروارید در ابتدا (61٪ تا 71٪) منجر به تعداد ناکافی افراد تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم بر 50 میکروگرم شد که واجد شرایط و در دسترس برای ارزیابی تری آب مروارید بودند (3 = 3). بروز گلوکوم تازه تشخیص داده شده با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم در 50 میکروگرم، 5 درصد با فلوتیکاسون پروپیونات، 0 درصد با سالمترول و 2 درصد با دارونما بود.

5.16 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس در موارد نادر، بیمارانی که فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی، جزئی از فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول مصرف می کنند، ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس هستند، وضعیتی که اغلب با درمان سیستمیک کورتیکواستروئید درمان می شود. این رویدادها معمولاً، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی به دنبال معرفی فلوتیکازون پروپیونات همراه بوده است. مواردی از شرایط جدی ائوزینوفیلیک نیز با سایر ICS در این محیط بالینی گزارش شده است. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین فلوتیکازون پروپیونات و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

5.17 شرایط همزیستی فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.18 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی از بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجهی در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طول کارآزمایی های بالینی با فلوتیکازون پروپیونات و …

استفاده از LABA ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] استفاده سیستمیک و موضعی کورتیکواستروئید ممکن است منجر به موارد زیر شود:
• عفونت کاندیدا آلبیکنس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پنومونی در بیماران مبتلا به COPD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 3%) عبارتند از:
• آسم: عفونت یا التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، دیسفونی، کاندیدیازیس دهان، برونشیت، سرفه، سردرد، تهوع و استفراغ. (6.1)
• COPD: پنومونی، کاندیدیازیس دهان، تحریک گلو، نارسایی صدا، عفونت های تنفسی ویروسی، سردرد، درد اسکلتی عضلانی. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-800-962-8364 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان و نوجوانان 12 ساله و بالاتر آسم بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در جدول 2 بر اساس دو کارآزمایی بالینی 12 هفته ای، کنترل شده با دارونما، ایالات متحده (Trials) است. در مجموع 705 فرد بزرگسال و نوجوان (349 زن و 356 مرد) که قبلاً با سالمترول یا ICS تحت درمان قرار گرفته بودند، دو بار در روز با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول (100 میکروگرم در 50 میکروگرم یا 250 میکروگرم در 50 میکروگرم)، (1 دوز پروپیوناتهالاس، پودر یون فلوتیکاسون یا پروپیوناتهالاس) تحت درمان قرار گرفتند. دوزهای 250 میکروگرم)، پودر استنشاقی سالمترول 50 میکروگرم یا دارونما. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 60 تا 79 روز در گروه های درمان فعال در مقایسه با 42 روز در گروه دارونما بود. جدول 2: عوارض جانبی پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول با بروز ≥3% و شایع‌تر از دارونما در افراد بزرگسال و نوجوان مبتلا به آسم، فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 100 mcg/50 mcg/50 mcg/mcg 9 و 2 درصد F2/pg پودر استنشاقی 250 میکروگرم/50 میکروگرم (n = 84) % فلوتیکاسون پروپیونات 100 میکروگرم (n = 90) % فلوتیکازون پروپیونات 250 میکروگرم (n = 84) ٪ سالمترول 50 میکروگرم (n = 180) ٪ دارونما (n = 175) ٪ گوش، بینی و گلو عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 27 21 29 25 19 14 13210 فارنژیت تنفسی 7 ورم 2 2 2 سرفه 3 6 0 0 3 2 سردردهای عصبی 12 13 14 8 10 7 تهوع و استفراغ گوارشی 4 6 3 4 1 1 ناراحتی و درد دستگاه گوارش 4 1 0 2 1 2 1 2 دی 1 عفونت های گوارشی 3 0 3 1 2 2 کاندیدیازیس غیر محل خاص مکان نامشخص 3 0 1 4 0 1 درد عضلانی اسکلتی 4 2 1 5 3 3 انواع واکنش های جانبی و رویدادهای گزارش شده در کارآزمایی 3، یک کارآزمایی بالینی 28 هفته‌ای غیرآمریکایی روی 503 نفر که قبلاً با ICS درمان شده بودند و دو بار در روز با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم در 50 میکروگرم، پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم و سالمترول میلی‌گرم پروپیونات یا پودر استنشاقی سالمترول کانفلوتیک 50 درمان می‌شدند. پودر استنشاقی 500 میکروگرم، مشابه موارد گزارش شده در جدول 2 بود. عوارض جانبی دیگر سایر واکنش‌های جانبی که قبلاً فهرست نشده‌اند، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شوند یا نه، که بیشتر توسط افراد مبتلا به آسم تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما گزارش شده‌اند: علائم و نشانه‌های لنفاوی؛ آسیب های عضلانی؛ شکستگی؛ زخم ها و پارگی ها؛ کوفتگی و هماتوم؛ علائم و نشانه های گوش؛ علائم و نشانه های بینی؛ اختلالات سینوس بینی؛ کراتیت و ورم ملتحمه؛ ناراحتی و درد دندان؛ علائم و نشانه های گوارشی؛ زخم های دهان؛ ناراحتی و درد دهان؛ علائم و نشانه های تنفسی تحتانی؛ ذات الریه؛ سفتی، سفتی و سفتی عضلات؛ اختلالات استخوان و غضروف؛ اختلالات خواب؛ سندرم های عصبی فشرده؛ عفونت های ویروسی؛ درد؛ علائم قفسه سینه؛ احتباس مایع؛ عفونت های باکتریایی؛ طعم غیر معمول؛ عفونت های ویروسی پوست؛ پوسته پوسته شدن پوست و ایکتیوز اکتسابی؛ اختلالات عرق و سبوم کودکان 4 تا 11 ساله داده های ایمنی برای کودکان 4 تا 11 ساله بر اساس 1 کارآزمایی ایالات متحده با مدت درمان 12 هفته ای است. در مجموع 203 آزمودنی (74 زن و 129 مرد) که در ورود به کارآزمایی ICS دریافت می کردند به صورت تصادفی به دو گروه فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 100 میکروگرم در 50 میکروگرم یا پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات 100 میکروگرم دو بار در روز تقسیم شدند. عوارض جانبی رایج (≥3٪ و بیشتر از دارونما) که در افراد اطفال دیده می شود اما در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان و نوجوانان گزارش نشده است عبارتند از: تحریک گلو و عفونت گوش، بینی و گلو. اختلالات تست آزمایشگاهی افزایش آنزیم های کبدی در ≥1% از افراد در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. ارتفاعات گذرا بود و منجر به قطع آزمایشات نشد. علاوه بر این، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در گلوکز یا پتاسیم مشاهده نشد.

6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت (6 ماه تا 1 سال) داده‌های ایمنی کوتاه‌مدت بر اساس قرار گرفتن در معرض فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم/50 میکروگرم دو بار در روز در یک دوره 6 ماهه و دو دوره سه‌ساله بالینی است. در کارآزمایی 6 ماهه، در مجموع 723 فرد بالغ (266 زن و 457 مرد) دو بار در روز با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم در 50 میکروگرم، پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات 250 میکروگرم، پودر استنشاق سالمترول یا پلاسمترول تحت درمان قرار گرفتند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 64 سال و اکثریت (93%) قفقازی بودند. در این کارآزمایی، 70 درصد از افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در مقایسه با 64 درصد دارونما، واکنش نامطلوب را گزارش کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم در 50 میکروگرم 141.3 روز در مقایسه با 131.6 روز برای دارونما بود. بروز عوارض جانبی در آزمایش 6 ماهه در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی کلی با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول 250 میکروگرم/50 میکروگرم با بروز ≥3% در افراد مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریوی مرتبط با برونشیت مزمن عوارض جانبی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول اینتروپیونات/m250cwderol (تعداد = 178) % فلوتیکازون پروپیونات 250 میکروگرم (n = 183) % سالمترول 50 میکروگرم (n = 177) % دارونما (n = 185) % کاندیدیاز گوش، بینی و گلو - سوزش گلو/دهان گلو گرفتگی صدا/دیسفونی سینوزیت 10 8 5 3 6 5 3 8 3 4 <1 5 1 7 0 3 عفونت های تنفسی ویروسی تنفسی تحتانی 6 4 3 13 <1 10 3 12 2 تب خاص غیر موضعی ضعف و خستگی 4 3 3 2 0 2 3 3 درد عضلانی اسکلتی گرفتگی و اسپاسم عضلانی 9 3 8 3 12 1 9 1 در دو 1 سال در کارآزمایی‌ها، فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم بر 50 میکروگرم با سالمترول در 1579 نفر (863 مرد و 716 زن) مقایسه شد. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 65 سال و اکثریت (94%) قفقازی بودند. برای ثبت نام، همه افراد باید در 12 ماه گذشته تشدید COPD داشته باشند. در این کارآزمایی، 88 درصد از افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول و 86 درصد از افراد تحت درمان با سالمترول یک عارضه جانبی را گزارش کردند. شایع ترین حوادثی که با فراوانی بیش از 5 درصد و بیشتر در افراد تحت درمان با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول رخ داد، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، احتقان بینی، کمردرد، سینوزیت، سرگیجه، تهوع، ذات الریه، کاندیدیاز و دیسفونی بود. به طور کلی، 55 (7٪) از افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول و 25 نفر (3٪) از افراد تحت درمان با سالمترول دچار ذات الریه شدند. بروز پنومونی در افراد بالای 65 سال، 9 درصد در افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در مقایسه با 4 درصد در افراد تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول کمتر از 65 سال بیشتر بود. در افراد تحت درمان با سالمترول، بروز پنومونی در هر دو گروه سنی یکسان بود (3%) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. کارآزمایی طولانی مدت (3 ساله) ایمنی فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم در 50 میکروگرم در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، چند مرکزی، بین المللی، 3 ساله در 6184 فرد بالغ مبتلا به COPD (4685 زن و 4685 بیمار مبتلا به بیماری مزمن ریوی) مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 65 سال و اکثریت (82%) قفقازی بودند. توزیع عوارض جانبی مشابه آنچه در کارآزمایی های یک ساله با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم در 50 میکروگرم مشاهده شد، بود. علاوه بر این، پنومونی در تعداد قابل توجهی از افراد تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 500 میکروگرم در 50 میکروگرم و فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم (به ترتیب 16 و 14 درصد) در مقایسه با افراد تحت درمان با سالمترول 50 درصد و پلاسبو (به ترتیب 11 درصد و پلاسبو) گزارش شد. هنگامی که برای زمان درمان تنظیم شد، نرخ ذات‌الریه در گروه‌های تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات 500 میکروگرم و با فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول به ترتیب 84 و 88 رویداد در هر 1000 سال درمان در مقایسه با 520 رویداد در هر 1000 میکروگرم در سال بود. گروه های دارونما مشابه آنچه در کارآزمایی‌های 1 ساله با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول 250 میکروگرم در 50 میکروگرم مشاهده شد، بروز پنومونی در افراد بالای 65 سال (18٪ با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول استنشاقی با پودر استنشاقی سالمترول 500 mcg 500 mcg/500 میکروگرم پودر پلاسموس / 500 میکروگرم) بیشتر بود. کمتر از 65 سال (14٪ با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول). پودر استنشاقی 500 میکروگرم/50 میکروگرم در مقابل 8 درصد با دارونما) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی دیگر سایر واکنش‌های جانبی که قبلاً فهرست نشده‌اند، خواه مربوط به دارو در نظر گرفته شوند یا توسط محققین، که توسط افراد مبتلا به COPD تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما بیشتر گزارش شده‌اند، عبارتند از: سنکوپ. عفونت گوش، بینی و گلو؛ علائم و نشانه های گوش؛ لارنژیت؛ گرفتگی/انسداد بینی؛ اختلالات سینوس بینی؛ فارنژیت/عفونت گلو؛ کم کاری تیروئید؛ خشکی چشم؛ عفونت چشم؛ علائم و نشانه های گوارشی؛ ضایعات دهان؛ تست های غیر طبیعی عملکرد کبد؛ عفونت های باکتریایی؛ ادم و تورم؛ عفونت های ویروسی ناهنجاری های آزمایشگاهی هیچ تغییر مرتبط بالینی در این کارآزمایی ها وجود نداشت. به طور خاص، هیچ گزارش افزایشی از نوتروفیلی یا تغییر در گلوکز یا پتاسیم مشاهده نشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید هر فرمول فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول، فلوتیکازون پروپیونات و/یا سالمترول بدون توجه به اندیکاسیون مشخص شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت با فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول، فلوتیکازون پروپیونات و/یا سالمترول یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی آریتمی (از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تاکی کاردی فوق بطنی)، تاکی کاردی بطنی. اختلالات غدد درون ریز سندرم کوشینگ، ویژگی های کوشینگوئید، کاهش سرعت رشد در کودکان/نوجوانان، هیپرکورتیسیسم. اختلالات چشمی گلوکوم. اختلالات گوارشی درد شکم، سوء هاضمه، خشکی دهان. اختلالات سیستم ایمنی واکنش حساسیت مفرط فوری و تاخیری (از جمله واکنش آنافیلاکتیک بسیار نادر). واکنش آنافیلاکتیک بسیار نادر در بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر. عفونت ها و آلودگی ها کاندیدیاز مری. اختلالات متابولیک و تغذیه هیپرگلیسمی، افزایش وزن. اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان آرترالژی، گرفتگی عضلات، میوزیت، پوکی استخوان. اختلالات سیستم عصبی پارستزی، بی قراری. اختلالات روانپزشکی بیقراری، پرخاشگری، افسردگی. تغییرات رفتاری، از جمله بیش فعالی و تحریک پذیری، به ندرت و عمدتاً در کودکان گزارش شده است. سیستم تولید مثل و اختلالات سینه دیسمنوره. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن احتقان قفسه سینه. سفتی قفسه سینه؛ تنگی نفس؛ ادم صورت و اوروفارنکس، برونکواسپاسم فوری؛ برونکواسپاسم متناقض؛ نای؛ خس خس سینه؛ گزارش علائم تنفسی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک، یا تورم مانند استریدور یا خفگی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اکیموز، فتودرماتیت. اختلالات عروقی رنگ پریدگی.

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول یا تک محصولی، فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول xinafoate در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در زنان باردار وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در حیوانات، مشخصه تراتوژنیسیته کورتیکواستروئیدها، کاهش وزن بدن جنین و/یا تغییرات اسکلتی، در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای سمی زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات کمتر از حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID/Datagseem) بر اساس mc مشاهده شد. با این حال، فلوتیکازون پروپیونات تجویز شده از طریق استنشاق به موش‌ها وزن بدن جنین را کاهش داد، اما در دوز سمی مادری کمتر از MRHDID بر اساس mcg/m2 تراتوژنیسیته را القا نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها هستند. تجویز خوراکی سالمترول به خرگوش های باردار باعث ایجاد تراتوژنیسیته مشخصه تحریک گیرنده بتا در دوزهای مادری تقریباً 50 برابر MRHDID بر اساس AUC شد. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی از MRHDID زمانی که سالمترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه های سیستمیک بالا تجویز می شد، رخ می داد. چنین اثراتی در دوز خوراکی سالمترول تقریباً 20 برابر MRHDID رخ نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. زایمان و زایمان: هیچ مطالعه انسانی برای ارزیابی اثرات فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در طول زایمان و زایمان وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده های انسانی: فلوتیکازون پروپیونات: پس از تجویز استنشاقی، فلوتیکازون پروپیونات پس از زایمان در خون بند ناف نوزاد شناسایی شد. داده های حیوانی: فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول: در یک مطالعه رشد جنینی با موش های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1000 دریافت کردند. 30/0; 10/100; 30/1000; و 100/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. امفالوسل، افزایش مرگ و میر جنینی، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی در حضور سمیت مادری هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر در دوز mg/mc/day 10/mcg/m2) مشاهده شد. 970 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در a دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده موش (NOAEL) هنگام ترکیب فلوتیکازون پروپیونات با دوز تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) و سالمتول با دوز تقریباً 100/m2/m2 بر اساس MRcDm/m2 مشاهده شد. دوز 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1400 دریافت کردند. 40/0; 10/200; 40/1400; یا 150/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. شکاف کام، مرگ جنین، افزایش از دست دادن لانه گزینی و استخوان سازی تاخیری در جنین های موش هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً 0.7 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادری تقریباً 150 mcg/kg 4 برابر mcg/kg 4 برابر MRHDID در روز) مشاهده شد. (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day). در دوزهای ترکیبی فلوتیکازون پروپیونات تا حدود 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادر 40 mcg/kg) و دوزهای سالمترول تا حدود 70 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 10 یا 20 mcg/m2) هیچ گونه سمیت رشدی مشاهده نشد. mcg/kg). فلوتیکازون پروپیونات: در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و موش‌ها که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بودند، فلوتیکاسون پروپیونات در هر دو گونه تراتوژن بود. امفالوسل، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. NOAEL موش تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) مشاهده شد. شکاف کام و تغییرات اسکلتی جنین در جنین‌های موش با دوز تقریباً 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 45 mcg/kg/day) مشاهده شد. NOAEL موش با دوز تقریبا 0.07 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 15 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که از طریق استنشاق در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فلوتیکازون پروپیونات وزن بدن جنین و تغییرات اسکلتی را کاهش داد، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً 0.25 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز mg/5 mg/day مادر). با این حال، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. NOAEL با دوز تقریباً 0.05 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی مادر 5.5 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول اندام‌زایی از طریق زیر جلدی دوز شدند، فلوتیکاسون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین، در حضور سمیت مادر، با دوزهای تقریباً 0.012 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 با mcg/m 2 با mcg/m2kg/day 700mg زیر جلدی زیر جلدی) شد. تراتوژنیسیته بر اساس یافته های شکاف کام برای 1 جنین با دوز تقریبا 0.08 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 4 mcg/kg/day) مشهود بود. NOAEL در جنین های خرگوش با دوز تقریباً 0.002 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 0.08 mcg/kg/day) مشاهده شد. فلوتیکازون پروپیونات پس از تزریق زیر جلدی به موش و موش و تجویز خوراکی به خرگوش از جفت عبور کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که از راه زیر جلدی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 22 پس از زایمان) انجام شد، فلوتیکازون پروپیونات با کاهش وزن بدن توله‌سنگ ارتباطی نداشت و هیچ تأثیری بر علائم رشد، یادگیری، حافظه، رفلکس‌ها در زمان‌های 05/05/05 mcg/m2 بر اساس دوزهای زیر جلدی مادر تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سالمترول: در 3 مطالعه رشد جنینی، خرگوش‌های باردار سالمترول خوراکی را در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. در خرگوش‌های هلندی باردار که دوزهای سالمترول تقریباً 50 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) دریافت کردند، اثرات سمی جنینی مشاهده شد که مشخصاً ناشی از تحریک گیرنده‌های بتا آدرنرژیک است. این موارد شامل باز شدن زودرس پلک، شکاف کام، فیوژن استخوان جناغی، خمیدگی اندام و پنجه، و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی بود. چنین اثراتی در دوز سالمترول تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 600 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. خرگوش‌های سفید نیوزلند حساسیت کمتری داشتند زیرا تنها استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی با دوز سالمترول تقریباً 2000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در 2 مطالعه رشد جنینی، موش های باردار سالمترول را از طریق تجویز خوراکی در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. سالمترول در دوزهای 973 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) هیچ سمیت مادری یا اثرات جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌های باردار که از راه خوراکی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی مصرف شد، سالمترول با دوز 973 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) باعث افزایش سمیت جنینی شد. Salmeterol xinafoate پس از تجویز خوراکی به موش و موش از جفت عبور کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فلوتیکازون پروپیونات یا سالمترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سایر کورتیکواستروئیدها در شیر انسان شناسایی شده است. با این حال، غلظت فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول در پلاسما پس از دوزهای درمانی استنشاقی کم است و بنابراین غلظت آن در شیر مادر احتمالاً پایین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فلوتیکازون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی: تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات تریتیه با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه‌گیری در شیر شد. تجویز خوراکی سالمترول با دوز 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه گیری در شیر شد.

8.4 Pediatric Use Use of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg in patients aged 4 to 11 years is supported by extrapolation of efficacy data from older subjects and by safety and efficacy data from a trial of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg in children with asthma aged 4 to 11 years [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ), Clinical Studies ( 14.1 )] . The safety and effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in children with asthma younger than 4 years have not been established. ICS, including fluticasone propionate, a component of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, may cause a reduction in growth velocity in children and adolescents [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . The growth of pediatric patients receiving orally inhaled corticosteroids, including fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, should be monitored. A 52-week placebo-controlled trial to assess the potential growth effects of fluticasone propionate inhalation powder (FLOVENT ROTADISK) at 50 and 100 mcg twice daily was conducted in the U.S. in 325 prepubescent children (244 males and 81 females) aged 4 to 11 years. The mean growth velocities at 52 weeks observed in the intent-to-treat population were 6.32 cm/year in the placebo group (n = 76), 6.07 cm/year in the 50-mcg group (n = 98), and 5.66 cm/year in the 100-mcg group (n = 89). An imbalance in the proportion of children entering puberty between groups and a higher dropout rate in the placebo group due to poorly controlled asthma may be confounding factors in interpreting these data. A separate subset analysis of children who remained prepubertal during the trial revealed growth rates at 52 weeks of 6.10 cm/year in the placebo group (n = 57), 5.91 cm/year in the 50-mcg group (n = 74), and 5.67 cm/year in the 100-mcg group (n = 79). In children aged 8.5 years, the mean age of children in this trial, the range for expected growth velocity is: boys – 3 rd percentile = 3.8 cm/year, 50 th percentile = 5.4 cm/year, and 97 th percentile = 7.0 cm/year; girls – 3 rd percentile = 4.2 cm/year, 50 th percentile = 5.7 cm/year, and 97 th percentile = 7.3 cm/year. The clinical relevance of these growth data is not certain. If a child or adolescent on any corticosteroid appears to have growth suppression, the possibility that he/she is particularly sensitive to this effect of corticosteroids should be considered. The potential growth effects of prolonged treatment should be weighed against the clinical benefits obtained. To minimize the systemic effects of orally inhaled corticosteroids, including fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, each patient should be titrated to the lowest strength that effectively controls his/her asthma [see Dosage and Administration ( 2.1 )] .

8.5 Geriatric Use Clinical trials of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder for asthma did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and older to determine whether older subjects with asthma respond differently than younger subjects. Of the total number of subjects in clinical trials receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder for COPD, 1,621 were aged 65 years and older and 379 were aged 75 years and older. Subjects with COPD aged 65 years and older had a higher incidence of serious adverse events compared with subjects younger than 65 years. Although the distribution of adverse events was similar in the 2 age groups, subjects older than 65 years experienced more severe events. In two 1-year trials, the excess risk of pneumonia that was seen in subjects treated with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder compared with those treated with salmeterol was greater in subjects older than 65 years than in subjects younger than 65 years [see Adverse Reactions ( 6.2 )] . As with other products containing beta 2 -agonists, special caution should be observed when using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in geriatric patients who have concomitant cardiovascular disease that could be adversely affected by beta 2 -agonists. Based on available data for fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder or its active components, no adjustment of dosage of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in geriatric patients is warranted. No relationship between fluticasone propionate systemic exposure and age was observed in 57 subjects with COPD (aged 40 to 82 years) given 250 or 500 mcg twice daily.

8.6 Hepatic Impairment Formal pharmacokinetic studies using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder have not been conducted in patients with hepatic impairment. However, since both fluticasone propionate and salmeterol are predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of liver function may lead to accumulation of fluticasone propionate and salmeterol in plasma. Therefore, patients with hepatic disease should be closely monitored.

8.7 Renal Impairment Formal pharmacokinetic studies using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder have not been conducted in patients with renal impairment.

Risk Summary There are insufficient data on the use of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder or individual monoproducts, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate, in pregnant women. There are clinical considerations with the use of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in pregnant women ( see Clinical Considerations ). In animals, teratogenicity characteristic of corticosteroids, decreased fetal body weight and/or skeletal variations, in rats, mice, and rabbits were observed with subcutaneously administered maternal toxic doses of fluticasone propionate less than the maximum recommended human daily inhaled dose (MRHDID) on a mcg/m 2 basis (see Data ). However, fluticasone propionate administered via inhalation to rats decreased fetal body weight, but did not induce teratogenicity at a maternal toxic dose less than the MRHDID on a mcg/m 2 basis (see Data ). Experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroids than humans. Oral administration of salmeterol to pregnant rabbits caused teratogenicity characteristic of beta-adrenoceptor stimulation at maternal doses approximately 50 times the MRHDID on an AUC basis. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHDID when salmeterol was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No such effects occurred at an oral salmeterol dose approximately 20 times the MRHDID (see Data ). The estimated risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryofetal Risk: In women with poorly or moderately controlled asthma, there is an increased risk of several perinatal outcomes such as pre-eclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. Pregnant women should be closely monitored and medication adjusted as necessary to maintain optimal control of asthma. Labor and Delivery: There are no human studies evaluating the effects of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder during labor and delivery. Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks. Data Human Data: Fluticasone Propionate: Following inhaled administration, fluticasone propionate was detected in the neonatal cord blood after delivery. Animal Data: Fluticasone Propionate and Salmeterol: In an embryofetal development study with pregnant rats that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1,000; 30/0; 10/100; 30/1,000; and 100/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Omphalocele, increased embryofetal deaths, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses in the presence of maternal toxicity when combining fluticasone propionate at a dose approximately equivalent to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 970 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). The rat no observed adverse effect level (NOAEL) was observed when combining fluticasone propionate at a dose approximately 0.3 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 100 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1,000 mcg/kg/day). In an embryofetal development study with pregnant mice that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1,400; 40/0; 10/200; 40/1,400; or 150/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Cleft palate, fetal death, increased implantation loss, and delayed ossification were observed in mouse fetuses when combining fluticasone propionate at a dose approximately 0.7 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 150 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 490 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). No developmental toxicity was observed at combination doses of fluticasone propionate up to approximately 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 40 mcg/kg) and doses of salmeterol up to approximately 70 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1,400 mcg/kg). Fluticasone Propionate: In embryofetal development studies with pregnant rats and mice dosed by the subcutaneous route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate was teratogenic in both species. Omphalocele, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately equivalent to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day). The rat NOAEL was observed at approximately 0.3 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day). Cleft palate and fetal skeletal variations were observed in mouse fetuses at a dose approximately 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 45 mcg/kg/day). The mouse NOAEL was observed with a dose approximately 0.07 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 15 mcg/kg/day). In an embryofetal development study with pregnant rats dosed by the inhalation route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate produced decreased fetal body weights and skeletal variations, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately 0.25 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 25.7 mcg/kg/day); however, there was no evidence of teratogenicity. The NOAEL was observed with a dose approximately 0.05 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 5.5 mcg/kg/day). In an embryofetal development study in pregnant rabbits that were dosed by the subcutaneous route throughout organogenesis, fluticasone propionate produced reductions of fetal body weights, in the presence of maternal toxicity, at doses approximately 0.012 times the MRHDID and higher (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 0.57 mcg/kg/day). Teratogenicity was evident based upon a finding of cleft palate for 1 fetus at a dose approximately 0.08 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 4 mcg/kg/day). The NOAEL was observed in rabbit fetuses with a dose approximately 0.002 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 0.08 mcg/kg/day). Fluticasone propionate crossed the placenta following subcutaneous administration to mice and rats and oral administration to rabbits. In a pre- and post-natal development study in pregnant rats dosed by the subcutaneous route from late gestation through delivery and lactation (Gestation Day 17 to Postpartum Day 22), fluticasone propionate was not associated with decreases in pup body weight, and had no effects on developmental landmarks, learning, memory, reflexes, or fertility at doses up to 0.5 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with maternal subcutaneous doses up to 50 mcg/kg/day). Salmeterol: In 3 embryofetal development studies, pregnant rabbits received oral administration of salmeterol at doses ranging from 100 to 10,000 mcg/kg/day during the period of organogenesis. In pregnant Dutch rabbits administered salmeterol doses approximately 50 times the MRHDID (on an AUC basis at maternal oral doses of 1,000 mcg/kg/day and higher), fetal toxic effects were observed characteristically resulting from beta-adrenoceptor stimulation. These included precocious eyelid openings, cleft palate, sternebral fusion, limb and paw flexures, and delayed ossification of the frontal cranial bones. No such effects occurred at a salmeterol dose approximately 20 times the MRHDID (on an AUC basis at a maternal oral dose of 600 mcg/kg/day). New Zealand White rabbits were less sensitive since only delayed ossification of the frontal cranial bones was seen at a salmeterol dose approximately 2,000 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). In 2 embryofetal development studies, pregnant rats received salmeterol by oral administration at doses ranging from 100 to 10,000 mcg/kg/day during the period of organogenesis. Salmeterol produced no maternal toxicity or embryofetal effects at doses up to 973 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at maternal oral doses up to 10,000 mcg/kg/day). In a peri- and post-natal development study in pregnant rats dosed by the oral route from late gestation through delivery and lactation, salmeterol at a dose 973 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day) was fetotoxic and decreased the fertility of survivors. Salmeterol xinafoate crossed the placenta following oral administration to mice and rats.

12.1 Mechanism of Action Fluticasone Propionate and Salmeterol Inhalation Powder Fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder contains both fluticasone propionate and salmeterol. The mechanisms of action described below for the individual components apply to fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. These drugs represent 2 different classes of medications (a synthetic corticosteroid and a LABA) that have different effects on clinical, physiologic, and inflammatory indices. Fluticasone Propionate Fluticasone propionate is a synthetic trifluorinated corticosteroid with anti-inflammatory activity. Fluticasone propionate has been shown in vitro to exhibit a binding affinity for the human glucocorticoid receptor that is 18 times that of dexamethasone, almost twice that of beclomethasone-17-monopropionate (BMP), the active metabolite of beclomethasone dipropionate, and over 3 times that of budesonide. Data from the McKenzie vasoconstrictor assay in man are consistent with these results. The clinical significance of these findings is unknown. Inflammation is an important component in the pathogenesis of asthma. Corticosteroids have been shown to have a wide range of actions on multiple cell types (e.g., mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, lymphocytes) and mediators (e.g., histamine, eicosanoids, leukotrienes, cytokines) involved in inflammation. These anti-inflammatory actions of corticosteroids contribute to their efficacy in asthma. Inflammation is also a component in the pathogenesis of COPD. In contrast to asthma, however, the predominant inflammatory cells in COPD include neutrophils, CD8+ T-lymphocytes, and macrophages. The effects of corticosteroids in the treatment of COPD are not well defined and ICS and fluticasone propionate when used apart from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder are not indicated for the treatment of COPD. Salmeterol Xinafoate Salmeterol is a selective LABA. In vitro studies show salmeterol to be at least 50 times more selective for beta 2 -adrenoceptors than albuterol. Although beta 2 -adrenoceptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle and beta 1 -adrenoceptors are the predominant receptors in the heart, there are also beta 2 -adrenoceptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total beta-adrenoceptors. The precise function of these receptors has not been established, but their presence raises the possibility that even selective beta 2 -agonists may have cardiac effects. The pharmacologic effects of beta 2 -adrenoceptor agonist drugs, including salmeterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3’,5’-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Increased cyclic AMP levels cause relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from cells, especially from mast cells. In vitro tests show that salmeterol is a potent and long-lasting inhibitor of the release of mast cell mediators, such as histamine, leukotrienes, and prostaglandin D 2 , from human lung. Salmeterol inhibits histamine-induced plasma protein extravasation and inhibits platelet-activating factor– induced eosinophil accumulation in the lungs of guinea pigs when administered by the inhaled route. In humans, single doses of salmeterol administered via inhalation aerosol attenuate allergen-induced bronchial hyper-responsiveness.

12.2 Pharmacodynamics Fluticasone Propionate and Salmeterol Inhalation Powder Healthy Subjects : Cardiovascular Effects: Since systemic pharmacodynamic effects of salmeterol are not normally seen at the therapeutic dose, higher doses were used to produce measurable effects. Four (4) trials were conducted with healthy adult subjects: (1) a single-dose crossover trial using 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg and salmeterol inhalation powder 50 mcg given concurrently, or fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg given alone, (2) a cumulative-dose trial using 50 to 400 mcg of salmeterol inhalation powder given alone or as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, (3) a repeat-dose trial for 11 days using 2 inhalations twice daily of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, or salmeterol inhalation powder 50 mcg, and (4) a single-dose trial using 5 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg alone, or placebo. In these trials no significant differences were observed in the pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) whether the salmeterol was given as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, concurrently with fluticasone propionate from separate inhalers, or as salmeterol alone. The systemic pharmacodynamic effects of salmeterol were not altered by the presence of fluticasone propionate in fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. The potential effect of salmeterol on the effects of fluticasone propionate on the HPA axis was also evaluated in these trials. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: No significant differences across treatments were observed in 24-hour urinary cortisol excretion and, where measured, 24-hour plasma cortisol AUC. The systemic pharmacodynamic effects of fluticasone propionate were not altered by the presence of salmeterol in fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in healthy subjects. Subjects with Asthma: Adult and Adolescent Subjects: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in adult and adolescent subjects aged 12 years and older with asthma, no significant differences were observed in the systemic pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) whether the salmeterol was given alone or as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. In 72 adult and adolescent subjects with asthma given either fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, continuous 24-hour electrocardiographic monitoring was performed after the first dose and after 12 weeks of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In a 28-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg twice daily was compared with the concurrent use of salmeterol inhalation powder 50 mcg plus fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg from separate inhalers or fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg alone. No significant differences across treatments were observed in serum cortisol AUC after 12 weeks of dosing or in 24-hour urinary cortisol excretion after 12 and 28 weeks. In a 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg twice daily was compared with fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg alone, salmeterol inhalation powder 50 mcg alone, and placebo. For most subjects, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by 30-minute cosyntropin stimulation, remained intact with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. One subject (3%) who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg had an abnormal response (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL) after dosing, compared with 2 subjects (6%) who received placebo, 2 subjects (6%) who received fluticasone propionate 250 mcg, and no subjects who received salmeterol. In a repeat-dose, 3-way crossover trial, 1 inhalation twice daily of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, FLOVENT DISKUS 100 mcg (fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg), or placebo was administered to 20 adult and adolescent subjects with asthma. After 28 days of treatment, geometric mean serum cortisol AUC over 12 hours showed no significant difference between fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder and FLOVENT DISKUS or between either active treatment and placebo. Pediatric Subjects: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In a 12-week trial in subjects with asthma aged 4 to 11 years who were receiving ICS at trial entry, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg twice daily was compared with fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg administered twice daily via a dry powder inhaler. The values for 24-hour urinary cortisol excretion at trial entry and after 12 weeks of treatment were similar within each treatment group. After 12 weeks, 24-hour urinary cortisol excretion was also similar between the 2 groups. Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in subjects with COPD, no significant differences were seen in pulse rate, blood pressure, potassium, and glucose between fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, the individual components of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, and placebo. In a trial of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, 8 subjects (2 [1.1%] in the group given fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, 1 [0.5%] in the fluticasone propionate 250-mcg group, 3 [1.7%] in the salmeterol group, and 2 [1.1%] in the placebo group) had QTc intervals greater than 470 msec at least 1 time during the treatment period. Five (5) of these 8 subjects had a prolonged QTc interval at baseline. In a 24-week trial, 130 subjects with COPD received continuous 24-hour electrocardiographic monitoring prior to the first dose and after 4 weeks of twice-daily treatment with either fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg, salmeterol inhalation powder 50 mcg, or placebo. No significant differences in ventricular or supraventricular arrhythmias and heart rate were observed among the groups treated with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, the individual components, or placebo. One (1) subject in the fluticasone propionate group experienced atrial flutter/atrial fibrillation, and 1 subject in the group given fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg experienced heart block. There were 3 cases of nonsustained ventricular tachycardia (1 each in the placebo, salmeterol, and fluticasone propionate 500-mcg treatment groups). In 24-week clinical trials in subjects with COPD, the incidence of clinically significant ECG abnormalities (myocardial ischemia, ventricular hypertrophy, clinically significant conduction abnormalities, clinically significant arrhythmias) was lower for subjects who received salmeterol (1%, 9 of 688 subjects who received either salmeterol 50 mcg or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder) compared with placebo (3%, 10 of 370 subjects). No significant differences with salmeterol 50 mcg alone or in combination with fluticasone propionate as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg were observed on pulse rate and systolic and diastolic blood pressure in a subset of subjects with COPD who underwent 12-hour serial vital sign measurements after the first dose (n = 183) and after 12 weeks of therapy (n = 149). Median changes from baseline in pulse rate and systolic and diastolic blood pressure were similar to those seen with placebo. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: Short-cosyntropin stimulation testing was performed both at Day 1 and Endpoint in 101 subjects with COPD receiving twice-daily fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, salmeterol inhalation powder 50 mcg, or placebo. For most subjects, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by short cosyntropin stimulation, remained intact with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg. One (1) subject (3%) who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg had an abnormal stimulated cortisol response (peak cortisol less than 14.5 mcg/dL assessed by high-performance liquid chromatography) after dosing, compared with 2 subjects (9%) who received fluticasone propionate 250 mcg, 2 subjects (7%) who received salmeterol 50 mcg, and 1 subject (4%) who received placebo following 24 weeks of treatment or early discontinuation from trial. After 36 weeks of dosing, serum cortisol concentrations in a subset of subjects with COPD (n = 83) were 22% lower in subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg and 21% lower in subjects receiving fluticasone propionate 500 mcg than in subjects receiving placebo. Other Fluticasone Propionate Products Subjects with Asthma: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In clinical trials with fluticasone propionate inhalation powder using dosages up to and including 250 mcg twice daily, occasional abnormal short cosyntropin tests (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate and in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with a dry powder inhaler in 64 subjects with mild, persistent asthma (mean FEV 1 91% of predicted) randomized to fluticasone propionate 500 mcg twice daily or placebo, no subject receiving fluticasone propionate had an abnormal response to 6-hour cosyntropin infusion (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of less than 35 mcg/dL, 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months and 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years. Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: After 4 weeks of dosing, the steady-state fluticasone propionate pharmacokinetics and serum cortisol levels were described in a subset of subjects with COPD (n = 86) randomized to twice-daily fluticasone propionate inhalation powder via a dry powder inhaler 500 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, or placebo. Serial serum cortisol concentrations were measured across a 12-hour dosing interval. Serum cortisol concentrations following 250- and 500-mcg twice-daily dosing were 10% and 21% lower than placebo, respectively, indicating a dose-dependent increase in systemic exposure to fluticasone propionate. Other Salmeterol Xinafoate Products Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: Inhaled salmeterol, like other beta-adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5.12 , 5.18 )] . The cardiovascular effects (heart rate, blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency, and are of similar type and severity, as those noted following albuterol administration. The effects of rising inhaled doses of salmeterol and standard inhaled doses of albuterol were studied in volunteers and in subjects with asthma. Salmeterol doses up to 84 mcg administered as inhalation aerosol resulted in heart rate increases of 3 to 16 beats/min, about the same as albuterol dosed at 180 mcg by inhalation aerosol (4 to 10 beats/min). Adult and adolescent subjects receiving 50-mcg doses of salmeterol inhalation powder (N = 60) underwent continuous electrocardiographic monitoring during two 12-hour periods after the first dose and after 1 month of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. Concomitant Use of Fluticasone Propionate and Salmeterol Inhalation Powder with Other Respiratory Medicines Short-acting Beta 2 -agonists: In clinical trials in subjects with asthma, the mean daily need for albuterol by 166 adult and adolescent subjects aged 12 years and older using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder was approximately 1.3 inhalations/day and ranged from 0 to 9 inhalations/day. Five percent (5%) of subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in these trials averaged 6 or more inhalations per day over the course of the 12-week trials. No increase in frequency of cardiovascular adverse events was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. In a clinical trial in subjects with COPD, the mean daily need for albuterol for subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg was 4.1 inhalations/day. Twenty-six percent (26%) of subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg averaged 6 or more inhalations of albuterol per day over the course of the 24-week trial. No increase in frequency of cardiovascular adverse reactions was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. Methylxanthines: The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (e.g., aminophylline, theophylline) by adult and adolescent subjects aged 12 years and older receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder has not been completely evaluated. In clinical trials in subjects with asthma, 39 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 304 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder without theophylline. Similar results were observed in subjects receiving salmeterol 50 mcg plus fluticasone propionate 500 mcg twice daily concurrently with a theophylline product (n = 39) or without theophylline (n = 132). In a clinical trial in subjects with COPD, 17 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 161 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder without theophylline. Based on the available data, the concomitant administration of methylxanthines with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder did not alter the observed adverse event profile. Fluticasone Propionate Nasal Spray: In adult and adolescent subjects aged 12 years and older receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in clinical trials, no difference in the profile of adverse events or HPA axis effects was noted between subjects who were receiving FLONASE (fluticasone propionate) Nasal Spray, 50 mcg concurrently (n = 46) and those who were not (n = 130).

12.3 Pharmacokinetics Absorption Fluticasone Propionate: Healthy Subjects: Fluticasone propionate acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Trials using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (less than 1%), primarily due to incomplete absorption and presystemic metabolism in the gut and liver. In contrast, the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed. Following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder to healthy adult subjects, peak plasma concentrations of fluticasone propionate were achieved in 1 to 2 hours. In a single-dose crossover trial, a higher-than-recommended dose of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder was administered to 14 healthy adult subjects. Two (2) inhalations of the following treatments were administered: fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg and salmeterol inhalation powder 50 mcg given concurrently, and fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg alone. Mean peak plasma concentrations of fluticasone propionate averaged 107, 94, and 120 pg/mL, respectively, indicating no significant changes in systemic exposures of fluticasone propionate. In 15 healthy subjects, systemic exposure to fluticasone propionate from 4 inhalations of ADVAIR HFA 230/21 (fluticasone propionate 230 mcg and salmeterol 21 mcg) Inhalation Aerosol (920/84 mcg) and 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg (1,000 mcg/100 mcg) was similar between the 2 inhalers (i.e., 799 versus 832 pg

• h/mL, respectively), but approximately half the systemic exposure from 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (880 mcg, AUC = 1,543 pg
• h/mL). Similar results were observed for peak fluticasone propionate plasma concentrations (186 and 182 pg/mL from ADVAIR HFA and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, respectively, and 307 pg/mL from the fluticasone propionate CFC inhalation aerosol). Absolute bioavailability of fluticasone propionate was 5.3% and 5.5% following administration of ADVAIR HFA and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, respectively. Subjects with Asthma and COPD: Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in adult subjects with asthma (N = 11) ranged from undetectable to 266 pg/mL after a 500-mcg twice-daily dose of fluticasone propionate inhalation powder using a dry powder inhaler. The mean fluticasone propionate plasma concentration was 110 pg/mL. Full pharmacokinetic profiles were obtained from 9 female and 16 male subjects with asthma given fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg twice daily using a dry powder inhaler and from 14 female and 43 male subjects with COPD given 250 or 500 mcg twice daily. No overall differences in fluticasone propionate pharmacokinetics were observed. Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in subjects with COPD averaged 53 pg/mL (range: 19.3 to 159.3 pg/mL) after treatment with 250 mcg twice daily (n = 30) and 84 pg/mL (range: 24.3 to 197.1 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily (n = 27) via a fluticasone propionate dry powder inhaler. In another trial in subjects with COPD, peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations averaged 115 pg/mL (range: 52.6 to 366.0 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily via a fluticasone propionate dry powder inhaler (n = 15) and 105 pg/mL (range: 22.5 to 299.0 pg/mL) via fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder (n = 24). Salmeterol Xinafoate: Healthy Subjects: Salmeterol xinafoate, an ionic salt, dissociates in solution so that the salmeterol and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed, distributed, metabolized, and eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder to healthy adult subjects, peak plasma concentrations of salmeterol were achieved in about 5 minutes. In 15 healthy subjects receiving ADVAIR HFA 230/21 Inhalation Aerosol (920/84 mcg) and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg (1,000 mcg/100 mcg), systemic exposure to salmeterol was higher (317 versus 169 pg
• h/mL) and peak salmeterol concentrations were lower (196 versus 223 pg/mL) following ADVAIR HFA compared with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, although pharmacodynamic results were comparable. Subjects with Asthma: Because of the small therapeutic dose, systemic levels of salmeterol are low or undetectable after inhalation of recommended dosages (50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily). Following chronic administration of an inhaled dose of 50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily, salmeterol was detected in plasma within 5 to 45 minutes in 7 subjects with asthma; plasma concentrations were very low, with mean peak concentrations of 167 pg/mL at 20 minutes and no accumulation with repeated doses. Distribution Fluticasone Propionate: Following intravenous administration, the initial disposition phase for fluticasone propionate was rapid and consistent with its high lipid solubility and tissue binding. The volume of distribution averaged 4.2 L/kg. The percentage of fluticasone propionate bound to human plasma proteins averages 99%. Fluticasone propionate is weakly and reversibly bound to erythrocytes and is not significantly bound to human transcortin. Salmeterol: The percentage of salmeterol bound to human plasma proteins averages 96% in vitro over the concentration range of 8 to 7,722 ng of salmeterol base per milliliter, much higher concentrations than those achieved following therapeutic doses of salmeterol. Metabolism Fluticasone Propionate: The total clearance of fluticasone propionate is high (average, 1,093 mL/min), with renal clearance accounting for less than 0.02% of the total. The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate, which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2,000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro and negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man. Salmeterol: Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation, with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces. An in vitro study using human liver microsomes showed that salmeterol is extensively metabolized to α-hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) by CYP3A4. Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, essentially completely inhibited the formation of α-hydroxysalmeterol in vitro . Elimination Fluticasone Propionate: Following intravenous dosing, fluticasone propionate showed polyexponential kinetics and had a terminal elimination half-life of approximately 7.8 hours. Less than 5% of a radiolabeled oral dose was excreted in the urine as metabolites, with the remainder excreted in the feces as parent drug and metabolites. Terminal half-life estimates of fluticasone propionate for ADVAIR HFA, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol were similar and averaged 5.6 hours. Salmeterol: In 2 healthy adult subjects who received 1 mg of radiolabeled salmeterol (as salmeterol xinafoate) orally, approximately 25% and 60% of the radiolabeled salmeterol was eliminated in urine and feces, respectively, over a period of 7 days. The terminal elimination half-life was about 5.5 hours (1 volunteer only). The xinafoate moiety has no apparent pharmacologic activity. The xinafoate moiety is highly protein bound (greater than 99%) and has a long elimination half-life of 11 days. No terminal half-life estimates were calculated for salmeterol following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. Specific Populations A population pharmacokinetic analysis was performed for fluticasone propionate and salmeterol utilizing data from 9 controlled clinical trials that included 350 subjects with asthma aged 4 to 77 years who received treatment with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, the combination of HFA-propelled fluticasone propionate and salmeterol inhalation aerosol (ADVAIR HFA), fluticasone propionate inhalation powder (FLOVENT DISKUS), HFA-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol (FLOVENT HFA), or CFC-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol. The population pharmacokinetic analyses for fluticasone propionate and salmeterol showed no clinically relevant effects of age, gender, race, body weight, body mass index, or percent of predicted FEV 1 on apparent clearance and apparent volume of distribution. Age: When the population pharmacokinetic analysis for fluticasone propionate was divided into subgroups based on fluticasone propionate strength, formulation, and age (adolescents/adults and children), there were some differences in fluticasone propionate exposure. Higher fluticasone propionate exposure from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg compared with FLOVENT DISKUS 100 mcg was observed in adolescents and adults (ratio 1.52 [90% CI: 1.08, 2.13]). However, in clinical trials of up to 12 weeks’ duration comparing fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg and FLOVENT DISKUS 100 mcg in adolescents and adults, no differences in systemic effects of corticosteroid treatment (e.g., HPA axis effects) were observed. Similar fluticasone propionate exposure was observed from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg and FLOVENT DISKUS 500 mcg (ratio 0.83 [90% CI: 0.65, 1.07]) in adolescents and adults. Steady-state systemic exposure to salmeterol when delivered as fluticasone …

Fluticasone Propionate and Salmeterol Inhalation Powder Healthy Subjects : Cardiovascular Effects: Since systemic pharmacodynamic effects of salmeterol are not normally seen at the therapeutic dose, higher doses were used to produce measurable effects. Four (4) trials were conducted with healthy adult subjects: (1) a single-dose crossover trial using 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg and salmeterol inhalation powder 50 mcg given concurrently, or fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg given alone, (2) a cumulative-dose trial using 50 to 400 mcg of salmeterol inhalation powder given alone or as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, (3) a repeat-dose trial for 11 days using 2 inhalations twice daily of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, or salmeterol inhalation powder 50 mcg, and (4) a single-dose trial using 5 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg alone, or placebo. In these trials no significant differences were observed in the pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) whether the salmeterol was given as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, concurrently with fluticasone propionate from separate inhalers, or as salmeterol alone. The systemic pharmacodynamic effects of salmeterol were not altered by the presence of fluticasone propionate in fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. The potential effect of salmeterol on the effects of fluticasone propionate on the HPA axis was also evaluated in these trials. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: No significant differences across treatments were observed in 24-hour urinary cortisol excretion and, where measured, 24-hour plasma cortisol AUC. The systemic pharmacodynamic effects of fluticasone propionate were not altered by the presence of salmeterol in fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in healthy subjects. Subjects with Asthma: Adult and Adolescent Subjects: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in adult and adolescent subjects aged 12 years and older with asthma, no significant differences were observed in the systemic pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) whether the salmeterol was given alone or as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. In 72 adult and adolescent subjects with asthma given either fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, continuous 24-hour electrocardiographic monitoring was performed after the first dose and after 12 weeks of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In a 28-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg twice daily was compared with the concurrent use of salmeterol inhalation powder 50 mcg plus fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg from separate inhalers or fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg alone. No significant differences across treatments were observed in serum cortisol AUC after 12 weeks of dosing or in 24-hour urinary cortisol excretion after 12 and 28 weeks. In a 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg twice daily was compared with fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg alone, salmeterol inhalation powder 50 mcg alone, and placebo. For most subjects, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by 30-minute cosyntropin stimulation, remained intact with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. One subject (3%) who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg had an abnormal response (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL) after dosing, compared with 2 subjects (6%) who received placebo, 2 subjects (6%) who received fluticasone propionate 250 mcg, and no subjects who received salmeterol. In a repeat-dose, 3-way crossover trial, 1 inhalation twice daily of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, FLOVENT DISKUS 100 mcg (fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg), or placebo was administered to 20 adult and adolescent subjects with asthma. After 28 days of treatment, geometric mean serum cortisol AUC over 12 hours showed no significant difference between fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder and FLOVENT DISKUS or between either active treatment and placebo. Pediatric Subjects: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In a 12-week trial in subjects with asthma aged 4 to 11 years who were receiving ICS at trial entry, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg twice daily was compared with fluticasone propionate inhalation powder 100 mcg administered twice daily via a dry powder inhaler. The values for 24-hour urinary cortisol excretion at trial entry and after 12 weeks of treatment were similar within each treatment group. After 12 weeks, 24-hour urinary cortisol excretion was also similar between the 2 groups. Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in subjects with COPD, no significant differences were seen in pulse rate, blood pressure, potassium, and glucose between fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, the individual components of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, and placebo. In a trial of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, 8 subjects (2 [1.1%] in the group given fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, 1 [0.5%] in the fluticasone propionate 250-mcg group, 3 [1.7%] in the salmeterol group, and 2 [1.1%] in the placebo group) had QTc intervals greater than 470 msec at least 1 time during the treatment period. Five (5) of these 8 subjects had a prolonged QTc interval at baseline. In a 24-week trial, 130 subjects with COPD received continuous 24-hour electrocardiographic monitoring prior to the first dose and after 4 weeks of twice-daily treatment with either fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg, salmeterol inhalation powder 50 mcg, or placebo. No significant differences in ventricular or supraventricular arrhythmias and heart rate were observed among the groups treated with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, the individual components, or placebo. One (1) subject in the fluticasone propionate group experienced atrial flutter/atrial fibrillation, and 1 subject in the group given fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg experienced heart block. There were 3 cases of nonsustained ventricular tachycardia (1 each in the placebo, salmeterol, and fluticasone propionate 500-mcg treatment groups). In 24-week clinical trials in subjects with COPD, the incidence of clinically significant ECG abnormalities (myocardial ischemia, ventricular hypertrophy, clinically significant conduction abnormalities, clinically significant arrhythmias) was lower for subjects who received salmeterol (1%, 9 of 688 subjects who received either salmeterol 50 mcg or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder) compared with placebo (3%, 10 of 370 subjects). No significant differences with salmeterol 50 mcg alone or in combination with fluticasone propionate as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg were observed on pulse rate and systolic and diastolic blood pressure in a subset of subjects with COPD who underwent 12-hour serial vital sign measurements after the first dose (n = 183) and after 12 weeks of therapy (n = 149). Median changes from baseline in pulse rate and systolic and diastolic blood pressure were similar to those seen with placebo. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: Short-cosyntropin stimulation testing was performed both at Day 1 and Endpoint in 101 subjects with COPD receiving twice-daily fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, salmeterol inhalation powder 50 mcg, or placebo. For most subjects, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by short cosyntropin stimulation, remained intact with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg. One (1) subject (3%) who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg had an abnormal stimulated cortisol response (peak cortisol less than 14.5 mcg/dL assessed by high-performance liquid chromatography) after dosing, compared with 2 subjects (9%) who received fluticasone propionate 250 mcg, 2 subjects (7%) who received salmeterol 50 mcg, and 1 subject (4%) who received placebo following 24 weeks of treatment or early discontinuation from trial. After 36 weeks of dosing, serum cortisol concentrations in a subset of subjects with COPD (n = 83) were 22% lower in subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg and 21% lower in subjects receiving fluticasone propionate 500 mcg than in subjects receiving placebo. Other Fluticasone Propionate Products Subjects with Asthma: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In clinical trials with fluticasone propionate inhalation powder using dosages up to and including 250 mcg twice daily, occasional abnormal short cosyntropin tests (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate and in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with a dry powder inhaler in 64 subjects with mild, persistent asthma (mean FEV 1 91% of predicted) randomized to fluticasone propionate 500 mcg twice daily or placebo, no subject receiving fluticasone propionate had an abnormal response to 6-hour cosyntropin infusion (peak serum cortisol less than 18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of less than 35 mcg/dL, 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months and 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years. Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: After 4 weeks of dosing, the steady-state fluticasone propionate pharmacokinetics and serum cortisol levels were described in a subset of subjects with COPD (n = 86) randomized to twice-daily fluticasone propionate inhalation powder via a dry powder inhaler 500 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 250 mcg, or placebo. Serial serum cortisol concentrations were measured across a 12-hour dosing interval. Serum cortisol concentrations following 250- and 500-mcg twice-daily dosing were 10% and 21% lower than placebo, respectively, indicating a dose-dependent increase in systemic exposure to fluticasone propionate. Other Salmeterol Xinafoate Products Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: Inhaled salmeterol, like other beta-adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5.12 , 5.18 )] . The cardiovascular effects (heart rate, blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency, and are of similar type and severity, as those noted following albuterol administration. The effects of rising inhaled doses of salmeterol and standard inhaled doses of albuterol were studied in volunteers and in subjects with asthma. Salmeterol doses up to 84 mcg administered as inhalation aerosol resulted in heart rate increases of 3 to 16 beats/min, about the same as albuterol dosed at 180 mcg by inhalation aerosol (4 to 10 beats/min). Adult and adolescent subjects receiving 50-mcg doses of salmeterol inhalation powder (N = 60) underwent continuous electrocardiographic monitoring during two 12-hour periods after the first dose and after 1 month of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. Concomitant Use of Fluticasone Propionate and Salmeterol Inhalation Powder with Other Respiratory Medicines Short-acting Beta 2 -agonists: In clinical trials in subjects with asthma, the mean daily need for albuterol by 166 adult and adolescent subjects aged 12 years and older using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder was approximately 1.3 inhalations/day and ranged from 0 to 9 inhalations/day. Five percent (5%) of subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in these trials averaged 6 or more inhalations per day over the course of the 12-week trials. No increase in frequency of cardiovascular adverse events was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. In a clinical trial in subjects with COPD, the mean daily need for albuterol for subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg was 4.1 inhalations/day. Twenty-six percent (26%) of subjects using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg averaged 6 or more inhalations of albuterol per day over the course of the 24-week trial. No increase in frequency of cardiovascular adverse reactions was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. Methylxanthines: The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (e.g., aminophylline, theophylline) by adult and adolescent subjects aged 12 years and older receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder has not been completely evaluated. In clinical trials in subjects with asthma, 39 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 304 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder without theophylline. Similar results were observed in subjects receiving salmeterol 50 mcg plus fluticasone propionate 500 mcg twice daily concurrently with a theophylline product (n = 39) or without theophylline (n = 132). In a clinical trial in subjects with COPD, 17 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 161 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder without theophylline. Based on the available data, the concomitant administration of methylxanthines with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder did not alter the observed adverse event profile. Fluticasone Propionate Nasal Spray: In adult and adolescent subjects aged 12 years and older receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder in clinical trials, no difference in the profile of adverse events or HPA axis effects was noted between subjects who were receiving FLONASE (fluticasone propionate) Nasal Spray, 50 mcg concurrently (n = 46) and those who were not (n = 130).

Absorption Fluticasone Propionate: Healthy Subjects: Fluticasone propionate acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Trials using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (less than 1%), primarily due to incomplete absorption and presystemic metabolism in the gut and liver. In contrast, the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed. Following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder to healthy adult subjects, peak plasma concentrations of fluticasone propionate were achieved in 1 to 2 hours. In a single-dose crossover trial, a higher-than-recommended dose of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder was administered to 14 healthy adult subjects. Two (2) inhalations of the following treatments were administered: fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg, fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg and salmeterol inhalation powder 50 mcg given concurrently, and fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg alone. Mean peak plasma concentrations of fluticasone propionate averaged 107, 94, and 120 pg/mL, respectively, indicating no significant changes in systemic exposures of fluticasone propionate. In 15 healthy subjects, systemic exposure to fluticasone propionate from 4 inhalations of ADVAIR HFA 230/21 (fluticasone propionate 230 mcg and salmeterol 21 mcg) Inhalation Aerosol (920/84 mcg) and 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg (1,000 mcg/100 mcg) was similar between the 2 inhalers (i.e., 799 versus 832 pg

• h/mL, respectively), but approximately half the systemic exposure from 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (880 mcg, AUC = 1,543 pg
• h/mL). Similar results were observed for peak fluticasone propionate plasma concentrations (186 and 182 pg/mL from ADVAIR HFA and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, respectively, and 307 pg/mL from the fluticasone propionate CFC inhalation aerosol). Absolute bioavailability of fluticasone propionate was 5.3% and 5.5% following administration of ADVAIR HFA and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, respectively. Subjects with Asthma and COPD: Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in adult subjects with asthma (N = 11) ranged from undetectable to 266 pg/mL after a 500-mcg twice-daily dose of fluticasone propionate inhalation powder using a dry powder inhaler. The mean fluticasone propionate plasma concentration was 110 pg/mL. Full pharmacokinetic profiles were obtained from 9 female and 16 male subjects with asthma given fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg twice daily using a dry powder inhaler and from 14 female and 43 male subjects with COPD given 250 or 500 mcg twice daily. No overall differences in fluticasone propionate pharmacokinetics were observed. Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in subjects with COPD averaged 53 pg/mL (range: 19.3 to 159.3 pg/mL) after treatment with 250 mcg twice daily (n = 30) and 84 pg/mL (range: 24.3 to 197.1 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily (n = 27) via a fluticasone propionate dry powder inhaler. In another trial in subjects with COPD, peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations averaged 115 pg/mL (range: 52.6 to 366.0 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily via a fluticasone propionate dry powder inhaler (n = 15) and 105 pg/mL (range: 22.5 to 299.0 pg/mL) via fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder (n = 24). Salmeterol Xinafoate: Healthy Subjects: Salmeterol xinafoate, an ionic salt, dissociates in solution so that the salmeterol and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed, distributed, metabolized, and eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder to healthy adult subjects, peak plasma concentrations of salmeterol were achieved in about 5 minutes. In 15 healthy subjects receiving ADVAIR HFA 230/21 Inhalation Aerosol (920/84 mcg) and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg (1,000 mcg/100 mcg), systemic exposure to salmeterol was higher (317 versus 169 pg
• h/mL) and peak salmeterol concentrations were lower (196 versus 223 pg/mL) following ADVAIR HFA compared with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, although pharmacodynamic results were comparable. Subjects with Asthma: Because of the small therapeutic dose, systemic levels of salmeterol are low or undetectable after inhalation of recommended dosages (50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily). Following chronic administration of an inhaled dose of 50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily, salmeterol was detected in plasma within 5 to 45 minutes in 7 subjects with asthma; plasma concentrations were very low, with mean peak concentrations of 167 pg/mL at 20 minutes and no accumulation with repeated doses. Distribution Fluticasone Propionate: Following intravenous administration, the initial disposition phase for fluticasone propionate was rapid and consistent with its high lipid solubility and tissue binding. The volume of distribution averaged 4.2 L/kg. The percentage of fluticasone propionate bound to human plasma proteins averages 99%. Fluticasone propionate is weakly and reversibly bound to erythrocytes and is not significantly bound to human transcortin. Salmeterol: The percentage of salmeterol bound to human plasma proteins averages 96% in vitro over the concentration range of 8 to 7,722 ng of salmeterol base per milliliter, much higher concentrations than those achieved following therapeutic doses of salmeterol. Metabolism Fluticasone Propionate: The total clearance of fluticasone propionate is high (average, 1,093 mL/min), with renal clearance accounting for less than 0.02% of the total. The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate, which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2,000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro and negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man. Salmeterol: Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation, with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces. An in vitro study using human liver microsomes showed that salmeterol is extensively metabolized to α-hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) by CYP3A4. Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, essentially completely inhibited the formation of α-hydroxysalmeterol in vitro . Elimination Fluticasone Propionate: Following intravenous dosing, fluticasone propionate showed polyexponential kinetics and had a terminal elimination half-life of approximately 7.8 hours. Less than 5% of a radiolabeled oral dose was excreted in the urine as metabolites, with the remainder excreted in the feces as parent drug and metabolites. Terminal half-life estimates of fluticasone propionate for ADVAIR HFA, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol were similar and averaged 5.6 hours. Salmeterol: In 2 healthy adult subjects who received 1 mg of radiolabeled salmeterol (as salmeterol xinafoate) orally, approximately 25% and 60% of the radiolabeled salmeterol was eliminated in urine and feces, respectively, over a period of 7 days. The terminal elimination half-life was about 5.5 hours (1 volunteer only). The xinafoate moiety has no apparent pharmacologic activity. The xinafoate moiety is highly protein bound (greater than 99%) and has a long elimination half-life of 11 days. No terminal half-life estimates were calculated for salmeterol following administration of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder. Specific Populations A population pharmacokinetic analysis was performed for fluticasone propionate and salmeterol utilizing data from 9 controlled clinical trials that included 350 subjects with asthma aged 4 to 77 years who received treatment with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder, the combination of HFA-propelled fluticasone propionate and salmeterol inhalation aerosol (ADVAIR HFA), fluticasone propionate inhalation powder (FLOVENT DISKUS), HFA-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol (FLOVENT HFA), or CFC-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol. The population pharmacokinetic analyses for fluticasone propionate and salmeterol showed no clinically relevant effects of age, gender, race, body weight, body mass index, or percent of predicted FEV 1 on apparent clearance and apparent volume of distribution. Age: When the population pharmacokinetic analysis for fluticasone propionate was divided into subgroups based on fluticasone propionate strength, formulation, and age (adolescents/adults and children), there were some differences in fluticasone propionate exposure. Higher fluticasone propionate exposure from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg compared with FLOVENT DISKUS 100 mcg was observed in adolescents and adults (ratio 1.52 [90% CI: 1.08, 2.13]). However, in clinical trials of up to 12 weeks’ duration comparing fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg and FLOVENT DISKUS 100 mcg in adolescents and adults, no differences in systemic effects of corticosteroid treatment (e.g., HPA axis effects) were observed. Similar fluticasone propionate exposure was observed from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg and FLOVENT DISKUS 500 mcg (ratio 0.83 [90% CI: 0.65, 1.07]) in adolescents and adults. Steady-state systemic exposure to salmeterol when delivered as fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg, fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg, or ADVAIR HFA 115/21 (fluticasone propionate 115 mcg and salmeterol 21 mcg) Inhalation Aerosol was evaluated in 127 subjects aged 4 to 57 years. The geometric mean AUC was 325 pg
• h/mL (90% CI: 309, 341) in adolescents and adults. The population pharmacokinetic analysis included 160 subjects with asthma aged 4 to 11 years who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg or FLOVENT DISKUS 100 mcg. Higher fluticasone propionate exposure (AUC) was observed in children from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg compared with FLOVENT DISKUS 100 mcg (ratio 1.20 [90% CI: 1.06, 1.37]). Higher fluticasone propionate exposure (AUC) from fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg was observed in children compared with adolescents and adults (ratio 1.63 [90% CI: 1.35, 1.96]). However, in clinical trials of up to 12 weeks’ duration comparing fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg and FLOVENT DISKUS 100 mcg in both adolescents and adults and in children, no differences in systemic effects of corticosteroid treatment (e.g., HPA axis effects) were observed. Exposure to salmeterol was higher in children compared with adolescents and adults who received fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg (ratio 1.23 [90% CI: 1.10, 1.38]). However, in clinical trials of up to 12 weeks’ duration with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg in both adolescents and adults and in children, no differences in systemic effects of beta 2 -agonist treatment (e.g., cardiovascular effects, tremor) were observed. Male and Female Patients: The population pharmacokinetic analysis involved 202 males and 148 females with asthma who received fluticasone propionate alone or in combination with salmeterol and showed no gender differences for fluticasone propionate pharmacokinetics. The population pharmacokinetic analysis involved 76 males and 51 females with asthma who received salmeterol in combination with fluticasone propionate and showed no gender differences for salmeterol pharmacokinetics. Patients with Hepatic and Renal Impairment: Formal pharmacokinetic studies using fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder have not been conducted in patients with hepatic or renal impairment. However, since both fluticasone propionate and salmeterol are predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of liver function may lead to accumulation of fluticasone propionate and salmeterol in plasma. Therefore, patients with hepatic disease should be closely monitored. Drug Interaction Studies In the repeat- and single-dose trials, there was no evidence of significant drug interaction in systemic exposure between fluticasone propionate and salmeterol when given alone or in combination via a dry powder inhaler. The population pharmacokinetic analysis from 9 controlled clinical trials in 350 subjects with asthma showed no significant effects on fluticasone propionate or salmeterol pharmacokinetics following co-administration with beta 2 -agonists, corticosteroids, antihistamines, or theophyllines. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4 : Ritonavir: Fluticasone Propionate: Fluticasone propionate is a substrate of CYP3A4. Coadministration of fluticasone propionate and the strong CYP3A4 inhibitor ritonavir is not recommended based upon a multiple-dose, crossover drug interaction trial in 18 healthy subjects. Fluticasone propionate aqueous nasal spray (200 mcg once daily) was coadministered for 7 days with ritonavir (100 mg twice daily). Plasma fluticasone propionate concentrations following fluticasone propionate aqueous nasal spray alone were undetectable (less than 10 pg/mL) in most subjects, and when concentrations were detectable peak levels (C max ) averaged 11.9 pg/mL (range: 10.8 to 14.1 pg/mL) and AUC (0-τ) averaged 8.43 pg
• h/mL (range: 4.2 to 18.8 pg
• h/mL). Fluticasone propionate C max and AUC (0-τ) increased to 318 pg/mL (range: 110 to 648 pg/mL) and 3,102.6 pg
• h/mL (range: 1,207.1 to 5,662.0 pg
• h/mL), respectively, after coadministration of ritonavir with fluticasone propionate aqueous nasal spray. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in serum cortisol AUC. Ketoconazole: Fluticasone Propionate: In a placebo-controlled crossover trial in 8 healthy adult volunteers, coadministration of a single dose of orally inhaled fluticasone propionate (1,000 mcg) with multiple doses of ketoconazole (200 mg) to steady state resulted in increased plasma fluticasone propionate exposure, a reduction in plasma cortisol AUC, and no effect on urinary excretion of cortisol. Salmeterol: In a placebo-controlled, crossover drug interaction trial in 20 healthy male and female subjects, coadministration of salmeterol (50 mcg twice daily) and the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (400 mg once daily) for 7 days resulted in a significant increase in plasma salmeterol exposure as determined by a 16-fold increase in AUC (ratio with and without ketoconazole 15.76 [90% CI: 10.66, 23.31]) mainly due to increased bioavailability of the swallowed portion of the dose. Peak plasma salmeterol concentrations were increased by 1.4-fold (90% CI: 1.23, 1.68). Three (3) out of 20 subjects (15%) were withdrawn from salmeterol and ketoconazole coadministration due to beta-agonist–mediated systemic effects (2 with QTc prolongation and 1 with palpitations and sinus tachycardia). Coadministration of salmeterol and ketoconazole did not result in a clinically significant effect on mean heart rate, mean blood potassium, or mean blood glucose. Although there was no statistical effect on the mean QTc, coadministration of salmeterol and ketoconazole was associated with more frequent increases in QTc duration compared with salmeterol and placebo administration. Erythromycin: Fluticasone Propionate: In a multiple-dose drug interaction trial, coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (500 mcg twice daily) and erythromycin (333 mg 3 times daily) did not affect fluticasone propionate pharmacokinetics. Salmeterol: In a repeat-dose trial in 13 healthy subjects, concomitant administration of erythromycin (a moderate CYP3A4 inhibitor) and salmeterol inhalation aerosol resulted in a 40% increase in salmeterol C max at steady state (ratio with and without erythromycin 1.4 [90% CI: 0.96, 2.03], P = 0.12), a 3.6-beat/min increase in heart rate ([95% CI: 0.19, 7.03], P less than 0.04), a 5.8-msec increase in QTc interval ([95% CI: -6.14, 17.77], P = 0.34), and no change in plasma potassium.