فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول Xinafoate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مونوتراپی LABA خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در آسم حاد وخیم یا برای درمان علائم حاد شروع نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد دارو همراه با یک داروی اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• عفونت کاندیدا آلبیکنس در دهان و حلق ممکن است رخ دهد. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. به بیمار توصیه کنید پس از استنشاق، دهان خود را بدون قورت دادن با آب شستشو دهد تا به کاهش خطر کمک کند. (5.4)
• افزایش خطر پنومونی در بیماران مبتلا به COPD. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ذات الریه تحت نظر بگیرید. (5.5)
• بدتر شدن احتمالی عفونت ها (به عنوان مثال، سل موجود، عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی، هرپس سیمپلکس چشمی). در بیماران مبتلا به این عفونت ها با احتیاط مصرف شود. دوره جدی تر یا حتی کشنده آبله مرغان یا سرخک می تواند در بیماران مستعد رخ دهد. (5.6)
• خطر اختلال در عملکرد آدرنال هنگام انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. در صورت انتقال به فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، بیماران را به آرامی از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کاهش دهید. (5.7)
• هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است با دوزهای بسیار بالا یا در دوزهای منظم در افراد مستعد رخ دهد. در صورت بروز چنین تغییراتی، مصرف فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA را به آرامی قطع کنید. (5.8)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.10)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا سیستم عصبی مرکزی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.12)
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان را در ابتدا و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (5.13)
• نظارت بر رشد بیماران اطفال (5.14)
• گلوکوم و آب مروارید ممکن است با استفاده طولانی مدت از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی رخ دهد. در بیمارانی که علائم چشمی دارند یا از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA طولانی مدت استفاده می کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید. (5.15)
• نسبت به شرایط ائوزینوفیلیک، هیپوکالمی و هیپرگلیسمی هوشیار باشید. ( 5.16 , 5.18 )
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت ملیتوس و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.17)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است [به کارآزمایی تحقیقاتی چند مرکزی آسم Salmeterol (SMART) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی را در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد (به رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی / بتا 2 آگونیست های طولانی اثر مراجعه کنید). رویدادهای جدی مرتبط با آسم با کورتیکواستروئید استنشاقی/ آگونیست‌های آدرنرژیک بتا 2 طولانی‌اثر چهار (4) کارآزمایی ایمنی بالینی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده فعال، بزرگ، 26 هفته‌ای، برای ارزیابی خطر رویدادهای جدی مرتبط با آسم در زمانی که LABA به تنهایی با ICS به‌صورت ترکیبی با ICS مقایسه شد، انجام شد. آسم سه (3) کارآزمایی شامل افراد بزرگسال و نوجوان 12 ساله و بالاتر بود: 1 کارآزمایی پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات، 1 کارآزمایی مومتازون فوروات/فورموترول را با مومتازون فوروات و 1 کارآزمایی در مقایسه با بودزونید. کارآزمایی چهارم شامل افراد اطفال 4 تا 11 ساله بود و پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول را با پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات مقایسه کرد. نقطه پایانی ایمنی اولیه برای هر 4 کارآزمایی، رویدادهای جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) بود. یک کمیته قضاوت کور تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان برای رد حاشیه خطر 2.0 و کارآزمایی اطفال برای رد حاشیه خطر 2.7 طراحی شده بودند. هر کارآزمایی فردی هدف از پیش تعیین شده خود را برآورده کرد و نشان داد که ICS/LABA به تنهایی نسبت به ICS نیست. یک متاآنالیز از 3 کارآزمایی بزرگسالان و نوجوانان افزایش قابل توجهی در خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم با ترکیب دوز ثابت ICS/LABA در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نداد (جدول 1). این کارآزمایی‌ها به گونه‌ای طراحی نشده بودند که همه خطرات مربوط به آسم را با ICS/LABA در مقایسه با ICS رد کنند. جدول 1. متاآنالیز رویدادهای جدی مرتبط با آسم در افراد مبتلا به آسم 12 سال و بالاتر ICS = کورتیکواستروئید استنشاقی، LABA = آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر. یک آزمودنی تصادفی که حداقل 1 دوز از داروی مورد مطالعه را مصرف کرده بودند. درمان برنامه ریزی شده برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود. b با استفاده از مدل خطرات متناسب کاکس برای زمان تا اولین رویداد با خطرات پایه طبقه بندی شده توسط هر یک از 3 کارآزمایی برآورد شده است. c تعداد افراد دارای رویدادی که در طی 6 ماه پس از اولین استفاده از داروی مورد مطالعه یا 7 روز پس از آخرین تاریخ مصرف داروی مورد مطالعه رخ داده است، هر کدام که دیرتر باشد. افراد می توانند یک یا چند رویداد داشته باشند، اما فقط اولین رویداد برای تجزیه و تحلیل شمارش شد. یک کمیته قضاوت مستقل، کور و مستقل تعیین کرد که آیا حوادث مربوط به آسم است یا خیر. ICS/LABA (n = 17,537) یک ICS (n = 17,552) یک ICS/LABA در مقابل. ICS Hazard Ratio (95% CI) b رویداد جدی مرتبط با آسم c 116 105 1.10 (0.85، 1.44) مرگ مرتبط با آسم 2 0 لوله گذاری مرتبط با آسم (داخل تراشه) 1 2 بستری مرتبط با آسم سه گانه (15 ساعت بستری در بیمارستان 1-5 ساعت) شامل 6208 کودک 4 تا 11 ساله که ICS/LABA (پودر استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول) یا ICS (فلوتیکاسون پروپیونات) دریافت کردند. پودر استنشاقی). در این کارآزمایی، 27/3107 (0.9%) از افراد تصادفی شده به ICS/LABA و 21/3101 (0.7%) از افراد تصادفی شده به ICS یک رویداد جدی مرتبط با آسم را تجربه کردند. هیچ مرگ و میر مرتبط با آسم یا لوله گذاری وجود نداشت. ICS/LABA خطر یک رویداد جدی مرتبط با آسم را در مقایسه با ICS بر اساس حاشیه خطر از پیش تعیین شده (2.7)، با نسبت خطر تخمینی زمان به اولین رویداد 1.29 (95% فاصله اطمینان: 0.73، 2.27) نشان نداد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما، U.S. کارآزمایی که ایمنی سالمترول را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در افراد دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در افراد تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13,179 در افراد تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی: 4.37 [915% CI]: 4.37 [915٪]). استفاده از ICS پس زمینه در SMART مورد نیاز نبود. افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شود.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت رو به وخامت یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم شروع شود. فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در افراد مبتلا به آسم به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. شروع Fluticasone Propionate و Salmeterol HFA در این شرایط مناسب نیست. حوادث حاد تنفسی حاد جدی، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است که سالمترول، یکی از اجزای فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، در بیماران مبتلا به آسم به طور قابل توجهی بدتر یا به شدت بدتر می شود. در اغلب موارد، این موارد در بیماران مبتلا به آسم شدید (مانند بیماران با سابقه وابستگی به کورتیکواستروئید، عملکرد کم ریوی، لوله گذاری، تهویه مکانیکی، بستری شدن مکرر در بیمارستان، تشدید قبلی آسم حاد تهدید کننده زندگی) و در برخی از بیماران مبتلا به آسم به شدت رو به وخامت (به عنوان مثال، افزایش قابل توجه علائم) رخ داده است. افزایش نیاز به آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی. کاهش پاسخ به داروهای معمول؛ افزایش نیاز به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک؛ بازدیدهای اخیر از اورژانس؛ بدتر شدن عملکرد ریه). با این حال، این حوادث در تعداد کمی از بیماران مبتلا به آسم کمتر شدید نیز رخ داده است. از این گزارش‌ها نمی‌توان تعیین کرد که آیا سالمترول در این رویدادها نقش داشته است یا خیر. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد، با توجه ویژه به نیاز احتمالی برای جایگزینی قدرت فعلی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA با قدرت بالاتر، اضافه کردن ICS اضافی یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک. بیماران نباید بیش از 2 بار استنشاق دو بار در روز از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA استفاده کنند. فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 از مصرف زیاد فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA خودداری کنید و از مصرف آن با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر خودداری کنید فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی LABA استفاده شوند، زیرا ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA استفاده می کنند به هیچ دلیلی نباید از داروهای دیگری حاوی LABA (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 کاندیدیاز اوروفارنکس در آزمایشات بالینی، ایجاد عفونت های موضعی دهان و حلق با کاندیدا آلبیکنس در افراد تحت درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی ایجاد می شود، باید با درمان ضد قارچی موضعی یا سیستمیک (به عنوان مثال خوراکی) مناسب درمان شود، در حالی که درمان با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA ادامه دارد، اما گاهی اوقات درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA ممکن است نیاز به قطع شود. به بیمار توصیه کنید بعد از استنشاق دهان خود را بدون بلع با آب بشویید تا به کاهش خطر کاندیدیازیس اوروفارنکس کمک کند.

5.5 ذات الریه عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، از جمله ذات الریه، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) به دنبال تجویز استنشاقی کورتیکواستروئیدها، از جمله فلوتیکاسون پروپیونات و ADVAIR DISKUS (فلوتیکاسون پروپیونات و پودر استنشاقی سالمترول) گزارش شده است. در 2 کارآزمایی یک ساله تکراری بر روی 1579 فرد مبتلا به COPD، بروز پنومونی در افراد دریافت کننده ADVAIR DISKUS 250 میکروگرم / 50 میکروگرم (7٪) نسبت به کسانی که سالمتول 50 میکروگرم (3٪) دریافت می کردند، بیشتر بود. بروز پنومونی در افراد تحت درمان با ADVAIR DISKUS در افراد مسن تر از 65 سال (9%) در مقایسه با بروز در افراد کمتر از 65 سال (4%) بیشتر بود. در یک کارآزمایی 3 ساله بر روی 6184 فرد مبتلا به COPD، بروز پنومونی در افراد دریافت کننده ADVAIR DISKUS 500 میکروگرم در 50 میکروگرم در مقایسه با دارونما (16٪ با ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg، mcg 50، mcg 14% با پروپاتیون 500 mcg، mcg10% propionate، 14% با پروپتیک 10% بیشتر بود. سالمترول 50 میکروگرم و 9 درصد با دارونما). مشابه آنچه در کارآزمایی‌های 1 ساله با ADVAIR DISKUS 250 میکروگرم/50 میکروگرم مشاهده شد، بروز پنومونی در افراد بالای 65 سال بیشتر بود (18٪ با ADVAIR DISKUS 500 میکروگرم/50 میکروگرم در مقابل 10٪ با افراد 5 سال ADIR در مقایسه با 5 سال دارونما) DISKUS 500 میکروگرم / 50 میکروگرم در مقابل 8٪ با دارونما).

5.6 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می کنند نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در چنین کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. اگر بیمار در معرض آبله مرغان قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) نشان داده شود. اگر بیمار در معرض سرخک قرار گیرد، ممکن است پروفیلاکسی با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) نشان داده شود. (برای اطلاعات کامل مربوط به تجویز VZIG و IG به بسته های مربوطه مراجعه کنید.) اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. ICS باید با احتیاط استفاده شود، اگر اصلاً، در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن دستگاه تنفسی. عفونت های سیستمیک قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی

5.7 انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک سرکوب HPA/نارسایی آدرنال مراقبت ویژه برای بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای فعال سیستمیک به ICS منتقل شده اند مورد نیاز است زیرا مرگ و میر ناشی از نارسایی آدرنال در بیماران مبتلا به آسم در حین و پس از انتقال از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کمتر به ICS رخ داده است. پس از ترک کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، چند ماه برای بهبود عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) لازم است. بیمارانی که قبلاً 20 میلی‌گرم یا بیشتر پردنیزون (یا معادل آن) مصرف کرده‌اند، ممکن است بیشتر مستعد باشند، به‌ویژه زمانی که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک آنها تقریباً به طور کامل قطع شده باشد. در طول این دوره از سرکوب HPA، بیماران ممکن است علائم و نشانه‌های نارسایی غدد فوق کلیوی را هنگام مواجهه با تروما، جراحی یا عفونت (به ویژه گاستروانتریت) یا سایر شرایط مرتبط با از دست دادن شدید الکترولیت نشان دهند. اگرچه فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA ممکن است علائم آسم را در طول این دوره‌ها کنترل کنند، اما در دوزهای توصیه شده، مقادیر فیزیولوژیکی کمتر از حد طبیعی گلوکوکورتیکوئید را به صورت سیستمیک تامین می‌کند و فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی لازم برای مقابله با این موارد اضطراری را ارائه نمی‌کند. در طول دوره های استرس یا حمله شدید آسم، باید به بیمارانی که از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک کنار گذاشته شده اند، آموزش داده شود که کورتیکواستروئیدهای خوراکی (در دوزهای زیاد) را فوراً از سر بگیرند و برای آموزش بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. همچنین باید به این بیماران آموزش داده شود که کارت هشداری همراه داشته باشند که نشان می‌دهد ممکن است در دوره‌های استرس یا حمله شدید آسم به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشند. بیمارانی که به کورتیکواستروئیدهای خوراکی نیاز دارند، پس از انتقال به فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، باید به آرامی از مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک جدا شوند. کاهش پردنیزون را می توان با کاهش دوز روزانه پردنیزون به میزان 2.5 میلی گرم به صورت هفتگی در طول درمان با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA انجام داد. عملکرد ریه (میانگین حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه [FEV 1 ] یا اوج جریان بازدمی صبحگاهی [AM PEF])، مصرف بتا آگونیست، و علائم آسم باید در طول قطع کورتیکواستروئیدهای خوراکی به دقت کنترل شوند. علاوه بر این، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال مانند خستگی، بی حالی، ضعف، تهوع و استفراغ و افت فشار خون تحت نظر باشند. پنهان کردن شرایط آلرژیکی که قبلاً توسط کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سرکوب شده‌اند انتقال بیماران از درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک به فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA ممکن است شرایط آلرژیکی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند (مانند رینیت، ورم ملتحمه، بیماری‌های التهابی ملتحمه) را آشکار کند. علائم ترک کورتیکواستروئید در طول قطع مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی، برخی از بیماران ممکن است با وجود حفظ یا حتی بهبود عملکرد تنفسی، علائم ترک کورتیکواستروئیدی فعال سیستمیک (مانند درد مفاصل و/یا عضلانی، سستی، افسردگی) را تجربه کنند.

5.8 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال فلوتیکازون پروپیونات، جزء فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، اغلب به کنترل علائم آسم با سرکوب کمتر عملکرد HPA نسبت به دوزهای خوراکی معادل درمانی پردنیزون کمک می کند. از آنجایی که فلوتیکازون پروپیونات در گردش خون جذب می شود و می تواند در دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک فعال باشد، اثرات مفید فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در به حداقل رساندن اختلال عملکرد HPA ممکن است تنها زمانی مورد انتظار باشد که از دوزهای توصیه شده تجاوز نشود و بیماران فردی به کمترین دوز موثر تیتر شوند. پس از 4 هفته درمان با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات، رابطه بین سطوح پلاسمایی پروپیونات فلوتیکازون و اثرات مهاری بر تولید کورتیزول تحریک شده نشان داده شده است. از آنجایی که حساسیت فردی به اثرات تولید کورتیزول وجود دارد، پزشکان باید این اطلاعات را هنگام تجویز فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در نظر بگیرند. به دلیل احتمال جذب سیستمیک قابل توجه ICS در بیماران حساس، بیماران تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA باید برای هرگونه شواهدی از اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید به دقت تحت نظر قرار گیرند. در مشاهده بیماران پس از عمل یا در طول دوره های استرس برای شواهدی از پاسخ ناکافی آدرنال باید دقت خاصی صورت گیرد. ممکن است اثرات سیستمیک کورتیکواستروئید مانند هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال (از جمله بحران آدرنال) در تعداد کمی از بیمارانی که به این اثرات حساس هستند ظاهر شود. در صورت بروز چنین اثراتی، Fluticasone Propionate و Salmeterol HFA باید به آرامی کاهش یابد، مطابق با روش های پذیرفته شده برای کاهش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، و سایر درمان ها برای مدیریت علائم آسم باید در نظر گرفته شود.

5.9 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 استفاده از مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازونویراکوناولف، نئوفاز تلیترومایسین) همراه با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA توصیه نمی شود زیرا باعث افزایش کورتیکواستروئید سیستمیک و افزایش قلب و عروق می شود. عوارض جانبی ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.10 برونکواسپاسم متناقض و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA می توانند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کنند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA برونکواسپاسم متناقض رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA باید فوراً قطع شوند. و درمان جایگزین باید ایجاد شود. علائم راه هوایی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک یا تورم، مانند استریدور و خفگی، در بیمارانی که فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA دریافت می کنند، گزارش شده است.

5.11 واکنش های افزایش حساسیت، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت فوری فوری (مانند کهیر، آنژیوادم، بثورات، برونکواسپاسم، افت فشار خون)، از جمله آنافیلاکسی، ممکن است پس از تجویز فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA رخ دهد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید).

5.12 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، ضعف، تهوع، تهوع همراه است. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بنابراین، فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، مانند تمام محصولات حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود. سالمترول، جزء فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، می‌تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه‌گیری می‌شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز سالمترول در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست ها باعث ایجاد تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. دوزهای زیاد سالمترول استنشاقی یا خوراکی (12 تا 20 برابر دوز توصیه شده) با طولانی شدن قابل توجه بالینی فاصله QTc همراه بوده است که پتانسیل ایجاد آریتمی بطنی را دارد. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.13 کاهش در تراکم مواد معدنی استخوان کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD) با تجویز طولانی مدت محصولات حاوی ICS مشاهده شده است. اهمیت بالینی تغییرات کوچک در BMD با توجه به عواقب طولانی مدت مانند شکستگی ناشناخته است. بیمارانی که عوامل خطر اصلی کاهش محتوای مواد معدنی استخوانی دارند، مانند بی حرکتی طولانی مدت، سابقه خانوادگی پوکی استخوان، وضعیت یائسگی، مصرف دخانیات، سن بالا، تغذیه نامناسب یا مصرف مزمن داروهایی که می توانند توده استخوانی را کاهش دهند (مانند داروهای ضد تشنج، کورتیکواستروئیدهای خوراکی)، باید تحت نظارت و مراقبت قرار گیرند. کارآزمایی 2 ساله فلوتیکازون پروپیونات یک کارآزمایی 2 ساله روی 160 نفر (زنان 18 تا 40 سال، مردان 18 تا 50 سال) مبتلا به آسم دریافت کننده کلروفلوروکربن (CFC) با فلوتیکازون پروپیونات پیشرانه شده با فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز تغییرات قابل توجهی را نشان داد. در هر نقطه زمانی (24، 52، 76، و 104 هفته درمان دوسوکور) که توسط اشعه ایکس با انرژی دوگانه ارزیابی شد. جذب سنجی در ناحیه کمری L1 تا L4.

5.14 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. رشد بیماران اطفال دریافت کننده فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA را به طور معمول (مثلاً از طریق استادیومتری) کنترل کنید. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، دوز هر بیمار را به کمترین دوزی که به طور موثر علائم او را کنترل می کند، تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

5.15 گلوکوم و آب مروارید گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم و آب مروارید در بیماران مبتلا به آسم به دنبال تجویز طولانی مدت ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، جزء فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA گزارش شده است. در بیمارانی که علائم چشمی ایجاد می‌کنند یا از فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA طولانی مدت استفاده می‌کنند، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.16 شرایط ائوزینوفیلیک و سندرم چرگ استراوس در موارد نادر، بیمارانی که فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی، جزء فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA مصرف می کنند، ممکن است با شرایط ائوزینوفیلیک سیستمیک مراجعه کنند. برخی از این بیماران دارای ویژگی های بالینی واسکولیت مطابق با سندرم چرگ استراوس هستند، وضعیتی که اغلب با درمان سیستمیک کورتیکواستروئید درمان می شود. این رویدادها معمولاً، اما نه همیشه، با کاهش و/یا قطع درمان با کورتیکواستروئید خوراکی به دنبال معرفی فلوتیکازون پروپیونات همراه بوده است. مواردی از شرایط جدی ائوزینوفیلیک نیز با سایر ICS در این محیط بالینی گزارش شده است. پزشکان باید نسبت به ائوزینوفیلی، بثورات واسکولیتیک، تشدید علائم ریوی، عوارض قلبی و/یا نوروپاتی که در بیمارانشان ظاهر می شود، هوشیار باشند. رابطه علّی بین فلوتیکازون پروپیونات و این شرایط زمینه ای ثابت نشده است.

5.17 شرایط همزیستی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای زیاد آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.18 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی از بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجهی در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طول کارآزمایی های بالینی با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در دوزهای توصیه شده مشاهده شد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن در بیمارستان، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• کاندیدیاز اوروفارنکس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پنومونی در بیماران مبتلا به COPD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• کاهش تراکم مواد معدنی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• اثرات رشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• گلوکوم و آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز ≥3%) عبارتند از: عفونت یا التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، تحریک گلو، نارسایی صدا، سردرد، سرگیجه، تهوع و استفراغ. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. افراد بالغ و نوجوان 12 سال و بالاتر بروز عوارض جانبی مرتبط با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در جدول 2 بر اساس دو کارآزمایی بالینی 12 هفته ای، کنترل شده با دارونما، ایالات متحده (کارآزمایی های 1 و 3) و 1 بالینی سه گانه کنترل شده بالینی (12-T-12) است. در مجموع 1008 فرد بزرگسال و نوجوان مبتلا به آسم (556 زن و 452 مرد) که قبلاً با آلبوترول به تنهایی، سالمترول یا ICS تحت درمان قرار گرفته بودند، دو بار در روز با 2 بار استنشاق فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA 45 mcg/21 mcg HFA و 21mcg HFA و 21mcg پروپیونات و سالمترول درمان شدند. میکروگرم، آئروسل استنشاقی CFC فلوتیکازون پروپیونات (دوزهای 44 یا 110 میکروگرم)، سالمترول CFC آئروسل استنشاقی 21 میکروگرم یا آئروسل استنشاقی پلاسبو HFA. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 71 تا 81 روز در گروه های درمان فعال در مقایسه با 51 روز در گروه دارونما بود. جدول 2. عوارض جانبی با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA با بروز ≥3% در افراد بزرگسال و نوجوان مبتلا به آسم عوارض جانبی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA فلوتیکاسون پروپیونات CFC استنشاق آئروسل Salmeterol CFC استنشاق m45cAerosol (n = 187) % 115 mcg/21 mcg (n = 94) % 44 mcg (n = 186) % 110 mcg (n = 91) % 21 mcg (n = 274) ٪ (176 = n) ٪ گوش، بینی و گلو عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 16 24 13 15 17 13 تحریک گلو 9 7 12 13 9 7 التهاب دستگاه تنفسی فوقانی 4 4 3 7 5 3 1 خشن شدن صدا 203 تنفسی عفونت تنفسی ویروسی 3 5 4 5 3 4 سردرد عصبی 21 15 24 16 20 11 سرگیجه 4 1 1 0 <1 0 دستگاه گوارش تهوع و استفراغ 5 3 4 2 2 3 دستگاه گوارش ویروسی عفونت 4 2 2 0 1 2 علائم و نشانه های گوارشی 3 2 2 1 1 1 درد اسکلتی- عضلانی 5 7 8 2 4 4 درد عضلانی 4 1 1 1 3 <1 بروز عوارض جانبی شایع در کارآزمایی 4، یک هفته 12-12 گزارش شده است. کارآزمایی بالینی روی 509 نفر که قبلاً با ICS تحت درمان قرار گرفته بودند و دو بار در روز با 2 استنشاق فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 230 میکروگرم در 21 میکروگرم، آئروسل استنشاقی فلوتیکاسون پروپیونات CFC 220 میکروگرم، یا 1 استنشاق ADVAIR mcg/mcg/mcg 5500 DISKC مشابه بود. موارد گزارش شده در جدول 2. عوارض جانبی دیگر سایر واکنش‌های جانبی که قبلاً فهرست نشده‌اند، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شوند یا نه، و در گروه‌هایی که فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA دریافت می‌کردند با بروز 1% تا 3% و با بروز بیشتر از دارونما رخ دادند، عبارتند از: تاکی کاردی، آریتمی، انفارکتوس میوکارد، عوارض بعد از عمل، زخم ها و پارگی ها، آسیب های بافت نرم، علائم و نشانه های گوش، رینوره/چکیدن پس از بینی، اپیستاکسی، احتقان/انسداد بینی، لارنژیت، پلاک های اوروفارنژیال نامشخص، افزایش وزن پلاک های بینی و خشکی چشم، خشکی چشم تورم، ناراحتی و درد دستگاه گوارش، ناراحتی دندان و درد، کاندیدیازیس دهان/گلو، کاهش بزاق، عفونت‌های گوارشی، اختلالات بافت سخت دندان‌ها، ناراحتی و درد شکمی، ناهنجاری‌های دهانی، آرترالژی و روماتیسم مفصلی، گرفتگی و اسپاسم عضلانی، التهاب اسکلتی عضلانی، اختلالات استخوانی و اسکلتی، تمام اختلالات استخوانی و اسکلتی، همه دردهای ناشی از خواب، آسیب‌های عضلانی، درد و ناراحتی شکمی، عفونت های ویروسی، عفونت های باکتریایی، محل نامشخص کاندیدیازیس، احتقان، التهاب، عفونت های تولید مثلی باکتریایی، علائم و نشانه های تنفسی تحتانی، عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، خونریزی دستگاه تنفسی تحتانی، اگزما، درماتیت و درماتوز، عفونت های ادراری. ناهنجاری‌های تست آزمایشگاهی در کارآزمایی 3، گزارش‌های بیشتری از هیپرگلیسمی در میان بزرگسالان و نوجوانان دریافت‌کننده فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA وجود داشت، اما این مورد در کارآزمایی‌های 1 و 2 مشاهده نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید هر فرمول فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول، فلوتیکازون پروپیونات و/یا سالمترول بدون توجه به اندیکاسیون مشخص شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط سببی آنها با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول، فلوتیکازون پروپیونات و/یا سالمترول یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. آریتمی های قلبی عروقی (از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول، تاکی کاردی فوق بطنی)، فشار خون بالا، تاکی کاردی بطنی. آفونی گوش، حلق و بینی، گوش درد، ادم صورت و اوروفارنکس، درد سینوس پارانازال، رینیت، گلودرد، ورم لوزه. سندرم کوشینگ غدد درون ریز و متابولیک، ویژگی های کوشینگوئید، کاهش سرعت رشد در کودکان/نوجوانان، هیپرکورتیسیسم، پوکی استخوان. آب مروارید چشم، گلوکوم. سوء هاضمه دستگاه گوارش، خشکی دهان. تست های عملکرد غیر طبیعی کبدی دستگاه کبد و صفراوی و پانکراس. سیستم ایمنی واکنش‌های حساسیت مفرط فوری و تأخیری، از جمله بثورات و حوادث نادر آنژیوادم، برونکواسپاسم و آنافیلاکسی. عفونت ها و آلودگی ها کاندیدیاز مری. کمر درد اسکلتی عضلانی، میوزیت. پارستزی عصبی، بی قراری. تب غیر اختصاصی، رنگ پریدگی. روانپزشکی آشفتگی، پرخاشگری، اضطراب، افسردگی. تغییرات رفتاری، از جمله بیش فعالی و تحریک پذیری، به ندرت و عمدتاً در کودکان گزارش شده است. آسم تنفسی؛ تشدید آسم؛ احتقان قفسه سینه؛ سفتی قفسه سینه؛ سرفه؛ تنگی نفس؛ برونش اسپاسم فوری؛ آنفولانزا؛ برونکواسپاسم متناقض؛ نای؛ خس خس سینه؛ ذات الریه؛ گزارش علائم تنفسی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک، یا تورم مانند استریدور یا خفگی. درماتیت تماسی پوست، کوفتگی، اکیموز، فتودرماتیت، خارش. دیسمنوره ادراری تناسلی، سیکل قاعدگی نامنظم، بیماری التهابی لگن، کاندیدیاز واژینال، واژینیت، ولوواژینیت.

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA یا تک محصولی، فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول زینافوات در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در زنان باردار وجود دارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در حیوانات، مشخصه تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها، کاهش وزن بدن جنین و/یا تغییرات اسکلتی، در موش‌های صحرایی، موش‌ها و خرگوش‌ها، با دوزهای سمی زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات برای مادر مشاهده شد. اساس (به داده ها مراجعه کنید.) با این حال، پروپیونات فلوتیکازون که از طریق استنشاق به موش ها تجویز شد، وزن بدن جنین را کاهش داد اما در دوز سمی مادر کمتر از MRHDID بر اساس mcg/m2 تراتوژنیسیته را القا نکرد. (به داده ها مراجعه کنید.) تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها هستند. تجویز خوراکی سالمترول به خرگوش های باردار باعث ایجاد تراتوژنیسیته مشخصه تحریک گیرنده بتا در دوزهای مادری تقریباً 25 برابر MRHDID بر اساس AUC شد. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی از MRHDID زمانی که سالمترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه های سیستمیک بالا تجویز می شد، رخ می داد. چنین اثراتی در دوز خوراکی سالمترول تقریباً 10 برابر MRHDID رخ نداد. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. زایمان و زایمان: هیچ مطالعه انسانی برای ارزیابی اثرات فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در طول زایمان و زایمان وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آنها به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده های انسانی: فلوتیکازون پروپیونات: پس از تجویز استنشاقی، فلوتیکازون پروپیونات پس از زایمان در خون بند ناف نوزاد شناسایی شد. داده های حیوانات: فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول: در یک مطالعه رشد جنینی با موش های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1000 دریافت کردند. 30/0; 10/100; 30/1000; و 100/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. امفالوسل، افزایش مرگ و میر جنینی، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی در حضور سمیت مادری هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر در دوز mg/mc/day 10/mcg/m2) مشاهده شد. 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده موش (NOAEL) هنگام ترکیب فلوتیکازون پروپیونات با دوز کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) و سالمترول با دوز تقریباً 120 برابر MRHDID مادری (بر اساس MRHDID) مشاهده شد. 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1400 دریافت کردند. 40/0; 10/200; 40/1400; یا 150/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. شکاف کام، مرگ جنین، افزایش از دست دادن لانه گزینی و استخوان‌سازی تاخیری در جنین‌های موش هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادری تقریباً 150 mcg/kg 5 برابر Mcg/kg/D0 در روز) مشاهده شد. (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day). هیچ سمیت رشدی در دوزهای ترکیبی فلوتیکاسون پروپیونات تا حدود 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر 40 mcg/kg) و دوزهای سالمترول تا حدود 80 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 10 یا 4 دوز مادری) مشاهده نشد. mcg/kg). فلوتیکازون پروپیونات: در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و موش‌ها که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بودند، فلوتیکاسون پروپیونات در هر دو گونه تراتوژن بود. امفالوسل، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. NOAEL موش تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) مشاهده شد. شکاف کام و تغییرات اسکلتی جنین در جنین‌های موش با دوز تقریباً 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 45 mcg/kg/day) مشاهده شد. NOAEL موش با دوز تقریبا 0.08 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 15 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که از طریق استنشاق در طول دوره اندام‌زایی انجام شد، فلوتیکازون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین و تغییرات اسکلتی در حضور سمیت مادری با دوز تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با استنشاق mcg/m2 با استنشاق m25/mkg/m2) شد. با این حال، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. NOAEL با دوز تقریباً 0.05 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی مادر 5.5 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که از طریق زیر جلدی در سراسر اندام‌زایی مصرف می‌شد، فلوتیکاسون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین در حضور سمیت مادری در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادر mcg/kg 0.57) شد. تراتوژنیسیته بر اساس یافته ای از شکاف کام برای 1 جنین با دوز تقریبا 0.09 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 4 mcg/kg/day) مشهود بود. NOAEL در جنین های خرگوش با دوز تقریباً 0.002 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 0.08 mcg/kg/day) مشاهده شد. فلوتیکازون پروپیونات پس از تزریق زیر جلدی به موش و موش و تجویز خوراکی به خرگوش از جفت عبور کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که از راه زیر جلدی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 22 پس از زایمان) انجام شد، فلوتیکازون پروپیونات با کاهش وزن بدن توله‌سنگ ارتباطی نداشت و هیچ تأثیری بر علائم رشد، یادگیری، حافظه، رفلکس‌ها در زمان‌های 50 تا 5 درصد نداشت. mcg/m2 بر اساس دوزهای زیر جلدی مادر تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سالمترول: در 3 مطالعه رشد جنینی، خرگوش‌های باردار سالمترول خوراکی را در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. در خرگوش‌های هلندی باردار که دوزهای سالمترول تقریباً 25 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) دریافت کردند، اثرات سمی جنینی مشاهده شد که مشخصاً ناشی از تحریک گیرنده بتا آدرنرژیک است. این موارد شامل باز شدن زودرس پلک، شکاف کام، فیوژن استخوان جناغی، خمیدگی اندام و پنجه، و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی بود. چنین اثراتی در دوز سالمترول تقریباً 10 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 600 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. خرگوش‌های سفید نیوزیلندی حساسیت کمتری داشتند زیرا تنها استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی با دوز سالمترول تقریباً 2300 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در 2 مطالعه رشد جنینی، موش های باردار سالمترول را از طریق تجویز خوراکی در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. سالمترول در دوزهای تقریباً 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 mcg/kg/day) هیچ سمیت مادری یا اثرات جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌های باردار که از راه خوراکی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی مصرف شد، سالمترول با دوز تقریباً 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و افزایش سمیت را کاهش داد. Salmeterol xinafoate پس از تجویز خوراکی به موش و موش از جفت عبور کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فلوتیکازون پروپیونات یا سالمترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سایر کورتیکواستروئیدها در شیر انسان شناسایی شده است. با این حال، غلظت فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول در پلاسما پس از دوزهای درمانی استنشاقی کم است و بنابراین غلظت آن در شیر مادر احتمالاً پایین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی: تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات تریتیه با دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه‌گیری در شیر شد. تجویز خوراکی سالمترول با دوز 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه گیری در شیر شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های اضافی از سی و هشت (38) نفر از افراد 12 تا 17 ساله که با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در کارآزمایی های بالینی محوری ایالات متحده تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود. افراد در این گروه سنی نتایج کارآمدی مشابهی را نشان دادند که در افراد 18 سال و بالاتر مشاهده شد. هیچ تفاوت آشکاری در نوع یا فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در این گروه سنی در مقایسه با افراد 18 سال و بالاتر وجود نداشت. در یک کارآزمایی 12 هفته ای، ایمنی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم / 21 میکروگرم به صورت 2 استنشاق دو بار در روز با ایمنی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم HFA (FLOVENT HFA [آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در 15 سال در 15 سال) مقایسه شد. آسم مداوم در حال حاضر با ICS درمان می شود. هیچ نگرانی ایمنی جدیدی در کودکان 4 تا 11 ساله که به مدت 12 هفته با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم در مقایسه با بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده نشد. عوارض جانبی رایج (≥3%) که در کودکان 4 تا 11 ساله تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم مشاهده می‌شود، اما در کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در بزرگسالان و نوجوانان گزارش نشده است عبارتند از: تب، سرفه، التهاب سرفه، سرفه و درد سینه‌ای. واکنش ها (6.1)]. این کارآزمایی برای ارزیابی اثر سالمترول، جزء فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، بر بستری شدن آسم در بیمارستان و مرگ در افراد 4 تا 11 ساله طراحی نشده بود. فارماکوکینتیک و اثر فارماکودینامیک بر کورتیزول سرم 21 روز درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم (2 استنشاق دو بار در روز با یا بدون اسپیسر) یا ADVAIR DISKUS 100 میکروگرم در 50 میکروگرم (1 استنشاق از 34 تا 1 کودک دو بار در روز ارزیابی شد) سال با آسم خفیف مواجهه سیستمیک با سالمترول xinafoate برای فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA تحویل شده با اسپیسر و ADVAIR DISKUS مشابه بود در حالی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکاسون پروپیونات با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول پروپیونات و سالمترول HFA پروپیونات تحویل داده شده با آن کمتر بود. اسپیسر یا ADVAIR دیسکوس. کاهشی در کورتیزول سرم از سطح پایه در تمام گروه‌های درمان وجود داشت (14، 22، و 13 درصد برای فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA تحویل داده شده با اسپیسر، و ADVAIR DISKUS، به ترتیب) [به داروسازی بالینی مراجعه کنید (12.3). ایمنی و اثربخشی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. اثرات بر رشد ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، جزء فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در کودکان و نوجوانان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، باید کنترل شود. یک کارآزمایی 52 هفته ای کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون (FLOVENT ROTADISK) با دوزهای 50 و 100 میکروگرم دو بار در روز در ایالات متحده انجام شد. در 325 کودک نابالغ (244 پسر و 81 زن) در سنین 4 تا 11 سال. میانگین سرعت رشد در 52 هفته مشاهده شده در جمعیت قصد درمان 6.32 سانتی متر در سال در گروه دارونما (76 نفر)، 6.07 سانتی متر در سال در گروه 50 میکروگرم (n = 98) و 5.66 سانتی متر در سال در گروه 100 میکروگرم (n = 89) بود. عدم تعادل در نسبت کودکانی که بین گروه‌ها وارد سن بلوغ می‌شوند و نرخ بالاتر ترک تحصیل در گروه دارونما به دلیل کنترل ضعیف آسم ممکن است عوامل مخدوش کننده در تفسیر این داده‌ها باشد. یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه جداگانه از کودکانی که در طول کارآزمایی در سنین قبل از بلوغ باقی ماندند، نرخ رشد را در 52 هفته 6.10 سانتی‌متر در سال در گروه دارونما (57 نفر)، 5.91 سانتی‌متر در سال در گروه 50 میکروگرم (74 نفر) و 5.67 سانتی‌متر در سال در گروه 100 میکروگرم 79 (n =) نشان داد. در کودکان 8.5 ساله، میانگین سنی کودکان در این کارآزمایی، محدوده سرعت رشد مورد انتظار عبارت است از: پسران - صدک 3 = 3.8 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.4 سانتی متر در سال، و صدک 97 = 7.0 سانتی متر در سال. دختران - صدک 3 = 4.2 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.7 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7.3 سانتی متر در سال. ارتباط بالینی این داده های رشد قطعی نیست. اگر کودک یا نوجوانی که از هر نوع کورتیکواستروئیدی استفاده می کند به نظر می رسد که دارای سرکوب رشد است، این احتمال که او به ویژه به این اثر کورتیکواستروئیدها حساس باشد باید در نظر گرفته شود. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، هر بیمار باید به کمترین قدرتی که به طور موثر آسم او را کنترل می کند، تیتر شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا افراد مسن‌تر نسبت به افراد جوان‌تر پاسخ متفاوتی نشان می‌دهند یا خیر، شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. علاوه بر این، مانند سایر محصولات حاوی آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که می تواند تحت تأثیر آگونیست های بتا 2 قرار گیرد، باید احتیاط خاصی کرد.

8.6 اختلال کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که هر دو فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شوند، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است.

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA یا تک محصولی منفرد، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول زینافوات در زنان باردار وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در زنان باردار وجود دارد. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در حیوانات، مشخصه تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها، کاهش وزن بدن جنین و/یا تغییرات اسکلتی، در موش‌های صحرایی، موش‌ها و خرگوش‌ها، با دوزهای سمی زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات برای مادر مشاهده شد. اساس (به داده ها مراجعه کنید.) با این حال، پروپیونات فلوتیکازون که از طریق استنشاق به موش ها تجویز شد، وزن بدن جنین را کاهش داد اما در دوز سمی مادر کمتر از MRHDID بر اساس mcg/m2 تراتوژنیسیته را القا نکرد. (به داده ها مراجعه کنید.) تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک کورتیکواستروئیدها هستند. تجویز خوراکی سالمترول به خرگوش های باردار باعث ایجاد تراتوژنیسیته مشخصه تحریک گیرنده بتا در دوزهای مادری تقریباً 25 برابر MRHDID بر اساس AUC شد. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی از MRHDID زمانی که سالمترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه های سیستمیک بالا تجویز می شد، رخ می داد. چنین اثراتی در دوز خوراکی سالمترول تقریباً 10 برابر MRHDID رخ نداد. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر چندین پیامد پری ناتال مانند پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. زنان باردار باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل بهینه آسم حفظ شود. زایمان و زایمان: هیچ مطالعه انسانی برای ارزیابی اثرات فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در طول زایمان و زایمان وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آنها به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده های انسانی: فلوتیکازون پروپیونات: پس از تجویز استنشاقی، فلوتیکازون پروپیونات پس از زایمان در خون بند ناف نوزاد شناسایی شد. داده های حیوانات: فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول: در یک مطالعه رشد جنینی با موش های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1000 دریافت کردند. 30/0; 10/100; 30/1000; و 100/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. امفالوسل، افزایش مرگ و میر جنینی، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی در حضور سمیت مادری هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر در دوز mg/mc/day 10/mcg/m2) مشاهده شد. 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سطح بدون عوارض جانبی مشاهده شده موش (NOAEL) هنگام ترکیب فلوتیکازون پروپیونات با دوز کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) و سالمترول با دوز تقریباً 120 برابر MRHDID مادری (بر اساس MRHDID) مشاهده شد. 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که ترکیبی از تجویز زیر جلدی فلوتیکازون پروپیونات و تجویز خوراکی سالمترول در دوزهای 0/1400 دریافت کردند. 40/0; 10/200; 40/1400; یا 150/10000 mcg/kg/day (به عنوان پروپیونات فلوتیکازون/سالمترول) در طول دوره ارگانوژنز، یافته ها به طور کلی با تک محصولی منفرد مطابقت داشتند و هیچ تشدید اثرات مورد انتظار جنین وجود نداشت. شکاف کام، مرگ جنین، افزایش از دست دادن لانه گزینی و استخوان‌سازی تاخیری در جنین‌های موش هنگام ترکیب فلوتیکاسون پروپیونات با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادری تقریباً 150 mcg/kg 5 برابر Mcg/kg/D0 در روز) مشاهده شد. (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day). هیچ سمیت رشدی در دوزهای ترکیبی فلوتیکاسون پروپیونات تا حدود 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 در دوز زیر جلدی مادر 40 mcg/kg) و دوزهای سالمترول تا حدود 80 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 10 یا 4 دوز مادری) مشاهده نشد. mcg/kg). فلوتیکازون پروپیونات: در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و موش‌ها که از طریق زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی مصرف شده بودند، فلوتیکاسون پروپیونات در هر دو گونه تراتوژن بود. امفالوسل، کاهش وزن بدن و تغییرات اسکلتی در جنین های موش صحرایی، در حضور سمیت مادر، با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. NOAEL موش تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 30 mcg/kg/day) مشاهده شد. شکاف کام و تغییرات اسکلتی جنین در جنین‌های موش با دوز تقریباً 0.2 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 45 mcg/kg/day) مشاهده شد. NOAEL موش با دوز تقریبا 0.08 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 15 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که از طریق استنشاق در طول دوره اندام‌زایی انجام شد، فلوتیکازون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین و تغییرات اسکلتی در حضور سمیت مادری با دوز تقریباً 0.3 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با استنشاق mcg/m2 با استنشاق m25/mkg/m2) شد. با این حال، شواهدی از تراتوژنیسیته وجود نداشت. NOAEL با دوز تقریباً 0.05 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی مادر 5.5 mcg/kg/day) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار که از طریق زیر جلدی در سراسر اندام‌زایی مصرف می‌شد، فلوتیکاسون پروپیونات باعث کاهش وزن بدن جنین در حضور سمیت مادری در دوزهای کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز زیر جلدی مادر mcg/kg 0.57) شد. تراتوژنیسیته بر اساس یافته ای از شکاف کام برای 1 جنین با دوز تقریبا 0.09 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 4 mcg/kg/day) مشهود بود. NOAEL در جنین های خرگوش با دوز تقریباً 0.002 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 0.08 mcg/kg/day) مشاهده شد. فلوتیکازون پروپیونات پس از تزریق زیر جلدی به موش و موش و تجویز خوراکی به خرگوش از جفت عبور کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که از راه زیر جلدی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 22 پس از زایمان) انجام شد، فلوتیکازون پروپیونات با کاهش وزن بدن توله‌سنگ ارتباطی نداشت و هیچ تأثیری بر علائم رشد، یادگیری، حافظه، رفلکس‌ها در زمان‌های 50 تا 5 درصد نداشت. mcg/m2 بر اساس دوزهای زیر جلدی مادر تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). سالمترول: در 3 مطالعه رشد جنینی، خرگوش‌های باردار سالمترول خوراکی را در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. در خرگوش‌های هلندی باردار که دوزهای سالمترول تقریباً 25 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) دریافت کردند، اثرات سمی جنینی مشاهده شد که مشخصاً ناشی از تحریک گیرنده بتا آدرنرژیک است. این موارد شامل باز شدن زودرس پلک، شکاف کام، فیوژن استخوان جناغی، خمیدگی اندام و پنجه، و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی بود. چنین اثراتی در دوز سالمترول تقریباً 10 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 600 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. خرگوش‌های سفید نیوزیلندی حساسیت کمتری داشتند زیرا تنها استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی با دوز سالمترول تقریباً 2300 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در 2 مطالعه رشد جنینی، موش های باردار سالمترول را از طریق تجویز خوراکی در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. سالمترول در دوزهای تقریباً 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 mcg/kg/day) هیچ سمیت مادری یا اثرات جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌های باردار که از راه خوراکی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی مصرف شد، سالمترول با دوز تقریباً 1200 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) و افزایش سمیت را کاهش داد. Salmeterol xinafoate پس از تجویز خوراکی به موش و موش از جفت عبور کرد.

ایمنی و اثربخشی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های اضافی از سی و هشت (38) نفر از افراد 12 تا 17 ساله که با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در کارآزمایی های بالینی محوری ایالات متحده تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود. افراد در این گروه سنی نتایج کارآمدی مشابهی را نشان دادند که در افراد 18 سال و بالاتر مشاهده شد. هیچ تفاوت آشکاری در نوع یا فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در این گروه سنی در مقایسه با افراد 18 سال و بالاتر وجود نداشت. در یک کارآزمایی 12 هفته ای، ایمنی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم / 21 میکروگرم به صورت 2 استنشاق دو بار در روز با ایمنی فلوتیکازون پروپیونات 44 میکروگرم HFA (FLOVENT HFA [آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در روز با آئروسل استنشاقی فلوتیکازون پروپیونات دو بار در 15 سال در 15 سال) مقایسه شد. آسم مداوم در حال حاضر با ICS درمان می شود. هیچ نگرانی ایمنی جدیدی در کودکان 4 تا 11 ساله که به مدت 12 هفته با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم در مقایسه با بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده نشد. عوارض جانبی رایج (≥3%) که در کودکان 4 تا 11 ساله تحت درمان با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم مشاهده می‌شود، اما در کارآزمایی‌های بالینی فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA در بزرگسالان و نوجوانان گزارش نشده است عبارتند از: تب، سرفه، التهاب سرفه، سرفه و درد سینه‌ای. واکنش ها (6.1)]. این کارآزمایی برای ارزیابی اثر سالمترول، جزء فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، بر بستری شدن آسم در بیمارستان و مرگ در افراد 4 تا 11 ساله طراحی نشده بود. فارماکوکینتیک و اثر فارماکودینامیک بر کورتیزول سرم 21 روز درمان با فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA 45 میکروگرم در 21 میکروگرم (2 استنشاق دو بار در روز با یا بدون اسپیسر) یا ADVAIR DISKUS 100 میکروگرم در 50 میکروگرم (1 استنشاق از 34 تا 1 کودک دو بار در روز ارزیابی شد) سال با آسم خفیف مواجهه سیستمیک با سالمترول xinafoate برای فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA تحویل شده با اسپیسر و ADVAIR DISKUS مشابه بود در حالی که قرار گرفتن در معرض سیستمیک با فلوتیکاسون پروپیونات با فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول پروپیونات و سالمترول HFA پروپیونات تحویل داده شده با آن کمتر بود. اسپیسر یا ADVAIR دیسکوس. کاهشی در کورتیزول سرم از سطح پایه در تمام گروه‌های درمان وجود داشت (14، 22، و 13 درصد برای فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA، فلوتیکاسون پروپیونات و سالمترول HFA تحویل داده شده با اسپیسر، و ADVAIR DISKUS، به ترتیب) [به داروسازی بالینی مراجعه کنید (12.3). ایمنی و اثربخشی فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. اثرات بر رشد ICS، از جمله فلوتیکازون پروپیونات، جزء فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در کودکان و نوجوانان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، باید کنترل شود. یک کارآزمایی 52 هفته ای کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثرات رشد بالقوه پودر استنشاقی پروپیونات فلوتیکازون (FLOVENT ROTADISK) با دوزهای 50 و 100 میکروگرم دو بار در روز در ایالات متحده انجام شد. در 325 کودک نابالغ (244 پسر و 81 زن) در سنین 4 تا 11 سال. میانگین سرعت رشد در 52 هفته مشاهده شده در جمعیت قصد درمان 6.32 سانتی متر در سال در گروه دارونما (76 نفر)، 6.07 سانتی متر در سال در گروه 50 میکروگرم (n = 98) و 5.66 سانتی متر در سال در گروه 100 میکروگرم (n = 89) بود. عدم تعادل در نسبت کودکانی که بین گروه‌ها وارد سن بلوغ می‌شوند و نرخ بالاتر ترک تحصیل در گروه دارونما به دلیل کنترل ضعیف آسم ممکن است عوامل مخدوش کننده در تفسیر این داده‌ها باشد. یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه جداگانه از کودکانی که در طول کارآزمایی در سنین قبل از بلوغ باقی ماندند، نرخ رشد را در 52 هفته 6.10 سانتی‌متر در سال در گروه دارونما (57 نفر)، 5.91 سانتی‌متر در سال در گروه 50 میکروگرم (74 نفر) و 5.67 سانتی‌متر در سال در گروه 100 میکروگرم 79 (n =) نشان داد. در کودکان 8.5 ساله، میانگین سنی کودکان در این کارآزمایی، محدوده سرعت رشد مورد انتظار عبارت است از: پسران - صدک 3 = 3.8 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.4 سانتی متر در سال، و صدک 97 = 7.0 سانتی متر در سال. دختران - صدک 3 = 4.2 سانتی متر در سال، صدک 50 = 5.7 سانتی متر در سال و صدک 97 = 7.3 سانتی متر در سال. ارتباط بالینی این داده های رشد قطعی نیست. اگر کودک یا نوجوانی که از هر نوع کورتیکواستروئیدی استفاده می کند به نظر می رسد که دارای سرکوب رشد است، این احتمال که او به ویژه به این اثر کورتیکواستروئیدها حساس باشد باید در نظر گرفته شود. اثرات رشد بالقوه درمان طولانی مدت باید با مزایای بالینی به دست آمده سنجیده شود. برای به حداقل رساندن اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای استنشاقی خوراکی، از جمله فلوتیکازون پروپیونات و سالمترول HFA، هر بیمار باید به کمترین قدرتی که به طور موثر آسم او را کنترل می کند، تیتر شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

12.1 Mechanism of Action Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA contains both fluticasone propionate and salmeterol. The mechanisms of action described below for the individual components apply to Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA. These drugs represent 2 different classes of medications (a synthetic corticosteroid and a LABA) that have different effects on clinical, physiologic, and inflammatory indices of asthma. Fluticasone Propionate Fluticasone propionate is a synthetic trifluorinated corticosteroid with anti-inflammatory activity. Fluticasone propionate has been shown in vitro to exhibit a binding affinity for the human glucocorticoid receptor that is 18 times that of dexamethasone, almost twice that of beclomethasone-17-monopropionate (BMP), the active metabolite of beclomethasone dipropionate, and over 3 times that of budesonide. Data from the McKenzie vasoconstrictor assay in man are consistent with these results. The clinical significance of these findings is unknown. Inflammation is an important component in the pathogenesis of asthma. Corticosteroids have been shown to have a wide range of actions on multiple cell types (e.g., mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, lymphocytes) and mediators (e.g., histamine, eicosanoids, leukotrienes, cytokines) involved in inflammation. These anti-inflammatory actions of corticosteroids contribute to their efficacy in asthma. Salmeterol Xinafoate Salmeterol is a selective LABA. In vitro studies show salmeterol to be at least 50 times more selective for beta 2 ‑adrenoceptors than albuterol. Although beta 2 -adrenoceptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle and beta 1 -adrenoceptors are the predominant receptors in the heart, there are also beta 2 -adrenoceptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total beta-adrenoceptors. The precise function of these receptors has not been established, but their presence raises the possibility that even selective beta 2 -agonists may have cardiac effects. The pharmacologic effects of beta 2 -adrenoceptor agonist drugs, including salmeterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3′,5′-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Increased cyclic AMP levels cause relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from cells, especially from mast cells. In vitro tests show that salmeterol is a potent and long-lasting inhibitor of the release of mast cell mediators, such as histamine, leukotrienes, and prostaglandin D 2 , from human lung. Salmeterol inhibits histamine-induced plasma protein extravasation and inhibits platelet-activating factor–induced eosinophil accumulation in the lungs of guinea pigs when administered by the inhaled route. In humans, single doses of salmeterol administered via inhalation aerosol attenuate allergen-induced bronchial hyper-responsiveness.

12.2 Pharmacodynamics Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA Healthy Subjects: Cardiovascular Effects: Since systemic pharmacodynamic effects of salmeterol are not normally seen at the therapeutic dose, higher doses were used to produce measurable effects. Four (4) placebo-controlled crossover trials were conducted with healthy subjects: (1) a cumulative-dose trial using 42 to 336 mcg of salmeterol CFC inhalation aerosol given alone or as fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, (2) a single-dose trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, or fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg, (3) a single-dose trial using 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, and (4) a single-dose trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg; 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg; 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg; or 1,010 mcg of fluticasone propionate given intravenously. In these trials pulse rate, blood pressure, QTc interval, glucose, and/or potassium were measured. Comparable or lower effects were observed for fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with ADVAIR DISKUS or salmeterol alone. The effect of salmeterol on pulse rate and potassium was not altered by the presence of different amounts of fluticasone propionate in fluticasone propionate and salmeterol HFA. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: The potential effect of salmeterol on the effects of fluticasone propionate on the HPA axis was also evaluated in 3 of these trials. Compared with fluticasone propionate CFC inhalation aerosol, fluticasone propionate and salmeterol HFA had less effect on 24-hour urinary cortisol excretion and less or comparable effect on 24-hour serum cortisol. In these crossover trials in healthy subjects, fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS had similar effects on urinary and serum cortisol. Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol HFA in adult and adolescent subjects aged 12 years and older with asthma, systemic pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) were similar to or slightly lower in patients treated with fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with patients treated with salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg. In 61 adult and adolescent subjects with asthma given fluticasone propionate and salmeterol HFA (45 mcg/21 mcg or 115 mcg/21 mcg), continuous 24-hour electrocardiographic monitoring was performed after the first dose and after 12 weeks of twice-daily therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. There were no notable changes from baseline for QTc, heart rate, or systolic and diastolic blood pressure. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: A 4-way crossover trial in 13 subjects with asthma compared pharmacodynamics at steady state following 4 weeks of twice-daily treatment with 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg, 2 inhalations of fluticasone propionate HFA inhalation aerosol 110 mcg, and placebo. No significant differences in serum cortisol AUC were observed between active treatments and placebo. Mean 12-hour serum cortisol AUC ratios comparing active treatment with placebo ranged from 0.9 to 1.2. No statistically or clinically significant increases in heart rate or QTc interval were observed for any active treatment compared with placebo. In a 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg was compared with the individual components, fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 110 mcg and salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, and placebo [see Clinical Studies ( 14.1 )] . All treatments were administered as 2 inhalations twice daily. After 12 weeks of treatment with these therapeutic doses, the geometric mean ratio of urinary cortisol excretion compared with baseline was 0.9 for fluticasone propionate and salmeterol HFA and fluticasone propionate and 1.0 for placebo and salmeterol. In addition, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by 30-minute cosyntropin stimulation in 23 to 32 subjects per treatment group, remained intact for the majority of subjects and was similar across treatments. Three (3) subjects who received fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg had an abnormal response (peak serum cortisol <18 mcg/dL) after dosing, compared with 1 subject who received placebo, 2 subjects who received fluticasone propionate 110 mcg, and 1 subject who received salmeterol. In another 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily) was compared with ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (2 inhalations twice daily) [see Clinical Studies ( 14.1 )] . The geometric mean ratio of 24‑hour urinary cortisol excretion at week 12 compared with baseline was 0.9 for all 3 treatment groups. The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) on serum cortisol was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. There were reductions in serum cortisol from baseline in all treatment groups (14%, 22%, and 13% for fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate and salmeterol HFA with spacer, and ADVAIR DISKUS, respectively). Other Fluticasone Propionate Products Subjects with Asthma: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In clinical trials with fluticasone propionate inhalation powder using dosages up to and including 250 mcg twice daily, occasional abnormal short cosyntropin tests (peak serum cortisol <18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate and in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with the DISKHALER inhalation device in 64 subjects with mild, persistent asthma (mean FEV 1 91% of predicted) randomized to fluticasone propionate 500 mcg twice daily or placebo, no subject receiving fluticasone propionate had an abnormal response to 6-hour cosyntropin infusion (peak serum cortisol <18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of <35 mcg/dL, 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months and 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years. Other Salmeterol Xinafoate Products Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: Inhaled salmeterol, like other beta-adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5.12 , 5.18 )] . The cardiovascular effects (heart rate, blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency, and are of similar type and severity, as those noted following albuterol administration. The effects of rising inhaled doses of salmeterol and standard inhaled doses of albuterol were studied in volunteers and in subjects with asthma. Salmeterol doses up to 84 mcg administered as inhalation aerosol resulted in heart rate increases of 3 to 16 beats/min, about the same as albuterol dosed at 180 mcg by inhalation aerosol (4 to 10 beats/min). In 2 double‑blind asthma trials, subjects receiving either 42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily (n = 81) or 180 mcg of albuterol inhalation aerosol 4 times daily (n = 80) underwent continuous electrocardiographic monitoring during four 24-hour periods; no clinically significant dysrhythmias were noted. Concomitant Use of Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA with Other Respiratory Medicines Short-acting Beta 2 -agonists: In three 12-week U.S. clinical trials, the mean daily need for additional beta 2 -agonist use in 277 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA was approximately 1.2 inhalations/day and ranged from 0 to 9 inhalations/day. Two percent (2%) of subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA in these trials averaged 6 or more inhalations per day over the course of the 12-week trials. No increase in frequency of cardiovascular adverse events was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. Methylxanthines: The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (e.g., aminophylline, theophylline) by subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA has not been completely evaluated. In five 12-week clinical trials (3 U.S. and 2 non-U.S.), 45 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 577 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA without theophylline. Fluticasone Propionate Nasal Spray: In subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA in three 12-week U.S. clinical trials, no difference in the profile of adverse events or HPA axis effects was noted between subjects receiving FLONASE (fluticasone propionate) Nasal Spray, 50 mcg concurrently (n = 89) and those who were not (n = 192).

12.3 Pharmacokinetics Absorption Fluticasone Propionate: Healthy Subjects: Fluticasone propionate acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Trials using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (<1%), primarily due to incomplete absorption and presystemic metabolism in the gut and liver. In contrast, the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed. Three (3) single-dose, placebo-controlled, crossover trials were conducted in healthy subjects: (1) a trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, or fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg, (2) a trial using 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, and (3) a trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg; 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg; 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg; or 1,010 mcg of fluticasone propionate given intravenously. Peak plasma concentrations of fluticasone propionate were achieved in 0.33 to 1.5 hours and those of salmeterol were achieved in 5 to 10 minutes. Peak plasma concentrations of fluticasone propionate (N = 20 subjects) following 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, and fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg averaged 41, 108, and 173 pg/mL, respectively. Systemic exposure (N = 20 subjects) from 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg was 53% of the value from the individual inhaler for fluticasone propionate CFC inhalation aerosol and 42% of the value from the individual inhaler for salmeterol CFC inhalation aerosol. Peak plasma concentrations from fluticasone propionate and salmeterol HFA for fluticasone propionate (86 versus 120 pg/mL) and salmeterol (170 versus 510 pg/mL) were significantly lower compared with individual inhalers. In 15 healthy subjects, systemic exposure to fluticasone propionate from 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (920/84 mcg) and 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1,000/100 mcg) was similar between the 2 inhalers (i.e., 799 versus 832 pg

• h/mL, respectively), but approximately half the systemic exposure from 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (880 mcg, AUC = 1,543 pg
• h/mL). Similar results were observed for peak fluticasone propionate plasma concentrations (186 and 182 pg/mL from fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS, respectively, and 307 pg/mL from the fluticasone propionate CFC inhalation aerosol). Absolute bioavailability of fluticasone propionate was 5.3% and 5.5% following administration of fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS, respectively. Subjects with Asthma: A double-blind crossover trial was conducted in 13 adult subjects with asthma to evaluate the steady-state pharmacokinetics of fluticasone propionate and salmeterol following administration of 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg twice daily or 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg twice daily for 4 weeks. Systemic exposure (AUC) to fluticasone propionate was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA (274 pg
• h/mL [95% CI: 150, 502]) and ADVAIR DISKUS (338 pg
• h/mL [95% CI: 197, 581]). The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in a trial of 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. Systemic exposure to fluticasone propionate was similar with ADVAIR DISKUS and fluticasone propionate and salmeterol HFA with a spacer (138 pg
• h/mL [95% CI: 69, 273] and 107 pg
• h/mL [95% CI: 46, 252], respectively) and lower with fluticasone propionate and salmeterol HFA without a spacer (24 pg
• h/mL [95% CI: 10, 60]). Salmeterol Xinafoate: Healthy Subjects: Salmeterol xinafoate, an ionic salt, dissociates in solution so that the salmeterol and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed, distributed, metabolized, and eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations of salmeterol (N = 20 subjects) following 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, and fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg ranged from 220 to 470 pg/mL. In 15 healthy subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (920/84 mcg) and ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1,000/100 mcg), systemic exposure to salmeterol was higher (317 versus 169 pg
• h/mL) and peak salmeterol concentrations were lower (196 versus 223 pg/mL) following fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with ADVAIR DISKUS, although pharmacodynamic results were comparable. Subjects with Asthma: Because of the small therapeutic dose, systemic levels of salmeterol are low or undetectable after inhalation of recommended dosages (42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily). Following chronic administration of an inhaled dose of 42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily, salmeterol was detected in plasma within 5 to 10 minutes in 6 subjects with asthma; plasma concentrations were very low, with mean peak concentrations of 150 pg/mL at 20 minutes and no accumulation with repeated doses. A double-blind crossover trial was conducted in 13 adult subjects with asthma to evaluate the steady-state pharmacokinetics of fluticasone propionate and salmeterol following administration of 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg twice daily or 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg twice daily for 4 weeks. Systemic exposure to salmeterol was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA (53 pg
• h/mL [95% CI: 17, 164]) and ADVAIR DISKUS (70 pg
• h/mL [95% CI: 19, 254]). The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. Systemic exposure to salmeterol was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate and salmeterol HFA with spacer, and ADVAIR DISKUS (126 pg
• h/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg
• h/mL [95% CI: 54, 200], and 110 pg
• h/mL [95% CI: 55, 219], respectively). Distribution Fluticasone Propionate: Following intravenous administration, the initial disposition phase for fluticasone propionate was rapid and consistent with its high lipid solubility and tissue binding. The volume of distribution averaged 4.2 L/kg. The percentage of fluticasone propionate bound to human plasma proteins averages 99%. Fluticasone propionate is weakly and reversibly bound to erythrocytes and is not significantly bound to human transcortin. Salmeterol: The percentage of salmeterol bound to human plasma proteins averages 96% in vitro over the concentration range of 8 to 7,722 ng of salmeterol base per milliliter, much higher concentrations than those achieved following therapeutic doses of salmeterol. Elimination Fluticasone Propionate: Following intravenous dosing, fluticasone propionate showed polyexponential kinetics and had a terminal elimination half-life of approximately 7.8 hours. The total clearance of fluticasone propionate is high (average, 1,093 mL/min), with renal clearance accounting for <0.02% of the total. Less than 5% of a radiolabeled oral dose was excreted in the urine as metabolites, with the remainder excreted in the feces as parent drug and metabolites. Terminal half-life estimates of fluticasone propionate for fluticasone propionate and salmeterol HFA, ADVAIR DISKUS, and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol were similar and averaged 5.6 hours. Salmeterol: In 2 healthy adult subjects who received 1 mg of radiolabeled salmeterol (as salmeterol xinafoate) orally, approximately 25% and 60% of the radiolabeled salmeterol was eliminated in urine and feces, respectively, over a period of 7 days. The terminal elimination half-life was about 5.5 hours (1 volunteer only). The xinafoate moiety has no apparent pharmacologic activity. The xinafoate moiety is highly protein bound (>99%) and has a long elimination half-life of 11 days. No terminal half-life estimates were calculated for salmeterol following administration of fluticasone propionate and salmeterol HFA. Metabolism: Fluticasone Propionate: The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate, which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2,000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro and negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man. Salmeterol: Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation, with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces. An in vitro study using human liver microsomes showed that salmeterol is extensively metabolized to α-hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) by CYP3A4. Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, essentially completely inhibited the formation of α-hydroxysalmeterol in vitro. Specific Populations A population pharmacokinetic analysis was performed for fluticasone propionate and salmeterol utilizing data from 9 controlled clinical trials that included 350 subjects with asthma aged 4 to 77 years who received treatment with ADVAIR DISKUS, fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate inhalation powder (FLOVENT DISKUS), HFA-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol (FLOVENT HFA), or CFC-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol. The population pharmacokinetic analyses for fluticasone propionate and salmeterol showed no clinically relevant effects of age, gender, race, body weight, body mass index, or percent of predicted FEV 1 on apparent clearance and apparent volume of distribution. Patients with Hepatic and Renal Impairment: Formal pharmacokinetic studies using fluticasone propionate and salmeterol HFA have not been conducted in patients with hepatic or renal impairment. However, since both fluticasone propionate and salmeterol are predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of liver function may lead to accumulation of fluticasone propionate and salmeterol in plasma. Therefore, patients with hepatic disease should be closely monitored. Drug Interaction Studies In the repeat- and single-dose trials, there was no evidence of significant drug interaction in systemic exposure between fluticasone propionate and salmeterol when given alone or in combination via the DISKUS. Similar definitive studies have not been performed with fluticasone propionate and salmeterol HFA. The population pharmacokinetic analysis from 9 controlled clinical trials in 350 subjects with asthma showed no significant effects on fluticasone propionate or salmeterol pharmacokinetics following co-administration with beta 2 -agonists, corticosteroids, antihistamines, or theophyllines. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Ritonavir: Fluticasone Propionate: Fluticasone propionate is a substrate of CYP3A4. Coadministration of fluticasone propionate and the strong CYP3A4 inhibitor ritonavir is not recommended based upon a multiple-dose, crossover drug interaction trial in 18 healthy subjects. Fluticasone propionate aqueous nasal spray (200 mcg once daily) was coadministered for 7 days with ritonavir (100 mg twice daily). Plasma fluticasone propionate concentrations following fluticasone propionate aqueous nasal spray alone were undetectable (<10 pg/mL) in most subjects, and when concentrations were detectable peak levels (C max ) averaged 11.9 pg/mL (range: 10.8 to 14.1 pg/mL) and AUC (0-τ) averaged 8.43 pg
• h/mL (range: 4.2 to 18.8 pg
• h/mL). Fluticasone propionate C max and AUC (0-τ) increased to 318 pg/mL (range: 110 to 648 pg/mL) and 3,102.6 pg
• h/mL (range: 1,207.1 to 5,662.0 pg
• h/mL), respectively, after coadministration of ritonavir with fluticasone propionate aqueous nasal spray. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in serum cortisol AUC. Ketoconazole: Fluticasone Propionate: In a placebo-controlled crossover trial in 8 healthy adult volunteers, coadministration of a single dose of orally inhaled fluticasone propionate (1,000 mcg) with multiple doses of ketoconazole (200 mg) to steady state resulted in increased plasma fluticasone propionate exposure, a reduction in plasma cortisol AUC, and no effect on urinary excretion of cortisol. Salmeterol: In a placebo-controlled, crossover drug interaction trial in 20 healthy male and female subjects, coadministration of salmeterol (50 mcg twice daily) and the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (400 mg once daily) for 7 days resulted in a significant increase in plasma salmeterol exposure as determined by a 16-fold increase in AUC (ratio with and without ketoconazole 15.76 [90% CI: 10.66, 23.31]) mainly due to increased bioavailability of the swallowed portion of the dose. Peak plasma salmeterol concentrations were increased by 1.4-fold (90% CI: 1.23, 1.68). Three (3) out of 20 subjects (15%) were withdrawn from salmeterol and ketoconazole coadministration due to beta-agonist–mediated systemic effects (2 with QTc prolongation and 1 with palpitations and sinus tachycardia). Coadministration of salmeterol and ketoconazole did not result in a clinically significant effect on mean heart rate, mean blood potassium, or mean blood glucose. Although there was no statistical effect on the mean QTc, coadministration of salmeterol and ketoconazole was associated with more frequent increases in QTc duration compared with salmeterol and placebo administration. Erythromycin: Fluticasone Propionate: In a multiple-dose drug interaction trial, coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (500 mcg twice daily) and erythromycin (333 mg 3 times daily) did not affect fluticasone propionate pharmacokinetics. Salmeterol: In a repeat-dose trial in 13 healthy subjects, concomitant administration of erythromycin (a moderate CYP3A4 inhibitor) and salmeterol inhalation aerosol resulted in a 40% increase in salmeterol C max at steady state (ratio with and without erythromycin 1.4 [90% CI: 0.96, 2.03], P = 0.12), a 3.6-beat/min increase in heart rate ([95% CI: 0.19, 7.03], P <0.04), a 5.8-msec increase in QTc interval ([95% CI: -6.14, 17.77], P = 0.34), and no change in plasma potassium.

Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA Healthy Subjects: Cardiovascular Effects: Since systemic pharmacodynamic effects of salmeterol are not normally seen at the therapeutic dose, higher doses were used to produce measurable effects. Four (4) placebo-controlled crossover trials were conducted with healthy subjects: (1) a cumulative-dose trial using 42 to 336 mcg of salmeterol CFC inhalation aerosol given alone or as fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, (2) a single-dose trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, or fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg, (3) a single-dose trial using 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, and (4) a single-dose trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg; 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg; 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg; or 1,010 mcg of fluticasone propionate given intravenously. In these trials pulse rate, blood pressure, QTc interval, glucose, and/or potassium were measured. Comparable or lower effects were observed for fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with ADVAIR DISKUS or salmeterol alone. The effect of salmeterol on pulse rate and potassium was not altered by the presence of different amounts of fluticasone propionate in fluticasone propionate and salmeterol HFA. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: The potential effect of salmeterol on the effects of fluticasone propionate on the HPA axis was also evaluated in 3 of these trials. Compared with fluticasone propionate CFC inhalation aerosol, fluticasone propionate and salmeterol HFA had less effect on 24-hour urinary cortisol excretion and less or comparable effect on 24-hour serum cortisol. In these crossover trials in healthy subjects, fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS had similar effects on urinary and serum cortisol. Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: In clinical trials with fluticasone propionate and salmeterol HFA in adult and adolescent subjects aged 12 years and older with asthma, systemic pharmacodynamic effects of salmeterol (pulse rate, blood pressure, QTc interval, potassium, and glucose) were similar to or slightly lower in patients treated with fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with patients treated with salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg. In 61 adult and adolescent subjects with asthma given fluticasone propionate and salmeterol HFA (45 mcg/21 mcg or 115 mcg/21 mcg), continuous 24-hour electrocardiographic monitoring was performed after the first dose and after 12 weeks of twice-daily therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. There were no notable changes from baseline for QTc, heart rate, or systolic and diastolic blood pressure. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: A 4-way crossover trial in 13 subjects with asthma compared pharmacodynamics at steady state following 4 weeks of twice-daily treatment with 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg, 2 inhalations of fluticasone propionate HFA inhalation aerosol 110 mcg, and placebo. No significant differences in serum cortisol AUC were observed between active treatments and placebo. Mean 12-hour serum cortisol AUC ratios comparing active treatment with placebo ranged from 0.9 to 1.2. No statistically or clinically significant increases in heart rate or QTc interval were observed for any active treatment compared with placebo. In a 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg was compared with the individual components, fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 110 mcg and salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, and placebo [see Clinical Studies ( 14.1 )] . All treatments were administered as 2 inhalations twice daily. After 12 weeks of treatment with these therapeutic doses, the geometric mean ratio of urinary cortisol excretion compared with baseline was 0.9 for fluticasone propionate and salmeterol HFA and fluticasone propionate and 1.0 for placebo and salmeterol. In addition, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by 30-minute cosyntropin stimulation in 23 to 32 subjects per treatment group, remained intact for the majority of subjects and was similar across treatments. Three (3) subjects who received fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg had an abnormal response (peak serum cortisol <18 mcg/dL) after dosing, compared with 1 subject who received placebo, 2 subjects who received fluticasone propionate 110 mcg, and 1 subject who received salmeterol. In another 12-week trial in adult and adolescent subjects with asthma, fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily) was compared with ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (2 inhalations twice daily) [see Clinical Studies ( 14.1 )] . The geometric mean ratio of 24‑hour urinary cortisol excretion at week 12 compared with baseline was 0.9 for all 3 treatment groups. The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) on serum cortisol was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. There were reductions in serum cortisol from baseline in all treatment groups (14%, 22%, and 13% for fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate and salmeterol HFA with spacer, and ADVAIR DISKUS, respectively). Other Fluticasone Propionate Products Subjects with Asthma: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Effects: In clinical trials with fluticasone propionate inhalation powder using dosages up to and including 250 mcg twice daily, occasional abnormal short cosyntropin tests (peak serum cortisol <18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate and in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with the DISKHALER inhalation device in 64 subjects with mild, persistent asthma (mean FEV 1 91% of predicted) randomized to fluticasone propionate 500 mcg twice daily or placebo, no subject receiving fluticasone propionate had an abnormal response to 6-hour cosyntropin infusion (peak serum cortisol <18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of <35 mcg/dL, 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months and 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years. Other Salmeterol Xinafoate Products Subjects with Asthma: Cardiovascular Effects: Inhaled salmeterol, like other beta-adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5.12 , 5.18 )] . The cardiovascular effects (heart rate, blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency, and are of similar type and severity, as those noted following albuterol administration. The effects of rising inhaled doses of salmeterol and standard inhaled doses of albuterol were studied in volunteers and in subjects with asthma. Salmeterol doses up to 84 mcg administered as inhalation aerosol resulted in heart rate increases of 3 to 16 beats/min, about the same as albuterol dosed at 180 mcg by inhalation aerosol (4 to 10 beats/min). In 2 double‑blind asthma trials, subjects receiving either 42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily (n = 81) or 180 mcg of albuterol inhalation aerosol 4 times daily (n = 80) underwent continuous electrocardiographic monitoring during four 24-hour periods; no clinically significant dysrhythmias were noted. Concomitant Use of Fluticasone Propionate and Salmeterol HFA with Other Respiratory Medicines Short-acting Beta 2 -agonists: In three 12-week U.S. clinical trials, the mean daily need for additional beta 2 -agonist use in 277 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA was approximately 1.2 inhalations/day and ranged from 0 to 9 inhalations/day. Two percent (2%) of subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA in these trials averaged 6 or more inhalations per day over the course of the 12-week trials. No increase in frequency of cardiovascular adverse events was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. Methylxanthines: The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (e.g., aminophylline, theophylline) by subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA has not been completely evaluated. In five 12-week clinical trials (3 U.S. and 2 non-U.S.), 45 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 577 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA without theophylline. Fluticasone Propionate Nasal Spray: In subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA in three 12-week U.S. clinical trials, no difference in the profile of adverse events or HPA axis effects was noted between subjects receiving FLONASE (fluticasone propionate) Nasal Spray, 50 mcg concurrently (n = 89) and those who were not (n = 192).

Absorption Fluticasone Propionate: Healthy Subjects: Fluticasone propionate acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Trials using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (<1%), primarily due to incomplete absorption and presystemic metabolism in the gut and liver. In contrast, the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed. Three (3) single-dose, placebo-controlled, crossover trials were conducted in healthy subjects: (1) a trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, salmeterol CFC inhalation aerosol 21 mcg, or fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg, (2) a trial using 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, or fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg, and (3) a trial using 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg; 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg; 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg; or 1,010 mcg of fluticasone propionate given intravenously. Peak plasma concentrations of fluticasone propionate were achieved in 0.33 to 1.5 hours and those of salmeterol were achieved in 5 to 10 minutes. Peak plasma concentrations of fluticasone propionate (N = 20 subjects) following 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, and fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg averaged 41, 108, and 173 pg/mL, respectively. Systemic exposure (N = 20 subjects) from 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg was 53% of the value from the individual inhaler for fluticasone propionate CFC inhalation aerosol and 42% of the value from the individual inhaler for salmeterol CFC inhalation aerosol. Peak plasma concentrations from fluticasone propionate and salmeterol HFA for fluticasone propionate (86 versus 120 pg/mL) and salmeterol (170 versus 510 pg/mL) were significantly lower compared with individual inhalers. In 15 healthy subjects, systemic exposure to fluticasone propionate from 4 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (920/84 mcg) and 2 inhalations of ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1,000/100 mcg) was similar between the 2 inhalers (i.e., 799 versus 832 pg

• h/mL, respectively), but approximately half the systemic exposure from 4 inhalations of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol 220 mcg (880 mcg, AUC = 1,543 pg
• h/mL). Similar results were observed for peak fluticasone propionate plasma concentrations (186 and 182 pg/mL from fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS, respectively, and 307 pg/mL from the fluticasone propionate CFC inhalation aerosol). Absolute bioavailability of fluticasone propionate was 5.3% and 5.5% following administration of fluticasone propionate and salmeterol HFA and ADVAIR DISKUS, respectively. Subjects with Asthma: A double-blind crossover trial was conducted in 13 adult subjects with asthma to evaluate the steady-state pharmacokinetics of fluticasone propionate and salmeterol following administration of 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg twice daily or 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg twice daily for 4 weeks. Systemic exposure (AUC) to fluticasone propionate was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA (274 pg
• h/mL [95% CI: 150, 502]) and ADVAIR DISKUS (338 pg
• h/mL [95% CI: 197, 581]). The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in a trial of 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. Systemic exposure to fluticasone propionate was similar with ADVAIR DISKUS and fluticasone propionate and salmeterol HFA with a spacer (138 pg
• h/mL [95% CI: 69, 273] and 107 pg
• h/mL [95% CI: 46, 252], respectively) and lower with fluticasone propionate and salmeterol HFA without a spacer (24 pg
• h/mL [95% CI: 10, 60]). Salmeterol Xinafoate: Healthy Subjects: Salmeterol xinafoate, an ionic salt, dissociates in solution so that the salmeterol and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed, distributed, metabolized, and eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Peak plasma concentrations of salmeterol (N = 20 subjects) following 8 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg, fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg, and fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg ranged from 220 to 470 pg/mL. In 15 healthy subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol HFA 230 mcg/21 mcg (920/84 mcg) and ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg (1,000/100 mcg), systemic exposure to salmeterol was higher (317 versus 169 pg
• h/mL) and peak salmeterol concentrations were lower (196 versus 223 pg/mL) following fluticasone propionate and salmeterol HFA compared with ADVAIR DISKUS, although pharmacodynamic results were comparable. Subjects with Asthma: Because of the small therapeutic dose, systemic levels of salmeterol are low or undetectable after inhalation of recommended dosages (42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily). Following chronic administration of an inhaled dose of 42 mcg of salmeterol inhalation aerosol twice daily, salmeterol was detected in plasma within 5 to 10 minutes in 6 subjects with asthma; plasma concentrations were very low, with mean peak concentrations of 150 pg/mL at 20 minutes and no accumulation with repeated doses. A double-blind crossover trial was conducted in 13 adult subjects with asthma to evaluate the steady-state pharmacokinetics of fluticasone propionate and salmeterol following administration of 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol HFA 115 mcg/21 mcg twice daily or 1 inhalation of ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg twice daily for 4 weeks. Systemic exposure to salmeterol was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA (53 pg
• h/mL [95% CI: 17, 164]) and ADVAIR DISKUS (70 pg
• h/mL [95% CI: 19, 254]). The effect of 21 days of treatment with fluticasone propionate and salmeterol HFA 45 mcg/21 mcg (2 inhalations twice daily with or without a spacer) or ADVAIR DISKUS 100 mcg/50 mcg (1 inhalation twice daily) was evaluated in 31 children aged 4 to 11 years with mild asthma. Systemic exposure to salmeterol was similar for fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate and salmeterol HFA with spacer, and ADVAIR DISKUS (126 pg
• h/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg
• h/mL [95% CI: 54, 200], and 110 pg
• h/mL [95% CI: 55, 219], respectively). Distribution Fluticasone Propionate: Following intravenous administration, the initial disposition phase for fluticasone propionate was rapid and consistent with its high lipid solubility and tissue binding. The volume of distribution averaged 4.2 L/kg. The percentage of fluticasone propionate bound to human plasma proteins averages 99%. Fluticasone propionate is weakly and reversibly bound to erythrocytes and is not significantly bound to human transcortin. Salmeterol: The percentage of salmeterol bound to human plasma proteins averages 96% in vitro over the concentration range of 8 to 7,722 ng of salmeterol base per milliliter, much higher concentrations than those achieved following therapeutic doses of salmeterol. Elimination Fluticasone Propionate: Following intravenous dosing, fluticasone propionate showed polyexponential kinetics and had a terminal elimination half-life of approximately 7.8 hours. The total clearance of fluticasone propionate is high (average, 1,093 mL/min), with renal clearance accounting for <0.02% of the total. Less than 5% of a radiolabeled oral dose was excreted in the urine as metabolites, with the remainder excreted in the feces as parent drug and metabolites. Terminal half-life estimates of fluticasone propionate for fluticasone propionate and salmeterol HFA, ADVAIR DISKUS, and fluticasone propionate CFC inhalation aerosol were similar and averaged 5.6 hours. Salmeterol: In 2 healthy adult subjects who received 1 mg of radiolabeled salmeterol (as salmeterol xinafoate) orally, approximately 25% and 60% of the radiolabeled salmeterol was eliminated in urine and feces, respectively, over a period of 7 days. The terminal elimination half-life was about 5.5 hours (1 volunteer only). The xinafoate moiety has no apparent pharmacologic activity. The xinafoate moiety is highly protein bound (>99%) and has a long elimination half-life of 11 days. No terminal half-life estimates were calculated for salmeterol following administration of fluticasone propionate and salmeterol HFA. Metabolism: Fluticasone Propionate: The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate, which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2,000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro and negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man. Salmeterol: Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation, with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces. An in vitro study using human liver microsomes showed that salmeterol is extensively metabolized to α-hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) by CYP3A4. Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, essentially completely inhibited the formation of α-hydroxysalmeterol in vitro. Specific Populations A population pharmacokinetic analysis was performed for fluticasone propionate and salmeterol utilizing data from 9 controlled clinical trials that included 350 subjects with asthma aged 4 to 77 years who received treatment with ADVAIR DISKUS, fluticasone propionate and salmeterol HFA, fluticasone propionate inhalation powder (FLOVENT DISKUS), HFA-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol (FLOVENT HFA), or CFC-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol. The population pharmacokinetic analyses for fluticasone propionate and salmeterol showed no clinically relevant effects of age, gender, race, body weight, body mass index, or percent of predicted FEV 1 on apparent clearance and apparent volume of distribution. Patients with Hepatic and Renal Impairment: Formal pharmacokinetic studies using fluticasone propionate and salmeterol HFA have not been conducted in patients with hepatic or renal impairment. However, since both fluticasone propionate and salmeterol are predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of liver function may lead to accumulation of fluticasone propionate and salmeterol in plasma. Therefore, patients with hepatic disease should be closely monitored. Drug Interaction Studies In the repeat- and single-dose trials, there was no evidence of significant drug interaction in systemic exposure between fluticasone propionate and salmeterol when given alone or in combination via the DISKUS. Similar definitive studies have not been performed with fluticasone propionate and salmeterol HFA. The population pharmacokinetic analysis from 9 controlled clinical trials in 350 subjects with asthma showed no significant effects on fluticasone propionate or salmeterol pharmacokinetics following co-administration with beta 2 -agonists, corticosteroids, antihistamines, or theophyllines. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Ritonavir: Fluticasone Propionate: Fluticasone propionate is a substrate of CYP3A4. Coadministration of fluticasone propionate and the strong CYP3A4 inhibitor ritonavir is not recommended based upon a multiple-dose, crossover drug interaction trial in 18 healthy subjects. Fluticasone propionate aqueous nasal spray (200 mcg once daily) was coadministered for 7 days with ritonavir (100 mg twice daily). Plasma fluticasone propionate concentrations following fluticasone propionate aqueous nasal spray alone were undetectable (<10 pg/mL) in most subjects, and when concentrations were detectable peak levels (C max ) averaged 11.9 pg/mL (range: 10.8 to 14.1 pg/mL) and AUC (0-τ) averaged 8.43 pg
• h/mL (range: 4.2 to 18.8 pg
• h/mL). Fluticasone propionate C max and AUC (0-τ) increased to 318 pg/mL (range: 110 to 648 pg/mL) and 3,102.6 pg
• h/mL (range: 1,207.1 to 5,662.0 pg
• h/mL), respectively, after coadministration of ritonavir with fluticasone propionate aqueous nasal spray. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in serum cortisol AUC. Ketoconazole: Fluticasone Propionate: In a placebo-controlled crossover trial in 8 healthy adult volunteers, coadministration of a single dose of orally inhaled fluticasone propionate (1,000 mcg) with multiple doses of ketoconazole (200 mg) to steady state resulted in increased plasma fluticasone propionate exposure, a reduction in plasma cortisol AUC, and no effect on urinary excretion of cortisol. Salmeterol: In a placebo-controlled, crossover drug interaction trial in 20 healthy male and female subjects, coadministration of salmeterol (50 mcg twice daily) and the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (400 mg once daily) for 7 days resulted in a significant increase in plasma salmeterol exposure as determined by a 16-fold increase in AUC (ratio with and without ketoconazole 15.76 [90% CI: 10.66, 23.31]) mainly due to increased bioavailability of the swallowed portion of the dose. Peak plasma salmeterol concentrations were increased by 1.4-fold (90% CI: 1.23, 1.68). Three (3) out of 20 subjects (15%) were withdrawn from salmeterol and ketoconazole coadministration due to beta-agonist–mediated systemic effects (2 with QTc prolongation and 1 with palpitations and sinus tachycardia). Coadministration of salmeterol and ketoconazole did not result in a clinically significant effect on mean heart rate, mean blood potassium, or mean blood glucose. Although there was no statistical effect on the mean QTc, coadministration of salmeterol and ketoconazole was associated with more frequent increases in QTc duration compared with salmeterol and placebo administration. Erythromycin: Fluticasone Propionate: In a multiple-dose drug interaction trial, coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (500 mcg twice daily) and erythromycin (333 mg 3 times daily) did not affect fluticasone propionate pharmacokinetics. Salmeterol: In a repeat-dose trial in 13 healthy subjects, concomitant administration of erythromycin (a moderate CYP3A4 inhibitor) and salmeterol inhalation aerosol resulted in a 40% increase in salmeterol C max at steady state (ratio with and without erythromycin 1.4 [90% CI: 0.96, 2.03], P = 0.12), a 3.6-beat/min increase in heart rate ([95% CI: 0.19, 7.03], P <0.04), a 5.8-msec increase in QTc interval ([95% CI: -6.14, 17.77], P = 0.34), and no change in plasma potassium.