فلوواستاتین سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، و مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر است. اگر سطح کراتین کیناز (CK) به طور قابل توجهی افزایش یافت، یا تشخیص یا مشکوک به میوپاتی شد، مصرف قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید. به طور موقت مصرف قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند، قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز قرص رهش طولانی مدت فلوواستاتین سدیم، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد. (5.1) میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به IMNM، مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید. (5.2) اختلال عملکرد کبدی: افزایش در ترانس آمینازهای سرم رخ داده است، برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است، آزمایش آنزیم کبدی را در نظر بگیرید. اگر آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فوراً مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید (5.3).

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز [CK]) و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز با استاتین ها، از جمله قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش رخ داده است. میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی همراه با افزایش CK تعریف می شود، مقادیر بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در کارآزمایی های بالینی فلوواستاتین <0.1٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر برای میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، و مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز از مصرف همزمان قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش با جمفیبروزیل، سیکلوسپورین و فلوکونازول خودداری کنید. در صورت استفاده همزمان با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات ها و کلشی سین نیز ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطوح CK یا در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید. علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است در صورت قطع مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی مدت برطرف شود. به طور موقت مصرف قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی را در بیمارانی که یک بیماری حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند، مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما، اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت یا لپسی غیرقابل کنترل، قطع کنید. هنگام شروع مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش CK سرم مشخص می شود که علیرغم قطع درمان با استاتین باقی می ماند. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز، بیوپسی عضلانی نشان دهنده میوپاتی نکروزان، و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک شدن به IMNM، مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. افزایش مداوم به بیش از سه برابر ULN در ترانس آمینازهای سرم در تقریباً 1.1٪ از بیماران دریافت کننده فلوواستاتین در آزمایشات بالینی رخ داده است. افزایش مداوم و قابل توجه ترانس آمینازهای کبدی نیز با فلوواستاتین رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که از استاتین‌ها، از جمله قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش استفاده می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض خطر آسیب کبدی قرار داشته باشند. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع قرص های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی مدت و پس از آن در صورت اندیکاسیون بالینی در نظر بگیرید. قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فوراً مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را قطع کنید.

5.4 افزایش سطح گلوکز سرم HbA1c و ناشتا افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با استاتین ها، از جمله قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش گزارش شده است. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

جمفیبروزیل: از مصرف با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش خودداری کنید. (7.1) سیکلوسپورین و فلوکونازول: از مصرف با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش خودداری کنید. (7.1) فیبرات ها، دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز) نیاسین و کلشی سین: اگر مزایای مصرف همزمان با فلوواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد، در نظر بگیرید. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. (7.1) وارفارین: قبل از شروع و به قدر کافی پس از شروع یا قطع مصرف، یک نسبت عادی بین المللی (INR) دریافت کنید تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در INR رخ نمی دهد. هنگامی که INR پایدار است، INR را در فواصل زمانی منظم کنترل کنید. (7.2) گلایبورید: هنگام شروع مصرف فلوواستاتین، سطح گلوکز خون را کنترل کنید. (7.2) فنی توئین: هنگام شروع درمان با فلوواستاتین، سطح فنی توئین پلاسما را کنترل کنید. (7.2)

7.1 تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با قرص‌های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی‌مدت افزایش می‌دهند، جدول 3 شامل فهرستی از داروهایی است که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان با فلوواستاتین افزایش می‌دهند و دستورالعمل‌هایی برای پیشگیری یا پیشگیری از آن‌ها (5). فارماکولوژی بالینی (12.3)]. جدول 3. تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش افزایش می دهد جمفیبروزیل تأثیر بالینی هنگامی که قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش همراه با استفاده از قرص های آویبروئیدیل استفاده می شود، خطر ابتلا به میوپاتی/رابدومیولیز افزایش می یابد. جمفیبروزیل با قرص های رهش طولانی فلوواستاتین سدیم. سیکلوسپورین تأثیر بالینی مصرف همزمان سیکلوسپورین قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین را افزایش می دهد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان سیکلوسپورین با قرص های رهش طولانی فلوواستاتین سدیم افزایش یابد. مداخله از مصرف همزمان سیکلوسپورین با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش خودداری کنید. فلوکونازول تأثیر بالینی مصرف همزمان فلوکونازول قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین را افزایش می دهد. خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان فلوکونازول با قرص‌های طولانی رهش فلوواستاتین سدیم افزایش یابد. مداخله از مصرف همزمان فلوکونازول با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش خودداری کنید. نیاسین تأثیر بالینی خطر میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز) نیاسین با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش افزایش یابد. مداخله در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی (≥ 1 گرم در روز) نیاسین همراه با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. فیبرات ها تاثیر بالینی فیبرات ها ممکن است باعث میوپاتی شوند که به تنهایی تجویز شوند. خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز ممکن است با مصرف همزمان فیبرات ها با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی مدت افزایش یابد. مداخله در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات ها با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی مدت بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز، تحت نظر بگیرید. کلشی سین اثرات بالینی مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با فلوواستاتین گزارش شده است. مداخله در نظر بگیرید که مزایای مصرف همزمان کلشی سین با قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش بیشتر از افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز است. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز، تحت نظر بگیرید.

7.2 اثرات قرص های طولانی رهش فلوواستاتین سدیم بر سایر داروها جدول 4 اثر قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها نشان می دهد. جدول 4. اثرات قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش بر سایر داروها وارفارین تأثیر بالینی گزارش های پس از بازاریابی از خونریزی مشهود بالینی و/یا افزایش INR در بیمارانی که همزمان استاتین ها و وارفارین مصرف می کنند وجود دارد. مداخله در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، قبل از شروع قرص های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی مدت INR و به اندازه کافی پس از شروع یا قطع مصرف INR دریافت کنید تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در INR رخ نمی دهد. هنگامی که INR پایدار است، INR را در فواصل زمانی توصیه شده منظم کنترل کنید. اثر بالینی گلیبوراید تجویز همزمان فلوواستاتین و گلیبورید باعث افزایش مواجهه با گلیبورید شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله هنگام شروع قرص رهش طولانی فلوواستاتین سدیم، سطح گلوکز خون را کنترل کنید. فنی توئین تأثیر بالینی تجویز همزمان فلوواستاتین و فنی توئین باعث افزایش مواجهه با فنی توئین شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله هنگام شروع مصرف قرص های رهش طولانی مدت فلوواستاتین سدیم، سطح فنی توئین پلاسما را کنترل کنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) افزایش سطح افزایش و افزایش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی که در 2.5٪ از افراد تحت درمان با فلوواستاتین سدیم رخ می دهد. قرص های طولانی رهش و بیشتر از دارونما عبارتند از: علائم شبه آنفلوانزا، سینوزیت، سوء هاضمه، عفونت ادراری، برونشیت، و تهوع. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva Pharmaceuticals USA، Inc. به شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کپسول فلوواستاتین، کارآزمایی‌های بالینی 2326 بیمار تحت درمان با فلوواستاتین (محدوده سنی 18 تا 75 سال، 44 درصد زن، 94 درصد سفیدپوست، 4 درصد سیاه‌پوست یا آفریقایی آمریکایی، 2 درصد سایر قومیت‌ها) با میانگین مدت درمان 24 هفته بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع درمان شد و با شیوع بیشتر از دارونما رخ داد: ترانس آمیناز (0.8%)، درد بالای شکم (0.3%)، سوء هاضمه (0.3%)، خستگی (0.2%) و اسهال (0.2%) افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، 912 بیمار تحت درمان با قرص‌های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش (محدوده سنی 21 تا 87 سال، 52 درصد زن، 91 درصد سفیدپوست، 4 درصد سیاه‌پوست یا آفریقایی آمریکایی، 5 درصد سایر قومیت‌ها) با میانگین طول مدت درمان 24 هفته بودند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد، درد شکم (0.7%)، اسهال (0.5%)، تهوع (0.4%)، سوء هاضمه (0.4%) و درد قفسه سینه (0.3%) بود. عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با کپسول‌های فلوواستاتین و قرص‌های فلوواستاتین سدیم طولانی‌مدت با فراوانی 2% بیشتر رخ می‌دهد، شامل موارد زیر است: جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ در بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین/قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی مدت و با شیوع بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما دوزهای تلفیقی واکنش نامطلوب دارونما a N = 960 (23 کپسول Fluvastatin = 960٪ Fluvastatin) قرص سدیم با رهش طولانی مدت b N = 912 (%) علائم شبه آنفلوانزا 5.7 5.1 7.1 سردرد 7.8 8.9 4.7 میالژی 4.5 5.0 3.8 درد شکم 3.8 4.9 3.7 سوء هاضمه 3.2 7.9 3.5 سینوزیت 1.9 2.6 3.5 اسهال 4.2 4.9 3.3 آرتروپاتی NA NA 3.2 عفونت ادراری 1.1. 2.0 3.2 2.5 برونشیت 1.0 1.8 2.6 خستگی 2.3 2.7 1.6 نفخ 2.5 2.6 1.4 آرتریت 2.0 2.1 1.3 آلرژی 2.2 2.3 1.0 بی خوابی .704. کارآزمایی های کنترل شده با کپسول فلوواستاتین (20 میلی گرم و 40 میلی گرم در روز و 40 میلی گرم دو بار در روز) در مقایسه با دارونما. ب کارآزمایی‌های کنترل‌شده با قرص‌های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، 80 میلی‌گرم در مقایسه با کپسول‌های فلوواستاتین. در مطالعه پیشگیری مداخله‌ای با کپسول فلوواستاتین (LIPS)، تأثیر کپسول‌های فلوواستاتین 40 میلی‌گرمی، که دو بار در روز تجویز می‌شد، بر خطر بروز حوادث قلبی مکرر در 1677 بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب که تحت مداخله عروق کرونر از راه پوست قرار گرفته بودند، ارزیابی شد. این یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود، بیماران با مشاوره رژیم غذایی/سبک زندگی و کپسول‌های فلوواستاتین 40 میلی‌گرمی (n=844) یا دارونما (n=833) دو بار در روز به‌مدت متوسط ​​3.9 سال درمان شدند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید]1. جدول 2. عوارض جانبی در ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین/قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی LIPS گزارش شده است. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ در بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین/قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی مدت و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی LIPS. 6.3 فشار خون 4.2 5.8 خستگی 3.8 4.7 سوء هاضمه 4.0 4.5 ادم محیطی 2.9 4.4 درد در اندام 2.7 4.1 سرگیجه 3.5 3.9 یبوست 2.1 3.3 نازوفارنژیت 2.1 2.8 تنگی نفس فعالیتی 2.4 2.8 اختلال معده 2.1 2.7 تهوع 2.3 2.7 فیبریلاسیون دهلیزی 2.2 سیکوپی 2.0 2.2. 2.0 2.3 لنگش متناوب 2.1 2.3 میالژی 1.6 2.2 آرترالژی 1.8 2.1 افزایش در تست های آنزیم کبدی تقریباً 1.1 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول فلوواستاتین در آزمایشات بالینی توسعه یافته اند. افزایش مداوم و وابسته به دوز سطح سرمی ترانس آمیناز به بیش از 3 برابر ULN. 14 نفر از این بیماران (6/0%) درمان را قطع کردند. در تمام کارآزمایی‌های بالینی، در مجموع 33/2969 بیمار (1.1%) افزایش مداوم ترانس آمیناز با میانگین قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین تقریباً 71.2 هفته داشتند. 19 نفر از این بیماران (0.6٪) قطع شدند. اکثر بیماران با این یافته های بیوشیمیایی غیر طبیعی بدون علامت بودند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از تمام مطالعات کنترل شده با دارونما که در آن از کپسول های فلوواستاتین استفاده شد، افزایش مداوم ترانس آمیناز (بیش از 3 برابر ULN در دو اندازه گیری متوالی هفتگی) در 0.2٪، 1.5٪ و 2.7٪ از بیماران تحت درمان با دوزهای روزانه 20، 40 میلی گرم تا 40 میلی گرم دو بار در روز (40 میلی گرم دو بار در روز) رخ داد. کپسول ها به ترتیب نود و یک درصد از موارد افزایش ناهنجاری های مداوم ALT/AST (20 بیمار از 22 بیمار) طی 12 هفته پس از درمان رخ داده است و در همه بیماران با اختلالات مداوم تست عملکرد کبد، تست عملکرد کبدی غیرطبیعی در ابتدا یا هفته 8 وجود داشت. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده 24 هفته‌ای، افزایش مداوم ترانس آمیناز به ترتیب در 1.9٪، 1.8٪ و 4.9٪ از بیماران تحت درمان با قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش 80 میلی‌گرم، کپسول فلوواستاتین 40 میلی‌گرم و فلوواستاتین دو بار در روز رخ داد. در 13 بیمار از 16 بیمار تحت درمان با قرص های رهش طولانی مدت فلوواستاتین سدیم، این اختلال در 12 هفته پس از شروع درمان با قرص های 80 میلی گرمی فلوواستاتین سدیم رخ داد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید فلوواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات، میوپاتی، رابدومیولیز، آرترالژی، اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، میوزیت. گزارش های نادری از IMNM مرتبط با استفاده از استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عصبی: اختلال در عملکرد اعصاب جمجمه ای خاص (از جمله تغییر طعم، اختلال در حرکت خارج چشم، فلج صورت)، لرزش، سرگیجه، پارستزی، هیپوستزی، دیسستزی، نوروپاتی محیطی، فلج اعصاب محیطی. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با استفاده از همه استاتین‌ها وجود دارد. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، اختلالات روانی تنفسی: بیماری بینابینی ریه واکنش های حساسیت مفرط: یک سندرم حساسیت آشکار به ندرت گزارش شده است که شامل یک یا چند مورد از ویژگی های زیر باشد: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، واسکولیت، پورپورا، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، افزایش ANA مثبت، ESR (نرخ رسوب گلبول قرمز)، افزایش ائوزینوفیلی، آرتریتیس آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، آرتریت، ورم مفاصل، واکنش، تب، لرز، گرگرفتگی، ضعف، تنگی نفس، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم، از جمله سندرم استیونز-جانسون. دستگاه گوارش: پانکراتیت، هپاتیت، از جمله هپاتیت فعال مزمن، یرقان کلستاتیک، تغییر چربی در کبد، سیروز، نکروز شدید کبدی، هپاتوم، بی اشتهایی، استفراغ، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده. پوست: بثورات پوستی، درماتیت، از جمله درماتیت تاولی، اگزما، آلوپسی، خارش، لیکن پلان، انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی پوست/غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن). تولید مثل: ژنیکوماستی، کاهش میل جنسی، اختلال نعوظ. چشم: پیشرفت آب مروارید (کدری عدسی)، افتالموپلژی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افزایش ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز و بیلی روبین. اختلالات عملکرد تیروئید

بارداری: ممکن است باعث آسیب به جنین شود (8.1) شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری مصرف قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را پس از تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق شده از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، قرص‌های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی‌مدت ممکن است هنگام تجویز بر اساس مکانیسم اثر، به جنین آسیب وارد کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که فلوواستاتین خوراکی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهایی که به ترتیب 2 و 5 برابر در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده انسان 40 میلی‌گرم در روز قرار گرفتند، بر اساس مساحت سطح بدن (mg/m 2) مصرف کردند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها یک مطالعه ارتباط کوهورت Medicaid بر روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 فرد کنترل، پس از تنظیم برای عوامل مخدوش کننده بالقوه، از جمله سن مادر، دیابت، فشار خون بالا، چاقی ناشی از مصرف الکل و مصرف الکل، اثر تراتوژنیک قابل توجهی از مصرف استاتین ها توسط مادر در سه ماهه اول بارداری پیدا نکرد. روش ها خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (95% فاصله اطمینان (CI: 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی قبلی بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی فلوواستاتین سدیم که به موش ها در طول اندام زایی در دوزهای 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و در خرگوش ها با دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد باعث ایجاد تاخیر در رشد اسکلتی شد. این دوزها 2 برابر (موش 12 میلی گرم بر کیلوگرم) یا 5 برابر (خرگوش با 10 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض 40 میلی گرم انسان بر اساس سطح میلی گرم بر متر مربع، منجر شد. مهره‌های قفسه سینه ناهنجار در موش‌های صحرایی با دوز 36 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد، دوزی که سمیت قابل‌توجهی برای مادر ایجاد کرد. مطالعه‌ای که در آن به موش‌های ماده در طول سه ماهه سوم با دوزهای ۱۲ و ۲۴ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز فلوواستاتین داده شد، منجر به مرگ و میر مادران در مدت کوتاه یا پس از زایمان شد. علاوه بر این، کشندگی جنین و نوزاد آشکار بود. هیچ اثری روی دم یا جنین در دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ نداد. مطالعه دوم در سطوح 2، 6، 12 و 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، یافته های مطالعه اول را با مرگ و میر نوزادان با 6 میلی گرم بر کیلوگرم تأیید کرد. به موش‌ها از روز 15 حاملگی تا روز 21 شیردهی با دوزهای 12 یا 24 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با یا بدون حضور مکمل‌های همزمان با اسید موالونیک، محصول HMG-CoA ردوکتاز که برای بیوسنتز کلسترول ضروری است، فلوواستاتین داده شد. تجویز همزمان اسید موالونیک به طور کامل از مرگ و میر مادر و نوزاد جلوگیری کرد اما از وزن کم بدن در نوزادان با دوز 24 میلی گرم بر کیلوگرم در روزهای 0 و 7 پس از زایمان جلوگیری نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فلوواستاتین در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، نشان داده شده است که داروی دیگری از این دسته به شیر انسان منتقل می شود. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که فلوواستاتین و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). استاتین ها، از جمله قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهند و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برسانند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با قرص های رهش طولانی مدت فلوواستاتین سدیم، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده ها پس از تجویز خوراکی 1 میلی گرم بر کیلوگرم فلوواستاتین رادیواکتیو به موش های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. فلوواستاتین و/یا متابولیت های آن در شیر مادر با نسبت 2:1 (شیر:پلاسما) اندازه گیری شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر با HeFH ثابت شده است. استفاده از قرص های فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی برای این اندیکاسیون بر اساس کارآزمایی های بالینی بدون برچسب و کنترل نشده بر روی 114 بیمار کودک 9 ساله و بالاتر با HeFH است. در این مطالعات کنترل نشده محدود، هیچ اثر قابل توجهی بر رشد یا بلوغ جنسی در مردان یا زنان و یا بر طول چرخه قاعدگی در زنان وجود نداشت. ایمنی و اثربخشی قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران اطفال کمتر از 10 سال مبتلا به HeFH یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرلیپیدمی (به غیر از HeFH) ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان قرار گرفتن در معرض فلوواستاتین بین جمعیت غیر مسن و سالمند (سن 65 سال ≥) تفاوت معنی داری نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با قرص های رهش طولانی فلوواستاتین سدیم است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، زیرا فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر میوپاتی را تشخیص می دهد. بیماران سالمند دریافت کننده قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش را برای افزایش خطر ابتلا به میوپاتی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه نارسایی کلیه یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز است. تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​ضروری نیست. فلوواستاتین در دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، از قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش با احتیاط استفاده کنید. همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر ایجاد میوپاتی تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (1 2.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبد یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فلوواستاتین یک مهارکننده رقابتی HMG-CoA ردوکتاز است، آنزیم محدود کننده سرعت که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) را به موالونات، پیش ساز کلسترول تبدیل می کند.

12.2 فارماکودینامیک مهار HMG-CoA ردوکتاز توسط فلوواستاتین بیان گیرنده های LDL را تسریع می کند و به دنبال آن جذب LDL-C از خون به کبد می شود و منجر به کاهش LDL-C پلاسما و کلسترول کل می شود. مهار مداوم سنتز کلسترول در کبد همچنین سطوح لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم را کاهش می دهد. حداکثر کاهش LDL-C قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی مدت معمولاً تا 4 هفته به دست می آید و پس از آن نیز حفظ می شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فلوواستاتین که به صورت قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی تجویز می شود، 80 میلی گرم در شرایط ناشتا، پس از یک وعده غذایی کم چرب، یا 2.5 ساعت پس از یک وعده غذایی کم چرب، به حداکثر غلظت خود در حدود 3 ساعت می رسد. میانگین فراهمی زیستی نسبی قرص با رهش طولانی مدت تقریباً 29٪ (محدوده، 9٪ تا 66٪) در مقایسه با کپسول رهش فوری فلوواستاتین که در شرایط ناشتا تجویز می شود، است. تجویز یک وعده غذایی پرچرب، جذب را به تاخیر انداخت (Tmax 6 ساعت) و فراهمی زیستی قرص طولانی رهش را تقریباً 50٪ افزایش داد. با این حال، حداکثر غلظت قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش که بعد از یک وعده غذایی پرچرب مشاهده می شود، کمتر از حداکثر غلظت پس از یک دوز واحد یا دو بار در روز از کپسول 40 میلی گرم فلوواستاتین است. توزیع فلوواستاتین 98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. میانگین حجم توزیع (VD ss ) 0.35 L/kg برآورد شده است. در غلظت های درمانی، اتصال پروتئین فلوواستاتین تحت تأثیر وارفارین، اسید سالیسیلیک و گلیبورید قرار نمی گیرد. دفع متابولیسم فلوواستاتین در کبد عمدتاً از طریق هیدروکسیلاسیون حلقه ایندول در موقعیت های 5 و 6 متابولیزه می شود. N-دآلکیلاسیون و بتا اکسیداسیون زنجیره جانبی نیز رخ می دهد. متابولیت های هیدروکسی دارای برخی فعالیت های دارویی هستند، اما در خون گردش نمی کنند. فلوواستاتین دو انانتیومر دارد. هر دو انانتیومر فلوواستاتین به روشی مشابه متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم فلوواستاتین شامل ایزوآنزیم های متعدد سیتوکروم P450 (CYP) است. ایزوآنزیم CYP2C9 اساساً در متابولیسم فلوواستاتین (تقریباً 75٪) نقش دارد، در حالی که ایزوآنزیم های CYP2C8 و CYP3A4 به میزان بسیار کمتری، یعنی تقریباً 5٪ و تقریباً 20٪، درگیر هستند. دفع پس از مصرف خوراکی، فلوواستاتین عمدتاً (حدود 90٪) از طریق مدفوع به عنوان متابولیت ها دفع می شود و کمتر از 2٪ آن به عنوان داروی بدون تغییر وجود دارد. تقریباً 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی در ادرار بازیابی شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) فلوواستاتین تقریباً 3 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران سالمند سطوح پلاسمایی فلوواستاتین در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران 21 تا 49 سال تفاوت معنی داری ندارد. جنسیت در مطالعه‌ای که تأثیر سن و جنسیت بر فارماکوکینتیک فلوواستاتین را ارزیابی کرد، تفاوت معنی‌داری در مواجهه با فلوواستاتین بین مردان و زنان وجود نداشت، به جز بین زنان جوان‌تر و مردان جوان (هر دو در سنین 21 تا 49 سال)، که در آن حدود 30 درصد افزایش در ناحیه زیر منحنی زنان (AUC) وجود داشت. تنظیم وزن بدن، میزان تفاوت های مشاهده شده را کاهش می دهد. برای قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، AUC برای زنان در مقایسه با مردان تحت شرایط تغذیه ناشتا و پرچرب به ترتیب 67 و 77 درصد افزایش می یابد. بیماران اطفال اطلاعات فارماکوکینتیک در جمعیت کودکان در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CLCr 10 تا 40 میلی لیتر در دقیقه)، AUC و C max تقریباً 1.2 برابر پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرم فلوواستاتین در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز، AUC تقریباً 1.5 برابر افزایش یافت. قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از تجویز قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش کمتر از پس از کپسول رهش فوری 40 میلی گرم است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل سیروز کبدی، AUC و C max فلوواستاتین تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با افراد سالم پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرمی افزایش یافت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نسبت انانتیومر دو ایزومر فلوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم قابل مقایسه بود. مطالعات تداخل دارویی داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی-دارویی شامل تجویز همزمان جمفیبروزیل، نیاسین، ایتراکونازول، اریترومایسین، تولبوتامید یا کلوپیدوگرل نشان می‌دهد که هنگام مصرف فلوواستاتین با هر یک از این داروها، وضعیت PK فلوواستاتین به طور قابل‌توجهی تغییر نمی‌کند. اطلاعات تداخل دارویی ذکر شده در زیر از مطالعات استفاده از کپسول فلوواستاتین به دست آمده است. مطالعات مشابهی با استفاده از قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش انجام نشده است. جدول 5. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با فلوواستاتین داروی مصرف همزمان و رژیم دوز فلوواستاتین دوز (میلی گرم) a تغییر در AUC b تغییر در C max b سیکلوسپورین - دوز ثابت (دو بار در روز) c 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 هفته ↑ 90% 40% Fluaz. 1200 میلی گرم دو بار در روز 2 تا 4 c 40 میلی گرم یک بار در روز ↑ 84% ↑ 44% کلستیرامین 8 گرم یک بار در روز 20 میلی گرم یک بار در روز تجویز 4 ساعت بعد از غذا به همراه کلستیرامین ↓ 51% ↓ 83% ریفامپیسین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز 20 میلی گرم یک بار در روز ↓ 53% ↓ 42% سایمتیدین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز، یک بار در روز در روز 6 ↓ 20 میلی گرم یک بار در روز 30% 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز، یک بار در روز در روز 6 20 میلی گرم یک بار در روز ↑ 10% ↑ 50% امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز 20 میلی گرم یک بار در روز ↑ 20% ↑ 37% فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز ↑ 40% ↑ 27% پروپرانولول 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3.5 روز 40 میلی گرم یک بار در روز ↓ 5% بدون تغییر دیگوکسین 0.1 تا 0.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 هفته 40 میلی گرم یک بار در روز بدون تغییر ↑ 11% میلی گرم یک بار در روز ↑ 11% دیکلوفناک یک بار در روز برای 425 50% ↑ 80% گلایبورید 5 میلی گرم تا 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 22 روز 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز ↑ 51% ↑ 44% وارفارین 30 میلی گرم یک بار در روز 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز ↑ 30 درصد ↑ 67 درصد کلوپیدوگرل 300 میلی گرم دوز بارگیری در روز 10، 75 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 11 تا 19 80 میلی گرم XL یک بار در روز به مدت 19 روز ↓ 2 درصد ↑ 27 درصد مخفف: AUC، ناحیه زیر منحنی. یک دوز واحد، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. b میانگین نسبت (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) یا درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. c از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شده است [نگاه کنید به مقدار و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.1)] داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی با فلوواستاتین و تجویز همزمان جمفیبروزیل، تولبوتامید یا لوزارتان نشان می‌دهد که وضعیت PK جمفیبروزیل یا لوسارترتان به طور قابل‌توجهی با جمفیبروزیل یا لوسارترتان همراه نیست. فلوواستاتین جدول 6. اثر مصرف همزمان فلوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دوز فلوواستاتین داروی تجویز شده همزمان نام و دوز (mg)a تغییر در AUCb تغییر در C max b 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز c ↑ 20٪ mg در روز دو بار در روز ↑ 5% mg در روز 40 buride تا 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 22 روز c ↑ 70% ↑ 50% 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز دیکلوفناک 25 میلی گرم یک بار در روز ↑ 25% ↑ 60% 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز وارفارین 30 میلی گرم یک بار در روز اس-وارفارین: ↑ 7٪ R-وارفارین: بدون تغییر S-وارفارین: ↑ 10٪ R-وارفارین: ↑ 6٪ مخفف: AUC، ناحیه زیر منحنی. یک دوز واحد، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. b میانگین نسبت (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) یا درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. c از نظر بالینی قابل توجه است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

جذب فلوواستاتین که به صورت قرص فلوواستاتین سدیم با رهش طولانی تجویز می شود، 80 میلی گرم در حدود 3 ساعت در شرایط ناشتا، بعد از یک وعده غذایی کم چرب یا 2.5 ساعت پس از یک وعده غذایی کم چرب به حداکثر غلظت خود می رسد. میانگین فراهمی زیستی نسبی قرص با رهش طولانی مدت تقریباً 29٪ (محدوده، 9٪ تا 66٪) در مقایسه با کپسول رهش فوری فلوواستاتین که در شرایط ناشتا تجویز می شود، است. تجویز یک وعده غذایی پرچرب، جذب را به تاخیر انداخت (Tmax 6 ساعت) و فراهمی زیستی قرص طولانی رهش را تقریباً 50٪ افزایش داد. با این حال، حداکثر غلظت قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش که بعد از یک وعده غذایی پرچرب مشاهده می شود، کمتر از حداکثر غلظت پس از یک دوز واحد یا دو بار در روز از کپسول 40 میلی گرم فلوواستاتین است. توزیع فلوواستاتین 98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. میانگین حجم توزیع (VD ss ) 0.35 L/kg برآورد شده است. در غلظت های درمانی، اتصال پروتئین فلوواستاتین تحت تأثیر وارفارین، اسید سالیسیلیک و گلیبورید قرار نمی گیرد. دفع متابولیسم فلوواستاتین در کبد عمدتاً از طریق هیدروکسیلاسیون حلقه ایندول در موقعیت های 5 و 6 متابولیزه می شود. N-دآلکیلاسیون و بتا اکسیداسیون زنجیره جانبی نیز رخ می دهد. متابولیت های هیدروکسی دارای برخی فعالیت های دارویی هستند، اما در خون گردش نمی کنند. فلوواستاتین دو انانتیومر دارد. هر دو انانتیومر فلوواستاتین به روشی مشابه متابولیزه می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که متابولیسم فلوواستاتین شامل ایزوآنزیم های متعدد سیتوکروم P450 (CYP) است. ایزوآنزیم CYP2C9 اساساً در متابولیسم فلوواستاتین (تقریباً 75٪) نقش دارد، در حالی که ایزوآنزیم های CYP2C8 و CYP3A4 به میزان بسیار کمتری، یعنی تقریباً 5٪ و تقریباً 20٪، درگیر هستند. دفع پس از مصرف خوراکی، فلوواستاتین عمدتاً (حدود 90٪) از طریق مدفوع به عنوان متابولیت ها دفع می شود و کمتر از 2٪ آن به عنوان داروی بدون تغییر وجود دارد. تقریباً 5 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده رادیویی در ادرار بازیابی شد. نیمه عمر حذف (t 1/2) فلوواستاتین تقریباً 3 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران سالمند سطوح پلاسمایی فلوواستاتین در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران 21 تا 49 سال تفاوت معنی داری ندارد. جنسیت در مطالعه‌ای که تأثیر سن و جنسیت بر فارماکوکینتیک فلوواستاتین را ارزیابی کرد، تفاوت معنی‌داری در مواجهه با فلوواستاتین بین مردان و زنان وجود نداشت، به جز بین زنان جوان‌تر و مردان جوان (هر دو در سنین 21 تا 49 سال)، که در آن حدود 30 درصد افزایش در ناحیه زیر منحنی زنان (AUC) وجود داشت. تنظیم وزن بدن، میزان تفاوت های مشاهده شده را کاهش می دهد. برای قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش، AUC برای زنان در مقایسه با مردان تحت شرایط تغذیه ناشتا و پرچرب به ترتیب 67 و 77 درصد افزایش می یابد. بیماران اطفال اطلاعات فارماکوکینتیک در جمعیت کودکان در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (CLCr 10 تا 40 میلی لیتر در دقیقه)، AUC و C max تقریباً 1.2 برابر پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرم فلوواستاتین در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز، AUC تقریباً 1.5 برابر افزایش یافت. قرص های فلوواستاتین سدیم طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار نگرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. با این حال، قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از تجویز قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش کمتر از پس از کپسول رهش فوری 40 میلی گرم است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل سیروز کبدی، AUC و C max فلوواستاتین تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با افراد سالم پس از تجویز یک دوز 40 میلی گرمی افزایش یافت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نسبت انانتیومر دو ایزومر فلوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با افراد سالم قابل مقایسه بود. مطالعات تداخل دارویی داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی-دارویی شامل تجویز همزمان جمفیبروزیل، نیاسین، ایتراکونازول، اریترومایسین، تولبوتامید یا کلوپیدوگرل نشان می‌دهد که هنگام مصرف فلوواستاتین با هر یک از این داروها، وضعیت PK فلوواستاتین به طور قابل‌توجهی تغییر نمی‌کند. اطلاعات تداخل دارویی ذکر شده در زیر از مطالعات استفاده از کپسول فلوواستاتین به دست آمده است. مطالعات مشابهی با استفاده از قرص فلوواستاتین سدیم طولانی رهش انجام نشده است. جدول 5. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با فلوواستاتین داروی مصرف همزمان و رژیم دوز فلوواستاتین دوز (میلی گرم) a تغییر در AUC b تغییر در C max b سیکلوسپورین - دوز ثابت (دو بار در روز) c 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 هفته ↑ 90% 40% Fluaz. 1200 میلی گرم دو بار در روز 2 تا 4 c 40 میلی گرم یک بار در روز ↑ 84% ↑ 44% کلستیرامین 8 گرم یک بار در روز 20 میلی گرم یک بار در روز تجویز 4 ساعت بعد از غذا به همراه کلستیرامین ↓ 51% ↓ 83% ریفامپیسین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز 20 میلی گرم یک بار در روز ↓ 53% ↓ 42% سایمتیدین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز، یک بار در روز در روز 6 ↓ 20 میلی گرم یک بار در روز 30% 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز، یک بار در روز در روز 6 20 میلی گرم یک بار در روز ↑ 10% ↑ 50% امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز 20 میلی گرم یک بار در روز ↑ 20% ↑ 37% فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز ↑ 40% ↑ 27% پروپرانولول 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3.5 روز 40 میلی گرم یک بار در روز ↓ 5% بدون تغییر دیگوکسین 0.1 تا 0.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 هفته 40 میلی گرم یک بار در روز بدون تغییر ↑ 11% میلی گرم یک بار در روز ↑ 11% دیکلوفناک یک بار در روز برای 425 50% ↑ 80% گلایبورید 5 میلی گرم تا 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 22 روز 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز ↑ 51% ↑ 44% وارفارین 30 میلی گرم یک بار در روز 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز ↑ 30 درصد ↑ 67 درصد کلوپیدوگرل 300 میلی گرم دوز بارگیری در روز 10، 75 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 11 تا 19 80 میلی گرم XL یک بار در روز به مدت 19 روز ↓ 2 درصد ↑ 27 درصد مخفف: AUC، ناحیه زیر منحنی. یک دوز واحد، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. b میانگین نسبت (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) یا درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. c از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شده است [نگاه کنید به مقدار و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.1)] داده‌های حاصل از مطالعات تداخل دارویی با فلوواستاتین و تجویز همزمان جمفیبروزیل، تولبوتامید یا لوزارتان نشان می‌دهد که وضعیت PK جمفیبروزیل یا لوسارترتان به طور قابل‌توجهی با جمفیبروزیل یا لوسارترتان همراه نیست. فلوواستاتین جدول 6. اثر مصرف همزمان فلوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دوز فلوواستاتین داروی تجویز شده همزمان نام و دوز (mg)a تغییر در AUCb تغییر در C max b 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز c ↑ 20٪ mg در روز دو بار در روز ↑ 5% mg در روز 40 buride تا 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 22 روز c ↑ 70% ↑ 50% 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز دیکلوفناک 25 میلی گرم یک بار در روز ↑ 25% ↑ 60% 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز وارفارین 30 میلی گرم یک بار در روز اس-وارفارین: ↑ 7٪ R-وارفارین: بدون تغییر S-وارفارین: ↑ 10٪ R-وارفارین: ↑ 6٪ مخفف: AUC، ناحیه زیر منحنی. یک دوز واحد، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. b میانگین نسبت (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 1 برابر) یا درصد تغییر (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%). نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند. c از نظر بالینی قابل توجه است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].