فلوواستاتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات عضلانی اسکلتی (مانند میوپاتی و رابدومیولیز): خطرات با افزایش سن (≥ 65)، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی و استفاده ترکیبی با سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش می یابد. به بیماران توصیه کنید که در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، دردهای عضلانی غیرقابل توضیح و/یا مداوم را فوراً به پزشک خود گزارش دهند و فلوواستاتین را قطع کنند. (5.1، 8.5، 8.7) باید به بیماران توصیه شود که هر گونه علائم میوپاتی را به سرعت گزارش کنند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با کپسول فلوواستاتین باید قطع شود. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. (5.2) ناهنجاری های آنزیم کبدی: افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی ممکن است رخ دهد. آزمایشات آنزیم کبدی را قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است بررسی کنید (5.3)

5.1 رابدومیولیز عضله اسکلتی با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری با کپسول های فلوواستاتین و سایر داروهای این دسته گزارش شده است. در بیمارانی که عوامل مستعد کننده میوپاتی دارند، کپسول فلوواستاتین باید با احتیاط تجویز شود. این عوامل عبارتند از سن بالا (بیش از 65 سال)، نارسایی کلیوی، و کم کاری تیروئید که به اندازه کافی درمان نشده است. خطر میوپاتی و/یا رابدومیولیز با استاتین ها با درمان همزمان با سیکلوسپورین، اریترومایسین، فیبرات ها یا نیاسین افزایش می یابد. میوپاتی در یک کارآزمایی بالینی در 74 بیمار شامل بیمارانی که با فلوواستاتین سدیم همراه با نیاسین درمان شده بودند، مشاهده نشد. موارد جداگانه ای از میوپاتی در طول تجربه پس از بازاریابی با مصرف همزمان فلوواستاتین سدیم و کلشیسین گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد تعامل فارماکوکینتیک بین فلوواستاتین سدیم و کلشی سین در دسترس نیست. میالژی بدون عارضه نیز در بیماران تحت درمان با فلوواستاتین سدیم گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6)]. در کارآزمایی‌های بالینی، میالژی بدون عارضه به ندرت در بیماران تحت درمان با فلوواستاتین سدیم با نرخ‌هایی غیرقابل تشخیص از دارونما مشاهده شده است. میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی همراه با افزایش مقادیر CPK به بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی تعریف می‌شود، در کارآزمایی‌های بالینی فلوواستاتین کمتر از 0.1٪ بود. میوپاتی باید در هر بیمار مبتلا به میالژی منتشر، حساسیت یا ضعف عضلانی و/یا افزایش قابل توجه CPK در نظر گرفته شود. باید به همه بیماران توصیه شود که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به پزشک خود گزارش دهند، به ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه های عضلانی پس از قطع فلوواستاتین باقی بماند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با فلوواستاتین سدیم باید قطع شود. درمان با فلوواستاتین سدیم همچنین باید به طور موقت در هر بیماری که یک بیماری حاد یا جدی را تجربه می کند که مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز است، به عنوان مثال، سپسیس، متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع استاتین متفاوت، خطر IMNM را با دقت در نظر بگیرید. اگر درمان با یک استاتین متفاوت شروع شد، علائم و نشانه های IMNM را بررسی کنید.

5.3 آنزیم های کبدی افزایش ترانس آمینازهای سرم (آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]/گلوتامیک-اگزالواستیک ترانس آمیناز سرم، یا آلانین آمینوترانسفراز [ALT]/سرم گلوتامیک-پیروویک ترانس آمیناز) با HMG-CoA ردوکتاز، از جمله مهارکننده های سوفلووایتاز ردوکتاز گزارش شده است. در بیشتر موارد، افزایش گذرا بود و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافت. تقریباً 1.1٪ از بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین در کارآزمایی‌های سراسری، افزایش مداوم و وابسته به دوز سطح سرمی ترانس آمینازها را به بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی نشان دادند. 14 نفر از این بیماران (6/0%) درمان را قطع کردند. در تمام کارآزمایی‌های بالینی، در مجموع 33/2969 بیمار (1.1%) افزایش مداوم ترانس آمیناز با میانگین قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین سدیم تقریباً 71.2 هفته داشتند. 19 نفر از این بیماران (0.6٪) قطع شدند. اکثر بیماران با این یافته های بیوشیمیایی غیر طبیعی بدون علامت بودند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از همه مطالعات کنترل شده با دارونما که در آن از کپسول های فلوواستاتین استفاده شد، افزایش مداوم ترانس آمیناز (بیش از 3 برابر حد بالای نرمال [ULN] در دو اندازه گیری متوالی هفتگی) در 0.2٪، 1.5٪ و 2.7٪ از بیماران تحت درمان با 4 میلی گرم دو بار، 0، 0 و 8 دوز روزانه 0، 20 و 8 مشاهده شد. روزانه) به ترتیب کپسول فلوواستاتین. نود و یک درصد از موارد اختلالات مداوم تست عملکرد کبد (20 بیمار از 22 بیمار) در طی 12 هفته پس از درمان رخ داده است و در تمام بیماران با اختلالات مداوم تست عملکرد کبد، آزمایش عملکرد کبدی غیرطبیعی در ابتدا یا تا هفته 8 وجود داشت. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده 24 هفته‌ای، افزایش مداوم ترانس آمیناز به ترتیب در 1.8٪ و 4.9٪ از بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین، 40 میلی گرم و کپسول فلوواستاتین، 40 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. توصیه می شود قبل از شروع فلوواستاتین سدیم و در صورت بروز علائم یا علائم آسیب کبدی، آزمایش آنزیم های کبدی انجام شود. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله فلوواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر آسیب جدی کبد با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی در طول درمان با فلوواستاتین سدیم رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، فلوواستاتین سدیم را مجدداً شروع نکنید. در موارد بسیار نادر، احتمالاً هپاتیت مرتبط با دارو مشاهده شد که با قطع درمان برطرف شد. 1 بیماری فعال کبدی یا افزایش غیر قابل توضیح ترانس آمیناز سرم، موارد منع مصرف فلوواستاتین سدیم است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. هنگام تجویز فلوواستاتین سدیم به بیمارانی که سابقه بیماری کبدی یا مصرف الکل سنگین دارند باید احتیاط کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. چنین بیمارانی باید به دقت تحت نظر باشند.

5.4 اثرات غدد درون ریز افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز، از جمله فلوواستاتین سدیم گزارش شده است. استاتین ها با سنتز کلسترول تداخل می کنند و سطح کلسترول در گردش را کاهش می دهند و به این ترتیب ممکن است از نظر تئوری تولید هورمون استروئیدی آدرنال یا غدد جنسی را کاهش دهند. فلوواستاتین سدیم هیچ تأثیری بر سطوح کورتیزول غیرتحریکی نشان نداد و هیچ تأثیری بر متابولیسم تیروئید نشان نداد که با اندازه‌گیری هورمون محرک تیروئید (TSH) ارزیابی شد. کاهش اندک در تستوسترون تام سرم در گروه های تحت درمان مشاهده شده است، اما هیچ افزایش متناسبی در LH رخ نداده است، که نشان می دهد این مشاهده به دلیل اثر مستقیم بر تولید تستوسترون نبوده است. هیچ تاثیری بر FSH در مردان مشاهده نشد. با توجه به تعداد محدودی از زنان قبل از یائسگی مطالعه شده تا به امروز، هیچ نتیجه گیری در مورد اثر فلوواستاتین سدیم بر هورمون های جنسی زنانه ممکن است انجام شود. دو مطالعه بالینی در بیمارانی که فلوواستاتین را با دوزهای حداکثر 80 میلی گرم در روز برای دوره های 24 تا 28 هفته دریافت کردند، هیچ اثری از درمان بر پاسخ آدرنال به تحریک ACTH نشان نداد. یک مطالعه بالینی اثر فلوواستاتین را در دوزهای تا 80 میلی گرم در روز به مدت 28 هفته بر پاسخ غدد جنسی به تحریک HCG ارزیابی کرد. اگرچه میانگین پاسخ تستوسترون تام به طور قابل توجهی کاهش یافت (05/0p<) نسبت به سطح پایه در گروه 80 میلی گرم، در مقایسه با تغییرات مشاهده شده در گروه هایی که 40 میلی گرم فلوواستاتین یا دارونما دریافت کردند، معنی دار نبود. بیماران تحت درمان با فلوواستاتین سدیم که دارای شواهد بالینی اختلال عملکرد غدد درون ریز هستند باید به طور مناسب ارزیابی شوند. در صورتی که استاتین یا عامل دیگری که برای کاهش سطح کلسترول استفاده می شود به بیمارانی که داروهای دیگری (مانند کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، سایمتیدین) دریافت می کنند که ممکن است سطح هورمون های استروئیدی درون زا را کاهش دهد، باید احتیاط کرد.

5.5 سمیت CNS اثرات CNS، همانطور که با کاهش فعالیت، آتاکسی، از دست دادن رفلکس راست و پتوز مشهود است در مطالعات حیوانی زیر مشاهده شد: مطالعه سرطان زایی 18 ماهه موش با mg/kg/day 50، مطالعه 6 ماهه سگ با mg/kg/day 36، مطالعه 4 ماهه در همستر mg/kg/day بالا، مطالعات 4 ماهه در همستر در mg/kg/day. در موش و همستر (50 میلی گرم بر کیلوگرم)، خرگوش (300 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش (1500 میلی گرم بر کیلوگرم). سمیت CNS در مطالعات با دوز بالا حاد (در موش) با واکوئلاسیون آشکار در ستون‌های سفید شکمی نخاع با دوز 5000 میلی‌گرم بر کیلوگرم و (در موش‌ها) با ادم همراه با جداسازی الیاف میلین دار مجاری عصبی نخاعی شکمی در mg/kg 1/0 و a0.1 مشخص شد. سمیت CNS که با واکوئلاسیون پریاکسون مشخص می شود، در بصل النخاع سگ هایی که پس از درمان به مدت 5 هفته با mg/kg 48 مرده بودند، مشاهده شد. این یافته در سگ‌های باقی‌مانده هنگامی که سطح دوز به mg/kg/day 36 کاهش یافت مشاهده نشد. ضایعات عروقی CNS که با خونریزی های اطراف عروقی، ادم و نفوذ سلول های تک هسته ای فضاهای دور عروقی مشخص می شود، در سگ های تحت درمان با سایر اعضای این گروه دارویی مشاهده شده است. هیچ ضایعه CNS پس از درمان مزمن تا 2 سال با فلوواستاتین در موش (در دوزهای تا 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، موش (تا 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) یا سگ (تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشده است. خطوط بخیه Y خلفی دو طرفه برجسته در عدسی چشمی در سگ ها پس از درمان با mg/kg/day 1، 8 و 16 به مدت 2 سال مشاهده شد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رابدومیولیز همراه با میوگلوبینوری و نارسایی حاد کلیه و میوپاتی (از جمله میوزیت) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آنزیم کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (میزان ≥ 2٪ و > دارونما) عبارتند از: سردرد، سوء هاضمه، میالژی، درد شکم و حالت تهوع (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva Pharmaceuticals USA، Inc به شماره 1-888-838-2872 یا FDA در 1-800-FDA-10da.gov/med تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی در بیماران بزرگسال از آنجایی که مطالعات بالینی بر روی کپسول های فلوواستاتین در جمعیت های مختلف مطالعه و طرح های مطالعه انجام می شود، فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی کپسول های فلوواستاتین را نمی توان به طور مستقیم با مطالعات بالینی سایر استاتین ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران نباشد. عمل بالینی در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما کپسول‌های فلوواستاتین روی 2326 بیمار تحت درمان با کپسول فلوواستاتین 1 (محدوده سنی 18 تا 75 سال، 44 درصد زن، 94 درصد قفقازی، 4 درصد سیاه‌پوست، 2 درصد سایر قومیت‌ها) با میانگین مدت درمان .24 درصد کپسول فلوواستاتین، 3 هفته، . بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل واکنش های نامطلوب بدون توجه به علت، دارو را قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد و با بروز بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: افزایش ترانس آمیناز (0.8%)، درد بالای شکم (0.3%)، سوء هاضمه (0.3%)، خستگی (0.2%) و اسهال (0.2%). تجارب نامطلوب مرتبط بالینی که در مطالعات کنترل شده با کپسول فلوواستاتین با فراوانی ≥ 2٪ بدون توجه به علت، شامل موارد زیر است: جدول 1: عوارض بالینی گزارش شده در > 2٪ در بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بدون توجه به علت (٪ از بیماران) دوزهای تلفیقی فلوواستاتین کپسول 1 N = 2326 (%) N = 2326 (%) دارونما My961. 5.0 4.5 آرتریت 2.1 2.0 آرتروپاتی NA NA سینوزیت تنفسی 2.6 1.9 برونشیت 1.8 1.0 سوء هاضمه دستگاه گوارش 7.9 3.2 اسهال 4.9 4.2 درد شکم 4.9 3.8 تهوع 3.2 2.0 نفخ 2.6 2.5 اختلال دندان 2.1 1.7 بی خوابی روانی 2.7 1.4 عفونت دستگاه ادراری 1.4 ژنیتی سردرد متفرقه 8.9 7.8 علائم شبه آنفلوانزا 5.1 5.7 ضربه تصادفی 5.1 4.8 خستگی 2.7 2.3 آلرژی 2.3 2.2 1. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با کپسول‌های فلوواستاتین (20 و 40 میلی‌گرم در روز و 40 میلی‌گرم دو بار در روز) در مقایسه با دارونما مطالعه پیشگیری از مداخله کپسول فلوواستاتین در مطالعه پیشگیری مداخله کپسول فلوواستاتین، تأثیر کپسول‌های فلوواستاتین، 40 میلی‌گرم، دو بار در روز تجویز شده دو بار در روز در بیمارانی که در 67 بیمار مبتلا به HD67 مورد بررسی مجدد قرار گرفتند، بر روی خطر ابتلا به C7 مورد بررسی قرار گرفت. تحت عمل پوست قرار گرفته بود روش مداخله کرونر (PCI). این یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما بود، بیماران با مشاوره رژیم غذایی/سبک زندگی و یا کپسول فلوواستاتین، 40 میلی گرم (n = 844) یا دارونما (n = 833) دو بار در روز برای میانگین 3.9 سال درمان شدند [4] به مطالعات بالینی مراجعه کنید. جدول 2: عوارض جانبی بالینی در ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با فلوواستاتین سدیم و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی بدون توجه به علت (درصد بیماران) کپسول فلوواستاتین، 40 میلی گرم روزانه گزارش شده است. N = 822 (%) دارونما N = 818 (%) اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 2.4 2.0 اختلالات گوارشی درد شکم فوقانی 6.3 4.5 یبوست 3.3 2.1 سوء هاضمه 4.5 4.0 اختلالات گوارشی 2.7 اختلالات عمومی 2.7 2.7 . 4.7 3.8 ادم محیطی 4.4 2.9 عفونت ها و آلودگی ها برونشیت 2.3 2.0 نازوفارنژیت 2.8 2.1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 2.1 1.8 میالژی 2.2 1.6 درد در اندام 4.1 2.7 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 3.9 3.5 سنکوپ 2.4 2.2 اختلالات تنفسی تنگی نفس فعالیت 2.8 2.4 اختلالات عروقی 4 فشارخون 5.8 فشار خون بالا. 2.3 2.1 6.2 تجربه مطالعات بالینی در بیماران اطفال در بیماران کمتر از 18 سال، اثربخشی و ایمنی برای دوره های درمانی طولانی تر مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیش از دو سال در دو مطالعه بدون برچسب و کنترل نشده، 66 پسر و 48 دختر مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (9 تا 16 سال، 80٪ قفقازی، 19٪ دیگر [قومیت مختلط]، 1٪ آسیایی) تحت درمان با فلوواستاتین، 4 میلی گرم کپسول فلوواستاتین، 4 میلی گرم کپسول 0 در روز به عنوان دو بار در روز قرار گرفتند. یا قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، 80 میلی گرم [مطالعات بالینی (14.2) و استفاده در موارد خاص را ببینید جمعیت ( 8.4 ) ].

6.3 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش های نامطلوب ناشی از گزارش های خود به خودی به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، معمولاً نمی توان فراوانی آنها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اثرات زیر با داروهای این دسته گزارش شده است. همه اثرات ذکر شده در زیر لزوماً با درمان فلوواستاتین سدیم همراه نبوده است. عضلانی-اسکلتی: گرفتگی عضلات، میالژی، میوپاتی، رابدومیولیز، آرترالژی، اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عصبی: اختلال در عملکرد اعصاب جمجمه ای خاص (از جمله تغییر چشایی، اختلال در حرکت خارج چشمی، فلج صورت)، لرزش، سرگیجه، سرگیجه، پارستزی، هیپوستزی، دیسستزی، نوروپاتی محیطی، فلج اعصاب محیطی. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. روانپزشکی: اضطراب، بی خوابی، افسردگی، اختلالات روانی تنفسی: بیماری بینابینی ریه واکنش های حساسیت بیش از حد: یک سندرم حساسیت آشکار به ندرت گزارش شده است که شامل یک یا چند مورد از ویژگی های زیر باشد: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، واسکولیت، پورپورا، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، افزایش ANA مثبت، ESR (نرخ رسوب گلبول قرمز)، افزایش ائوزینوفیلی، آرتریتیس آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، ورم مفاصل، واکنش، تب، لرز، گرگرفتگی، ضعف، تنگی نفس، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم، از جمله سندرم استیونز-جانسون. دستگاه گوارش: پانکراتیت، هپاتیت، از جمله هپاتیت فعال مزمن، یرقان کلستاتیک، تغییر چربی در کبد، سیروز، نکروز شدید کبدی، هپاتوم، بی اشتهایی، استفراغ، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده. پوست: بثورات پوستی، درماتیت، از جمله درماتیت تاولی، اگزما، آلوپسی، خارش، انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی پوست/غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن). تولید مثل: ژنیکوماستی، از دست دادن میل جنسی، اختلال نعوظ. چشم: پیشرفت آب مروارید (کدری عدسی)، افتالمپلژی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افزایش ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز و بیلی روبین. اختلالات عملکرد تیروئید

12.1 مکانیسم اثر فلوواستاتین سدیم یک مهارکننده رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) را به موالونات، پیش ساز استرول ها، از جمله کلسترول، تبدیل می کند. مهار بیوسنتز کلسترول باعث کاهش کلسترول در سلول های کبدی می شود که سنتز گیرنده های LDL را تحریک می کند و در نتیجه جذب ذرات LDL را افزایش می دهد. نتیجه نهایی این فرآیندهای بیوشیمیایی کاهش غلظت کلسترول پلاسما است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: پس از مصرف خوراکی کپسول، فلوواستاتین در کمتر از 1 ساعت به حداکثر غلظت خود می رسد. فراهمی زیستی مطلق 24% (محدوده 9% تا 50%) پس از تجویز دوز 10 میلی گرم است. در حالت پایدار، تجویز فلوواستاتین همراه با وعده غذایی عصر منجر به کاهش 50 درصدی C max، کاهش 11 درصدی در AUC و افزایش بیش از دو برابری در t max در مقایسه با تجویز 4 ساعت بعد از وعده غذایی عصر می شود. تفاوت معنی داری در اثرات کاهش دهنده چربی بین دو تجویز مشاهده نشد. پس از دوزهای منفرد یا چندگانه بالای 20 میلی گرم، فلوواستاتین متابولیسم گذر اول قابل اشباع را نشان می دهد که در نتیجه غلظت فلوواستاتین پلاسما بیش از دوز متناسب است. فلوواستاتین که به صورت قرص 80 میلی گرمی فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی تجویز می شود در حدود 3 ساعت در شرایط ناشتا، بعد از یک وعده غذایی کم چرب یا 2.5 ساعت پس از یک وعده غذایی کم چرب به حداکثر غلظت خود می رسد. متوسط ​​فراهمی زیستی نسبی قرص با رهش طولانی مدت تقریباً 29٪ (محدوده: 9٪ تا 66٪) در مقایسه با کپسول رهش فوری فلوواستاتین که در شرایط ناشتا تجویز می شود، است. تجویز یک وعده غذایی پرچرب، جذب را به تاخیر انداخت (Tmax: 6 ساعت) و فراهمی زیستی قرص با رهش طولانی مدت را تقریباً 50٪ افزایش داد. با این حال، حداکثر غلظت قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش که بعد از یک وعده غذایی پرچرب مشاهده می شود، کمتر از حداکثر غلظت پس از یک دوز واحد یا دو بار در روز از کپسول 40 میلی گرم فلوواستاتین است. توزیع: فلوواستاتین 98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. میانگین حجم توزیع (VD ss ) 0.35 L/kg برآورد شده است. در غلظت های درمانی، اتصال پروتئین فلوواستاتین تحت تأثیر وارفارین، اسید سالیسیلیک و گلیبورید قرار نمی گیرد. متابولیسم: فلوواستاتین در کبد عمدتاً از طریق هیدروکسیلاسیون حلقه ایندول در موقعیت های 5 و 6 متابولیزه می شود. N-دآلکیلاسیون و بتا اکسیداسیون زنجیره جانبی نیز رخ می دهد. متابولیت های هیدروکسی دارای برخی فعالیت های دارویی هستند، اما در خون گردش نمی کنند. فلوواستاتین دو انانتیومر دارد. هر دو انانتیومر فلوواستاتین به روشی مشابه متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم فلوواستاتین شامل ایزوآنزیم های متعدد سیتوکروم P450 (CYP) است. ایزوآنزیم CYP2C9 اساساً در متابولیسم فلوواستاتین (تقریباً 75٪) نقش دارد، در حالی که ایزوآنزیم های CYP2C8 و CYP3A4 به میزان بسیار کمتری، یعنی تقریباً 5٪ و تقریباً 20٪، درگیر هستند. دفع: پس از مصرف خوراکی، فلوواستاتین عمدتاً (حدود 90٪) از طریق مدفوع به عنوان متابولیت ها دفع می شود و کمتر از 2٪ آن به عنوان داروی بدون تغییر وجود دارد. تقریباً 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی در ادرار بازیابی شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) فلوواستاتین تقریباً 3 ساعت است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی: در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CL Cr 10 تا 40 میلی لیتر در دقیقه)، AUC و C max تقریباً 1.2 برابر پس از تجویز تک دوز 40 میلی گرم فلوواستاتین در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز، AUC تقریباً 1.5 برابر افزایش یافت. قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از تجویز قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش کمتر از پس از کپسول رهش فوری 40 میلی گرم است. نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل سیروز کبدی، AUC و C max فلوواستاتین تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با افراد سالم پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرمی افزایش یافت. نسبت انانتیومر دو ایزومر فلوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم قابل مقایسه بود. سالمندان: سطوح پلاسمایی فلوواستاتین در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران 21 تا 49 سال تفاوت معنی داری ندارد. جنسیت: در مطالعه‌ای که تأثیر سن و جنسیت بر فارماکوکینتیک فلوواستاتین را ارزیابی کرد، تفاوت معنی‌داری در مواجهه با فلوواستاتین بین مردان و زنان وجود نداشت، به جز بین زنان جوان‌تر و مردان جوان‌تر (هر دو در سنین 21 تا 49 سال)، که تقریباً 30 درصد افزایش در AUC در زنان وجود داشت. تنظیم وزن بدن، میزان تفاوت های مشاهده شده را کاهش می دهد. اطفال: اطلاعات فارماکوکینتیک در جمعیت کودکان در دسترس نیست. تداخلات دارویی و دارویی: داده‌های حاصل از مطالعات تداخلات دارویی با مصرف همزمان جمفیبروزیل، نیاسین، ایتراکونازول، اریترومایسین، تولبوتامید یا کلوپیدوگرل نشان می‌دهد که هنگام مصرف فلوواستاتین با هر یک از این داروها، وضعیت PK فلوواستاتین به طور قابل توجهی تغییر نمی‌کند. اطلاعات تداخل دارویی ذکر شده در زیر از مطالعات استفاده از کپسول فلوواستاتین به دست آمده است. جدول 3: اثر داروهای همزمان بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوواستاتین دارو و رژیم دوز مصرف همزمان فلوواستاتین دوز فلوواستاتین (میلی گرم) 1 تغییر در AUC 2 تغییر در C max 2 سیکلوسپورین - دوز پایدار (b.i.d.) 3 mg 20 mg QD% ↑30 برای 140 هفته 400 میلی گرم QD روز 1200 میلی گرم روزانه. روز 2 تا 4 3 40 میلی گرم QD ↑ 84% ↑ 44% کلستیرامین 8 گرم QD 20 میلی گرم QD تجویز 4 ساعت بعد از غذا به همراه کلستیرامین ↓51% ↓83% ریفامپیسین 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز Q3% Ⓠ0 سایمتیدین 400 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز، QD در روز 6 20 میلی گرم QD ↑30% ↑40% رانیتیدین 150 میلی گرم روزانه. به مدت 5 روز، QD در روز 6 20 میلی گرم QD ↑10% ↑50% امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 6 روز 20 میلی گرم QD ↑20% ↑37% فنی توئین 300 میلی گرم QD 40 میلی گرم روزانه. به مدت 5 روز ↑40% ↑27% پروپرانولول 40 میلی گرم روزانه. به مدت 3.5 روز 40 میلی گرم QD ↓5% بدون تغییر دیگوکسین 0.1 تا 0.5 میلی گرم QD به مدت 3 هفته 40 میلی گرم QD بدون تغییر ↑11% دیکلوفناک 25 میلی گرم QD 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز ↑50% ↑80% Glyburide . به مدت 14 روز ↑51% ↑44% وارفارین 30 میلی گرم QD 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز ↑30% ↑67% کلوپیدوگرل 300 میلی گرم دوز بارگیری در روز 10، 75 میلی گرم QD در روزهای 11 تا 19، قرص فلوواستاتین 19 میلی گرم QD به مدت 8 روز افزایش یافته است. ↓2% ↑27% 1. تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. 2. نسبت میانگین (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 1 برابر) یا % تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. 3. از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شده است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7)] داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی با فلوواستاتین و مصرف همزمان جمفیبروزیل، تولبوتامید یا لوزارتان نشان می‌دهد که وضعیت PK جمفیبروزیل، تولبوتامید، زمانی که به طور قابل‌توجهی با آلسارتر مینی‌تر نباشد، همراه است. فلوواستاتین جدول 4: تأثیر مصرف همزمان فلوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دارویی فلوواستاتین داروی تجویز شده همزمان نام و دوز (mg) 1 تغییر در AUC 2 تغییر در C max 2 40 mg QD به مدت 5 روز فنی توئین 300 mg QD 3 ↑50%d. برای 21 روز گلایبوراید 5 تا 20 میلی گرم QD به مدت 22 روز 3 ↑70% ↑50% 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز دیکلوفناک 25 میلی گرم QD ↑25% ↑60% 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز وارفارین 30 میلی گرم QD S-warfarin: ↑7% S-وارفارین: ↑10% R-وارفارین: بدون تغییر R-وارفارین: ↑6% 1. تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. 3. از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شد [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]

جذب: پس از مصرف خوراکی کپسول، فلوواستاتین در کمتر از 1 ساعت به حداکثر غلظت خود می رسد. فراهمی زیستی مطلق 24% (محدوده 9% تا 50%) پس از تجویز دوز 10 میلی گرم است. در حالت پایدار، تجویز فلوواستاتین همراه با وعده غذایی عصر منجر به کاهش 50 درصدی C max، کاهش 11 درصدی در AUC و افزایش بیش از دو برابری در t max در مقایسه با تجویز 4 ساعت بعد از وعده غذایی عصر می شود. تفاوت معنی داری در اثرات کاهش دهنده چربی بین دو تجویز مشاهده نشد. پس از دوزهای منفرد یا چندگانه بالای 20 میلی گرم، فلوواستاتین متابولیسم گذر اول قابل اشباع را نشان می دهد که در نتیجه غلظت فلوواستاتین پلاسما بیش از دوز متناسب است. فلوواستاتین که به صورت قرص 80 میلی گرمی فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی تجویز می شود در حدود 3 ساعت در شرایط ناشتا، بعد از یک وعده غذایی کم چرب یا 2.5 ساعت پس از یک وعده غذایی کم چرب به حداکثر غلظت خود می رسد. متوسط ​​فراهمی زیستی نسبی قرص با رهش طولانی مدت تقریباً 29٪ (محدوده: 9٪ تا 66٪) در مقایسه با کپسول رهش فوری فلوواستاتین که در شرایط ناشتا تجویز می شود، است. تجویز یک وعده غذایی پرچرب، جذب را به تاخیر انداخت (Tmax: 6 ساعت) و فراهمی زیستی قرص با رهش طولانی مدت را تقریباً 50٪ افزایش داد. با این حال، حداکثر غلظت قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش که بعد از یک وعده غذایی پرچرب مشاهده می شود، کمتر از حداکثر غلظت پس از یک دوز واحد یا دو بار در روز از کپسول 40 میلی گرم فلوواستاتین است. توزیع: فلوواستاتین 98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. میانگین حجم توزیع (VD ss ) 0.35 L/kg برآورد شده است. در غلظت های درمانی، اتصال پروتئین فلوواستاتین تحت تأثیر وارفارین، اسید سالیسیلیک و گلیبورید قرار نمی گیرد. متابولیسم: فلوواستاتین در کبد عمدتاً از طریق هیدروکسیلاسیون حلقه ایندول در موقعیت های 5 و 6 متابولیزه می شود. N-دآلکیلاسیون و بتا اکسیداسیون زنجیره جانبی نیز رخ می دهد. متابولیت های هیدروکسی دارای برخی فعالیت های دارویی هستند، اما در خون گردش نمی کنند. فلوواستاتین دو انانتیومر دارد. هر دو انانتیومر فلوواستاتین به روشی مشابه متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم فلوواستاتین شامل ایزوآنزیم های متعدد سیتوکروم P450 (CYP) است. ایزوآنزیم CYP2C9 اساساً در متابولیسم فلوواستاتین (تقریباً 75٪) نقش دارد، در حالی که ایزوآنزیم های CYP2C8 و CYP3A4 به میزان بسیار کمتری، یعنی تقریباً 5٪ و تقریباً 20٪، درگیر هستند. دفع: پس از مصرف خوراکی، فلوواستاتین عمدتاً (حدود 90٪) از طریق مدفوع به عنوان متابولیت ها دفع می شود و کمتر از 2٪ آن به عنوان داروی بدون تغییر وجود دارد. تقریباً 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی در ادرار بازیابی شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) فلوواستاتین تقریباً 3 ساعت است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی: در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CL Cr 10 تا 40 میلی لیتر در دقیقه)، AUC و C max تقریباً 1.2 برابر پس از تجویز تک دوز 40 میلی گرم فلوواستاتین در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز، AUC تقریباً 1.5 برابر افزایش یافت. قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از تجویز قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش کمتر از پس از کپسول رهش فوری 40 میلی گرم است. نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل سیروز کبدی، AUC و C max فلوواستاتین تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با افراد سالم پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرمی افزایش یافت. نسبت انانتیومر دو ایزومر فلوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم قابل مقایسه بود. سالمندان: سطوح پلاسمایی فلوواستاتین در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران 21 تا 49 سال تفاوت معنی داری ندارد. جنسیت: در مطالعه‌ای که تأثیر سن و جنسیت بر فارماکوکینتیک فلوواستاتین را ارزیابی کرد، تفاوت معنی‌داری در مواجهه با فلوواستاتین بین مردان و زنان وجود نداشت، به جز بین زنان جوان‌تر و مردان جوان‌تر (هر دو در سنین 21 تا 49 سال)، که تقریباً 30 درصد افزایش در AUC در زنان وجود داشت. تنظیم وزن بدن، میزان تفاوت های مشاهده شده را کاهش می دهد. اطفال: اطلاعات فارماکوکینتیک در جمعیت کودکان در دسترس نیست. تداخلات دارویی و دارویی: داده‌های حاصل از مطالعات تداخلات دارویی با مصرف همزمان جمفیبروزیل، نیاسین، ایتراکونازول، اریترومایسین، تولبوتامید یا کلوپیدوگرل نشان می‌دهد که هنگام مصرف فلوواستاتین با هر یک از این داروها، وضعیت PK فلوواستاتین به طور قابل توجهی تغییر نمی‌کند. اطلاعات تداخل دارویی ذکر شده در زیر از مطالعات استفاده از کپسول فلوواستاتین به دست آمده است. جدول 3: اثر داروهای همزمان بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک فلوواستاتین دارو و رژیم دوز مصرف همزمان فلوواستاتین دوز فلوواستاتین (میلی گرم) 1 تغییر در AUC 2 تغییر در C max 2 سیکلوسپورین - دوز پایدار (b.i.d.) 3 mg 20 mg QD% ↑30 برای 140 هفته 400 میلی گرم QD روز 1200 میلی گرم روزانه. روز 2 تا 4 3 40 میلی گرم QD ↑ 84% ↑ 44% کلستیرامین 8 گرم QD 20 میلی گرم QD تجویز 4 ساعت بعد از غذا به همراه کلستیرامین ↓51% ↓83% ریفامپیسین 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز Q3% Ⓠ0 سایمتیدین 400 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز، QD در روز 6 20 میلی گرم QD ↑30% ↑40% رانیتیدین 150 میلی گرم روزانه. به مدت 5 روز، QD در روز 6 20 میلی گرم QD ↑10% ↑50% امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 6 روز 20 میلی گرم QD ↑20% ↑37% فنی توئین 300 میلی گرم QD 40 میلی گرم روزانه. به مدت 5 روز ↑40% ↑27% پروپرانولول 40 میلی گرم روزانه. به مدت 3.5 روز 40 میلی گرم QD ↓5% بدون تغییر دیگوکسین 0.1 تا 0.5 میلی گرم QD به مدت 3 هفته 40 میلی گرم QD بدون تغییر ↑11% دیکلوفناک 25 میلی گرم QD 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز ↑50% ↑80% Glyburide . به مدت 14 روز ↑51% ↑44% وارفارین 30 میلی گرم QD 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز ↑30% ↑67% کلوپیدوگرل 300 میلی گرم دوز بارگیری در روز 10، 75 میلی گرم QD در روزهای 11 تا 19، قرص فلوواستاتین 19 میلی گرم QD به مدت 8 روز افزایش یافته است. ↓2% ↑27% 1. تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. 2. نسبت میانگین (با/بدون داروی تجویز شده و بدون تغییر = 1 برابر) یا % تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. 3. از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شده است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7)] داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی با فلوواستاتین و مصرف همزمان جمفیبروزیل، تولبوتامید یا لوزارتان نشان می‌دهد که وضعیت PK جمفیبروزیل، تولبوتامید، زمانی که به طور قابل‌توجهی با آلسارتر مینی‌تر نباشد، همراه است. فلوواستاتین جدول 4: تأثیر مصرف همزمان فلوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دارویی فلوواستاتین داروی تجویز شده همزمان نام و دوز (mg) 1 تغییر در AUC 2 تغییر در C max 2 40 mg QD به مدت 5 روز فنی توئین 300 mg QD 3 ↑50%d. برای 21 روز گلایبوراید 5 تا 20 میلی گرم QD به مدت 22 روز 3 ↑70% ↑50% 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز دیکلوفناک 25 میلی گرم QD ↑25% ↑60% 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز وارفارین 30 میلی گرم QD S-warfarin: ↑7% S-وارفارین: ↑10% R-وارفارین: بدون تغییر R-وارفارین: ↑6% 1. تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. 3. از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شد [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]